Die Resorption von oral eingenommenen - oparu

Zentrum für Innere Medizin, Universitätsklinikum der Universität Ulm
Klinik für Innere Medizin I
Kommissarischer Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Götz von Wichert
Die Resorption von oral eingenommenen
Schilddrüsenhormonpräparaten in Abhängigkeit von
einer Typ-A-Gastritis
Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin
der Medizinischen Fakultät der
Universität Ulm
Katja Hoss
Göppingen
2011
Amtierender Dekan:
Prof. Dr. Thomas Wirth
1. Berichterstatter:
Prof. B. Böhm
2. Berichterstatter:
Prof. C. Haug
Tag der Promotion:
10.05.2012
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis ...................................................................................... III
1. Einleitung............................................................................................................ 1
1.1 Die Bedeutung der Hypothyreose ................................................................. 1
1.2 Epidemiologische Bedeutung der Thyroxineinnahme ................................... 3
1.3 Hashimoto-Thyreoiditis ................................................................................. 4
1.4 Schilddrüsenhormone ................................................................................... 5
1.5 SD-Hormoneinnahme ................................................................................... 6
1.6 Hypothalamischer-Hypophysärer Regelkreis ................................................ 7
1.7 Einfluss der SD-Hormone auf den Körper ..................................................... 8
1.8 Typ-A-Gastritis .............................................................................................. 8
1.9 Die Resorption von SD-Hormonen .............................................................. 10
1.10 Fragestellung ............................................................................................ 10
2. Material und Methodik ...................................................................................... 13
2.1. Patientenauswahl ....................................................................................... 13
2.2 Erfasste Parameter ..................................................................................... 14
2.3 Statistische Methoden ................................................................................. 17
3. Ergebnisse ....................................................................................................... 19
3.1 Homogenität der Studiengruppen ............................................................... 19
3.2 Altersverteilung der Probanden ................................................................... 19
3.3 Verteilung des Gewichts in beiden Gruppen ............................................... 22
3.4 Verteilung des TSH in beiden Gruppen ....................................................... 24
3.5 Verteilung der Tagesdosis in beiden Gruppen ............................................ 26
3.6 Tagesdosis in Abhängigkeit vom Gewicht ................................................... 27
3.7 Tagesdosis bezogen auf die Körperoberfläche beider Gruppen ................. 29
I
4. Diskussion ........................................................................................................ 32
4.1 Auswertung der vorliegenden Ergebnisse ................................................... 32
4.2 Intestinale Erkrankungen und die Resorption von LT4 ................................ 34
4.3 Einfluss verschiedener Medikamente auf die Resorption von Levothyroxin 36
4.4 der pH-Wert................................................................................................. 38
4.5 Einfluss der Magensäure auf die Resorption von Levothyroxin ................... 40
5. Zusammenfassung ........................................................................................... 42
6. Literaturverzeichnis .......................................................................................... 43
7. Anhang ............................................................................................................. 50
Tabellenverzeichnis .......................................................................................... 50
Abbildungsverzeichnis ...................................................................................... 50
8. Danksagung ..................................................................................................... 52
9. Curriculum vitae ............................................................................................... 53
II
Abkürzungsverzeichnis
AK
Antikörper
ATP
Adenosintriphosphat
BMI
Body-mass-Index
ECL
Enterochromaffin-like-Cells
fT3
freies Trijodthyronin
fT3E
freies Trijodthyronin Äquivalent
fT4
freies Thyroxin
H+
Proton
HP
Helicobakter pylori
HWZ
Halbwertszeit
K+
Kalium
KG
Körpergewicht
KOF
Körperoberfläche
LT4
Levothyroxin
mIU
milli International Unit
Na+
Natrium
PCA
Parietalzellantikörper
PPI
Protonenpumpeninhibitor
SD
Schilddrüse
T3
L-3,5,3´- Trijodthyronin
T4
Thyroxin
TBG
thyroxinbindendes Globulin
Tg-AK
Antikörper gegen Thyreoglobulin
TPO
Thyreoidperoxidase-Antikörper
TPO-AK
Antikörper gegen thyreoidale Peroxidase
TRH
Thyreotropin Releasing Hormon
TRAK
TSH-Rezeptor-Antikörper
TSH
Thyreotropin/ Thyroidea stimulierendes Hormon
µg
Mikrogramm
III
1. Einleitung
1.1 Die Bedeutung der Hypothyreose
Hypothyreosen entstehen durch einen Mangel an Schilddrüsenhormonen an den
Körperzellen durch eine nicht ausreichende Synthese von SD-Hormonen durch die
Schilddrüse.
SD-Hormone sind für die Körperfunktionen essentiell, so dass eine ausreichende
Versorgung mit SD-Hormonen lebensnotwendig ist.
Die primäre Hypothyreose ist die häufigste Form der Hypothyreose. Bei
Erwachsenen ist die chronisch-autoimmune Thyreoiditis die häufigste Ursache, vor
allem die atrophische Hashimoto-Thyreoiditis. Aber auch die totale oder subtotale
Thyreoidektomie,
Jodmangel,
Schilddrüsenmalignome,
Radiojodtherapien
und
Radiatio am Hals von anderen Malignomen können zu einer Hypothyreose führen.
Ebenso kann es postpartal oder nach Absetzen einer SD-Hormonsubstitution zu
einer vorübergehenden Hypothyreose kommen.
Medikamente wie Lithium oder Amiodaron können eine Hypothyreose bedingen.
Die erworbene Hypothyreose kommt bei 0,2– 1% der Gesamtbevölkerung vor und
wird oft nicht erkannt.
Klinik:
Die Übergänge zwischen einer normalen SD-Funktion und einer Hypothyreose sind
fließend. Durch die langsame Entwicklung der Symptome wird eine Hypothyreose oft
nicht
rechtzeitig
erkannt.
Vor
allem
bei
älteren
Patienten
verläuft
sie
oligosymptomatisch.
Im schlimmsten Fall kann es zum hypothyreoten Koma kommen. Erste Anzeichen
sind
unspezifisch
und
äußern
sich
durch
Müdigkeit,
Abgeschlagenheit,
Denkstörungen und depressive Verstimmung bis zur manifesten Depression. Die
Haut ist trocken, die Haare brüchig, die Schweißsekretion vermindert, das
Kälteempfinden erhöht. Gewichtszunahme trotz vermindertem Appetit, Obstipation,
Bradykardie, Myxödeme, Myopathien und Hyporeflexie sind weitere Symptome. Bei
Frauen kann es zu Zyklusstörungen kommen.
1
Diagnose:
Die Diagnose erfolgt über die Bestimmung von TSH und den freien T3- und T4Anteilen im Serum. Man findet bei einer Hypothyreose eine TSH-Erhöhung und
verminderte T3- und T4-Spiegel. Die Bestimmung von T4 ist sinnvoll, da sich der T3Spiegel durch eine erhöhte Konversion von T4 zu T3 lange im unteren Normbereich
halten kann.
Zur
weiteren
Differenzierung
Schilddrüsensonografie.
Bei
der
verschiedenen
Verdacht
einer
Ursachen
Autoimmungenese
erfolgt
erfolgt
eine
die
Bestimmung der Schilddrüsenantikörper TRAK und TPO im Serum.
Therapie:
Die Therapie erfolgt durch eine Substitution von SD-Hormonen. Ziel ist es, wieder
eine euthyreote Stoffwechsellage herzustellen, durch Normalisierung der SDHormonwerte und des TSH-Spiegels. Je höher der anfängliche TSH-Spiegel, desto
höher die täglich benötigte LT4-Dosis. (Udaya, 1989)
Die Therapiedosis liegt beim Erwachsenen durchschnittlich bei 1-2 µg/kg KG pro
Tag. (Hennessey, 1986)
Sie wird allerdings individuell angepasst, unter Berücksichtigung des Alters, der
Begleiterkrankungen, der Symptome und des subjektiven Wohlbefindens. Bei
jüngeren, gesunden Patienten kann eine schnellere Steigerung der Hormondosis
erfolgen (durchschnittlich 25 µg alle 4 Wochen bei guter Verträglichkeit) als bei
älteren oder schwer kranken Patienten oder solchen mit ausgeprägten Symptomen
(im Schnitt ca. 12,5 µg alle 4 Wochen). (Rosenbaum, 1981) Berücksichtigt werden
muss auch ein erhöhter Bedarf in der Pubertät, der Schwangerschaft und im
Klimakterium.
Die Substitution kann prinzipiell auch mit T3-Präparaten erfolgen. Sie werden zu 85100% resorbiert. Die Wirkung setzt bei oraler Zufuhr bereits nach 2-3 Tagen ein, bei
intravenöser Gabe bereits nach wenigen Stunden. Die Wirkung hält 10 Tage an.
Allerdings entstehen unphysiologische Schwankungen der T3-Spiegel, so dass T3
heute nur noch selten eingesetzt wird und dann in Kombinationspräparaten mit T4.
Mehrheitlich gilt die Verordnung eines Kombinationspräparats jedoch als obsolet.
Verbreiteter ist die Substitutionstherapie mit LT4. Bei Nüchterneinnahme erfolgt eine
Resorption von max. 80%. Die Konversion in die wirksame Variante T3 erfolgt in der
2
Peripherie. Die Wirkung setzt nach intravenöser oder oraler Gabe frühestens nach
einigen Tagen ein, der maximale Effekt wird nach 10 Tagen erreicht. Die Wirkung
hält 4 Wochen an.
1.2 Epidemiologische Bedeutung der Thyroxineinnahme
In der 1995 durchgeführten „Colorado Thyroid Disease Prevalence Study“ wurden
über 25000 Probanden mittels TSH- und Gesamt-T4-Bestimmung im Serum auf die
Prävalenz von Hypo- und Hyperthyreose untersucht. Es fanden sich bei 9,5%
erhöhte und bei 2,2% erniedrigte TSH-Spiegel. Bei Frauen fand sich im Vergleich zu
Männern eine höhere Prävalenz für Hypothyreosen, welche mit zunehmendem Alter
ebenfalls anstieg.
Außerdem
zeigte
die
Studie,
dass
40%
der
Probanden,
welche
Schilddrüsenmedikamente einnahmen, außerhalb des gewünschten Ziel-TSHSpiegels lagen. (Canaris, 2000)
In einem nationalen Untersuchungssurvey von 1984 bis 1992 fand sich eine
Prävalenz von 4,9% für hypothyreote SD-Erkrankungen und Struma nodosa. Frauen
waren fünf Mal so häufig betroffen wie Männer.
Gleichzeitig bedeutet dies, dass 5% der deutschen Bevölkerung SD-Hormone
einnehmen; sie sind die am häufigsten verordneten und regelmäßig eingenommenen
Medikamente in Deutschland. (Melchert, 2001)
SD-Hormone weisen eine geringe therapeutische Breite auf, bereits latente Hypooder Hyperthyreosen führen zu relevanten Komplikationen wie z.B. kardialen
Arrhythmien. (Dietrich, 2006)
Die Framingham-Offspring-Studie mit 2407 Probanden, welche über drei Jahre
durchgeführt wurde, zeigte, dass es bei Schwankungen des TSH-Spiegels innerhalb
des Normbereichs auch zu Schwankungen des Körpergewichts kam. So stieg das
Gewicht bei Frauen um 0,5- 2,3 kg und bei Männern um 0,4 – 1,3 kg an. (Fox, 2008)
Diese
Untersuchungen
machen
deutlich,
wie
stark
vertreten
die
SD-
Hormonpräparate im Alltag sind und dass es eines erheblichen Aufwands bedarf, für
jeden Patienten die exakte Dosierung zu finden.
