Humangenetik Zusammenfassung

Humangenetik
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Genetik befasst sich mit Gesetzmäßigkeiten der Vererbung, Veränderungen der DNA-Sequenz (Gen- und
Chromosomen-Mutationen) und deren Auswirkungen auf den Phänotyp
Menschliches Genom: 3 Mrd. Basenpaare und 22.000 Gene
Eugenetik: Verpaarung Eigenschaften wird gefördert (positive Eugenik), während Kranke, körperlich und
geistig Behinderte von der Fortpflanzung ausgeschlossen werden (negative Eugenik).
Eugenik funktioniert nicht: weil:
Häufigste autosomal-rezessive Krankheit ist Cystische Fibrose;
1 von 2.500 Neugeborenen in Mitteleuropa leidet an CF; 4% sind heterozygote Träger einer CF-Mutation;
98% der Menschen, die das Gen tragen, sind heterozygot (nicht krank!)
Hardy-Weinberg: Für ein Gen mit den Allelen „a“ (Wildtyp) und „A“ (Mutation) mit den Häufigkeiten „p“ und
„q“ gilt: p2 + 2pq + q2 = 1
aber Neuentstehung von autosomal-dominaten und X-chromosomalen Erbkrankheiten durch Neumutation
(insbesondere bei väterlichen Keimzellen)
Achondroplasie: autosomal-dominant; 15% familiäre Fälle, 85% Neumutationen!
Altersabhängige Punktmutationen nur beim Mann!
Stammzellen der Spermatogenese (Spermatogonien) vermehren sich durch mitotische Teilungen (16.-18.
SSW), Meiose erst nach Pubertät (nach etwa 30 mitotischen Teilungen); Meiose dauert 2 Wochen; Spermien
werden permanent erneuert; Also: 30 Zellteilungen bis Pubertät, dann Teilung alle 2 Wochen
(beim 50jährigen haben Keimzellen vor Meiose etwa 800 mehr Teilungen gemacht als beim 20jährigen)
Neumutation meist durch Fehler bei DNA-Replikation
Klonale Selektion von spermatogonialen Stammzellen mit einer selfish mutation: Proliferationsvorteil im
Testis -> mehr kranke Spermien
Trisomie 21 = häufigste Ursache für geistige Behinderung; mütterlicher Alterseffekt
Genetische Altersrisiken:
Männer: Nachkommen mit Punktmutationen (ab Pubertät teilen sich Stammzellen alle 2 Wochen; bei jeder
Replikation kanns zu Fehlern kommen)
Frauen: Nachkommen mit Chromosomenaberrationen (Aneuploidien = Trisomie und Monosomie)
Trisomie 21 meist durch Non-Disjunction in erster meiotischen Teilung
Oogonese: 5.-10. SSW mitotische Teilungen -> 5-10 Mio Oogonien, Meiose beginnt schon in fetaler
Keimbahn, bei Geburt 2,5 Mio primäre Oozyten (Dictyotän) -> 90% degenerieren bis zu Pubertt, noch
250.000 Oozyten -> in jedem Ovulationszyklus treten >100 primäre Oozyten wieder in Meiose ein
-> Ovulation nach 14 Tagen; zweite meiotische Teilung paar Stunden nach Befruchtung
Mütterlicher Alterseffekt wegen zunehmender Dauer (14-45 Jahre) der meiotischen Arretierung
Syndrom = Kombination von Merkmalen, die für ein bestimmtes Krankheitsbild (Phänotyp) mit meist
einheitlicher Ätiologie charakteristisch sind = Gruppe von Krankheitszeiten (Symptome), die für ein
bestimmtes Krankheitsbild (Phänotyp) mit meist einheitlicher Ätiologie charakteristisch sind
Kinder, die an einem Syndrom leiden, sehen sich (auch bei unterschiedlichem ethnischen Ursprung)
untereinander oft ähnlicher als ihren nicht-erkrankten Geschwistern
Gibt mehrere tausend humangenetische Syndrome, die meist sehr selten sind (1:1000 ist schon häufig)
Warum macht mans? -> Gewissheit, Wegfall von Schuldgefühlen, unnütze Diagnostik fällt weg, Prognose,
Wiederholungsrisiko, pränatale Diagnostik
99,9% der Nukleotide sind in verschiedenen Individuen identisch, etwa 0,1% unterscheiden sind
Funktion vieler Gene ist unbekannt
Weniger als 2% des Genoms besteht aus Genen; 98% sind nicht-proteinkodierende Sequenzen
Zunahme von repetitiven DNA-Elementen in den letzten 50 Mio Jahren
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Exom = Summe aller kodierenden DNA-Sequenzen (8.000 – 10.000; Genom: 3-4 Mrd)
Autosomal-dominant
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Gesamthäufigkeit autosomal-dominanter Erbgänge: 0,5%
Merkmal liegt auch bei Heterozygotie vor
AD gehen oft mit äußerlich erkennbaren Fehlbildungen einher
Tritt in aufeinander folgenenden Generationen auf
Männer und Frauen gleich betroffen
Wiederholungswslk. für Kinder = 50%
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Monogene Erkrankungen: Was macht Diagnostik so kompliziert?
