Originalartikel lesen - Österreichische Ärztezeitung

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Krebs bei
Kindern
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› österreichische ärztezeitung ‹ 17 ›
10. September 2008
DFP - Literaturstudium
In den westlichen Industrieländern stellt Krebs bei Ein- bis 15-Jährigen
immer noch die häufigste krankheitsbedingte Todesursache dar.
Mit den Warnsymptomen von malignen Erkrankungen im Kindesalter
sollten daher alle Ärzte, die Kinder betreuen, vertraut sein. Derzeit wird
etwa bei mehr als zehn Prozent aller Hirntumoren die Diagnose erst
mehr als ein Jahr nach dem Auftreten der ersten Symptome gestellt.
Von Helmut Gadner und Leo Kager*
Aktuelle Entwicklungen
K
rebserkrankungen im Kindes­
alter sind selten. Bei den unter
15-jährigen Kindern erkrankt
eines von 500 Kindern an Krebs; in
Österreich werden in dieser Alters­
gruppe etwa 250 Neuerkrankungen
pro Jahr registriert. Trotz der ermu­
tigenden Behandlungserfolge (FünfJahres-Überlebenswahrscheinlichkeit
von 81 Prozent und Zehn-JahresÜberlebenswahrscheinlichkeit von 78
Prozent), welche durch meist mul­
timodale Behandlungskonzepte in
den letzten Dekaden erreicht werden
konnten, sind Krebserkrankungen in
der Kohorte der Ein- bis 15-Jährigen
in Industrieländern immer noch die
häufigste krankheitsbedingte Todes­
ursache. Deshalb ist eine weitere Ver­
besserung der Behandlung dringend
erforderlich.
Die Verbesserung der Prognose für
Kinder mit Krebs wurden in der Ver­
gangenheit vorwiegend empirisch – in
prospektiven, kontrollierten, multizen­
trischen Studien – unter Anwendung
von sogenannten risikoadaptierten Be­
handlungsstrategien erreicht. Im Rah­
men einer risikoadaptierten Therapie
wird – grosso modo – die Intensität
der Behandlung dem Schweregrad der
Erkrankung (Tumoraussaat, Tumor­
biologie, etc.) angepasst. Eine weitere
Verbesserung der Prognose kann ent­
weder durch eine Optimierung der
bereits als wirksam erwiesenen The­
rapie (zum Beispiel optimale Dosie­
rung, verbesserte Galenik, optimale
Kombinationen von zytostatischen
Arzneimitteln) oder durch Implemen­
tierung von neuen erfolgreichen Be­
handlungsmodalitäten (zum Beispiel
zielgerichtete Therapie, Differenzie­
rungstherapie, Immunmodulation, Protonenbestrahlung) erreicht werden. Erfreulicherweise ist eine Verbesserung
der Prognose nicht immer an eine In­
tensivierung der Therapie geknüpft,
denn bei manchen Erkrankungen trat
trotz Reduktion der Behandlungsin­
tensität (wie zum Beispiel Weglassen
der prophylaktischen ZNS-Bestrah­
lung bei Kindern mit bestimmten
Subtypen einer akuten lymphatischen
Leukämie) keine Verschlechterung der
Behandlungsergebnisse auf. Solche
Erkenntnisse sind besonders wichtig,
weil damit das Risiko des Auftretens
von teils gravierenden Spätfolgen
(zum Beispiel Sekundär-Malignome
nach Bestrahlung) vermindert werden
kann. In dieser Übersicht werden die
wichtigsten Krankheitsbilder sowie
deren aktuelle Diagnostik und Thera­
pie dargestellt.
Krankheitsbilder
Die häufigsten Krebserkrankungen
im Kindesalter sind akute lympho­
blastische Leukämien (27 Prozent al­
ler Neoplasien) und Hirntumoren (22
Prozent). Andere Erkrankungen wie
Lymphome (zwölf Prozent), Tumo­
ren des sympathischen Nervensystems
(acht Prozent), Weichteilsarkome
(sechs Prozent), Nierentumoren (5,5
Prozent), akute myeloische Leukämien
(fünf Prozent), maligne Knochentu­
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moren (4,5 Prozent), Keimzelltumo­
ren (3,5 Prozent), Retinoblastome
(zwei Prozent), chronisch myeloische
Leukämien und myelodysplastische
Erkrankungen (zwei Prozent), epi­
theliale Neoplasmen (1,5 Prozent)
und Lebertumoren (ein Prozent) sind
zwar insgesamt selten, können aber
in verschiedenen Altersgruppen ge­
häuft auftreten. Im ersten Lebensjahr
überwiegen zum Beispiel Tumoren
des sympathischen Nervensystems (33
Prozent) und bei 15- bis 20-Jährigen
Lymphome (24 Prozent). Während
Retinoblastome (häufigster maligner
intraokularer Tumor) fast ausschließ­
lich in den ersten Lebensjahren auf­
treten, treten Osteosarkome (die häu­
figsten bösartigen Knochentumoren)
vor allem während des Wachstums­
schubes in der Pubertät auf. Diese
altersspezifischen Unterschiede in der
Inzidenz maligner Erkrankungen sind
bei differenzialdiagnostischen Überle­
gungen zu berücksichtigen.