3
1.3 Hashimoto-Thyreoiditis
Die häufigste Ursache einer Hypothyreose ist die chronisch-autoimmune Thyreoiditis,
die Hashimoto-Thyreoiditis. Sie kann mit einer Struma kombiniert sein. Ohne Struma
wird sie auch atrophische Thyreoiditis genannt.
Benannt wurde die Erkrankung nach ihrem Erstbeschreiber Dr. Hakaru Hashimoto
(1881-1934, er arbeitete als Pathologe und Chirurg in Japan). 1912 beschrieb er
erstmals seine Entdeckung der „Struma lymphomatosa“, die er bei Thyreoidektomien
an 4 Frauen mehrmals in Kombination mit einer Hypothyreose vorgefunden hatte.
(Sawin, 2002)
Frauen sind 10-mal häufiger betroffen als Männer. Auch die Prävalenz steigt mit
zunehmendem Alter, ebenso die Inzidenz, welche einen Erkrankungsgipfel um das
60. Lebensjahr aufweist. (Feldkamp, 2000)
Die Schilddrüse wird durch Autoimmunprozesse zerstört oder die Bildung der SDHormone durch Anlagerung von Autoantikörpern gehemmt.
Hashimoto-Thyreoitiden kommen familiär gehäuft vor. In der Sonographie zeigt sich
eine diffuse Strukturarmut und eine schlechte Abgrenzbarkeit. Im Labor lassen sich
zu 90% TPO-AK nachweisen, auch Tg-AK. Bei einer lang bestehenden
Autoimmunthyreoiditis ist allerdings auch eine normale Konzentration von TPO-AK
möglich. Remissionen der Erkrankung sind selten.
Häufig
ist
die
Hashimoto-Thyreoiditis
Autoimmunerkrankungen
kombiniert.
Zu
mit
diesen
weiteren
organspezifischen
Erkrankungen
gehört
die
Weißfleckenerkrankung (Vitiligo), der Diabetes mellitus Typ 1, die Gastritis Typ A mit
nachfolgendem Vitamin B12- Mangel und die Unverträglichkeit des Nahrungseiweißes
Gluten (einheimische Sprue, Zöliakie), sehr selten auch die Unterfunktion der
Nebennierenrinde (Morbus Addison). (Jenkins, 2002)
LT4 muss bei den Betroffenen lebenslang substituiert werden. Bei euthyreoter
Stoffwechsellage unter Substitution sind Therapiekontrollen alle 6-12 Monate
anzustreben.
4
1.4 Schilddrüsenhormone
Das
Thyroideastimulierende
Hormon
(TSH),
auch
Thyreotropin,
ist
ein
Glycopeptidhormon, welches im Hypophysenvorderlappen produziert wird. Es bindet
an extrazelluläre Rezeptoren, welche einen second Messenger aktivieren. TSH
stimuliert die Synthese und die Sekretion von T3 und T4 in den Follikeln der
Thyroidea. Außerdem stimuliert es das Wachstum der Thyreozyten und kann so zu
einer Struma führen.
TSH ist der empfindlichste Marker für die Funktion der Schilddrüse. Ein normaler
Wert schließt eine primäre Hypothyreose aus. (Lehnert, 2009) Auch zur Kontrolle
einer Substitutionstherapie ist die TSH-Bestimmung das Mittel der Wahl. (Wiersinga,
2000)
Die SD-Hormone L-3,5,3´-Trijodthyronin (T3) und L-Thyroxin (T4) sind Hormone,
welche sich von einer Aminosäure, dem Tyrosin, ableiten. Sie sind wie
Steroidhormone membrangängig und binden an intrazelluläre Rezeptoren im Zytosol.
Als Rezeptorhormonkomplex werden sie in den Zellkern der Zielzellen transportiert,
wo sie die Gentranskription beeinflussen. Die Wirkung der SD-Hormone tritt daher
erst innerhalb von Stunden ein.
T3 und T4 werden als Thyreoglobulin in den Schilddrüsenfollikeln gespeichert.
Der größte Teil der Hormone ist für den Transport im Blut an das thyroxinbindende
Globulin (TBG) gebunden, was die lange HWZ der SD-Hormone erklärt. T3 bindet
zusätzlich an Präalbumin, T4 an Albumin sowie Transthyretin. Nur der freie Anteil der
SD-Hormone ist biologisch wirksam. In freier Form liegen 0,2% des T3 vor, von T4
sind es nur 0,02 Promille. (Feldt-Rasmussen, 2007)
Schwankungen
der
Hormongesamtspiegel
Konzentrationsänderungen
der
Proteinbiosynthese
zu
führen
T3
und
Transportproteine.
Verschiebung
in
T4
entstehen
Störungen
der
Synthese
durch
in
der
der
SD-
hormonbindenden Globuline und so zu Veränderungen im Gesamtspiegel der SDHormone. Durch schwere Erkrankungen (z. B. Leberzirrhose) ist die TBG-Synthese
vermindert, durch Schwangerschaft oder Östrogentherapie (z.B. die Pille) erhöht.
(Arafah, 2001)
5
T3 entsteht zu 85% durch 5´-Dejodination in der Peripherie, vor allem in der Leber
aus dem in der Schilddrüse produzierten T4. (Wiersinga, 2000) (Taurog, 1996)
(Janssen, 2003) (Klein, 2003)
Vor diesem Hintergrund wird empfohlen, die freien Hormone zu bestimmen. (Lehnert,
2009)
Die HWZ von T3 beträgt 24 Stunden. T3 entsteht durch Anlagerung dreier Jodatome
an Tyrosin. Täglich werden ca. 8 µg produziert. Das Hormon ist fünfmal aktiver als
T4 und besitzt eine zehnfach höhere Bindungsaffinität an den nukleären Rezeptoren
als Thyroxin.
T3 wird nur zu 15% in der Schilddrüse produziert und entsteht durch Konversion über
das Enzym Dejodase aus T4 in der Peripherie. (Köhrle, 2003)
Die HWZ von T4 beträgt 7 Tage. Von der Schilddrüse werden täglich 90 µg
produziert.
Die lange HWZ erklärt sich durch die Plasmaproteinbindung. Der Austausch
zwischen freier und gebundener Fraktion erfolgt im Falle eines Ungleichgewichts
rasch. (Dietrich, 2008)
1.5 SD-Hormoneinnahme
Die Substitution erfolgt mit oralen LT4-Präparaten (seit 1950), die in der Peripherie
bedarfsgerecht in T3 konvertiert werden.
T3 erfordert aufgrund der kurzen HWZ eine zweimalige Gabe am Tag und bewirkt
einen Anstieg des Serum-T3-Spiegels über die Norm. Demgegenüber hat die
Substitution mit LT4 viele Vorteile: eine lange HWZ, eine einmal tägliche
Verabreichung, das gelegentliche Vergessen ruft keine Nachteile hervor und die
periphere Konversion in T3 (80% der täglichen T3-Produktionsrate) hat einige
schützende Effekte während Krankheiten. Ebenso hält sich der Anstieg des SerumT4-Spiegels nach oraler Einnahme in Grenzen. (Wiersinga, 2000)
Die Einnahme der LT4-Präparate sollte nüchtern erfolgen, um eine Resorptionsquote
von 80% zu erzielen. (Gärtner, 2008).
6
Nahrungsaufnahme beeinträchtigt die Resorption, so dass die Einnahme 30-60 min
vor dem Frühstück erfolgen sollte. Wegen der langen LT4-HWZ von 7 Tagen lassen
sich relativ konstante Wirkspiegel erzielen. Nach 10 Tagen ist der maximale Effekt
erreicht. Die Wirkung ist frühestens nach 2-3 Tagen zu erwarten.
Im Mittel liegt die Therapiedosis bei 1,6 µg/kg KG am Tag, unterliegt jedoch
deutlichen individuellen Schwankungen. Es müssen erhöhte fT4-Spiegel erreicht
werden, um eine ausreichende periphere Konversion zu erzielen. (Fish, 1987)
Nach Dosisanpassungen ist eine Laborkontrolle (TSH) frühestens nach 6 Wochen
sinnvoll. Bei stabiler Dosis ist eine jährliche Überprüfung ausreichend. (Mandel, 1993
sowie Helfland, 1990)
Zielbereich unter einer LT4-Substitution sind TSH-Werte im unteren Normbereich;
Werte kleiner bzw gleich 0,1 mU/l sind zu vermeiden.
1.6 Hypothalamischer-Hypophysärer Regelkreis
Die Hormonregulation unterliegt einem komplexen Regelkreis, welcher u.a. über
negatives Feedback, das autonome Nervensystem und neurogene Einflüsse (Stress,
Temperaturempfinden, Emotionen) und weitere, größtenteils noch unbekannte
Faktoren, gesteuert wird.
Die Ausschüttung von TRH aus dem Hypothalamus wird über einen zu niedrigen
T3/T4-Spiegel gesteigert, über einen zu hohen T3/T4-Spiegel gehemmt.
TRH stimuliert die Ausschüttung von TSH im Hypophysenvorderlappen. Auch hier
wirken die SD-Hormone je nach Konzentration stimulierend oder hemmend.
(Kaufmann, 2006)
7
1.7 Einfluss der SD-Hormone auf den Körper
Die SD-Hormone beeinflussen sämtliche unserer Körpersysteme:
Erythrozyten
Herz
Rechtsverschiebung der
Steigerung der Herzfrequenz,
Sauerstoffdissoziationskurve
der Auswurfleistung und der
Katecholaminempfindlichkeit
Leber
Steigerung der
Gastrointestinaltrakt
Glukoneogenese und
Steigerung der Motilität
der Glykogenolyse
Lipolyse, Cholesterinsynthese
Grundumsatz
Muskeln
Steigerung,
Gesteigerter
Erhöhung der Körpertemperatur
Muskeleiweißumsatz
Katabolismus
Knochen
Erhöhte Kontraktions- und
Gesteigerter Umsatz mit
Relaxations-
erhöhter Resorption der
Geschwindigkeit
Knochenmasse
Vermehrt Betarezeptoren
Abbildung 1: Die Wirkungen der Schilddrüsenhormone auf die Zielorgane (modifiziert nach S. Adler,
Lübeck, 2004)
1.8 Typ-A-Gastritis
Die Typ-A-Gastritis ist eine Autoimmunkrankheit und macht 3-6% aller Gastritiden
aus (Stolte, 1990). Sie tritt gehäuft bei Frauen und Nordeuropäern auf und ist mit
HLA-B8 und DR3 assoziiert. Die Typ-A-Gastritis ist außerdem zu 40% mit einer
Autoimmunthyreoiditis vergesellschaftet. (Lahner, 2009)
Die Autoimmungastritis ist symptomlos und breitet sich von der Kardia in Richtung
Fundus und Korpus aus. Histologisch findet man eine fokale oder diffuse
lymphozytäre Infiltration oder eine pseudopylorische und intestinale Metaplasie.
Meist zeigt sich eine progrediente Atrophie des Drüsenkörpers. (Layer, 2008)
8
Zur Diagnose werden bei einer Gastroskopie insgesamt fünf Biopsien entnommen: 2
im Antrum an der großen und kleinen Kurvatur, eine ca. 2-3 cm vor dem Pylorus,
eine an der Incisura angularis und 2 im Korpus (ca. 8 cm von der Kardia entfernt).
Bei 80% der Patienten wird sie durch HP ausgelöst. Sie gilt als heilbar, solange noch
keine Atrophien vorhanden sind. Eine Eradikationstherapie ist in diesem Fall indiziert.