Genetische Heterogenität: Mutationen in verschiedenen Genen verursachen das selbe klinische
Krankheitsbild, z.B. > 60 verschiedene Loci (alle Erbgänge) für Retinitis pigmentosa
Unvollständige Penetranz: typisch beim AD, dass nicht alle Träger einer Mutation erkranken
Variable Expressivität: Art und Ausmaß der Ausprägung des Phänotyps können innerhalb einer Familie (bei
Trägern der selben Mutation) stark variieren (Neurofibromatose: Neurofibrome vs. Cafe au lait-Flecken)
Neumutationen in der elterlichen Keimbahn
Keimzellmosaik (Mutation ist nur in einem Teil der Keimzelle vorhanden, aber nicht in somatischen Geweben
(z.B. Blut); Mutation früher, alle Abkömmlinge dieser Stammzelle haben das dann
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Neurofibromatose Typ 1 (M. Recklingshausen)
- Tumorsuppressor Neurofibromin 1 auf Chromosom 17q11.2 hemmt ras und damit Proliferation der
Schwann´schen und anderen Zellen
- AD mit vollständiger Penetranz und variabler Expressivität
- Hohe Neumutationsrate (10-4), väterlicher Altersfleck
- Über 200 verschiedene Mutationen bekannt
- Cafe au lait, Freckles, Neurofibromatose, maligne Tumore (Sarkome, Leukosen), Skelettveränderungen
(Skoliose, Fakturen), Paresen, Epilepsie
Chorea Huntington (Veitstanz)
- Neurodegenerative Erkrankung, unwillkürliche choreatische Bewegungen, psychische Störungen, Demenz
- AD mit 100%iger Penetranz
- Neumutationen extrem selten
- Expansion eines Trinukleotid-Repeats im kodierenden Bereich des Huntingtin-Gens
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Trinukleotidrepeaterkrankungen: überschreitet Anzahl der Repeats in einem Gen die pathologische
Schwelle, zeigt die kodierte RNA oder das Protein eine abnormale Funktion (Gain-of-function Mutation);
bei Polyglutamin-Erkrankungen (M. Huntington, SCAs, SBMA) kodiert ein exonisches Trinukleotidrepeat
einen Polyglutamin-Abschnitt im Protein
Mutationen mit Funktionsgewinn (“gain of function”): Das mutierte Genprodukt hat eine abnormale
Funktion, die das normale Genprodukt nicht zeigt. Nur ganz spezifische Mutationen in einem Gen erzeugen
den Phänotyp. Dominante Vererbung. Relativ selten (als konstitutionelle Mutationen) bei monogenen
Erbkrankheiten, häufig bei der Krebsentstehung (somatische Mutationen) oder in der Evolution.
Dynamische Mutation: Überschreitet die Anzahl der Trinukleotid-Repeats in einem Gen eine gewisse
Schwelle, kann es bei Keimbahntransmission zu einer Repeatverlängerung (seltener Verkürzung) kommen.
Repeatverlängerung v.a. in der männlichen Keimbahn: Antizipation; Neumutationen kommen praktisch nicht
vor
Problem: späte Manifestation
Charakteristika dieser Erkrankungen: meiotische instabile Weitergabe, somatische Instabilität, Abhängigkeit
des Erkrankungsalters von der Repeatlänge, klinische: Antizipation
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Unterteilung nach Ort des Repeats:
5‘ untranslatiertes Ende (FraX)
3‘ untranslatiertes Ende (Myotone Dystrophie)
Intronisch
Als Teil des offenen Leserahmens (Chorea Huntington)
Unterteilung nach Art des Repeats:
Trinukleotidrepeats (CAG, CCG, GAA)
Tetranukleotidrepeats
Pentanuleotidrepeats (ATTCT)
Spinocerebelläre Ataxien (SCAs)
- Fortschreitende Degeneration von Nervenzellen im Rückenmark und Kleinhirn.
