Gemcitabin Sandoz® 200 mg/- 1000 mg Pulver zur Herstellung

Fachinformation
Gemcitabin Sandoz ® 200 mg/- 1000 mg Pulver
zur Herstellung einer Infusionslösung
1. Bezeichnung der Arzneimittel
Gemcitabin Sandoz 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Gemcitabin Sandoz 1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
2. Qualitative und quantitative
Zusammensetzung
Gemcitabin Sandoz 200 mg:
Jede Durchstechflasche enthält 200 mg
Gemcitabin (als Gemcitabinhydrochlorid).
Gemcitabin Sandoz 1000 mg:
Jede Durchstechflasche enthält 1000 mg
Gemcitabin (als Gemcitabinhydrochlorid).
Jeder ml Gemcitabin Sandoz 200 mg Pulver
zur Herstellung einer Infusionslösung enthält
40 mg Gemcitabin bei einer Rekonstitution
in 5 ml.
Jeder ml Gemcitabin Sandoz 1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
enthält 40 mg Gemcitabin bei einer Rekonstitution in 25 ml.
Sonstiger Bestandteil:
Jede 200 mg-Durchstechflasche enthält
3,5 mg (51 mmol) Natrium.
Jede 1000 mg-Durchstechflasche enthält
17,5 mg (51 mmol) Natrium.
Die vollständige Auflistung der sonstigen
Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Weißes bis leicht gelbliches Pulver oder
weißer bis leicht gelblicher Pulverkuchen
Nach der Rekonstitution von Gemcitabin
Sandoz 200 mg in 5 ml steriler 0,9%iger
Kochsalzlösung oder der Rekonstitution
von Gemcitabin Sandoz 1000 mg in 25 ml
steriler 0,9%iger Kochsalzlösung erhält man
eine hyperosmotische Lösung mit einem
pH-Wert von etwa 3.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Gemcitabin ist in Kombination mit Cisplatin
für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Harnblasenkarzinom angezeigt.
Gemcitabin ist für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse angezeigt.
Januar 2009
Gemcitabin ist in Kombination mit Cisplatin
als First-Line-Behandlung von Patienten mit
lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom
(NSCLC) angezeigt. Die Gemcitabin-Monotherapie kann bei älteren Patienten oder
Patienten mit einem Performance Status
von 2 im Betracht gezogen werden.
Gemcitabin ist in Kombination mit Carboplatin zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem epithelialem
Ovarialkarzinom bei den Patientinnen angezeigt, deren Erkrankung im Anschluss an
eine rezidivfreie Zeit von mindestens 6 Monaten nach einer First-Line-Therapie auf Platinbasis erneut aufgetreten ist.
011520-B834 – Gemcitabin Sandoz – n
Gemcitabin ist in Kombination mit Paclitaxel
für die Behandlung von Patientinnen mit
nicht operablem, lokal rezidivierendem oder
metastasierendem Mammakarzinom angezeigt, bei denen es nach einer adjuvanten/
neoadjuvanten Chemotherapie zu einem
Rezidiv kam. Die vorausgegangene Chemotherapie sollte ein Anthracyclin enthalten
haben, sofern dies nicht klinisch kontraindiziert war.
4.2 Dosierung,
Art und Dauer der Anwendung
Gemcitabin sollte nur von einem Arzt verschrieben werden, der für die Anwendung
einer onkologischen Chemotherapie entsprechend qualifiziert ist.
Empfohlene Dosierung
Harnblasenkarzinom
Kombinationstherapie
Die empfohlene Gemcitabin-Dosis beträgt
1000 mg/m2, verabreicht als 30-minütige Infusion. Die Dosis sollte an den Tagen 1, 8
und 15 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus
in Kombination mit Cisplatin gegeben werden. Cisplatin wird in einer empfohlenen
Dosis von 70 mg/m2 an Tag 1 im Anschluss
an Gemcitabin oder an Tag 2 von jedem
28-Tage-Zylus verabreicht. Dieser 4-wöchige Zyklus wird dann wiederholt. Je nach
Toxizitätsgrad bei den einzelnen Patienten
kann mit jedem Zyklus oder auch innerhalb
eines Zyklus eine Dosissenkung erfolgen.
Pankreaskarzinom
Die empfohlene Gemcitabin-Dosis beträgt
1000 mg/m2, verabreicht als 30-minütige intravenöse Infusion. Dies sollte bis zu sieben
Wochen einmal wöchentlich, gefolgt von
einer Woche Pause, wiederholt werden. In
den anschließenden Behandlungszyklen
sollte die Infusion über einen Zeitraum von
3 Wochen einmal wöchentlich gegeben werden, gefolgt von einer Woche Pause. Je
nach Toxizitätsgrad bei den einzelnen Patienten kann mit jedem Zyklus oder auch
innerhalb eines Zyklus eine Dosissenkung
erfolgen.
Mammakarzinom
Kombinationstherapie
Es wird empfohlen, Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel folgendermaßen zu verabreichen: Paclitaxel (175 mg/m2) an Tag 1 als
ca. 3-stündige intravenöse Infusion, gefolgt
von einer 30-minütigen intravenösen Gemcitabin-Infusion (1250 mg/m2) an Tag 1 und 8
jedes 21-tägigen Zyklus. Je nach Toxizitätsgrad bei den einzelnen Patienten kann mit
jedem Zyklus oder auch innerhalb eines
Zyklus eine Dosissenkung erfolgen. Vor
Beginn der Anwendung der GemcitabinPaclitaxel-Kombination sollten die Patienten
eine absolute Granulozytenzahl von mindestens 1500 (× 106/l) aufweisen.
Ovarialkarzinom
Kombinationstherapie
Bei einer Kombination von Carboplatin und
Gemcitabin wird empfohlen, Gemcitabin in
einer Dosis von 1000 mg/m2 als 30-minütige
intravenöse Infusion an Tag 1 und 8 jedes
21-tägigen Zyklus zu verabreichen. Nach der
Gabe von Gemcitabin wird Carboplatin an
Tag 1 verabreicht, wobei eine Area under
curve (AUC) von 4,0 mg/ml × min erreicht
werden sollte. Je nach Toxizitätsgrad bei
den einzelnen Patienten kann mit jedem
Zyklus oder auch innerhalb eines Zyklus
eine Dosissenkung erfolgen.
Überwachung der Toxizität und Dosisänderung aufgrund einer Toxizität
Dosisänderung aufgrund einer nicht-hämatologischen Toxizität
Um nicht-hämatologische Toxizitäten zu erkennen, sind regelmäßige körperliche Untersuchungen und Überprüfungen der Nierenund Leberfunktion durchzuführen. Je nach
Toxizitätsgrad bei den einzelnen Patienten
kann mit jedem Zyklus oder auch innerhalb
eines Zyklus eine Dosissenkung erfolgen.