Bei 90% der Patienten lassen sich PCA und bei 70% AK gegen Intrinsic factor
nachweisen. Im Alter sind die Autoantikörper vermindert nachweisbar.
Durch Schwund der Belegzellen entwickelt sich bei PCA-Bildung eine Achlorhydrie
(Anazidität).
Aufgrund des Intrinsic-factor-Mangels kann sich eine perniziöse Anämie, eine
funikuläre Myelose oder eine depressive Störung entwickeln. Beim Vorliegen eines
manifesten Vitamin-B-12-Mangels muss dieses parenteral substituiert werden.
Des Weiteren steigt die Inzidenz für Polypen, Karzinoide und Adenokarzinome des
Magens.
Beim Vorliegen einer Autoimmungastritis sind regelmäßige endoskopisch-bioptische
Kontrollen zum Ausschluss eines Magenkarzinoms indiziert.
Die wesentlichen Unterschiede zwischen A und B-Gastritis:
Tabelle 1: Unterschiede zw. Typ-A und B-Gastritis (MALFERTHEINER, 1988)
Abkürzungen: AK=Antikörper, PCA=Parietalzellantikörper
Typ A-Gastritis
Typ B-Gastritis
Säuresekretion vermindert bis fehlend
Säuresekretion normal
Gastrinspiegel erhöht
Gastrinspiegel normal
AK gegen Intrinsic factor und PCA
Keine AK
Auftreten
Kein
endokriner
immunologischer,
Erkrankungen
Hyperthyreose,
Diabetes
(Hypo-,
Auftreten
immunologischer,
endokriner Erkrankungen
mellitus
Typ1, M. Addison (STRICKLAND et
al, 1973))
Corpusschleimhaut diffus befallen
Corpusschleimhaut partiell befallen
9
1.9 Die Resorption von SD-Hormonen
Die Resorption der SD-Hormone ist bisher nur unzureichend erklärt. Es wurde
gezeigt, dass aufgrund eines ausgeprägten Firstpass-Effekts nur 63-74% des oral
eingenommenen LT4 im Gastrointestinaltrakt resorbiert werden, zu 20% im
Duodenum, zu 40% im oberen und zu 40% im unteren Jejunum und dem Ileum.
(Hays, 1968, 1988, 1991)
Die SD-Hormone werden nach intestinaler Glukuronidierung absorbiert und direkt in
die mesenteriale Blutbahn aufgenommen. Sie werden aktiv in die Galle sezerniert
und über die Darmwand reabsorbiert. (Mayant, 1956)
Außerdem unterliegen die Jodothyronine einem enterohepatischen Kreislauf, ihre
Bioverfügbarkeit liegt bei 70%. Schwankungen entstehen durch bestimmte
Krankheiten sowie durch andere Medikamente oder Nahrungsmittel, die zeitgleich
eingenommen werden. (Dietrich, 2008)
Die Aufnahme der SD-Hormone in die Zellen ist Na+- und ATP-abhängig, sie stellt
also einen aktiven energieabhängigen Prozess dar. (Hennemann, 2001)
Es gibt mindestens 10 verschiedene Jodothyronintransporter um die SD-Hormone in
die Zellen zu transportieren, sie sind teilweise sekundär oder tertiär aktiv. (Friesema,
2005 sowie Dietrich, 2008)
1.10 Fragestellung
Schilddrüsenerkrankungen sind weltweit sehr verbreitete Erkrankungen und auch in
Deutschland sind diese mit einer Prävalenz von 5% stark vertreten.
Zudem gehören SD-Hormone zu den am häufigsten verordneten Medikamenten, die
regelmäßig über längere Lebensphasen eingenommen werden.
Aufgrund einer geringen therapeutischen Breite des LT4 muss auf eine exakte
Einhaltung des physiologischen Wirkspiegels geachtet werden, da schon geringste
Schwankungen Symptome hervorrufen und negative Auswirkungen auf den
gesamten Organismus haben können. Deshalb ist es wichtig, regelmäßige
Therapiekontrollen durchzuführen, in dem man den TSH-Spiegel bestimmt.
(Wartofsky, 2002)
Bis zu 40% der Patienten, die LT4 einnehmen, liegen nicht im TSH-Normbereich.
(Canaris, 2000)
10
In vielen Studien wurde bereits gezeigt, dass die Resorption von SD-Hormonen
durch verschiedene Medikamente wie Antazida, Calciumcarbonat, Cholestyramin,
Eisensulfat, Raloxifen und Sucralfat beeinflusst wird.
Magenerkrankungen wie Gastritiden kommen ebenfalls häufig unter der Bevölkerung
vor, im Alter über 50 Jahren leiden 50% der Menschen an einer HP-Gastritis, welche
häufig in eine atrophe Gastritis übergeht, wenn sie unbehandelt bleibt. (Herold, 2010)
PPI sind die effektivsten Medikamente zur Hemmung der Magensäuresekretion und
werden zur Behandlung von Gastritiden eingesetzt. Es gibt widersprüchliche Daten
zum Einfluss von PPI auf die LT4-Resorption. Centanni und Mitarbeiter fanden
angestiegene TSH-Spiegel unter einer Therapie mit PPI sowie einen erhöhten LT4Substitutionsbedarf, um die Spiegel wieder zu senken. (Centanni, 2006)
In einer ähnlichen Studie, an der allerdings nur gesunde Probanden teilnahmen,
konnte Dietrich et al zeigen, dass durch die gleichzeitige Einnahme von SDHormonen und PPI keine Veränderungen der LT4-Spiegel entstehen. Sie konnten
jedoch erhöhte Nüchterngastrinspiegel im Blut nachweisen. (Dietrich, 2006)
Auch Nahrungsmittel wie Kaffee, Soja, Leberextrakt oder Walnüsse beeinflussen die
Resorption nachhaltig.
Außerdem ist bekannt, dass es beim Vorliegen einer Hashimoto-Thyreoiditis zum
Auftreten
weiterer
Autoimmunerkrankungen
kommen
kann,
u.a.
zu
einer
atrophischen Gastritis mit perniziöser Anämie, sowie dem Sjögren-Syndrom, der
autoimmunhämolytischen Anämie, der Thrombozytopenie, einer rheumatoider
Arthritis, einem Diabetes mellitus Typ 1 und 2, Morbus Addison, Zöliakie sowie dem
systemischen Lupus erythematodes, einer Sklerodermie oder Vaskulitis. Das
Vorhandensein von organspezifischen und nichtorganspezifischen AK nimmt mit dem
Alter zu. (Lapcevic, 2005)
Bis heute ist jedoch noch nicht vollständig geklärt, wo genau die SD-Hormone
resorbiert werden, bisherige Studien zeigten eine Resorption distal des Duodenums.
(Hays, 1991)
11
In der vorliegenden retrospektiven Querschnittstudie wurden Patienten untersucht,
bei denen sowohl eine Hashimoto-Thyreoiditis als auch eine endoskopisch
diagnostizierte Typ-A-Gastritis oder positive PCA vorlagen und mit einer Gruppe von
Patienten verglichen, die keine intestinale Inflammation aufwiesen. Bei allen
Patienten fand sich eine regelrechte Stoffwechsellage.
Benötigen Patienten mit einer Typ-A-Gastritis und LT4-Substitutionspflichtigkeit mehr
LT4, um einen TSH-Spiegel im Normbereich oder gering unter der Norm zu
erreichen?
12
2. Material und Methodik
2.1. Patientenauswahl
Die Patienten, welche in die vorliegende Arbeit eingeschlossen wurden, sind
Patienten
aus
eingeschlossenen
dem
Einzugsgebiet
Patienten
sind
des
an
die
Universitätsklinikums
endokrinologische
Ulm.
Ambulanz
Die
der
medizinischen Klinik angebunden und befinden sich in einer Langzeitbetreuung.
In die Arbeit integriert wurden Patienten, welche zwischen 2002 und 2007 an der
Medizinischen Klinik der Universität Ulm wegen einer Schilddrüsenerkrankung in
Behandlung waren oder immer noch sind. Es handelt sich hierbei um insgesamt 268
(ehemals 299) Patienten.
Die Erkrankungen teilen sich wie folgt auf:
 Hashimoto-Thyreoiditis
 Struma nodosa
 M. Basedow (Hypothyreote Stoffwechsellage)
 Schilddrüsenresektionen
 Nicht näher bezeichnete Hypothyreose
Das Patientenkollektiv wurde in zwei Gruppen aufgeteilt. Die Referenzgruppe
(Gruppe A) enthält alle Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen ohne Typ-AGastritis. Dies sind 242 (ehemals 259) Patienten, davon 144 (ehemals149) Frauen
und 98 (ehemals110) Männer. 17 Patienten mussten aufgrund unvollständiger
Datenlage ausgeschlossen werden.
Die zweite Gruppe (Gruppe B) enthält die Patienten mit einer Autoimmunerkrankung,
positiven Parietalzellantikörpern und mittels endoskopisch entnommenen Biopsien
nachgewiesener Typ-A-Gastritis. Dies sind 40 Patienten, davon sind 31 Frauen und 9
Männer. 6 Patienten (5 Frauen und 1 Mann) wurden aufgrund unvollständiger
Datenlage ausgeschlossen, 6 weitere (5 Frauen, 1 Männer) wurden aufgrund
fehlender Medikation bzw. Jodideinnahme und eine Probandin und ein Proband
wurden wegen Nichtvorliegen einer Euthyreose ausgeschlossen, so dass insgesamt
26 Patienten (21 Frauen, 5 Männer) in die Auswertung einbezogen wurden. 13
Patienten (10 Frauen, 3 Männer) haben eine endoskopisch nachgewiesene
13
Autoimmungastritis, bei allen 26 Patienten wurden positive Parietalzellantikörper
nachgewiesen.
Tabelle 2: Ein- und Ausschlusskriterien der Probanden in die vorliegende Arbeit
Abkürzungen: TSH= Thyroidea stimulierendes Hormon, fT3=freies Trijodthyronin, LT4=Levothyroxin
Einschlusskriterien
Ausschlusskriterien

TSH nicht supprimiert

fT3
oder
fT3-Index
im

TSH supprimiert

fT3 oder fT3-Index vermindert
Normbereich

od. erhöht

LT4-Substitutionstherapie
Keine LT4-Substitution
Bei allen Patienten bestand eine regelrechte Stoffwechsellage. Bei der Mehrheit der
Patienten lag das TSH im Normbereich, bei einigen war es leicht erniedrigt, jedoch
nie maximal supprimiert. Klinisch lag bei allen Patienten eine Euthyreose vor, das fT3
oder fT3E lag im Normbereich.
Patienten mit einer Hyperthyreose wurden nicht berücksichtigt.
Die Patientendaten wurden sowohl mit Hilfe des klinikinternen Datennetzes der
Medizinischen Klinik als auch durch Aktendurchsicht retrospektiv erfasst. Sie wurden
in einer extra für diese Arbeit angefertigten Datenbank erfasst und ausgewertet.
Anamnesebögen, Verlaufskontrollen und Laborwerte gingen in die Auswertung mit
ein.
2.2 Erfasste Parameter
1. Alter
Alter des Patienten in Jahren
2. Geschlecht
Verteilung des Geschlechts im Patientenkollektiv
3. Körpergröße
Körpergröße der Patienten in Meter
4. Körpergewicht
Gewicht der Patienten in Kilogramm
14
5. BMI (kg/m²)
Der Body-Mass-Index wurde aus Körpergewicht in Kilogramm und Körpergröße in
Metern errechnet. Dazu wurde das Körpergewicht durch die Körpergröße im
Quadrat dividiert.