Wichtige Symptome
und Zeichen
Die häufigsten Symptome und
Zeichen einer malignen Erkrankung
(wie zum Beispiel Müdigkeit, Leis­
tungsknick, Fieber, Gewichtsverlust,
Blässe, Auftreten von Hämatomen,
Schmerzen, Schwellung, Erbrechen,
Kopfschmerzen, Knochen- und Ge­
lenkschmerzen, Abdominalschmerzen,
etc.) sind relativ unspezifisch, was sehr
oft eine fatale Verzögerung der adäqua­
ten Diagnostik zur Folge hat. Da eine
Frühdiagnose bei fast allen Krebs- :
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: erkrankungen bei Kindern eine
essentielle Voraussetzung für eine er­
folgreiche Therapie ist, müssen alle
Ärzte, die Kinder betreuen, mit den
Warnsymptomen von malignen Er­
krankungen im Kindesalter vertraut
sein und entsprechende diagnostische
Schritte einleiten beziehungsweise Pa­
tienten bei dringenden Verdacht rasch
zur entsprechenden Diagnostik an ein
spezialisiertes Zentrum zuweisen. Es
ist beispielsweise bedenklich, dass nur
etwa ein Drittel aller Hirntumoren in­
nerhalb eines Monats nach Auftreten
der ersten Symptome diagnostiziert
wird und bei mehr als zehn Prozent der
Patienten der Diagnoseverzug mehr als
ein Jahr beträgt.
Während bei Neoplasmen mit einer
sehr hohen Proliferationsrate wie zum
Beispiel akuten Leukämien die Anamne­
sedauer meist relativ kurz ist, werden die
ersten Zeichen und Symptome bei lang­
sam wachsenden soliden malignen Tu­
moren oft Monate vor der Diagnosestel­
lung bemerkt. Typischerweise wird bei
Jugendlichen mit Knochentumor in der
Anamnese berichtet, dass zum Beispiel
beim Fußballspielen eine Verletzung er­
folgte, und diese ‚Schwellung’ nun über
Monate Schmerzen verursachte. Derbe,
schmerzlose Lymphknoten, bei denen
nicht innerhalb von zwei Wochen eine
Rückbildungstendenz erkennbar ist,
sollten an eine neoplastische Ursache
denken lassen, besonders wenn diese
supraclaviculär oder mediastinal lokali­
siert sind. In Tab. 1 sind die häufigsten
Symptome und Zeichen maligner Er­
krankungen im Kindesalter sowie deren
Differentialdiagnosen und Hinweise zur
Diagnostik aufgelistet.
Diagnostik und Therapie
Wichtige Grundprinzipien der Dia­
gnostik und Differenzialdiagnostik :
Symptome, Differenzialdiagnosen und Diagnostik von malignen Erkrankungen im Kindesalter
Symptome und Zeichen Maligne Erkrankungen
Differenzialdiagnosen
Müdigkeit, Leistungsabfall, Leukämien, myelodysplastische
Infektionen, systemische
Schwäche, Blässe,
Erkrankungen, Lymphome, metastatische
rheumatische
Fieber, Gewichtsverlust, Tumoren wie Neuroblastom (NBL),
Erkrankungen
Appetitlosigkeit
Ewing Tumor (ET) und alveoläres
Rhabdomyosarkom (RMA)
Blutungszeichen (Haut
Leukämien, Stadium IV NBL, ET und RMA
Idiopathische
und Schleimhaut)
mit Knochenmarkbefall
throbozytopenische
Purpura (ITP), Koagulopathien, Thrombozytopathien
Lymphadenopathie
Lymphome, Leukämien, lokale Metastasen
Infekte (EBV, CMV, Röteln,
bei soliden Tumoren
Tuberkulose und atypische
Mykobacterien,
Bartonella henselae, etc.),
Autoimmunerkrankungen,
Sarkoidose, etc.
Kopfschmerz, Erbrechen, Hirntumor, ZNS Befall/Metastasen
Migräne, orthostatische
Krampfanfälle,
(Leukämien, Lymphome, Osteosarkom, RMS, Dysregulation, Sinusitis,
neurologische Symptome ET, etc.)
Meningitis/Encephalitis,
metabolische Erkrankungen
Abdominalschmerz/
Wilms-Tumor, NBL, Lymphome, Gastroenteritis, -schwellung
Hepatoblastom, Keimzelltumoren, Appendizitis, Invagination, Weichteilsarkome, Leukämie
Nieren- und Leberzysten, Echinokokken, Hamartome
Weichteilschwellung
Weichteilsarkome, NBL, Langerhans Zell Hämatom, Lipom, Fibrom, Histiozytose (LCH), Akute myeloische Abszeß.