Bei einer schweren (3. oder 4. Grad) nichthämatologischen Toxizität, außer Übelkeit/
Erbrechen, ist die Gemcitabin-Therapie je
nach Urteil des behandelnden Arztes auszusetzen oder zu verringern. Die nächste
Gabe muss ausgesetzt werden, bis die
Toxizität nach Meinung des Arztes abgeklungen ist.
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
Monotherapie
Die empfohlene Gemcitabin-Dosis beträgt
1000 mg/m2, verabreicht als 30-minütige intravenöse Infusion. Dies sollte 3 Wochen
lang einmal wöchentlich, gefolgt von einer
Woche Pause, wiederholt werden. Dieser
4-wöchige Zyklus wird dann wiederholt. Je
nach Toxizitätsgrad bei den einzelnen Patienten kann mit jedem Zyklus oder auch
innerhalb eines Zyklus eine Dosissenkung
erfolgen.
Kombinationstherapie
Die empfohlene Gemcitabin-Dosis beträgt
1250 mg/m2 Körperoberfläche, verabreicht
als 30-minütige intravenöse Infusion an Tag
1 und 8 des Behandlungszyklus (21 Tage).
Je nach Toxizitätsgrad bei den einzelnen
Patienten kann mit jedem Zyklus oder auch
innerhalb eines Zyklus eine Dosissenkung
erfolgen. Cisplatin wurde einmal alle 3 Wochen in Dosen von 75 – 100 mg/m2 angewendet.
Bitte halten Sie sich bei einer Kombinationstherapie mit Cisplatin, Carboplatin und Paclitaxel hinsichtlich der Dosisanpassungen
an die entsprechenden Fachinformationen.
Dosisänderung aufgrund einer hämatologischen Toxizität
Beginn eines Zyklus
Bei allen Indikationen muss der Patient vor
jeder Dosis hinsichtlich der Anzahl der
Thrombozyten und Granulozyten überwacht
werden. Vor Beginn des Zyklus sollten die
Patienten eine absolute Granulozytenzahl
von mindestens 1500 (× 106/l) und eine
Thrombozytenzahl von 100.000 (× 106/l) aufweisen.
Innerhalb eines Zyklus
Änderungen der Gemcitabin-Dosis während eines Zyklus sollte anhand folgender
Tabellen vorgenommen werden:
Siehe Tabellen auf Seite 2
1
Fachinformation
Sandoz ®
Gemcitabin
200 mg/- 1000 mg Pulver
zur Herstellung einer Infusionslösung
Änderung der Gemcitabin-Dosis innerhalb eines Zyklus bei Harnblasenkarzinom,
NSCLC und Pankreaskarzinom, verabreicht als Monotherapie oder in Kombination mit
Cisplatin
Absolute Granulozytenzahl
(× 106/l)
41.000
Thrombozytenzahl
(× 106/l)
Prozent der GemcitabinStandarddosis (%)
100
und
4100.000
500 – 1.000
oder
50.000 – 100.000
75
5500
oder
550.000
Dosis aussetzen*
* Mit einer ausgesetzten Behandlung ist innerhalb eines Zyklus erst dann wieder zu beginnen,
wenn die absolute Granulozytenzahl mindestens 500 (× 106/l) und die Thrombozytenzahl
50.000 (× 106/l) beträgt.
Änderung der Gemcitabin-Dosis innerhalb eines Zyklus bei Mammakarzinom,
verabreicht in Kombination mit Paclitaxel
Absolute Granulozytenzahl
(× 106/l)
41.200
1.000 – 51.200
700 – 51.000
5700
Thrombozytenzahl
(× 106/l)
Prozent der GemcitabinStandarddosis (%)
und
475.000
100
oder
50.000 – 75.000
75
und
≥ 50.000
50
oder
550.000
Dosis aussetzen*
* Eine ausgesetzte Behandlung wird innerhalb eines Zyklus nicht wieder aufgenommen. Die
Behandlung beginnt an Tag 1 des nächsten Zyklus, sobald die absolute Granulozytenzahl
mindestens 1.500 (× 106/l) und die Thrombozytenzahl 100.000 (× 106/l) beträgt.
Änderung der Gemcitabin-Dosis innerhalb eines Zyklus bei Ovarialkarzinom,
verabreicht in Kombination mit Carboplatin
Absolute Granulozytenzahl
(× 106/l)
Thrombozytenzahl
(× 106/l)
Prozent der GemcitabinStandarddosis (%)
und
≥ 100.000
100
1.000 – 1.500
oder
75.000 – 100.000
50
51.000
oder
575.000
Dosis aussetzen*
41.500
* Eine ausgesetzte Behandlung wird innerhalb eines Zyklus nicht wieder aufgenommen. Die
Behandlung beginnt an Tag 1 des nächsten Zyklus, sobald die absolute Granulozytenzahl
mindestens 1.500 (× 106/l) und die Thrombozytenzahl 100.000 (× 106/l) beträgt.
Dosisänderung aufgrund einer hämatologischen Toxizität in nachfolgenden Zyklen für alle Indikationen
Die Gemcitabin-Dosis ist im Falle folgender
hämatologischer Toxizitäten auf 75% der
ursprünglichen Dosis zu Beginn des Zyklus
zu reduzieren:
– Absolute Granulozytenzahl
5500 × 106/l für mehr als 5 Tage
Absolute Granulozytenzahl
5100 × 106/l für mehr als 3 Tage
– febrile Neutropenie
– Thrombozytenzahl 525.000 × 106/l
– Verzögerung des Zyklus von mehr als
1 Woche aufgrund einer Toxizität
Art der Anwendung
Gemcitabin ist während der Infusion gut
verträglich und kann ambulant verabreicht
werden. Bei Auftreten einer Extravasation
muss die Infusion sofort gestoppt und in
einem anderen Blutgefäß fortgesetzt werden. Der Patient ist nach der Verabreichung
sorgfältig zu überwachen.
Hinweise zur Rekonstitution siehe Abschnitt 6.6.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit Nieren- oder Lebererkrankung
Gemcitabin ist bei Patienten mit Leber- oder
Niereninsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden,
2
da die Daten aus klinischen Studien hinsichtlich klarer Dosisempfehlungen für diese
Patientenpopulationen unzureichend sind
(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Ältere Patienten (465 Jahre)
Gemcitabin wurde von Patienten im Alter
von 65 und mehr Jahren gut vertragen.
Es gibt keinen Nachweis dafür, dass bei
älteren Menschen andere Dosisanpassungen als die bereits für alle Patienten empfohlenen vorgenommen werden müssen
(siehe Abschnitt 5.2).