6. LT4-Dosis
Tägliche Dosierung des eingenommenen Levothyroxinpräparates in µg
7. Laborparameter
Sämtliche Laborparameter wurden im Labor der Universitätsklinik Ulm bestimmt.
Die Bestimmung erfolgte aus Serumproben.
TSH:
Thyreoidea Stimulierendes Hormon oder Thyreoglobulin.
Der
TSH-Wert
Patientenserum
wird
mittels
quantitativ
immunologischen
bestimmt.
Es
In-vitro-Tests
handelt
sich
aus
um
dem
einen
Elektrochemilumineszenz-Immunoassay (ECLIA) der Firma Roche, verwendbar
an Elecsys und cobas e Immunoassay-Systemen.
Die Sensitivität beträgt 0,005 µIU/ml.
Das TSH basal wird in mIU/l angegeben. Der Normwert liegt zwischen 0,465-4,68
mIU/l.
fT3:
freies Trijodthyronin. FT3 wird in pmol/l angegeben. Der Normwert liegt zwischen
3,92-6,74 pmol/l.
Bestimmung mittels immunologischen In-vitro-Tests aus dem Patientenserum
über Elektrochemilumineszenz-Immunoassay (ECLIA) der Firma Roche. Die
Tests sind an Elecsys und cobas e Immunoassay-Systemen verwendbar.
Die Bestimmung des fT3 ist unabhängig von Veränderungen der Konzentration
und Eigenschaften der Bindeproteine TBG, Präalbumin und Albumin.
Die Sensitivität beträgt 0,400 pmol/L.
fT4:
freies Thyroxin. FT4 wird ebenfalls in pmol/l angegeben. Der Normwert liegt
zwischen 12,8-20,4 pmol/l.
Die Bestimmung des fT4 erfolgt ebenfalls mittels immunologischen In-vitro-Tests
aus dem Patientenserum über Elektrochemilumineszenz-Immunoassay (ECLIA)
der Firma Roche. Die Tests sind an Elecsys und cobas e Immunoassay-
15
Systemen verwendbar. Die fT4-Bestimmung ist ebenfalls unabhängig von
Veränderungen der Bindeproteinkonzentration und ihren Eigenschaften.
Die Sensitivität beträgt 0,30 pmol/L.
TPO-AK:
Thyreoidperoxidase-Antikörper mit ELISA-Test bestimmt. Der Normbereich liegt
unter 100 U/ml.
TRAK:
TSH-Rezeptor-Antikörper. TRAK wird mittels Lumineszenzrezeptorassay der
Firma BRAHMS bestimmt. Der Test dient der quantitativen Bestimmung von
TRAK und hat eine diagnostische Sensitivität von 98,8% bei einer Spezifität von
99,6%. (Costagliola,1999)
Der Normbereich liegt bei <1 IU/l (IU = internationale Einheit / Liter). Werte >1,5
IU/l werden als TRAK positiv bezeichnet.
PCA:
Parietalzellantikörper. Der Normbereich liegt unter 10 U/ml. PCA haben eine
Sensitivität von 73% und eine Spezifität von 100%. (Lahner, 2009)
fT3E
freies T3 Äquivalent. Normbereich 15,00-67,00.
fT4E
freies T4 Äquivalent. Normbereich 1,53-4,12.
8. Begleitmedikamente
Erfasst wurden Medikamente, welche die Resorption von Schilddrüsenhormonen
nachweislich
beeinflussen.
Dies
sind:
Calciumcarbonat,
Östradiol,
Hormonersatzpräparate, Eisensulfat, Selektive Östradiolrezeptorblocker, H2Blocker, hormonelle Kontrazeptiva und Protonenpumpenhemmer.
9. Art der Hypothyreose
Hierunter wurde vor allem auf Autoimmunthyreopathien geachtet.
10.Dosierung auf die Körperoberfläche berechnet
Tagesdosis umgerechnet auf die Dosis pro m² .
Die Umrechnung erfolgte mit der vom Patienten eingenommenen Tagesdosis und
seiner Körperoberfläche.
Die Körperoberfläche wurde mit der Formel nach DuBois berechnet:
KOF [m²] = (Gewicht [kg]) x 0,425 x (Größe [cm]) x 0,725 x 0,007184 [m²/kg cm]
(DuBois,1916)
16
11.Dosierung auf das Körpergewicht berechnet
Umrechnung
der
vom
Patienten
eingenommenen
Tagesdosis
auf
sein
Körpergewicht.
2.3 Statistische Methoden
Sämtliche Daten wurden zunächst in einer eigens dafür erstellten ACCESSDatenbank gesammelt (Microsoft Office Access 2007). Zur weiteren Analyse wurden
sie in ein Excel-Dokument umgewandelt (Microsoft Office Excel 2007 für Windows
Vista) und mit WinSTAT für Excel 2007 für Windows Version Vista ausgewertet.
Die Daten wurden parameterfrei ausgewertet: Es wurden Minimum, Maximum,
Median sowie die 25. und 75. Perzentile berechnet. Zusätzlich werden Mittelwert und
Standardabweichung angegeben. Die graphische Darstellung der Messwerte erfolgt
mittels Boxplots.
Der Median teilt eine Verteilung in zwei gleiche Hälften. Extreme Werte (Ausreißer)
beeinflussen ihn kaum im Gegensatz zum Mittelwert.
Die Standardabweichung ist das Maß für die Streuung der Werte einer Variablen um
ihren Mittelwert:
Die 25. Perzentile ist ein Wert, unterhalb dessen 25% aller Fälle der Verteilung
liegen, unterhalb der 75. Perzentile liegen 75% der Fälle.
Der Abstand zwischen beiden Perzentilen umfasst also 50% der Verteilung.
Zur Darstellung wurden Boxplots gewählt, weil sie eine gute Methode sind um die
wichtigsten Verteilungsmerkmale von Wertausprägungen einer Variablen grafisch
darzustellen. Bei Häufigkeitsverteilungen sitzen die meisten Werte oft in der Mitte
und streuen in Randbereiche. Mit Boxplots kann man einfach darstellen, wo das
Zentrum der Verteilung liegt und wie weit die restlichen Werte darum verteilt liegen.
17
Das
wird
auch
Streuung
genannt.
Zusätzlich
vermittelt
die
grafische
Boxplotdarstellung einen Eindruck von Symmetrie oder Schiefe der Verteilung, sie
beinhaltet zudem wichtige Merkmale wie Minimum, Maximum, 25. und 75. Perzentile
und den Median.
Der mittlere Strich eines Boxplots stellt den Median dar, die „Box“ beinhaltet 50
Prozent der Werte (die Box wird durch die 25. Und 75. Perzentile begrenzt), die
„Wiskers“ (Schnurrhaare) schließen sowohl die 10. als auch die 90. Perzentile mit
ein. Dies entspricht 80% aller Werte. Die darüber und darunter dargestellten Striche
stellen jeweils das Maximum und das Minimum dar.
Außerhalb liegende Werte gelten als einfache Ausreißer und werden nicht dargestellt
(Dies gilt für alle hier aufgeführten Boxplots).
Bei gleichmäßiger Verteilung wurden einfache lineare Regressionen nach Pearson
berechnet.
In unserem Beispiel ist die LT4-Dosis vom Gewicht oder von der KOF abhängig.
Zur
Beurteilung
verwendet.
Bei
der
Normalverteilung
normalverteilten
wurde
Stichproben
der
wurde
Kolmogorov-Smirnov-Test
der
Mann-Whitney-Test
verwendet, bei nicht normalverteilten Proben der Unpaired t-Test für unabhängige,
normalverteilte Proben.
Zur Beurteilung der Abhängigkeit metrischer Merkmale wurde explorativ der
parameterfreie U-Test von Wilcoxon, Mann und Whitney für unabhängige
Stichproben verwendet, als Signifikanzniveau wird ein Alpha von 5% angenommen.
Es wird nicht für multiples Testen adjustiert.
18
3. Ergebnisse
3.1 Homogenität der Studiengruppen
Beide Studiengruppen unterschieden sich im Wesentlichen nur in der Gruppengröße
und im Körpergewicht, jedoch nicht in relevanten weiteren Merkmalen:
Tabelle 3: Homogenität der Studiengruppe A (Probanden mit Schilddrüsenerkrankung ohne Typ-AGastritis) und Studiengruppe B (Probanden mit Schilddrüsenerkrankung und mit Typ-A-Gastritis),
Universitätsklinikum Ulm (2002-2007)
Abkürzungen: Gr = Gruppe, N = Probandenanzahl, SD = Standardabweichung, TSH = Thyroidea
stimulierendes Hormon, LT4 = Levothyroxin, mIU = milli International Unit, l = Liter, kg = Kilogramm,
KG = Körpergewicht, µg = Mikrogramm, KOF = Körperoberfläche, m² = Quadratmeter
Alter
Gewicht
TSH
LT4
LT4/kg KG LT4/KOF
(Jahre)
(kg)
(mIU/l)
(µg)
(µg/kg)
(µg/m²)
Gr.A(N=242)
59
74
0,901
75
1,144
45,582
SD Gr.A
13,584
16,443
0,953
37,039
0,492
19,012
Gr.B (N=26)
58,5
65,2
1,185
75
1,343
47,563
SD Gr.B
15,181
12,019
1,234
50,163
0,695
25,993
Es wurde darauf geachtet, dass alle Patienten klinisch eine Euthyreose aufwiesen,
das TSH lag mehrheitlich im Normbereich. Bei 34 Patienten der Gruppe A und 5
Patienten in Gruppe B war es im sogenannten „supersensitiven TSH-Assay“
erniedrigt, jedoch nie maximal supprimiert. Zusätzlich wurde darauf geachtet, dass
insbesondere fT3 oder fT3E im Normbereich lagen.
Insgesamt wurden 31 Probanden aus der Studie ausgeschlossen (15 Frauen, 16
Männer), 23 aufgrund einer unvollständigen Datenlage, 6 aufgrund fehlender
Medikation und 2 wegen nichtvorliegender Euthyreose.
3.2 Altersverteilung der Probanden
Tabelle 4: Altersverteilung in Gruppe A (Probanden mit Schilddrüsenerkrankung ohne Typ-A-Gastritis)
und Gruppe B (Probanden mit Schilddrüsenerkrankung und mit Typ-A-Gastritis), Universitätsklinikum
Ulm (2002-2007)
Abkürzungen: Gr = Gruppe, N= Probandenanzahl, J= Jahre
10-19 J 20-29 J 30-39 J 40-49 J 50-59 J 60-69 J 70-79 J 80-89 J
Gr.A(N=242)
1
7
26
26
69
71
32
10
Gr.B(N=26)
0
1
2
6
6
8
1
2
19
Das Durchschnittsalter in der Gruppe A lag bei 59 Jahren. Der jüngste Patient war 18
Jahre alt, der älteste 88 Jahre. Die Standardabweichung lag bei 13,584.
Das Durchschnittsalter in der Gruppe B lag bei 58,5 Jahren, der jüngste Patient war
22 Jahre, der älteste 83 Jahre alt. Die Standardabweichung lag bei 15,181.
Im Vergleich beider Gruppen lag der Altersgipfel in Gruppe A bei 50-70 Jahren, in
Gruppe B etwas weiter verteilt bei 40-70 Jahren.
Gruppe
35
Kontrolle Gr.