Leukämie, Lymphome
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Diagnostik
Blutbild und Differentialblutbild (BB
+Diff), Harnsäure (HS),
Laktatdehydrogenase (LDH),
Blutsenkung und CRP,
Knochenmark, Bildgebung
BB+Diff, Gerinnungsanalysen,
HS,LDH, Knochenmark,
Bildgebung, ev. Tumormarker
(Katecholamine im Harn)
BB+Diff, HS, LDH, Blutsenkung und
CRP, Mendel-Mantoux-Test, Bildge
bung, Gewebsanalyse (Abklatsch,
Histologie, Bakteriologie, Virologie,
etc.)
EEG, EKG, NNH-Sonographie,
Augenfundus, Cerebrale
Bildgebung (Sonographie, MRT,
CT), Liquor, BB+Diff, HS, LDH,
Blutzucker, Ammoniak, Astrup, Tumormarker
Bildgebung (Sonographie, MRT, CT),
BB+Diff, HS, LDH, Blutsenkung und
CRP, Tumormarker (AFP,
Katecholamine, β-HCG, etc.)
Blutbild und Differentialblutbild, HS,
LDH, Blutsenkung und CRP, Bildgebung, Gewebsanalyse (Abklatsch,
Histologie, Bakteriologie)
Tab. 1
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Grundprinzipien der Diagnostik und Differenzialdiagnostik
Klinische Verdachtsdiagnose
(Anamnese, Symptome und klinische Untersuchung)
Labordiagnostik
Blutbild (+Differenzialblutbild), BSG, CRP, LDH, HS, Elyte, Ca, P, Crea, GPT
Bei entsprechendem Verdacht – Tumormarker: Neuroblastom (Harnkatecholamine,
Ferritin, NSE), manche Keimzelltumoren und Hepatoblastom (AFP, β-HCG)
Bildgebende Diagnostik
Sonographie (am wenigsten „invasiv“), Thoraxröntgen
Bei entsprechendem Verdacht – erweiterte Diagnostik: (Cave! bei kleinen Kindern
nur in Sedierung möglich): MRT, CT (Cave! Strahlenbelastung), Szintigraphie:
Neuroblastom (MIBG), Knochen- und Weichteiltumoren,
Klarzellsarkom (Skelett), M. Hodgkin und manche seltene Tumoren (FDG-PET)
Gewebsuntersuchungen
Gewebsentnahmen sind exakt zu planen (und ggf. in einem entsprechenden Zentrum
durchzuführen) und das Gewebe ist entsprechend zu versorgen!
Zytologie (Abklatsch), Histologie, Immunhistochemie, Zytogenetik, Molekulargenetik,
Spezialuntersuchungen (z.B. Elektronenmikroskopie)
Abb. 1
: finden sich in Tab. 1 (auf Seite 36 )
und Abb. 1. Diagnostische Schritte,
Fallgruben bei der Diagnostik und die
aktuelle Therapie der beiden wich­
tigsten neoplastischen Erkrankungen
(akute lymphatische Leukämie und
Hirntumoren) im Kindesalter werden
nachfolgend dargestellt. Für sonstige,
seltene Neoplasmen werden synop­
tisch aktuelle Entwicklungen zur Dia­
gnostik und Therapie beschrieben.
Ein Überblick über aktuelle Behand­
lungsprotokolle der pädiatrischen
Onkologie gibt es auf der Website der
Gesellschaft für Pädiatrische Häma­
tologie und Onkologie (http://www.
kinderkrebsinfo.de/ ).
Akute
lymphoblastische Leukämie
In Österreich werden pro Jahr etwa
60 neue Erkrankungsfälle an akuter
lymphoblastischer Leukämie (ALL)
bei Kindern unter 15 Jahren diagnos­
tiziert. Die Infiltration des Knochen­
marks mit leukämischen Blasten ver­
drängt die normale Hämatopoese und
verursacht Infekte (relative Leukozy­
topenie, das heißt eine Verminderung
der funktionellen Leukozyten), eine
normochrome, normozytäre Anämie
sowie Blutungsneigung.
38/39
Etwa 50 Prozent der Kinder mit
ALL haben zum Zeitpunkt der Dia­
gnose normale Leukozytenwerte. Al­
lerdings weisen 88 Prozent der Kinder
bei der Diagnose ALL eine Thrombo­
zytopenie (<50.000/μl bei 50 Prozent
aller Patienten) auf und 75 Prozent
eine Anämie (Hb < 6g/dl bei 25 Pro­
zent aller Patienten). Eine Infiltration
anderer Organe kann zur Lympha­
denopathie,
Hepatosplenomegalie
oder Hodenvergrößerung führen. Be­
sonders zu beachten sind Infiltra­
tionen der Nieren (Gefahr einer Nie­
reninsuffizienz bei Therapiebeginn)
sowie Thymus-Tumoren (T-ALL mit
Gefahr einer Ateminsuffizienz nach
Narkose), weshalb bei ALL-Verdacht
sofort eine Abdomensonographie und
ein Thoraxröntgen durchgeführt wer­
den müssen. Neben Blutbild und Dif­
ferentialblutbild weisen Laboranalysen
(Erhöhung von Harnsäure und LDH)
den Weg zur Diagnose.