Pädiatrische Patienten (518 Jahre)
Die Anwendung von Gemcitabin bei Kindern
und Jugendlichen unter 18 Jahren wird aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit
und Wirksamkeit nicht empfohlen.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen Gemcitabin
oder einen der sonstigen Bestandteile
– Stillen (siehe Abschnitt 4.6.)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Es hat sich gezeigt, dass eine Verlängerung
der Infusionszeit und eine Steigerung der
Dosierungsfrequenz das Risiko einer Toxizität erhöhen.
Hämatologische Toxizität
Gemcitabin kann die Knochenmarkfunktion
unterdrücken, was sich als Leukopenie,
Thrombozytopenie und Anämie manifestiert.
Patienten, die Gemcitabin erhalten, sind vor
jeder Dosis hinsichtlich der Anzahl der
Thrombozyten, Leukozyten und Granulozyten zu überwachen. Ein Aufschieben oder
Ändern der Therapie sollte bei einer medikamenteninduzierten Knochenmarkdepression in Erwägung gezogen werden (siehe
Abschnitt 4.2). Eine Myelosuppression ist
jedoch kurzzeitig und führt normalerweise
nicht zu einer Dosisreduzierung und nur
selten zu einem Absetzen der Behandlung.
Es kann sein, dass sich die peripheren
Blutwerte nach Beendigung der Gemcitabin-Verabreichung weiter verschlechtern.
Bei Patienten mit beeinträchtigter Knochenmarkfunktion sollte die Behandlung vorsichtig begonnen werden. Wie bei anderen
zytotoxischen Behandlungen auch muss
das Risiko einer kumulativen Knochenmarksuppression berücksichtigt werden, wenn
Gemcitabin zusammen mit einer anderen
Chemotherapie angewendet wird.
Leberinsuffizienz
Die Verabreichung von Gemcitabin an Patienten mit Lebermetastasen oder der
Anamnese einer Hepatitis, Alkoholismus
oder Leberzirrhose kann zur Verschlimmerung der zugrunde liegenden Leberinsuffizienz führen.
Es sind regelmäßig Laboranalysen der Leber- und Nierenfunktion (einschließlich virologische Untersuchungen) durchzuführen.
Gemcitabin ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder beeinträchtigter Nierenfunktion
mit Vorsicht anzuwenden, da aus klinischen
Studien nicht genügend Daten vorliegen, um
eine klare Dosisempfehlung für diese Patientenpopulationen geben zu können (siehe
Abschnitt 4.2).
Gleichzeitige Strahlentherapie
Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig
oder im Abstand von ≤ 7 Tagen verabreicht):
Es wurden Toxizitäten berichtet (siehe Abschnitt 4.5 und „Empfehlungen für die Anwendung“).
Lebendimpfstoffe
Gelbfieberimpfstoffe und andere attenuierte
Lebendimpfstoffe sind für Patienten, die mit
Gemcitabin behandelt werden, nicht zu
empfehlen (siehe Abschnitt 4.5).
Kardiovaskuläre Erkrankungen
Aufgrund des Risikos von kardialen und/
oder vaskulären Funktionsstörungen durch
Gemcitabin gilt besondere Vorsicht bei Patienten mit einer Anamnese von kardiovaskulären Ereignissen.
Lungenerkrankungen
Im Zusammenhang mit einer GemcitabinTherapie wurden auftretende Lungenprobleme berichtet, manchmal schwerwiegend
(wie Lungenödem, interstitielle Pneumonitis
oder akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen (ARDS)). Die Ätiologie dieser Wirkungen ist nicht bekannt. Bei Auftreten derartiger Wirkungen ist ein Absetzen der Gemcitabin-Therapie in Erwägung zu ziehen. Frühzeitige supportive Maßnahmen können zur
Besserung der Beschwerden beitragen.
011520-B834 – Gemcitabin Sandoz – n
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Gemcitabin Sandoz ® 200 mg/- 1000 mg Pulver
zur Herstellung einer Infusionslösung
Erkrankungen der Nieren
In seltenen Fällen wurden klinische Ergebnisse berichtet, die auf ein HämolytischUrämisches-Syndrom (HUS) zutrafen (siehe
Abschnitt 4.8). Die Behandlung mit Gemcitabin sollte bei den ersten Anzeichen einer
mikroangiopathischen hämolytischen Anämie abgebrochen werden, wie bei schnell
abnehmenden Hämoglobinwerten mit
gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung
von Serumbilirubin, Serumkreatinin, Harnstoff oder LDH. Ein Nierenversagen ist möglicherweise bei Absetzen der Therapie nicht
reversibel und kann eine Dialyse erfordern.
Fertilität
In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin
bei männlichen Mäusen eine Hypospermatogenese (siehe Abschnitt 5.3). Männern,
die mit Gemcitabin behandelt werden, wird
daher empfohlen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung keine Kinder zu
zeugen und sich vor der Behandlung hinsichtlich einer Kryokonservierung ihres
Spermas aufgrund einer möglichen Unfruchtbarkeit aufgrund der Behandlung mit
Gemcitabin beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).
Natrium
Gemcitabin Sandoz 200 mg enthält 3,5 mg
(51 mmol) Natrium pro Durchstechflasche.
Dies ist bei Patienten unter einer natriumkontrollierten Diät zu berücksichtigen.
Gemcitabin Sandoz 1000 mg enthält
17,5 mg (51 mmol) Natrium pro Durchstechflasche. Dies ist bei Patienten unter
einer natriumkontrollierten Diät zu berücksichtigen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
Januar 2009
Es wurden keine spezifischen Studien zu
Wechselwirkungen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).
Strahlentherapie
Gleichzeitig (gemeinsam oder im Abstand
von ≤ 7 Tagen verabreicht) – Die mit dieser
multimodalen Therapie verbundene Toxizität
hängt von verschiedenen Faktoren, einschließlich der Gemcitabin-Dosis, der Häufigkeit der Gemcitabin-Gabe, der Strahlungsdosis, der Planung der Strahlentherapie, dem zu behandelnden Gewebe und
dem bestrahlten Volumen, ab. In präklinischen und klinischen Studien zeigte sich,
dass Gemcitabin die Wirkung einer Strahlentherapie verstärkt. In einer Einzelstudie,
in der Gemcitabin in einer Dosis von
1.000 mg/m2 in bis zu 6 aufeinander folgenden Wochen gleichzeitig mit einer therapeutischen Bestrahlung des Thorax bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom
angewendet wurde, wurde eine erhebliche
Toxizität in Form von schwerwiegender und
möglicherweise lebensbedrohlicher Mukositis, vor allem Ösophagitis, und Pneumonitis beobachtet, speziell bei Patienten, bei
denen ein großes Volumen bestrahlt wurde
(mittlere Behandlungsvolumina 4.795 cm3).