A
Gr. B
30
Relative Häufigkeit (%)
25
20
15
10
5
0
10 bis
19
20 bis
29
30 bis
39
40 bis
49
50 bis
59
60 bis
69
70 bis
79
80 bis
89
Alter (Jahre)
Abbildung 2: prozentuale Altersverteilung in beiden Gruppen (Gruppe A: Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung ohne Typ-A-Gastritis, blau dargestellt. Gruppe B: Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung und mit Typ-A-Gastritis, lila dargestellt), Universitätsklinikum Ulm (20022007)
Abkürzung: Gr = Gruppe
20
100
90
80
70
Alter (Jahre)
60
50
40
30
20
10
0
Kontrolle Gr. A
Gr. B
Gruppe
Abbildung 3: Altersverteilung in den Gruppen A und B (Gruppe A: Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung ohne Typ-A-Gastritis, blau dargestellt. Gruppe B: Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung und mit Typ-A-Gastritis, lila dargestellt), Universitätsklinikum Ulm (20022007)
Abkürzung: Gr = Gruppe
Alter
100
80
60
40
20
B
pe
p
ru
G
G
ru
p
pe
A
0
Abbildung 4: Punktewolke der Altersverteilung in Gruppe A und Gruppe B (Gruppe A: Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung ohne Typ-A-Gastritis, rot dargestellt. Gruppe B: Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung und mit Typ-A-Gastritis, blau dargestellt), Universitätsklinikum Ulm (20022007)
21
3.3 Verteilung des Gewichts in beiden Gruppen
Tabelle 5: Gewichtsverteilung in Kilogramm in beiden Gruppen (Gruppe A: Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung ohne Typ-A-Gastritis. Gruppe B: Probanden mit Schilddrüsenerkrankung und
mit Typ-A-Gastritis), Universitätsklinikum Ulm (2002-2007)
Abkürzungen: Gr = Gruppe, N = Probandenanzahl, MW = Mittelwert, SD = Standardabweichung, Min
= Minimum, Max = Maximum, Perz. = Perzentile
MW
SD
Min
Max
25. Perz. Median
75. Perz.
Gr.A(N=242)
75,171
16,443
46
150
63
74
85
Gr. (N=26)
67,746
12,019
53
103
58
65,2
73,25
Das Gewicht lag in Gruppe A höher, bei 74 kg. In Gruppe B lag es bei 65,2 kg.
Gruppe
35,00
Kontrolle Gr.
A
Gr. B
30,00
Relative Häufigkeit (%)
25,00
20,00
15,00
10,00
5,00
0,00
40
bis
49
50
bis
59
60
bis
69
70
bis
79
80
bis
89
90
bis
99
100 110 120 130 140 150
bis bis bis bis bis bis
109 119 129 139 149 159
Gewicht (kg)
Abbildung 5: prozentuale Verteilung des Gewichts in Kilogramm in Gruppe A (Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung ohne Typ-A-Gastritis, blau dargestellt) und Gruppe B (Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung und mit Typ-A-Gastritis, lila dargestellt), Universitätsklinikum Ulm (20022007)
Abkürzung: Gr = Gruppe, kg = Kilogramm
22
160
140
120
Gewicht (kg)
100
80
60
40
20
0
Kontrolle Gr. A
Gr. B
Abbildung 6: Gewichtsverteilung in Gruppe A und B (Gruppe A: Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung ohne Typ-A-Gastritis. Gruppe B: Probanden mit Schilddrüsenerkrankung und
mit Typ-A-Gastritis), Universitätsklinikum Ulm (2002-2007)
Abkürzung: Gr = Gruppe, kg = Kilogramm
Gewicht
200
150
100
50
B
pe
p
ru
G
G
ru
p
pe
A
0
Abbildung 7: Punktewolke zur Gewichtsverteilung in Kilogramm in Gruppe A (Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung ohne Typ-A-Gastritis, rot dargestellt) und Gruppe B (Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung und mit Typ-A-Gastritis, blau dargestellt), Universitätsklinikum Ulm (20022007)
23
3.4 Verteilung des TSH in beiden Gruppen
Tabelle 6: TSH-Verteilung (in mIU/l) in beiden Gruppen (Gruppe A: Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung ohne Typ-A-Gastritis. Gruppe B: Probanden mit Schilddrüsenerkrankung und
mit Typ-A-Gastritis), Universitätsklinikum Ulm (2002-2007)
Abkürzungen: mIU= milli International Unit, l = Liter, Gr = Gruppe, N = Probandenanzahl, MW =
Mittelwert, SD = Standardabweichung, Min = Minimum, Max = Maximum, Perz. = Perzentile
MW
SD
Min
Max
25. Perz. Median
75. Perz.
Gr.A(N=242)
1,205
0,953
0,003
4,680
0,528
0,901
1,743
Gr.B(N=26)
1,480
1,234
0,037
4,120
0,450
1,185
2,273
Der mittlere TSH-Wert lag in der Referenzgruppe A bei 0,901 mIU/l, das Maximum
lag 4,68 mIU/l und das Minimum bei 0,003 mIU/l.
In Gruppe B lag der TSH-Spiegel im Mittel etwas höher bei 1,185 mIU/l, hier lagen
das Maximum bei 4,120 mIU/l und das Minimum bei 0,037 mIU/l)
Gruppe
40,00
Kontrolle Gr.
A
Gr. B
35,00
Relative Häufigkeit (%)
30,00
25,00
20,00
15,00
10,00
5,00
0,00
0 bis 0,5 bis 1 bis 1,5 bis 2 bis 2,5 bis 3 bis 3,5 bis 4 bis 4,5 bis
0,49 0,99 1,49 1,99 2,49 2,99 3,49 3,99 4,49 4,99
TSH (mIU/l)
Abbildung 8: prozentuale Verteilung TSH in Gruppe A (Probanden mit Schilddrüsenerkrankung ohne
Typ-A-Gastritis, blau dargestellt) und Gruppe B (Probanden mit Schilddrüsenerkrankung und mit TypA-Gastritis, lila dargestellt), Universitätsklinikum Ulm (2002-2007)
Abkürzungen: Gr = Gruppe, mIU/l = milli International Units, l = Liter, TSH = Thyroidea stimulierendes
Hormon
24
5
4,5
4
3,5
TSH (mIU/l)
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Kontrolle Gr. A
Gr. B
Gruppe
Abbildung 9: TSH-Verteilung in beiden Gruppen (Gruppe A: Probanden mit Schilddrüsenerkrankung
ohne Typ-A-Gastritis und Gruppe B: Probanden mit Schilddrüsenerkrankung und mit Typ-A-Gastritis),
Universitätsklinikum Ulm (2002-2007)
Abkürzungen: Gr = Gruppe, mIU/l = milli International Units, l = Liter, TSH = Thyroidea stimulierendes
Hormon
TSH
6
TSH
4
2
B
p
e
p
ru
G
G
ru
p
p
e
A
0
Abbildung 10: Punktewolke zur Verteilung des TSH in Gruppe A (Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung ohne Typ-A-Gastritis, rot dargestellt) und Gruppe B (Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung und mit Typ-A-Gastritis, blau dargestellt), Universitätsklinikum Ulm (20022007)
Abkürzung: TSH = Thyroidea stimulierendes Hormon
25
3.5 Verteilung der Tagesdosis in beiden Gruppen
Tabelle 7: LT4-Dosis-Verteilung (angegeben in Mikrogramm) in Gruppe A (Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung ohne Typ-A-Gastritis) und Gruppe B (Probanden mit Schilddrüsenerkrankung
und mit Typ-A-Gastritis), Universitätsklinikum Ulm (2002-2007)
Abkürzungen: Gr = Gruppe, N = Probandenanzahl, MW = Mittelwert, SD = Standardabweichung, Min
= Minimum, Max = Maximum, Perz. = Perzentile
MW
SD
Min
Max
25. Perz. Median
75. Perz.
Gr.A(N=242)
88,361
37,039
25
200
50
75
103,125
Gr.B(N=26)
97,115
50,163
25
250
68,75
75
125
Bezüglich der eingenommenen Tagesdosis an LT4 wurden die beiden Gruppen
ebenfalls verglichen. Hier zeigte sich, dass sich beide Gruppen im Median nicht
unterschieden.
Gruppe
35,00
Kontrolle Gr.
A
Gr. B
30,00
Relative Häufigkeit (%)
25,00
20,00
15,00
10,00
5,00
0,00
25 bis 50 bis 75 bis 100
49
74
99
bis
124
125
bis
149
150
bis
174
175
bis
199
200
bis
224
225
bis
249
250
bis
274
LT4-Dosis (µg)
Abbildung 11: prozentuale Verteilung der täglichen LT4-Dosis in Gruppe A (Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung ohne Typ-A-Gastritis, blau dargestellt) und Gruppe B (Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung und mit Typ-A-Gastritis, lila dargestellt), Universitätsklinikum Ulm (20022007)
Abkürzung: Gr = Gruppe, µg = Mikrogramm, LT4 = Levothyroxin
26
300
250
LT4-Dosis (µg)
200
150
100
50
0
Kontrolle Gr. A
Gr. B
Gruppe
Abbildung 12: LT4-Dosis-Verteilung in beiden Gruppen (Gruppe A: Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung ohne Typ-A-Gastritis. Gruppe B: Probanden mit Schilddrüsenerkrankung und
mit Typ-A-Gastritis), Universitätsklinikum Ulm (2002-2007)
Abkürzung: µg = Mikrogramm, LT4 = Levothyroxin, Gr = Gruppe
3.6 Tagesdosis in Abhängigkeit vom Gewicht
Tabelle 8: LT4-Dosis bezogen auf das Gewicht (in Kilogramm) in beiden Gruppen (Gruppe A:
Probanden mit Schilddrüsenerkrankung ohne Typ-A-Gastritis. Gruppe B: Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung und mit Typ-A-Gastritis), Universitätsklinikum Ulm (2002-2007)
Abkürzungen: Gr = Gruppe, N = Probandenanzahl, MW = Mittelwert, SD = Standardabweichung, Min
= Minimum, Max = Maximum, Perz. = Perzentile
MW
SD
Min
Max
25. Perz. Median
75. Perz.
Gr.A(N=242)
1,202
0,492
0,368
3,077
0,8145
1,144
1,563
Gr.B(N=26)
1,445
0,695
0,394
3,571
0,877
1,343
1,875
Hier wurde die täglich eingenommene LT4-Dosis gegen das Gewicht aufgerechnet.
Im Vergleich nahm Gruppe B täglich 0,199 µg mehr ein. Gruppe A nahm 1,144 µg
pro Kilogramm Körpergewicht ein, Gruppe B dagegen 1,343 µg pro Kilogramm
Körpergewicht.
Der U-Test ergab einen Wert von p= 0.089. Der Test ist somit nicht signifikant.
27
Gruppe
30,00
Kontrolle Gr.