Die Diagnose ALL wird durch eine
Knochenmarkpunktion gesichert. Um
einen ZNS-Befall auszuschließen, ist
eine Lumbalpunktion unter optima­
len Bedingungen durchzuführen. Die
Diagnose der heterogenen Erkrankung
ALL fußt auf der Beurteilung der Kno­
chenmarksausstriche und der Immun-
Phänotypisierung. Zusätzlich erfolgen
an den ALL-Blasten zytogenetische
und molekulargenetische Analysen.
Diese liefern zum einen die Mög­
lichkeit zum späteren Nachweis einer
minimalen Resterkrankung (MRD =
minimal residual disease) und können
zur Therapiestratifizierung verwendet
werden (zum Beispiel Nachweis des
prognostisch ungünstigen BCR-ABL
Fusion Genes).
Die Standard-Behandlung dauert
insgesamt etwa zwei Jahre. Für Pa­
tienten, deren Erkrankung auf die
konventionelle Therapie ungenügend
anspricht, ist ein Hochrisiko-Behand­
lungskonzept mit dosisintensiven
Therapiekursen, bei prognostisch sehr
ungünstigen ALL-Subtypen auch eine
allogene
Stammzelltransplantation
vorgesehen. Säuglinge mit ALL zei­
gen ebenso wie Patienten mit BCRABL positiver ALL meist ein extrem
schlechtes Ansprechen auf die konven­
tionelle Therapie und werden gemäß
internationaler Protokolle behandelt
(Interfant und EsPhALL). Eine Be­
strahlung des Schädels wird nur noch
bei Patienten mit einem sehr hohen
ZNS-Rezidivrisiko durchgeführt.
Mit BFM-ALL Therapieprotokollen
konnte in Österreich kontinuierlich
eine Verbesserung der Prognose erzielt
werden (siehe Abb. 2). Derzeit können
mehr als 85 Prozent der Kinder mit ALL
dauerhaft geheilt werden. Bei manchen
ALL-Subtypen wird man durch weitere
Optimierung der derzeit verwende­
ten Arzneimitteln möglicherweise alle
Kinder dauerhaft heilen können (zum
Beispiel bei E2A-PBX1 positiver ALL
sind seit 1992 alle in Österreich behan­
delten 29 Kinder in anhaltender erster
Krankheitsremission). Bei anderen,
prognostisch schlechten Subtypen (zum
Beispiel Säuglinge mit MLL-rearran­
gierter ALL) hängt eine Verbesserung
der Heilungsrate von der erfolgreichen
Implementierung neuer Therapien :
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10. September 2008
Akute lymphoblastische Leukämie bei Kindern in Österreich
Ereignisfreies Überleben 1981 bis 2006 (N = 1341 Kinder)
intrakraniellen Keimzelltumoren) und
der Tumor-Zellnachweis im Liquor
hilfreich sein. Zur Diagnosesicherung
ist fast immer eine Gewebsentnahme
erforderlich.
Quelle: PD Dr. A. Attarbaschi : (z.B. FLT3 Inhibitoren) ab. Dabei ist
auf eine Verringerung von potentiellen
Spätschäden durch die Initialtherapie
Rücksicht zu nehmen. Moderne Strate­
gien zur Erhöhung der Toxizität in den
Zielzellen und Reduktion der Toxizität
in normalen Geweben (zum Beispiel
Pharmakogenomik, Verbesserung der
Galenik, zielgerichtete Behandlung mit
small molecules, etc.) lassen hoffen,
dass die ALL Behandlung weiter kon­
tinuierlich verbessert wird.
Hirntumoren
Hirntumoren sind eine sehr hete­
rogene Gruppe von Erkrankungen.