Später durchgeführte Studien haben gezeigt, dass es möglich ist, Gemcitabin in
niedrigerer Dosierung gleichzeitig mit einer
Strahlentherapie zu geben bei berechenbarer Toxizität, wie eine Phase II-Studie bei
011520-B834 – Gemcitabin Sandoz – n
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Gemcitabin in die
Muttermilch ausgeschieden wird. Daher
können unerwünschte Wirkungen für den
Säugling nicht ausgeschlossen werden.
Das Stillen ist während der Gemcitabin-Therapie auszusetzen.
NSCLC-Patienten zeigte, in der eine Bestrahlung des Thorax mit Dosen von 66 Gy
gleichzeitig mit Gemcitabin (600 mg/m2, viermal) und Cisplatin (80 mg/m2, zweimal) angewendet wurde. Das optimale Behandlungsschema für die sichere Gabe von
Gemcitabin mit therapeutischen Strahlungsdosen ist noch nicht für alle Tumorarten
bestimmt worden.
Fertilität
In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin
bei männlichen Mäusen eine Hypospermatogenese (siehe Abschnitt 5.3). Männern,
die mit Gemcitabin behandelt werden, wird
daher empfohlen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung keine Kinder zu
zeugen und sich vor der Behandlung hinsichtlich einer Kryokonservierung ihres
Spermas aufgrund einer möglichen Unfruchtbarkeit aufgrund der Behandlung mit
Gemcitabin beraten zu lassen.
Nicht gleichzeitig (im Abstand von 47 Tagen verabreicht) – Eine Analyse der Daten
weist nicht auf eine erhöhte Toxizität hin,
wenn Gemcitabin mehr als 7 Tage vor oder
nach einer Bestrahlung verabreicht wurde,
außer einem Radiation Recall. Die Daten
lassen vermuten, dass Gemcitabin nach
Abklingen der akuten Wirkungen der Bestrahlung oder mindestens eine Woche
nach der Bestrahlung angewendet werden
kann.
Strahlenschäden am bestrahlten Gewebe
(z.B. Ösophagitis, Kolitis und Pneumonitis)
wurden im Zusammenhang mit der gleichzeitigen und nichtgleichzeitigen Anwendung
von Gemcitabin berichtet.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und auf
die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
durchgeführt. Jedoch wurde berichtet, dass
Gemcitabin eine leichte bis mäßige Schläfrigkeit verursacht, besonders in Kombination
mit Alkoholkonsum. Die Patienten müssen
vor der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen
gewarnt werden, sofern nicht erwiesen ist,
dass sie nicht schläfrig werden.
Andere Wechselwirkungen
Gelbfieberimpfstoffe und andere attenuierte
Lebendimpfstoffe werden nicht empfohlen,
da das Risiko systemischer, möglicherweise
tödlicher Erkrankungen, besonders bei immunsupprimierten Patienten, besteht.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten für die
Verwendung von Gemcitabin bei Schwangeren vor. In Tierstudien zeigte sich eine
Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Auf Grundlage der Ergebnisse der Tierstudien und des Wirkmechanismus von Gemcitabin ist dieser Wirkstoff während der
Schwangerschaft nicht anzuwenden, sofern
dies nicht eindeutig erforderlich ist. Frauen
sollten darüber informiert werden, dass sie
während der Behandlung mit Gemcitabin
nicht schwanger werden dürfen und sofort
ihren behandelnden Arzt informieren müssen, wenn sie dennoch schwanger geworden sind.
4.8 Nebenwirkungen
Zu den häufigsten berichteten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit einer Gemcitabin-Behandlung gehören: Übelkeit mit oder
ohne Erbrechen, erhöhte Lebertransaminasen (AST/ALT) und alkalische Phosphatase,
die bei 60% der Patienten berichtet wurden;
Proteinurie und Hämaturie, die bei 50% der
Patienten berichtet wurden; Dyspnoe bei
10 – 40% der Patienten (höchste Inzidenz
bei Lungenkrebspatienten); allergische
Hautausschläge treten bei etwa 25% der
Patienten auf und sind bei etwa 10% der
Patienten mit Juckreiz verbunden.
Organklasse
Häufigkeit
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Sehr häufig
• Leukopenie (Neutropenie 3. Grades = 19,3 %;
4. Grades = 6 %). Die Knochenmarksuppression ist
normalerweise leicht bis mäßig und betrifft meist die
Granulozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2)
• Thrombozytopenie
• Anämie
Häufig
• Febrile Neutropenie
Sehr selten
• Thrombozytose
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten
• Anaphylaktoide Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig
• Anorexie
Häufig
• Kopfschmerzen
• Schlaflosigkeit
• Schläfrigkeit
3
Fachinformation
Sandoz ®
Gemcitabin
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Organklasse
Herzerkrankungen
Häufigkeit
Selten
• Myokardinfarkt
Gefäßerkrankungen
Selten
• Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege,
Sehr häufig
des Brustraums und Mediastinums • Dyspnoe – normalerweise leicht und geht schnell
ohne Behandlung vorüber
Häufig
• Husten
• Rhinitis
Gelegentlich
• Interstitielle Pneumonitis (siehe Abschnitt 4.4)
• Bronchospasmus - normalerweise leicht und vorübergehend, kann aber eine parenterale Behandlung
erfordern
Erkrankungen des Gastrointestinal- Sehr häufig
trakts
• Erbrechen
• Übelkeit
Häufig
• Diarrhö
• Stomatitis und Ulzerationen im Mund
• Obstipation
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig
• Erhöhte Lebertransaminasen (AST und ALT) und alkalische Phosphatase
Häufig
• Erhöhtes Bilirubin
Selten
• Erhöhte Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT)
Erkrankungen der Haut und
des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig
• Allergischer Hautausschlag, oft verbunden mit Pruritus
• Haarausfall
Häufig
• Juckreiz
• Schwitzen
Selten
• Ulzeration
• Bildung von Bläschen und wunden Stellen
• Abschuppung
Sehr selten
• Schwere Hautreaktionen, einschließlich Abschuppung und bullöse Hautreaktionen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen
Häufig
• Rückenschmerzen
• Myalgie
Erkrankungen der Nieren- und Harn- Sehr häufig
wege
• Hämaturie
• Leichte Proteinurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
• Grippeähnliche Symptome – die häufigsten Symptome sind Fieber, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Myalgie, Asthenie und Anorexie. Husten, Rhinitis, Unwohlsein, Schwitzen und Schlafschwierigkeiten wurden
ebenfalls berichtet.
• Ödem/peripheres Ödem – einschließlich Gesichtsödem. Das Ödem ist normalerweise nach Beendigung der Behandlung reversibel.
Häufig
• Fieber
• Asthenie
• Schüttelfrost
Selten
• Reaktionen an der Einstichstelle – hauptsächlich
leichter Art
Verletzung, Vergiftung und
verfahrensbedingte Komplikationen
4
Strahlungstoxizität (siehe Abschnitt 4.5).