A
Gr. B
25,00
Relative Häufigkeit (%)
20,00
15,00
10,00
5,00
0,00
0,25 0,5 0,75 1 bis 1,25 1,5 1,75 2 bis 2,25 2,5 2,75 3 bis 3,25 3,5
bis bis bis 1,24 bis bis bis 2,24 bis bis bis 3,24 bis bis
0,49 0,74 0,99
1,49 1,74 1,99
2,49 2,74 2,99
3,49 3,74
LT4/ kg (µg/kg)
Abbildung 13: prozentuale Verteilung der LT4-Tagesdosis pro kg KG in Gruppe A (Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung ohne Typ-A-Gastritis, blau dargestellt) und Gruppe B (Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung und mit Typ-A-Gastritis, lila dargestellt), Universitätsklinikum Ulm (20022007)
Abkürzung: Gr = Gruppe, LT4 = Levothyroxin, kg = Kilogramm, KG = Körpergewicht, µg =
Mikrogramm
4
3,5
3
LT4/ kg (µg/kg)
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Kontrolle Gr. A
Gr. B
Gruppe
Abbildung 14: LT4-Tagesdosis pro kg KG in beiden Gruppen (Gruppe A: Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung ohne Typ-A-Gastritis. Gruppe B: Probanden mit Schilddrüsenerkrankung und
mit Typ-A-Gastritis), Universitätsklinikum Ulm (2002-2007)
Abkürzung: Gr = Gruppe, LT4 = Levothyroxin, kg = Kilogramm, KG = Körpergewicht, µg =
Mikrogramm
28
LT4/ kg
4
LT4/ kg
3
2
1
B
p
e
p
ru
G
G
ru
p
p
e
A
0
Abbildung 15: Punktewolke für die Verteilung der Tagesdosis (in Mikrogramm) in Abhängigkeit des
Körpergewichts (in Kilogramm) für Gruppe A (Probanden mit Schilddrüsenerkrankung ohne Typ-AGastritis, rot dargestellt) und Gruppe B (Probanden mit Schilddrüsenerkrankung und mit Typ-AGastritis, blau dargestellt), Universitätsklinikum Ulm (2002-2007)
Abkürzung: LT4 = Levothyroxin, kg = Kilogramm
3.7 Tagesdosis bezogen auf die Körperoberfläche beider Gruppen
Tabelle 9: Verteilung LT4-Dosis auf die KOF in beiden Gruppen, angegeben in µg/ m² (Gruppe A:
Probanden mit Schilddrüsenerkrankung ohne Typ-A-Gastritis und Gruppe B: Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung und mit Typ-A-Gastritis), Universitätsklinikum Ulm (2002-2007)
Abkürzungen: µg = Mikrogramm, m² = Quadratmeter, Gr = Gruppe, N = Probandenanzahl, MW =
Mittelwert, SD = Standardabweichung, Min = Minimum, Max = Maximum, Perz. = Perzentile
MW
SD
Min
Max
25. Perz.
Median
75. Perz.
Gr.A(N=242)
47,471
19,012
14,105
119,168
30,846
45,582
61,177
Gr.B (N=26)
54,640
25,993
14,446
132,528
37,400
47,563
68,907
Es wurde die Tagesdosis an LT4 auf die Körperoberfläche der Probanden berechnet.
Hier nahm Gruppe A 45,582 µg/ m2 ein und Gruppe B nahm 47,563 µg/ m2 ein.
Somit nahm Gruppe B 1,981 µg/ m2 mehr ein.
Der U-Test ergab einen Wert von p= 0,203. Der Test ist somit nicht signifikant.
29
Gruppe
25,00
Kontrolle Gr.
A
Gr. B
Relative Häufigkeit (%)
20,00
15,00
10,00
5,00
0,00
10
bis
19
20
bis
29
30
bis
39
40
bis
49
50
bis
59
60
bis
69
70
bis
79
80
bis
89
90
bis
99
100 110 120 130
bis bis bis bis
109 119 129 139
µg/KOF (µg/m2)
Abbildung 16: prozentuale Verteilung LT4-Tagesdosis bezogen auf die KOF in Gruppe A (Probanden
mit Schilddrüsenerkrankung ohne Typ-A-Gastritis, blau dargestellt) und Gruppe B (Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung und mit Typ-A-Gastritis, lila dargestellt), Universitätsklinikum Ulm (20022007)
Abkürzungen: Gr = Gruppe, µg = Mikrogramm, KOF = Körperoberfläche, m² = Quadratmeter
140
120
100
µg/KOF (µg/m2)
80
60
40
20
0
Kontrolle Gr. A
Gr. B
Gruppe
Abbildung 17: LT4-Tagesdosis bezogen auf die KOF (angegeben in µg/m²) in Gruppe A (Probanden
mit Schilddrüsenerkrankung ohne Typ-A-Gastritis) und Gruppe B (Probanden mit
Schilddrüsenerkrankung und mit Typ-A-Gastritis), Universitätsklinikum Ulm (2002-2007)
Abkürzungen: Gr = Gruppe, µg = Mikrogramm, KOF = Körperoberfläche, m² = Quadratmeter
30
µg/KOF
µg/KOF
150
100
50
B
pe
ru
p
G
G
ru
p
pe
A
0
Abbildung 18: Punktewolke für die Verteilung der Tagesdosis in Abhängigkeit der Körperoberfläche für
Gruppe A (Probanden mit Schilddrüsenerkrankung ohne Typ-A-Gastritis, rot dargestellt) und Gruppe B
(Probanden
mit
Schilddrüsenerkrankung
und
mit
Typ-A-Gastritis,
blau
dargestellt),
Universitätsklinikum Ulm (2002-2007)
Abkürzungen: µg = Mikrogramm, KOF = Körperoberfläche
31
4. Diskussion
4.1 Auswertung der vorliegenden Ergebnisse
Da Schilddrüsenhormone zu den meistverschriebenen Medikamenten gehören, wird
viel Aufmerksamkeit auf Ihre Resorption gerichtet. Es wurde über eine Malabsorption
von LT4 in Abhängigkeit von Antazida oder PPI berichtet, da die Resorption von
einem sauren Milieu im Magen abhängig sei. (Klein, 2003)
Allerdings wurde in weiteren Studien gezeigt, dass die Jodothyronine im Jejunum
und Ileum resorbiert werden; in diesen Abschnitten liegt bereits kein saures Milieu
mehr vor. Zudem sind die SD-Hormontransporter an allen Zellen (einschließlich der
im GI-Trakt) dieselben, so dass dies die Annahme, für die Resorption sei ein saurer
pH nötig, widerlegt. (Dietrich, 2008)
Somit scheint immer deutlicher zu werden, dass für die Resorption der Jodothyronine
nicht zwingend ein saures Magenmilieu notwendig ist.
Bei anderen Untersuchungen wiederum fiel auf, dass Patienten mit einer
Autoimmunthyreoiditis übermäßig oft positive PCA oder eine histologisch gesicherte
Typ-A-Gastritis aufweisen.
Wir führten eine retrospektive Querschnittstudie durch, welche eine Gruppe von
Probanden mit einer Schilddrüsenerkrankung und einer entweder histologisch
nachgewiesenen Typ-A-Gastritis, positiven PCA oder beidem (Gruppe B) mit einer
Referenzgruppe, die lediglich an einer Schilddrüsenerkrankung litten (Gruppe A),
verglich.
Es zeigte sich, dass Gruppe B im Schnitt 0,199 µg Thyroxin pro kg Körpergewicht am
Tag mehr benötigte als die Referenzgruppe. Des Weiteren konnte gezeigt werden,
dass Gruppe B, bezogen auf die KOF, 1,981 µg/m2 Thyroxin täglich mehr einnahm
als die Vergleichsgruppe. Bei beiden Tests lag der p-Wert >0,05, sie sind somit nicht
signifikant.
Unsere Ergebnisse, wenn auch nicht signifikant, sprechen dafür, dass Patienten mit
einer Typ-A-Gastritis täglich mehr LT4-Substitution benötigen als Patienten ohne
eine Autoimmungastritis.
32
Eine mögliche Ursache könnte sein, dass durch die Entzündung Zytokine oder
Wachstumsfaktoren freigesetzt werden, welche die Dejodierung der SD-Hormone
beeinflussen. Zum Beispiel könnte lokal Reverse T3 gebildet werden, so dass die
SD-Hormone sofort wieder abgebaut werden. Außerdem könnte eine Konjugation
durch die Entzündungszellen hervorgerufen werden und die SD-Hormone deswegen
nicht resorbiert werden.
Denkbar wäre auch, dass durch die lokale Entzündungsreaktion keine SDHormontransporter exprimiert werden können.
Diese Entzündungsreaktionen könnten auch der Grund sein, warum Centanni et al
2006 zum Ergebnis kamen, dass Patienten, die aufgrund einer Refluxösophagitis PPI
einnahmen, eine höhere Dosis an LT4 benötigten um einen gleichen TSH-Spiegel zu
erreichen wie vor der PPI-Therapie. (Centanni, 2006)
Das Vorliegen einer Euthyreose bei unseren Probanden wurde klinisch und durch
einen TSH-Spiegel im Normbereich (und gering darunter) gesichert, so dass
verfälschte Untersuchungsergebnisse aufgrund des Nichtvorliegens einer Euthyreose
nahezu ausgeschlossen werden können.
Das Gewicht als einer der Haupteinflussfaktoren auf die täglich benötigte ThyroxinMenge wurde ebenfalls in die Auswertung mit einbezogen. Durchschnittlich lag dies
in Gruppe B mit 65,2 kg um 8,8 kg niedriger als in der Referenzgruppe A. Mit
Berechnungen nach der bisherigen Faustformel (1-2 µg/kg KG/d) (Hennessey, 1986)
würde somit die Vergleichsgruppe mit dem höheren Durchschnittsgewicht mehr
Levothyroxin benötigen als Gruppe B. Dies ist in unserer Studie nicht der Fall, was
die Annahme, dass Patienten mit einer Typ-A-Gastritis mehr LT4-Substitution pro
Tag benötigen, unterstützt.
Ein limitierender Faktor unserer Studie ist der deutliche Größenunterschied der
Probandengruppen. So ist die Vergleichsgruppe (Gruppe A) 9,3-mal so groß wie die
Gruppe mit der Typ-A-Gastritis und der Schilddrüsenerkrankung (Gruppe B). Um
unsere Aussage zu unterstützen, sollten weitere Studien mit annähernd gleich
großen Gruppen erfolgen.
33
Weiterhin
limitierend
ist
die
Begleitmedikation
(Calciumcarbonat,
Östradiol,
Hormonersatzpräparate, Eisensulfat, Selektive Östradiolrezeptorblocker, H2-Blocker
(Histamin-H2-Blocker), hormonelle Kontrazeptiva und Protonenpumpenhemmer), die
manche der Probanden einnahmen und welche bekanntermaßen die Resorption der
Schilddrüsenhormone beeinflussen können.
Bei Patienten mit einer Autoimmunthyreoiditis sollte besonders auf das Vorliegen
einer Typ-A-Gastritis geachtet werden, vor allem vor dem Hintergrund, dass
Patienten mit einer Schilddrüsenerkrankung und einer Autoimmungastritis gegenüber
Patienten mit alleiniger Schilddrüsenerkrankung einen erhöhten Substitutionsbedarf
an LT4 haben und das eine effektive Resorption für eine gute Substitutionstherapie
unumgänglich ist.
4.2 Intestinale Erkrankungen und die Resorption von LT4
Viele verschiedene intestinale Erkrankungen wie Helicobacter pylori, atrophische
Gastritis, Giardiasis, Sprue und andere entzündliche Erkrankungen können die
Resorption von LT4 beeinflussen. (Centanni, 2007)
Bei einer Giardia-lamblia-Infektion (Diagnosesicherung mit Jejunalbiopsie) zeigte sich
eine ausgeprägte Hypothyreose. Nachdem die Infektion mit Metronidazol erfolgreich
behandelt worden war, wies der Patient wieder eine Euthyreose auf. (Seppel, 1996)
Auch ein Kurzdarmsyndrom führt zu einer verminderten Resorption von LT4. (Choe,
1995)
Wie
eine
Studie
an
Ratten
zeigte,
kommt
es
beim
Vorliegen
eines
Kurzdarmsyndroms und einer LT4-Substitution zur Anpassung des verbleibenden
Darms (Zottenhöhe, Kryptentiefe, Enterozytenproliferation des Ileums passt sich an
das Jejunum an). Hier wurden drei Gruppen verglichen, in der ersten wurde kein
Darm entfernt, in der einen wurde 75% des Darms entfernt, in der dritten Gruppe
erhielten die Ratten zusätzlich zur Darmresektion Trijodthyronin. (Yuksel, 2009).