Sie stellen insgesamt die häufigsten
soliden malignen Tumoren im Kindes­
alter dar. In Österreich erkranken et­
was weniger als 50 Kinder pro Jahr an
einem Hirntumor. Die Tumorlokalisa­
tion (Kleinhirn und vierter Ventrikel:
rund 38 Prozent, Hirnstamm: rund
32 Prozent, Großhirnhemisphären:
rund 20 Prozent, supraselläre Region:
rund zehn Prozent), die Tumorgröße
und Metastasierung bestimmen die
Leitsymptomatik. Bei Kleinkindern
überwiegen rasch wachsende Mali­
gnome (Kleinhirn-Medulloblastome
und Ependymome), die rasch zum
Liquorstau mit Hirndruck (Kopf­
40
Abb. 2
schmerz von drückendem Charakter,
morgendliches Erbrechen mit Besse­
rung während des Tages) und Ataxie
symptomatisch werden. Bei eher lang­
sam wachsenden kortikal lokalisierten
Tumoren, welche bei älteren Kindern
überwiegen, wird die Diagnose oft erst
Monate nach den ersten Symptome
gestellt. Bei 40 bis 50 Prozent der
Patienten stellen Hirndruckzeichen
das erste Symptom dar, zum Diagno­
sezeitpunkt liegen sie dann aber bei
70 bis 80 Prozent der Kinder vor. Bis
dahin haben aber 90 Prozent der Kin­
der weitere neurologische Symptome
entwickelt
(Wesensveränderung,
Doppelbilder, Sehstörungen, Ataxie,
Krampfanfälle, etc.), was auf die Be­
deutung wiederholter sorgfältiger neu­
rologischer Kontrolluntersuchungen
bei Kindern mit Cephalea hinweist.
Die Diagnose erfolgt via Bildge­
bung, ein Hirndruck kann auch durch
Fundusuntersuchung nachgewiesen
werden. Bei offener Fontanelle sollte
initial eine Sonographie durchge­
führt werden. Zusätzlich sind Unter­
suchungen mittles MRT/CT erfor­
derlich. Bei der Differentialdiagnose
können das Alter bei Diagnosestel­
lung, die Lokalisation des Tumors, die
Tumormarker (AFP und β-HCG bei
Die Behandlung ist meist multimo­
dal und richtet sich nach Histologie
und Tumoraussaat. Medulloblastome
(etwa 40 Prozent aller Tumoren der
hinteren Schädelgrube) sind beispiels­
weise chemo- und radiosensitiv. Den­
noch ist auch bei diesen Tumoren eine
komplette Resektion anzustreben, was
aber trotz Verbesserung der chirur­
gischen Methoden oft nicht möglich
ist. Mit multimodaler Behandlung ist
nun bei bis zu 80 Prozent der Patienten
ein progressionsfreies Fünf-JahresÜberleben möglich, jedoch sind Ein­
schränkungen durch bleibende Schä­
den oft beträchtlich. Ependymome
(dritthäufigster Hirntumor bei Kin­
dern) sind zum Teil chemoresistent.
Hier spielt die lokale Tumorkontrolle
eine besondere Rolle, denn bei inkom­
pletter Resektion ist die Prognose sehr
schlecht (0 Prozent bis 25 Prozent).
Mit hochdosierter adjuvanter Strah­
lentherapie kann die Prognose verbes­
sert werden, allerdings sind vor allem
bei kleinen Kindern bleibende Schä­
den des ZNS zu erwarten.
Wie auch bei Medulloblastomen
haben kleine Kinder eine schlechtere
Prognose (Progressionsfreies FünfJahres-Überleben: unter drei Jahren:
zwölf Prozent; über drei Jahren: 60
Prozent). Bezüglich anderer ZNS-Tu­
moren (Kraniopharyngeome, Gliome,
atypisch teratoide/rhabdoide Tumo­
ren, Plexustumoren, ZNS-Metasta­
sen, etc.) wird auf die Spezialliteratur
(Gadner et al., Springer Verlag, 2006)
verwiesen.
Zusammenfassend muss festgestellt
werden, dass die in den letzten Jah­
ren erreichte Verbesserung der Über­
lebensrate von Hirntumoren (etwa
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10. September 2008
DFP - Literaturstudium
70 Prozent Langzeitüberleben) doch
von signifikanten Einschränkungen
der Überlebenden im täglichen Leben
überschattet wird. Ob eine Verbesser­
ung der Therapie mit den modernen
Fortschritten der Biotechnologie und
Technik gelingen wird (zum Beispiel
zielgerichtete Therapie, intraoperatives
MRT, stereotaktische Operationsme­
thoden, verbesserte Fraktionierungs­
schemata etc.) bleibt zu hoffen.
von MYCN, der Zugewinn von 17q,
ein hyperdiploider Chromosomensatz
und die Deletion von 1p36.3 (siehe
Abb. 3).
Neuroblastome
In Österreich wurde in den letzten
Jahren ein Screening auf Neuroblastom
durchgeführt. Aus heutiger Sicht be­
steht keine Indikation zu einem Neu­
roblastom-Screening, jedoch konnten
durch das Screening-Programm wich­
tige Einblicke in die Erkrankungsbio­
logie gewonnen werden.