Die Häufigkeit und Schwere der Reaktionen
werden von der Dosis, der Infusionsrate und
den Intervallen zwischen den Dosen beeinflusst (siehe Abschnitt 4.4). Dosislimitierende Nebenwirkungen sind Rückgänge der
Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2).
Daten aus klinischen Studien
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig
(≥ 1/10)
Häufig
(≥ 1/100 bis 51/10)
Gelegentlich (≥ 1/1000 bis 51/100)
Selten
(≥ 1/10 000 bis 51/1000)
Sehr selten
(51/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage
der verfügbaren Daten nicht
abschätzbar)
Die Tabelle auf den Seiten 3 und 4 zu Nebenwirkungen und Häufigkeiten basiert auf
den Daten klinischer Studien. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Erkenntnisse nach der Markteinführung
(spontane Berichte), deren Häufigkeit
nicht bekannt ist (kann aus den vorliegenden Daten nicht abgeleitet werden)
Erkrankungen des Nervensystems
Schlaganfall
Herzerkrankungen
Herzrhythmusstörungen, vorwiegend supraventrikulär, Herzinsuffizienz
Gefäßerkrankungen
Klinische Anzeichen von peripherer Vaskulitis und Gangrän
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Lungenödem
Akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Ischämische Kolitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Schwere Lebertoxizität, einschließlich Leberversagen und Tod
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Schwere Hautreaktionen, einschließlich Abschuppung und bullöse Hautreaktionen,
Lyell-Syndrom, Steven-Johnson-Syndrom
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4)
Hämolytisch-Urämisches-Syndrom (siehe
Abschnitt 4.4)
Verletzung, Vergiftung und verfahrensbedingte Komplikationen
Radiation Recall
Kombinationsbehandlung bei Mammakarzinom
Die Häufigkeit von hämatologischen Toxizitäten 3. und 4. Grades, insbesondere Neutropenie, steigt, wenn Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel angewendet wird. Jedoch steht der Anstieg dieser Nebenwirkungen nicht in Zusammenhang mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen oder hämorrhagischen Ereignissen. Erschöpfung und
febrile Neutropenie treten häufiger auf, wenn
011520-B834 – Gemcitabin Sandoz – n
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Gemcitabin Sandoz ® 200 mg/- 1000 mg Pulver
zur Herstellung einer Infusionslösung
Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel
angewendet wird. Die Erschöpfung, die nicht
mit der Anämie zusammenhängt, klingt normalerweise nach dem ersten Zyklus ab.
Kombinationsbehandlung bei Mammakarzinom
Unerwünschte Ereignisse 3. und 4. Grades
Paclitaxel versus Gemcitabin plus Paclitaxel
Anzahl (%) der Patienten
Siehe nebenstehende Tabellen
Paclitaxel-Arm
4.9 Überdosierung
Es gibt kein bekanntes Antidot für eine
Gemcitabin-Überdosis. Einzeldosen von
bis zu 5700 mg/m2 Körperoberfläche wurden
alle 2 Wochen als intravenöse Infusion über
einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben, mit
klinisch akzeptabler Toxizität. Im Falle einer
vermuteten Überdosis sollte der Patient anhand der entsprechenden Blutwerte überwacht werden und, falls erforderlich, eine
unterstützende Therapie erhalten.
Grad 3
Grad 4
Grad 3
Grad 4
5 (1,9)
1 (0,4)
15 (5,7)
3 (1,1)
0
0
14 (5,3)
1 (0,4)
11 (4,2)
17 (6,6)*
82 (31,3)
45 (17,2)*
Hämatologisch
Anämie
Thrombozytopenie
Neutropenie
Nicht-hämatologisch
Febrile Neutropenie
3 (1,2)
0
12 (4,6)
1 (0,4)
5. Pharmakologische Eigenschaften
Erschöpfung
3 (1,2)
1 (0,4)
15 (5,7)
2 (0,8)
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Diarrhö
5 (1,9)
0
8 (3,1)
0
Motorische Neuropathie
2 (0,8)
0
6 (2,3)
1 (0,4)
Sensorische Neuropathie
9 (3,5)
0
14 (5,3)
1 (0,4)
Pharmakotherapeutische Gruppe: Pyrimidin-Analogon
ATC-Code: L01BC05
Zytotoxische Aktivität in Zellkulturen
Gemcitabin weist signifikante zytotoxische
Wirkungen gegenüber einer Reihe von murinen und humanen Tumorzellkulturen auf.
Seine Wirkungsweise ist phasenspezifisch,
wobei Gemcitabin in erster Linie die Zellen
abtötet, die eine DNS-Synthese (S-Phase)
durchlaufen, und unter bestimmten Bedingungen die Progression der Zellen am Übergang der G1/S-Phasengrenze blockiert. In
vitro hängt die zytotoxische Wirkung von
Gemcitabin sowohl von der Konzentration
als auch der Zeit ab.
Anti-Tumor-Aktivität in präklinischen Modellen
In Tumormodellen von Tieren ist die AntiTumor-Aktivität von Gemcitabin abhängig
vom Dosierungsschema. Wird Gemcitabin
täglich verabreicht, ist eine hohe Mortalität
unter den Tieren, aber nur eine minimale
Anti-Tumor-Aktivität zu beobachten. Erfolgt
die Gemcitabin-Gabe jedoch jeden dritten
oder vierten Tag, kann es in nicht-letalen
Dosen bei einer beachtlichen Anti-TumorAktivität gegenüber einem breiten Spektrum
von Maustumoren verabreicht werden.
Januar 2009
(N=259)
Gemcitabin-plus-PaclitaxelArm
(N=262)
Wirkmechanismus
Zellstoffwechsel und Wirkmechanismus:
Gemcitabin (dFdC), ein Pyrimidin Antimetabolit, wird intrazellulär durch Nukleosid-Kinasen zu dem wirksamen Diphosphat-Nukleosid (dFdCDP) und Triphosphat-Nukleosid
(dFdCTP) metabolisiert. Die zytotoxische
Wirkung von Gemcitabin liegt in der Inhibition der DNS-Synthese durch zwei Wirkmechanismen der dFdCDP und dFdCTP. Erstens hemmt dFdCDP die Ribonukleotid-Reduktase, die bei den Reaktionen zur Bildung
der Desoxynukleosidtriphosphate (dCTP) für
die DNS-Synthese ausschließlich als Katalysator wirkt. Die Hemmung dieses Enzyms
durch dFdCDP senkt allgemein die Konzentration der Desoxynukleoside, insbesondere
die des dCTP. Zweitens konkurriert dFdCTP
mit dCTP um den Einbau in die DNS (Selbstpotenzierung).