Die Helicobacter-pylori-assoziierte Gastritis ist heutzutage in westlichen Ländern weit
verbreitet. Helicobacter pylori beeinflusst über eine verminderte Säuresekretion des
Magens die Resorption von LT4. Dies präsentierte eine Analyse, die fünf Studien
34
zusammenfasste. Nach einer Eradikationstherapie sank der TSH-Wert bei 94% der
Probanden. (Lahner, 2009)
Es wurde zunächst davon ausgegangen, dass auch eine bakterielle Fehlbesiedelung
die Resorption von LT4 beeinflusst. In einer diesbezüglichen Studie wurden 50
Patienten,
die
an
einer
Autoimmunthyreoiditis
litten,
auf
eine
bakterielle
Fehlbesiedlung des Dünndarms untersucht. Es fand sich zwar eine erhöhte Rate an
Fehlbesiedelungen, die SD-Hormonspiegel blieben jedoch unbeeinflusst. (Lauritano,
2007)
Auch beim Vorliegen einer Sprue, wird die Resorption von LT4 vermindert. In einem
Fallbericht über einen Patienten mit Sprue wurde eine Malabsorption von LT4 und
ein somit erhöhter Bedarf an LT4-Substitution beschrieben. (Grinspoon SK, 1995)
Eine weitere Fallstudie kam zu ähnlichen Ergebnissen: Bei einer HypothyreosePatientin wurden aufgrund des Nichterreichens eines normalen TSH unter hoher
LT4-Dosis die Antigliadin-AK bestimmt und das Vorliegen einer Sprue bestätigt. Da
es beim Vorliegen einer Autoimmunthyreoiditis gehäuft zum Auftreten einer Sprue
kommt, sollte bei Patienten, die trotz Substitution keinen normalen TSH-Spiegel
erreichen, die Antigliadin-AK bestimmt werden. (d’Esteve-Bonetti, 2002)
Eine Studie untersuchte 155 Kinder im Alter zwischen 6 Monaten und 7 Jahren. Bei
allen Kindern mit einer Zottenatrophie waren die Serum-T4-Spiegel signifikant
niedriger als bei Kindern ohne Zöliakie. Weiterführende Untersuchungen fehlen
jedoch. (Karczewska, 1992)
Auch schwerwiegende Allgemeinerkrankungen wie schwere Infektionen, Tumore
oder ein entgleister Diabetes mellitus gehen mit einer verminderten Resorption von
LT4 einher. Allesamt weisen einen katabolen Stoffwechsel auf. Durch Abnahme der
Typ-I-Deiodase vor allem in Leber, aber auch in Schilddrüse, Niere und Hypophyse
wird vermindert T4 zu T3 dejodiert, es folgt eine Abnahme des T3 im Blut. (Gärtner,
2006)
35
Einflussfaktoren, die die SD-Hormonresorption vermindern:
Tabelle 10: Einflussfaktoren auf die SD-Hormonresorption
Nahrungsmittel:
Kaffee, Espresso, Leberextrakt, Sojaextrakt,
Walnüsse, Pflanzenfasern
Medikamente:
Störung der Reabsorption:
Colestyramin
Unbekannt:
Eisensulfat
Adsorption:
Sucralfat
Aluminium- und Magnesiumhydroxid
Calciumcarbonat
Medizinische Kohle
Krankheitsbilder:
Kurzdarmsyndrom
Zöliakie (einheimische Sprue)
Helicobacter pylori
Giardia lamblia- Infektion
Schwere Allgemeinerkrankung
Morbus Crohn
Morbus Whipple
Pankreasinsuffizienz
4.3 Einfluss verschiedener Medikamente auf die Resorption von
Levothyroxin
Bisher wurde großen Wert darauf gelegt, dass Patienten ihre SD-Medikation
morgens auf nüchternen Magen einnehmen, da in vielen Studien gezeigt werden
konnte, dass Nahrungsmittel und andere Medikamente die Bioverfügbarkeit von LT4
herabsetzen. (Wenzel, 1977) In einer aktuellen Studie von Bolk et al wurde dies aber
weitgehend widerlegt. In dieser Doppelblindstudie wurde die morgendliche
Nüchterneinnahme mit einer abendlichen Einnahme von LT4 verglichen. Es fanden
sich bei der abendlichen Einnahme deutlich niedrigere TSH-Spiegel (um ca. 1,25
mIU/l) und höhere Spiegel für fT4 und Gesamt-T3 im Vergleich zur gewohnten
morgendlichen Einnahme.
Weitere Parameter wie
z. B. der BMI oder der Lipidspiegel im Serum blieben
weitestgehend gleich. (Bolk, 2010)
36
Durch Einnahme des LT4 mit Kaffee oder Espresso wird die Resorption von LT4 um
32% vermindert und um 41 Minuten verzögert. (Benvenga, 2008)
Auch Calciumpräparate, die zu den am häufigsten eingesetzten Medikamenten zur
Prophylaxe oder Therapie einer Osteoporose gehören, senken die Bioverfügbarkeit
von
LT4.
Über
ein
Dutzend
verschiedene
Calciumsalze
in
über
100
Zusammensetzungen werden angewandt. Genauer untersucht wurde bisher nur die
Beeinflussung der LT4-Bioverfügbarkeit durch Calciumcarbonat: bei gleichzeitiger
Einnahme von Calciumcarbonat und LT4 sanken die fT4-Spiegel und die TSHSpiegel stiegen signifikant an. Nach Beendigung der Calciumcarbonattherapie
normalisierten sich alle Spiegel wieder. (Levenson, 1994) Durch In-vitro-Versuche
wurde die These aufgestellt, dass Calciumcarbonat in Abhängigkeit des sauren
Magen-pH LT4 absorbiert. (Singh, 2000)
Die Vermutung wurde laut, dass gastrointestinale Erkrankungen, die mit einer
Malabsorption einhergehen, die Resorption von SD-Hormonen beeinträchtigen.
Auch Eisenpräparate beeinflussen die Resorption von verschiedenen Medikamenten.
Campbell und Mitarbeiter führten einen In-vitro-Versuch durch, der zeigte, dass
Eisensulfat und LT4 einen schwer löslichen Komplex bilden und so die Resorption
beeinträchtigt wird. Dies konnte in einer kleinen Studiengruppe (14 Patienten), die zu
ihrer LT4-Dosis 12 Wochen lang Eisensulfat einnahmen, belegt werden. 9
Probanden entwickelten Symptome einer Hypothyreose. (Campbell, 1992)
Auch
Raloxifen,
ein
selektiver
Östrogenrezeptor-Modulator,
beeinflusst
bei
gleichzeitiger Einnahme die Resorption von LT4. Raloxifen führt zu erhöhten TBGSerumspiegeln und so zu erhöhten Spiegeln für Gesamt-T3 und -T4. Bei Patienten
mit LT4-Substitution führt dies zu einem erniedrigten fT4-Spiegel und einem
erhöhtem TSH. Unter gleichzeitiger Einnahme von Raloxifen mit LT4 stieg bei einer
Patientin das TSH deutlich an (14,5µU/ml) und die Patientin bot Symptome einer
Hypothyreose. Bei um 12 Stunden versetzter Einnahme beider Medikamente blieb
der massive TSH-Anstieg aus. Diese Ergebnisse waren reproduzierbar. (Siraj, 2003)
37
Einige Studien untersuchten die Wechselwirkungen mit Antazida. So ließ sich für
Aluminiumhydroxid eine unspezifische Malabsorption für LT4 bei gleichzeitiger
Einnahme nachweisen. Es kam zu einem deutlichen TSH-Anstieg. Nach Beendigung
der
Antazidatherapie
normalisierte
sich
das
TSH.
Je
höher
die
Aluminiumhydroxidkonzentration in den Versuchen war, desto höher war die
Absorption von LT4. (Mersebach, 1999)
Sperber und Liel dokumentierten einen ähnlichen Fall. (Sperber, 1992) Sie belegten
ihre Ergebnisse durch eine kleine Studie. (Liel, 1994)
Studien mit Sucralfat stützen die These, dass die Verminderung der Bioverfügbarkeit
des LT4 durch eine Adsorption bedingt ist, denn Sucralfat wird so gut wie nicht
resorbiert. (Sherman 1994)
In einer experimentellen Studie von Havrankova und Mitarbeitern wurde mit
radioaktivem LT4 und Sucralfat eine starke Bindungskapazität beider Substanzen
nachgewiesen. (Havrankova, 1992)
4.4 der pH-Wert
Der pH-Wert des Magens ist offenbar ein wichtiger Faktor bei der Resorption von
Nahrung, Spurenelementen und Medikamenten. Es werden viele verschiedene
Mechanismen diskutiert, die zu einer Verminderung der Resorption dieser führen
können:
Ein nicht genügend saurer pH-Wert begünstigt das Wachstum von verschiedenen
Bakterienstämmen und die Überwucherung der Mukosa in Magen- und Dünndarm.
(Thorens, 1996) So wird die Resorption von Vitaminen, Spurenelementen und
Makronutrienten gehemmt. (Saltzmann, 1994)
Bakterien dekonjugieren Gallensäuren und vermindern so die Fettresorption.
Außerdem ernähren sie sich selbst von Makronutrienten. Das Epithel wird direkt
geschädigt und es findet eine verminderte Resorption statt. (Evenepoel, 2001)
Zudem wird die Salzsäure für die Abspaltung der Spurenelemente und Mineralstoffe
von Proteinen benötigt, damit diese resorbiert werden können.
38
Die Säureregulation:
Gastrin reguliert über die Freisetzung von Histamin aus den Enterochromaffin-likeCells (ECL) der Magenmukosa die Magensäurefreisetzung. Nach Ausschüttung des
Histamins über peptiderge und vagale Mechanismen gelangt es an die Parietalzellen
der Corpusmukosa und stimuliert die HCL-Sekretion.Gastrin wird in den G-Zellen des
Antrums produziert. Die Sekretion wird durch den intraluminalen pH-Wert, die
Magendehnung und die Nahrung bestimmt. (Höcker, 2002) Der normale pH-Wert des
Magens liegt bei 1-1,5.
Eine chronisch-atrophische Gastritis oder die Einnahme von PPI, den effektivsten
Medikamenten
zur
Hemmung
der
Magensäuresekretion,
führt
zu
einer
Hypergastrinämie, welche durch eine vermehrte gastrale Histaminsynthese bedingt
wird. (Chen, 1994 und Cattan, 1989)
In einer Cross-Over-Studie mit gesunden Probanden, in der zu einer hohen LT4Dosis (4µg/kg KG) die Versuchsgruppe PPI einnahm, die Kontrollgruppe nicht,
konnten keine Veränderungen in der LT4-Resorption gezeigt werden. Es wurden
jedoch ebenfalls als Zeichen eines erhöhten Magen-pHs bei allen Probanden
erhöhte Nüchtern-Gastrinspiegel im Blut gemessen. Allerdings könnten die
Ergebnisse durch die nicht schilddrüsenkranken Patienten beeinflusst sein. (Dietrich,
2006)
Es fanden sich ähnliche Ergebnisse bei einer weiteren Studie mit 30 Probanden, die
den Einfluss von einmaliger Ezetimib-Einnahme oder einwöchiger Famotidin- oder
Esomeprazoleinnahme auf die LT4-Resorption testete. Es zeigten sich keine
signifikanten
Schwankungen
des
Gesamt-T3,
-T4
oder
des
fT4-Spiegels.