Das Neuroblastom ist der häufigste
extrakranielle solide Tumor im Kin­
desalter. 70 Prozent der Tumoren sind
im Abdomen lokalisiert (Nebennieren­
mark oder Grenzstrang). Die Diagno­
se wird durch Bildgebung (Sonogra­
phie, MRT, MIBG-Scan), Erhöhung
von Tumormarkern (Katecholamine
im Harn, LDH, Neuronspezifische
Enolase, Ferritin) und histologisch/
molekulargenetisch gestellt. Prognos­
tisch ungünstig (ungünstige Biologie)
sind der Nachweis einer Amplifikation
Der Erkrankungsverlauf ist sehr va­
riabel. Mit Spontanremissionen sogar
bei primär metastatischer Erkrankung
im Säuglingsalter (sogenanntes IV-S
Neuroblastom, günstige Biologie), und
weniger als 50 Prozent Überleben bei
metastatischer Erkrankung älterer Kin­
der mit ‚ungünstiger’ Biologie trotz mul­
timodaler Therapie (Chemotherapie +
Strahlentherapie + Chirurgie). In den
letzten Jahren ist es durch eine bessere
Definition der Risikogruppen eine er­
folgreiche Therapiereduktion bei Kin­
dern mit niedrigem und mittlerem Ri­
siko gelungen. Bei Hochrisikopatienten
wiederum wurde durch die Intensivie­
rung der Chemotherapie, den Einsatz
der Hochdosischemotherapie und auto­
loger Stammzelltransplantation gefolgt
von einer Differenzierungstherapie mit
13-cis Retinolsäure eine Verbesserung
der Prognose erzielt. Ob in der Hochri­
sikogruppe eine Immuntherapie mit an­
tiGD2 Antikörper von Nutzen ist, wird
derzeit geprüft.
Lymphome
Bei Jugendlichen sind Lymphome
die häufigsten Neoplasmen. Neben
der meist schmerzlosen Lymphadeno­
pathie finden sich oft sogenannte BSymptome (Fieber, Nachtschweiß und
Gewichtsverlust). Beim großzelligenanaplastischen Lymphom kann auch
die Haut in typischer Weise (erythe­
matös, maculopapulös) befallen sein.
Eine exakte Klassifizierung (Histologie,
Staging) ist entscheidend für die Wahl
der geeigneten Therapieform. :
Nachweis von genetischen Veränderungen in Neuroblastomzellen
via Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA)
Amplifikation/Zugewinn
Verlust
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Abb. 3 Quelle: Univ. Doz. Dr. Peter Ambros, CCRI
41
: Non­Hodgkin Lymphome (NHL)
im Kindesalter teilt man in drei the­
rapeutische Hauptgruppen ein: pe­
riphere B­Zell­Lymphome (B­NHL)
einschließlich B­ALL (Fünf­Jahres­
Überlebenswahrscheinlichkeit: 88 Pro­
zent), lymphoblastische Lymphome
(Fünf­Jahres­Überlebenswahrschein­
lichkeit: 84 Prozent) und großzellig­
anaplastische Lymphome (ALCL;
Fünf­Jahres­Überlebenswahrschein­
lichkeit: 70 Prozent). Bei Patienten
mit lymphoblastischen Lymphomen
hat sich die ALL­Therapiestrategie
bewährt. B­NHL und ALCL werden
durch fraktionierte Verabreichung
und Dauerinfusion von zytotoxisch
wirkenden Arzneimitteln behandelt.
Ob monoklonale Antikörper gegen li­
nienspezifische Membranantigene der
Lymphomzellen eine therapeutische
Ergänzung sind, wird geprüft.
Beim Morbus Hodgkin wird derzeit
geprüft, ob mit Hilfe von 18­FDG­
PET Untersuchungen eine adäquate
Response Beurteilung möglich ist.
Wegen der ausgezeichneten Langzeit­
prognose mit 95 Prozent Langzeit­
überleben ist eine Vermeidung von
Spätfolgen (zum Beispiel Sekundär­
Malignome nach Strahlentherapie)
ein Hauptanliegen der Therapieopti­
mierung bei Patienten mit M. Hodg­
kin.
Akute myeloische Leukämie
Im Gegensatz zur ALL ist die AML
bei Kindern sehr selten (etwa zwölf
Neuerkrankte pro Jahr in Österreich)
und mit einer deutlich schlechteren
Prognose (ereignisfreies Überleben von
50 bis 60 Prozent) behaftet. Symptome
und Diagnostik sind ähnlich wie bei
der ALL. Die akute Promyelozyten­
leukämie (AML FAB M3) kann eine
Koagulopathie verursachen, weshalb
diese Patienten initial mit dem Dif­
ferenzierung induzierenden Wirkstoff
42/43
all­trans­Retinsäure (ATRA) behandelt
werden. Durch diese Vorbehandlung
wird die Gefahr einer lebensbedroh­
lichen Blutung im Rahmen der In­
duktionstherapie deutlich vermindert.