Auf gleiche Weise kann auch eine kleine
Menge Gemcitabin in die RNS eingebaut
werden. Folglich potenziert die reduzierte
intrazelluläre Konzentration von dCTP den
011520-B834 – Gemcitabin Sandoz – n
* Eine Neutropenie 4. Grades, die länger als 7 Tage andauerte, trat bei 12,6% der Patienten im
Kombinationsarm und bei 5,0% der Patienten im Paclitaxel-Arm auf.
Kombinationsbehandlung bei Harnblasenkarzinom
Unerwünschte Ereignisse 3. und 4. Grades
MVAC versus Gemcitabin plus Cisplatin
Anzahl (%) der Patienten
MVAC (Methotrexat,
Vinblastin, Doxorubicin und
Cisplatin)-Arm
(N=196)
Gemcitabin-plus-CisplatinArm
(N=262)
Grad 3
Grad 4
Grad 3
Grad 4
Anämie
30 (16)
4 (2)
47 (24)
7 (4)
Thrombozytopenie
15 (8)
25 (13)
57 (29)
57 (29)
37 (19)
3 (2)
44 (22)
0 (0)
Hämatologisch
Nicht-hämatologisch
Übelkeit und Erbrechen
Diarrhö
15 (8)
1 (1)
6 (3)
0 (0)
Infektion
19 (10)
10 (5)
4 (2)
1 (1)
Stomatitis
34 (18)
8 (4)
2 (1)
0 (0)
Kombinationsbehandlung bei Ovarialkarzinom
Unerwünschte Ereignisse 3. und 4. Grades
Carboplatin versus Gemcitabin plus Carboplatin
Anzahl (%) der Patienten
Carboplatin-Arm
(N=174)
Gemcitabin-plus-CarboplatinArm
(N=175)
Grad 3
Grad 4
Grad 3
Grad 4
Anämie
10 (5,7)
4 (2,3)
39 (22,3)
9 (5,1)
Neutropenie
19 (10,9)
2 (1,1)
73 (41,7)
50 (28,6)
Thrombozytopenie
18 (10,3)
2 (1,1)
53 (30,3)
8 (4,6)
Leukozytopenie
11 (6,3)
1 (0,6)
84 (48,0)
9 (5,1)
Hämorrhagie
0 (0,0)
0 (0,0)
3 (1,8)
(0,0)
Febrile Neutropenie
0 (0,0)
0 (0,0)
2 (1,1)
(0,0)
0 (0)
0 (0,0)
(0,0)
1 (0,6)
Laboratorisch
Nicht-laboratorisch
Infektion ohne Neutropenie
Die sensorische Neuropathie trat im Kombinationsarm häufiger auf als bei Carboplatin-Monotherapie.
5
Fachinformation
Sandoz ®
Gemcitabin
200 mg/- 1000 mg Pulver
zur Herstellung einer Infusionslösung
Einbau von dFdCTP in die DNS. Die DNSPolymerase Epsilon ist nicht in der Lage, das
Gemcitabin zu eliminieren und die wachsenden DNS-Stränge zu reparieren. Nach dem
Einbau von Gemcitabin in die DNS wird ein
zusätzliches Nukleotid in die wachsenden
DNS-Stränge eingefügt. Im Anschluss daran
kommt es zu einer vollständigen Hemmung
der weiteren DNS-Synthese (maskierter Kettenabbruch). Nach dem Einbau in die DNS
scheint es, als leite Gemcitabin den Prozess
des programmierten Zelltodes, die Apoptose, ein.
Daten aus klinischen Studien
Harnblasenkarzinom
In einer randomisierten Phase-III-Studie mit
405 Patienten mit fortgeschrittenem oder
metastasierendem Urothelkarzinom zeigte
sich zwischen den beiden Behandlungsarmen, Gemcitabin/Cisplatin versus Methotrexat/Vinblastin/Adriamycin/Cisplatin (MVAC),
kein Unterschied im Hinblick auf die mittlere
Überlebenszeit (12,8 bzw. 14,8 Monate,
p=0,547), die Zeit bis zur Krankheitsprogression (7,4 bzw. 7,6 Monate, p=0,842)
und die Ansprechrate (49,4% bzw. 45,7%,
p=0,512). Jedoch war das Toxizitätsprofil
der Kombination aus Gemcitabin und Cisplatin besser als das von MVAC.
Pankreaskarzinom
In einer randomisierten Phase-III-Studie mit
126 Patienten mit fortgeschrittenem oder
metastasierendem Pankreaskarzinom zeigte
Gemcitabin für den klinischen Nutzen eine
statistisch signifikant höhere Ansprechrate
als 5-Fluorouracil (23,8% bzw. 4,8%,
p=0,0022). Bei Patienten, die mit Gemcitabin behandelt wurden, wurde im Vergleich
zu denen, die 5-Fluorouracil erhielten, auch
eine statistisch signifikante Verlängerung
der Zeit bis zur Progression von 0,9 auf
2,3 Monate (Log-Rank p50,0002) und eine
statistisch signifikante Verlängerung der
Überlebenszeit von 4,4 auf 5,7 Monate
(Log-Rank p50,0024) beobachtet.
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
In einer randomisierten Phase-III-Studie mit
522 Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem
NSCLC zeigte Gemcitabin in Kombination
mit Cisplatin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als Cisplatin alleine
(31,0% bzw. 12,0%, p50,0001). Bei Patienten, die mit Gemcitabin/Cisplatin behandelt
wurden, wurde im Vergleich zu denen, die
nur Cisplatin erhielten, auch eine statistisch
signifikante Verlängerung der Zeit bis zur
Progression von 3,7 auf 5,6 Monate (LogRank p 50,0012) und eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit von
7,6 auf 9,1 Monate (Log-Rank p50,004) beobachtet. In einer anderen randomisierten
Phase-III-Studie mit 135 Patienten mit
NSCLC im Stadium IIIB oder IV zeigte Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin eine
statistisch signifikant höhere Ansprechrate
als eine Kombination aus Cisplatin und
Etoposid (40,6% bzw. 21,2%, p=0,025).
Bei Patienten, die mit Gemcitabin/Cisplatin
behandelt wurden, wurde im Vergleich zu
denen, die Etoposid/Cisplatin erhielten, eine
statistisch signifikante Verlängerung der Zeit
bis zur Progression von 4,3 auf 6,9 Monate
(p=0,014) beobachtet. In beiden Studien
6
zeigte sich, dass die Verträglichkeit in beiden Behandlungsarmen ähnlich war.