(Ananthakrishnan, 2008) Die Studien stützen die Hypothese, dass Magensäure
höchstwahrscheinlich keine Rolle für die LT4-Resorption spielt.
Diese Ansicht wird durch die Tatsache gestützt, dass LT4 in Jejunum und Ileum
resorbiert wird und nicht am Hauptwirkungsort der Magensäure, nämlich dem Magen.
Widersprüchliche Daten zum Einfluss von PPI auf die LT4-Resorption fanden
Centanni
und
Mitarbeiter.
Sie
untersuchten
Patienten,
die
wegen
einer
Refluxösophagitis PPI einnahmen. Es stellte sich heraus, dass der TSH-Spiegel
39
unter PPI-Therapie anstieg und höhere LT4-Dosen benötigt wurden um den TSHSpiegel niedrig zu halten. (Centanni, 2006)
Ähnliche Ergebnisse brachten Sachmechi et al hervor: nach 6 Monaten LT4 und
Lansoprazol kam es zu einem signifikanten TSH-Anstieg. (Sachmechi 2007)
4.5 Einfluss der Magensäure auf die Resorption von Levothyroxin
Mittlerweile gibt es einige Studien, die die Resorption von LT4 in Abhängigkeit der
Magensäure untersuchten. Allerdings wurden hier unterschiedliche Ergebnisse
hervorgebracht: Eine Studie von Brisseau zeigte einen nicht signifikanten, sehr
geringen Einfluss der Magensäure auf die Resorption von LT4. (Brisseau, 2007)
Im Gegensatz dazu zeigte die Studie von Centanni et al, dass 22-34 % der
Probanden mit einer Knotenstruma einen erhöhten Bedarf an LT4 hatten, wenn sie
zusätzlich an einer Gastritis erkrankt waren (Der Ziel-TSH-Bereich lag bei 0,05 – 2,0
mU/l). Zusätzlich wurden 10 Patienten mit einer hypothyreoten Knotenstruma und
einer Refluxösophagitis unter PPI-Einnahme und LT4 untersucht. Alle wiesen einen
Anstieg des TSH-Spiegels auf, der erst nach Anpassung der LT4-Dosis (Erhöhung
um 37%) wieder sank. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die regelrechte
Resorption von LT4 von einer regelrechten Magensäuresekretion abhängig ist.
(Centanni, 2006)
HP verhindert die Freisetzung von Zytokinen und die Produktion von Fettsäuren, die
die H+/K+ ATPase-Aktivität hemmen und so das Feedback zwischen Gastrin und der
Säuresekretion stören. Somit wird die Mukosa geschädigt und Ammoniak produziert.
Diese Mechanismen erklären den Effekt der HP-Gastritis und der Typ-A-Gastritis auf
die tägliche LT4-Einnahme.(Centanni 2006)
Probanden
von
Centanni
et
al
litten
an
einer
Entzündung
des oberen
Gastrointestinaltrakts, so dass die verminderte Resorption auch auf die Entzündung
an sich zurückzuführen sein könnte, wie Hays bereits 1988 untersuchte. (Hays,
1988) Im Vergleich dazu zeigte die Studie von Brisseau mit gesunden Probanden
nämlich keine bedeutende Interaktion zwischen der Resorption von LT4 und PPI.
40
Checchi und Mitarbeiter untersuchten 391 Patienten mit einer Autoimmunthyreoiditis
auf das Vorliegen von PCA. Bei 155 Probanden (39,6%) konnten diese
nachgewiesen werden. Es konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit erhöhten
PCA die täglich benötigte LT4-Dosis signifikant höher war (1,24+/- 0,4µg/ kg) als die
Dosis bei Patienten ohne PCA (1,06 +/- 0,36 µg/kg). Außerdem fanden sie heraus,
dass bei Patienten mit nachgewiesener Gastritis die Dosis höher lag (1,52 +/0,4µg/kg) als bei denen mit nur nachgewiesenen PCA (1,15 +/- 0,33 µg/kg). Erhöhte
PCA-Spiegel gingen zudem mit erhöhten LT4-Dosen einher. (Checchi, 2008)
Centanni et al untersuchten in einer vorausgegangenen Studie 62 Patienten mit einer
Autoimmunthyreoiditis auf das Vorliegen einer Typ-A-Gastritis. Hierzu wurde bei allen
Patienten der Gastrinspiegel bestimmt, bei Patienten mit einer Hypergastrinämie
erfolgte eine Gastroskopie mit Biopsieentnahme. Bei 32% (22 Studienteilnehmer)
ließ
sich
eine
Typ-A-Gastritis nachweisen.
Bei
lediglich
15
der
22
der
Studienteilnehmer konnten positive PCA nachgewiesen werden. (Centanni, 1999)
Eine aktuelle Studie von Garcia et al zeigt, dass bei 20% der Patienten mit einer
Autoimmunthyreoiditis positive PCA nachweisbar sind und dass nachweisbare SDAK das Risiko für positive PCA erhöhen. (Garcia, 2010)
Zusammenfassend werden bei Autoimmunthyreoiditiden gehäuft Typ-A-Gastritiden
diagnostiziert.
41
5. Zusammenfassung
Schilddrüsenhormone gehören zu den meist verschriebenen Medikamenten. Sie
weisen eine sehr geringe therapeutische Breite auf und das Therapiemonitoring ist
teuer. Deshalb wird viel Aufmerksamkeit auf die Resorption dieser Medikamente
gerichtet.
In unserer retrospektiven Querschnittstudie wurden insgesamt 268 Patienten
eingeschlossen. Bei 26 Patienten (Gruppe B) handelte es sich um Patienten mit einer
Vollsubstitution von LT4 und gleichzeitig vorliegender intestinaler Inflammation, bei
242 Patienten (Gruppe A) handelte es sich um Patienten mit einer Vollsubstitution
von LT4, jedoch ohne das Vorliegen einer intestinalen Inflammation.
Wir konnten zeigen, dass die Gruppe mit einer Schilddrüsenerkrankung und einer
Typ-A-Gastritis durchschnittlich 0,199 µg Levothyroxin pro kg Körpergewicht am Tag
mehr einnahm als die Referenzgruppe um eine Euthyreose zu erreichen. Ebenso
konnten wir zeigen, dass diese Gruppe, bezogen auf die Körperoberfläche, 1,981
µg/m2 Levothyroxin täglich mehr einnahm als die Referenzgruppe.
Beide Tests waren mit einem p-Wert von >0,05 nicht signifikant.
Es scheint wahrscheinlich, dass beim Vorliegen einer Autoimmungastritis täglich
mehr Levothyroxin eingenommen werden muss, um eine Euthyreose zu erreichen.
Unsere Ergebnisse könnten darauf hinweisen, dass der Magen-pH doch eine
wichtige Rolle in der Resorption der SD-Hormone spielt.
Eine effektive Levothyroxin-Substitution ist bei einer geringen therapeutischen Breite
bei Patienten mit intestinaler Inflammation offenbar schwieriger.
42
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7. Anhang
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Unterschiede zw. Typ-A und B-Gastritis (MALFERTHEINER, 1988) ......... 9
Tabelle 2: Ein- und Ausschlusskriterien .................................................................... 14
Tabelle 3: Homogenität der Studiengruppen A und B .............................................. 19
Tabelle 4: Altersverteilung in Gruppe A und Gruppe B ............................................. 19
Tabelle 5: Gewichtsverteilung in beiden Gruppen .................................................... 22
Tabelle 6: TSH-Verteilung in beiden Gruppen .......................................................... 24
Tabelle 7: LT4-Dosis-Verteilung in beiden Gruppen ................................................. 26
Tabelle 8: LT4-Dosis bezogen auf das Gewicht in beiden Gruppen ......................... 27
Tabelle 9: Verteilung LT4-Dosis auf die KOF in beiden Gruppen ............................. 29
Tabelle 10: Einflussfaktoren auf die Hormonresorption ............................................ 36
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Die Wirkungen der Schilddrüsenhormone auf die Zielorgane ................ 8
Abbildung 2: prozentuale Altersverteilung in beiden Gruppen .................................. 20
Abbildung 3: Altersverteilung in den Gruppen A und B ............................................. 21
Abbildung 4: Punktewolke der Altersverteilung in Gruppe A und Gruppe B ............. 21
Abbildung 5: prozentuale Verteilung des Gewichts in Gruppe A und Gruppe B ...... 22
Abbildung 6: Gewichtsverteilung in Gruppe A und B ................................................ 23
Abbildung 7: Punktewolke zur Gewichtsverteilung in Gruppe A und Gruppe B ........ 23
Abbildung 8: prozentuale Verteilung TSH in Gruppe A und Gruppe B ..................... 24
Abbildung 9: TSH-Verteilung in beiden Gruppen ...................................................... 25
Abbildung 10: Punktewolke zur Verteilung des TSH in Gruppe A und Gruppe B ..... 25
Abbildung 11: prozentuale Verteilung der täglichen LT4-Dosis in Gruppe A und
Gruppe B .................................................................................................................. 26
Abbildung 12: LT4-Dosis-Verteilung in beiden Gruppen ........................................... 27
Abbildung 13: prozentuale Verteilung der LT4-Tagesdosis pro kg KG in Gruppe A
und in Gruppe B ....................................................................................................... 28
Abbildung 14: LT4-Tagesdosis pro kg KG in beiden Gruppen.................................. 28
Abbildung 15: Punktewolke für die Verteilung der Tagesdosis in Abhängigkeit des
Körpergewichts für Gruppe A und Gruppe B ............................................................ 29
50
Abbildung 16: prozentuale Verteilung LT4-Tagesdosis bezogen auf die KOF in
Gruppe A und Gruppe B ........................................................................................... 30
Abbildung 17: LT4-Tagesdosis bezogen auf die KOF in beiden Gruppen ................ 30
Abbildung 18: Punktewolke für die Verteilung der Tagesdosis in Abhängigkeit der
Körperoberfläche für Gruppe A und Gruppe B ......................................................... 31
51
8. Danksagung
Mein besonderer Dank gilt Herrn Professor Dr. Böhm für die Überlassung des
Promotionsthemas,
seine
kontinuierliche
Betreuung
und
seine
freundliche
Unterstützung bei der Ausarbeitung. Sämtliche Fragen wurden stets ausführlich und
schnell beantwortet.
Ich danke Frau Dr. Rosinger für das Erstellen der Datenbank und ihre Geduld bei der
Einweisung.
Ebenso danke ich Frau Dr. B. Danner für Ihre Hilfe bei der statistischen Auswertung.
Meinen Eltern danke ich von Herzen, da ohne sie ein Studium nicht möglich gewesen
wäre. Sie haben immer an mich geglaubt und mich jederzeit bei allem unterstützt.
Außerdem möchte ich mich bei meinen Freunden bedanken, die mich nicht nur
tatkräftig während meines Studiums und der Doktorarbeit unterstützt haben, sondern
mich stets aufbauten, antrieben und für ausreichend Abwechslung sorgten.
52
9. Curriculum vitae
Der Lebenslauf wurde aus Gründen des Datenschutzes in der Elektronischen
Version entfernt.
53
54
55