Während bei ALL die intrinsische Zy­
tostatikaresistenz schon früh beurteilt
werden kann, ist durch die Intensität
der Initialbehandlung eine Remissi­
onsbeurteilung bei AML oft erst nach
bis zu acht Wochen möglich. Nach der
Induktionstherapie sind weitere inten­
sive Postremissionskurse zur Elimina­
tion residualer AML Zellen erforder­
lich. Die Therapieintensivierung bei
schlechtem Ansprechen umfasst auch
die Stammzelltransplantation. Künf­
tige Therapieverbesserungen durch
small molecules, verbesserte Galenik
von zytostatischen Arzneimitteln und
gezielt Antikörper vermittelter Che­
motherapie (Myelotarg) scheinen in
Griffweite.
Knochentumoren
Die häufigsten malignen Kno­
chentumoren sind Osteosarkome und
Ewing­Tumoren. Osteosarkome tre­
ten vor allem an den Metaphysen der
langen Röhrenknochen (zwei Drittel
um das Kniegelenk) auf, während der
Prädilektionssitz von Ewing­Tumoren
das Becken (25 Prozent) ist. Etwa bei
einem Drittel der Patienten sind in der
Bildgebung (obligat sind MRT der be­
troffenen und angrenzenden Knochen,
Thorax­CT und Knochenszintigra­
phie) schon bei der Diagnose Metasta­
sen nachweisbar. Die diagnostische Bi­
opsie sollte in einem entsprechenden
Zentrum durchgeführt werden. Bei
Ewing Tumor finden sich typische
molekulargenetische Veränderungen
(EWS­Rearrangements).
Nach Diagnosesicherung erhalten
Patienten mit Osteosarkomen und
Ewing­Tumoren eine präoperative
(neoadjuvante) Chemotherapie. Da­
nach erfolgt die Lokaltherapie mit
möglichst vollständiger Entfernung al­
ler makroskopisch nachweisbaren Lä­
sionen im Gesunden. Das Ansprechen
des Tumors auf die neoadjuvante Che­
motherapie (gutes Ansprechen: < zehn
Prozent vitaler Tumor) wird zur adju­
vanten Therapiesteuerung verwendet.
Im Gegensatz zu Ewing Tumoren, bei
denen die Strahlentherapie alternativ
zur Chirurgie eingesetzt werden kann,
sind Osteosarkome relativ strahlenre­
sistent. Nur moderne Bestrahlungs­
verfahren, mit denen eine hohe Strah­
lendosis gezielt appliziert werden kann
(zum Beispiel Protonenbestrahlung),
können bei nicht resezierbaren Osteo­
sarkomen (zum Beispiel Wirbelsäule)
zur erfolgreichen Lokaltherapie einge­
setzt werden.
Bei Osteosarkomen wird derzeit in
einer weltweiten Studie kontrolliert
geprüft, ob Interferon von therapeu­
tischem Nutzen ist, und ob durch
Intensivierung der adjuvanten zyto­
statischen Therapie die Prognose bei
schlechten Ansprechen auf die neo­
adjuvante Therapie verbessert werden
kann. Bei Ewing­Tumoren wird vor
allem geprüft, ob bei Patienten mit
schlechter Prognose die Hochdosis­
Chemotherapie mit autologer Stamm­
zell­Reinfusion von Nutzen ist.
Nieren-Tumoren
Der Wilms­Tumor ist die häufigste
bösartige Neubildung der Niere. Er
tritt besonders bei Kleinkindern auf
und ist manchmal mit angeborenen
Anomalien und Syndromen assozi­
iert. Typischerweise ist das erste Zei­
chen der asymptomatische palpable
oder sichtbare abdominale Tumor (60
Prozent); seltener sind Hämaturie (15
Prozent) oder Schmerzen. Etwa zehn
Prozent der Tumoren werden zufällig
im Rahmen einer Routineuntersu­
chung entdeckt. Bei sehr großen :
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10. September 2008
: Tumoren besteht die Gefahr einer
Tumorruptur und des Verblutens; es
sollte umgehend eine Einweisung in
ein Zentrum erfolgen.
Nach der diagnostischen Bild­
gebung (Sonographie, MRT, CTThorax) erhalten die Patienten eine
präoperative Chemotherapie. Für die
Diagnostik ist eine Biopsie nur in
Ausnahmefällen erforderlich. Das An­
sprechen auf die neoadjuvante Thera­
pie, der histologische Subtyp und das
Stadium werden zur postoperativen
Therapieplanung herangezogen. Die
meisten Patienten haben niedrig oder
intermediär-maligne Nephroblastome
mit exzellenter Prognose (>90 Prozent
Überleben). In dieser Gruppe ist be­
sonderes Augenmerk auf Spätfolgen
und deren Vermeidung zu legen. Etwa
zehn Prozent der Nephroblastome
sind hoch-maligne mit unbefriedi­
gend niedrigem Überleben von <50
Prozent. In dieser Kohorte sind neue
Therapien erforderlich.