Ovarialkarzinom
In einer randomisierten Phase-III-Studie
wurden 356 Patienten mit fortgeschrittenem
oder metastasierendem epithelialen Ovarialkarzinom, bei denen es mindestens 6 Monate nach Abschluss einer Behandlung auf
Platinbasis zu einem Rezidiv kam, in eine
Therapie mit Gemcitabin und Carboplatin
(GCb) oder mit Carboplatin (Cb) alleine
randomisiert. Bei Patienten, die mit GCb
behandelt wurden, wurde im Vergleich zu
denen, die Cb erhielten, eine statistisch
signifikante Verlängerung der Zeit bis zur
Krankheitsprogression von 5,8 auf 8,6 Monate (Log-Rank p=0,0038) beobachtet. Die
Unterschiede in der Ansprechrate von
47,2% im GCb-Arm versus 30,9% im CbArm (p=0,0016) und in der mittleren Überlebenszeit 18 Monate (GCb) versus 17,3
(Cb) (p=0,73) begünstigten den GCb-Arm.
Halbwertszeit: Diese lag je nach Alter und
Geschlecht zwischen 42 und 94 Minuten.
Bei dem empfohlenen Dosierungsschema
ist die Ausscheidung von Gemcitabin innerhalb von 5 – 11 Stunden nach Infusionsbeginn nahezu vollständig abgeschlossen.
Gemcitabin akkumuliert nicht, wenn es einmal wöchentlich verabreicht wird.
Metabolismus
Gemcitabin wird von der Cytidin-Desaminase in Leber, Niere, Blut und anderen Geweben rasch metabolisiert. Beim intrazellulären Metabolismus von Gemcitabin entstehen die Gemcitabin-Mono-, Di- und Triphosphate (dFdCMP, dFdCDP und dFdCTP), von
denen dFdCDP und dFdCTP als aktiv angesehen werden. Diese intrazellulären Metaboliten wurden weder im Plasma noch im
Urin nachgewiesen. Der Hauptmetabolit, 2’Desoxy-2’, 2’-difluorouridin (dFdU), ist nicht
aktiv und ist im Plasma und Urin nachweisbar.
Mammakarzinom
In einer randomisierten Phase-III-Studie mit
529 Patienten mit inoperablem, lokal wiederkehrendem oder metastasierendem Mammakarzinom, bei dem es nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie zu
einem Rezidiv kam, zeigte Gemcitabin in
Kombination mit Paclitaxel im Vergleich zu
den Patienten, die nur mit Paclitaxel behandelt wurden, eine statistisch signifikant längere Zeit bis zur dokumentierten Krankheitsprogression von 3,98 auf 6,14 Monate (LogRank p=0,0002). Nach 377 Todesfällen lag
die Gesamtüberlebenszeit der Patienten, die
mit Gemcitabin/Paclitaxel behandelt wurden, im Vergleich zu den Patienten, die nur
Paclitaxel erhielten, bei 18,6 Monaten versus
15,8 Monaten (Log Rank p=0,0489, HR 0,82)
und die Gesamtansprechrate betrug 41,4%
bzw. 26,2% (p= 0,0002).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Gemcitabin wurde
in sieben Studien an 353 Patienten untersucht. Die 121 Frauen und 232 Männer waren zwischen 29 und 79 Jahre alt. Bei ca.
45% dieser Patienten wurde ein nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom und bei 35% ein
Pankreaskarzinom diagnostiziert. Die folgenden pharmakokinetischen Parameter erhielt
man aus Dosierungen von 500 bis
2.592 mg/m2, die in 0,4 bis 1,2 Stunden infundiert wurden.
Die Höchstwerte der Plasmakonzentration
(innerhalb von 5 Minuten nach Ende der
Infusion erhalten) reichten von 3,2 bis hin
zu 45,5 μg/ml. Die Plasmakonzentrationen
der Ausgangsverbindung liegen nach einer
Dosis von 1.000 mg/m2 in 30 Minuten bei
über 5 μg/ml für ca. 30 Minuten nach Ende
der Infusion und über 0,4 μg/ml nach einer
weiteren Stunde.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartimentes betrug 12,4 l/m2 bei Frauen und
17,5 l/m2 bei Männern (die interindividuelle
Variabilität betrug 91,9%). Das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartiments betrug 47,4 l/m2. Das Volumen des peripheren
Kompartiments war nicht empfindlich gegenüber dem Geschlecht. Die Plasmaproteinbindung konnte vernachlässigt werden.
Exkretion
Die systemische Clearance reichte je nach
Alter und Geschlecht von 29,2 l/h/m2 bis hin
zu 92,2 l/h/m2 (die interindividuelle Variabilität betrug 52,2%). Die Clearance-Werte sind
bei den Frauen ungefähr 25% kleiner als bei
den Männern. Obwohl sie schnell verläuft,
scheint die Clearance bei Männern und
Frauen mit steigendem Alter abzunehmen.
Für die empfohlene Gemcitabin-Dosis von
1.000 mg/m2, verabreicht als 30-minütige Infusion, müssen geringere Clearance-Werte
bei Männern und Frauen nicht zwangsläufig
eine Verringerung der Gemcitabin-Dosis
bedeuten. Exkretion über den Urin: Weniger
als 10% des Medikamentes werden unverändert ausgeschieden. Die renale Clearance
betrug 2 bis 7 l/h/m2.
In der Woche nach der Verabreichung werden 92 bis 98% der verabreichten Gemcitabin-Dosis ausgeschieden, 99% im Urin,
hauptsächlich in Form von dFdU und 1%
der Dosis wird über die Fäzes ausgeschieden.
dFdCTP-Kinetik
Dieser Metabolit kann in mononukleären
Zellen des peripheren Blutes nachgewiesen
werden. Die nachfolgenden Informationen
beziehen sich auf diese Zellen. Die intrazellulären Konzentrationen steigen proportional
zur Gemcitabin-Dosis von 35 – 350 mg/m2/
30-Minuten, was für Steady-State-Konzentrationen von 0,4 – 5 μg/ml sorgt. Gemcitabin-Plasma-Konzentrationen von über 5 μg/
ml führen offenbar zu einer intrazellulären
Sättigung von dFdCTP.
Halbwertszeit der terminalen Elimination:
0,7 – 12 Stunden.
dFdU-Kinetik
Höchstwerte der Plasmakonzentration
(3 – 15 Minuten nach Ende der 30-minütigen
Infusion, 1000 mg/m2): 28 – 52 μg/ml. Niedrigste Konzentration nach einer einmal wöchentlichen Dosierung: 0,07 – 1,12 μg/ml,
ohne erkennbare Akkumulation. Dreiphasen-Plasmakonzentration versus Zeitkurve,
mittlere Halbwertszeit der Endphase –
65 Stunden (Spanne 33 – 84h).
Bildung von dFdU aus der Ausgangsverbindung: 91%-98%.
011520-B834 – Gemcitabin Sandoz – n
Fachinformation
Gemcitabin Sandoz ® 200 mg/- 1000 mg Pulver
zur Herstellung einer Infusionslösung
Das mittlere Verteilungsvolumen des zentralen Kompartimentes: 18 l/m2 (Bereich
11 – 22 l/m2).
Das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss): 150 l/m2 (Bereich 96 – 228 l/m2).
Gewebsverteilung: ausgedehnt.
Mittlere sichtbare Clearance: 2,5 l/h/m2 (Bereich 1 – 4 l/h/m2).
Exkretion über den Urin: vollständig.
Gemcitabin- und Paclitaxel-Kombinationstherapie
Die Kombinationstherapie änderte nicht die
Pharmakokinetik von Gemcitabin oder Paclitaxel.
Gemcitabin- und Carboplatin-Kombinationstherapie
Die Pharmakokinetik von Gemcitabin wurde
bei Verabreichung in Kombination mit Carboplatin nicht verändert.
Nierenerkrankung
Eine leichte bis mäßige Niereninsuffizienz
(GFR von 30 ml/min bis 80 ml/min) hat keine
beständige, signifikante Auswirkung auf die
Pharmakokinetik von Gemcitabin.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In den bis zu 6-monatigen Studien mit wiederholt angewendeten Dosierungen bei
Mäusen und Hunden war das Hauptergebnis die vom Behandlungsschema und von
der Dosis abhängige reversible Hemmung
der Hämatopoese.
Gemcitabin ist in einem In vitro-Mutationstest und in einem In vivo-KnochenmarkMikronukleus-Test mutagen. Langzeitstudien mit Tieren zur Evaluierung des karzinogenen Potentials wurden nicht durchgeführt.
In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin
bei männlichen Mäusen eine reversible Hypospermatogenese. Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität der Weibchen
festgestellt.
Bei der Evaluierung experimenteller Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität,
z.B. Geburtsfehler und andere Auswirkungen auf die Entwicklung des Embryos oder
Fötus, den Schwangerschaftsverlauf oder
die peri- und postnatale Entwicklung.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mannitol (E 421)
Natriumacetat-Trihydrat
Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)
Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)
6.2 Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen
als den in Abschnitt 6.6 aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Januar 2009
2 Jahre
Rekonstituierte Lösung:
Bei 25 °C beträgt die chemische und physikalische Stabilität 24 Stunden.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verbraucht werden, es sei denn,
die Rekonstitution ist unter kontrollierten und
validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.
011520-B834 – Gemcitabin Sandoz – n
für Injektionszwecke ohne Konservierungsstoffe in die 200 mg-Durchstechflasche oder 25 ml sterile Kochsalzlösung
9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke ohne Konservierungsstoffe in die 1.000 mgDurchstechflasche. Das Gesamtvolumen
nach der Rekonstitution beträgt 5,26 ml
(200 mg-Durchstechflasche) bzw. 26,3 ml
(1000 mg-Durchstechflasche). Daraus ergibt sich eine Gemcitabin-Konzentration
von 38 mg/ml, die das Verdrängungsvolumen des lyophilisierten Pulvers mit einberechnet. Schütteln Sie die Lösung. Es
kann eine weitere Verdünnung mit steriler
Kochsalzlösung 9 mg/ml (0,9 %) für Injektionszwecke ohne Konservierungsstoffe vorgenommen werden. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos bis
leicht gelblich.
3. Parenteral zu applizierende Medikamente müssen vor der Verabreichung visuell
auf Partikel oder Verfärbungen überprüft
werden. Sind Partikel erkennbar, darf das
Produkt nicht verabreicht werden.
Wird die Lösung nicht sofort verbraucht, ist
der Anwender für die Lagerungszeiten und
-bedingungen des gebrauchsfertigen Produktes verantwortlich.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
Rekonstituierte Lösung:
Nicht über 25 °C lagern.
Nicht kühlen oder einfrieren, da es sonst zu
einer Auskristallisation kommen kann.
Die Lagerungsbedingungen für das rekonstituierte Arzneimittel finden Sie im Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Gemcitabin 200 mg Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung: 11 ml Durchstechflasche aus Glas Typ I, die mit einem grauen
Gummistopfen verschlossen und mit einem
blauen Aluminium-Deckel versiegelt ist.
Gemcitabin 1000 mg Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung: 50 ml Durchstechflasche aus Glas Typ I, die mit einem grauen
Gummistopfen verschlossen und mit einem
blauen Aluminium-Deckel versiegelt ist.
Packungsgrößen: 1 N 1 , 5 N 1 und 10
N 2 Durchstechflaschen
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Beseitigung und sonstige
Hinweise zur Handhabung
Handhabung
Bei der Vorbereitung und Anwendung der
Infusionslösung sind die normalen Sicherheitsvorschriften für zytostatische Wirkstoffe
einzuhalten. Die Handhabung der Infusionslösung sollte in einer Sicherheitsbox und mit
Schutzbekleidung und -handschuhen erfolgen. Wenn keine Sicherheitsbox vorhanden
ist, ist die Ausrüstung durch eine Schutzmaske und Schutzbrille zu ergänzen. Falls
das Präparat in Kontakt mit den Augen gelangt, kann dies starke Reizungen verursachen. Die Augen müssen sofort und gründlich mit Wasser ausgespült werden. Wenn
die Reizung länger andauert, ist ein Arzt zu
verständigen. Falls die Lösung auf die Haut
gelangt, ist sie gründlich mit Wasser abzuspülen.
Anweisung für die Rekonstitution (und ggf.
weitere Verdünnung)
Das einzig zulässige Verdünnungsmittel zur
Rekonstitution des sterilen Gemcitabin-Pulvers ist eine Natriumchloridlösung 9 mg/ml
(0,9%) für Injektionszwecke (ohne Konservierungsstoffe). Aufgrund der Löslichkeit beträgt die maximale Konzentration von Gemcitabin nach der Rekonstitution 40 mg/ml.
Zubereitungen mit Konzentrationen über
40 mg/ml können zu einer unvollständigen
Auflösung führen und sollten vermieden
werden.
1. Wenden Sie während der Rekonstitution
und bei der weiteren Verdünnung von
Gemcitabin für die Verabreichung als
intravenöse Infusion aseptische Verfahren an.
2. Für die Rekonstitution geben Sie 5 ml der
sterilen Kochsalzlösung 9 mg/ml (0,9%)
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend nationaler Anforderungen zu entsorgen.
7. Inhaber der Zulassung
Sandoz Pharmaceuticals GmbH
Raiffeisenstraße 11
83607 Holzkirchen
E-Mail: [email protected]
8. Zulassungsnummern
Gemcitabin Sandoz 200 mg Pulver zur
Herstellung einer Infusionslösung
66300.00.00
Gemcitabin Sandoz 1000 mg Pulver zur
Herstellung einer Infusionslösung
66301.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassungen
24.10.2008
10. Stand der Information
Januar 2009
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
Zentrale Anforderung an:
Rote Liste Service GmbH
|
FachInfo-Service
|
Postfach 11 01 71
10831 Berlin
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