Weichteilsarkome
Diese seltenen Neoplasmen sind
eine heterogene Gruppe mit chemo­
sensitiven Tumoren (alveoläre und em­
bryonale Rhabdomyosarkome (aRMS­
und eRMS), Synovialsarkom), mäßig
chemosensitiven Tumoren (maligner
peripherer Nervenscheidentumor, Li­
posarkom, Angiosarkom, etc.) und
chemoresistenten Tumoren (Fibro­
sarkom, etc.). Die oft schmerzlose
Schwellung, die nicht selten auf ein
stattgehabtes Trauma zurückgeführt
wird, ist Leitsymptom. Mehr als die
Hälfte der Tumoren sind RMS, die
vorwiegend im Kopf-Halsbereich und
Urogenitaltrakt lokalisiert sind. Die
Diagnose wird nach Bildgebung und
Biopsie histologisch gestellt. Moleku­
largenetische Untersuchungen erlau­
ben eine verfeinerte Diagnostik, spezi­
ell beim aRMS.
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Bei chemoresistenten Tumoren ist
die völlige Entfernung des Tumors es­
sentiell für das Langzeitüberleben. Die
Überlebenschance bei primär komplett
resezierten Weichteilsarkomen liegt
bei über 90 Prozent. Mit multimoda­
ler Therapie (Chemotherapie, Strah­
lentherapie und Chirurgie) können
bei bis auf mikroskopische Reste rese­
zierten Tumoren Überlebesraten bis zu
75 Prozent erreicht werden. Patienten
mit primär metastatischer Erkrankung
haben eine schlechte Prognose bis ma­
ximal 30 Prozent Überleben. Speziell
in dieser Gruppe ist zu hoffen, dass
mit neuen Erkenntnissen der Moleku­
larbiologie wirksamere Behandlungs­
methoden gefunden werden.
Ausblick
Die in den letzten Jahren stattge­
fundene explosionsartige Vermehrung
von neuen Biotechnologien hat ihren
Niederschlag auch in der pädiatrischen
Onkologie erfahren. Sie ermöglicht
jetzt beispielsweise Genom-weite Ana­
lysen hinsichtlich der Gen-Expression
oder Variationen im Genom (Geno­
mik), hochauflösende Proteinanaly­
sen (Proteomik) und hochauflösende
Analysen von Stoffwechselmetaboliten
(Metabonomik) in Tumorzellen so­
wie normalen Zellen eines Patienten
durchzuführen. Diese Methoden –
gepaart mit den Möglichkeiten, die­
se Daten auch entsprechend in-silico
auszuwerten – lassen hoffen, künftig
Modelle zu schaffen, mit Hilfe derer
tiefere Einblicke in die Pathogenese
der Erkrankungen gewonnen werden
können, die Diagnostik verfeinert und
die Therapie rational verbessert wird,
etwa durch die Individualisierung der
Therapie.
Neben Fortschritten in Diagnostik
und Therapie wurde schon früh er­
kannt, dass bei seltenen Erkrankungen
wie Krebs im Kindesalter internatio­
nale Zusammenarbeit ein essentieller
Faktor für die rasche Klärung von
Studienfragen ist. Obwohl eine sol­
che Globalisierung auch durchaus mit
Schwierigkeiten assoziiert sein kann –
wie das Beispiel der ad hoc Imple­
mentierung einer EU-Verordnung
für Klinische Studien in EU-Ländern
schmerzhaft gezeigt hat – wird die in­
ternationale Zusammenarbeit in Netz­
werken – zusammen mit den Mög­
lichkeiten der Datenübertragung und
der modernen Molekularbiologie –
eine Grundlage schaffen, aufgrund
derer es möglich erscheint, dass Krebs
in absehbarer Zeit nicht mehr die
häufigste krankheitsbedingte Todes­
ursache bei Kindern ist. Da künftige
Fortschritte aber kostenintensiv sein
werden, ist es notwendig, bei immer
knapper werdenden Ressourcen im
Gesundheitssystem die Bevölkerung
und Politiker entsprechend darüber
aufzuklären, dass für das Erreichen
dieses wichtigen Zieles auch die ent­
sprechenden Mittel zur Verfügung ge­
stellt werden müssen.
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Buchtipp: Pädiatrische Hämatologie und Onkologie von Gadner et al.,
Springer Verlag, 2006
*) Univ. Prof. Dr. Helmut Gadner,
Priv. Doz. Dr. Leo Kager;
beide: St. Anna Kinderspital
Kinderspitalgasse 6, 1090 Wien;
Tel.: 01/40 170/12 50;
E-Mail: [email protected]
Herausgeber:
St. Anna Kinderspital/Abteilung für Kinderund Jugendheilkunde
Lecture Board:
Priv. Doz. Dr. Andishe Attarbaschi
Priv. Doz. Dr. Milen Minkov
Univ. Doz. Dr. Andreas Zoubek
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› österreichische ärztezeitung ‹ 17 ›
10. September 2008