- Koordinationsstörung von Bewegungsabläufen (Ataxie): Gangunsicherheit, Standunsicherheit,
Ungeschicklichkeit beim Greifen, Dysarthrie, Nystagmus.
- Rollstuhlpflicht nach ca. 15 Jahren; Tod nach ca. 25 Jahren.
- Krankheitsbeginn meist zwischen 30-40 Jahren; kann jedoch von Kindesalter bis hohes Erwachsenenalter
variieren.
- Autosomal-dominanter Erbgang.
- Genetische Heterogenität (>35 verschiedene Gen-Loci bekannt); Differentialdiagnose schwierig.
- CAG-Expansionen in Exonen (Polyglutamin-Erkrankungen) bei SCA1, 2, 3, 6, 7 und 17 sind für >50% der Fälle
verantwortlich.
- Antizipation möglich.
- Symptomatische Therapie
Dystrophia myotonica (DM), Curschmann-Steinert
- 1 : 10 000 (häufigste Muskeldystrophie bei Erwachsenen)
- Erstmanifestation: 2.-4. Lebensjahrzent
- Katarakt, Myotonie der Extremitäten, Kau und Zungenmuskulatur, später Muskelatrophie vom Gesicht
absteigend, Stirnglatze, faziale Diplegie, Endokrine Störungen (v.a. der Gonaden), Wesensänderung bis zur
Demenz
- Lebenserwartung etwa 50 Jahre
- = Multisystem-Erkrankung (Skelettmuskel, Herz, Auge, ZNS, Immunsystem, Endokrines System)
- Expansion eines CTG-Repeats im nicht-proteinkodierenden 3´-UTR des DMPK-Gens;
Repeatverlängerung in der weiblichen Keimbahn (Antizipation)
- 5-30 Repeats sind normal, ab 50 leicht betroffen, ab 100 klassische DM
- DMPK-mRNA bildet Aggregate -> stört RNA-Prozessierung anderer Transkripte
Osteogenesis imperfecta
- Loss-of-function Mutation auf einem Chromosom = Haploinsuffizienz
-> 50% der Genprodukte reichen hier nicht aus! -> leichter Phänotyp
- Gegenteil wäre Gain of Function: bei Heterozygotie stört das mutierte Genprodukt die Funktion des
„gesunden“ Genproduktes; Mutation in Genen, deren Produkte Di/Multimere bilden
- Protein wird zwar gebildet, aber keine Ausbildung von Kollagen (Hydroxylierung geht nicht) -> schwere
Ausprägung; Fulminant wenn intrauterin schon Frakturen; meist letal
Marfan-Syndrom
- Generalisierte BG-Defekt
- Mutationen im Fibrillin, Defekt der elastischen Mikrofibrillen der EZM
- AD (85% familiär, 15% Neumutation)
- Hohe Penetranz, variable Expressivität
- Organe: v.a. Auge, Skelett, Gefäße
(Trichterbrust, Skoliose, lange, schmale Extremitäten, Spinnenfingrigkeit, überstreckbare Gelenke,
Subluxation der Linse, Mitralklappenprolaps, Aortendissektion)
- Nur Proteinstruktur ist verändert, Synthese und Sekretion funktioniert
Rezessive Erbgänge
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Meist Loss of function bei R, 2 kranke Allele, 50% würden reichen
Stoffwechselkrankheiten vererben sich rezessiv! 50% Enzymaktivität sind ausreichend, keine primären
Fehlbildungen
2 heterozygote Eltern -> Kinder: 25% krank, 75% gesund, davon 2/3 heterozygot
Klausur!! Heterozygotenfrequenz mit Hardy-Weinberg berechnen!
Bsp: CF= 1:2500 = p² -> p = 1/50 -> q=49/50 -> 2pq = 4%
Tipp: Häufigkeit in der Bevölkerung durch 4 (jeder vierte ist krank) teilen, dann Wurzel
Bsp.: CF = 1:2500 -> Heteozygoten =
(Wurzel auch über 4)
AR sind in der Regel schwerwiegender als AD!
Verwandtenehe (Blutsverwandschaft, Konsanguinität) erhöht Wahrscheinlichkeit fürs Auftreten einer ARvererbten Erkrankung;
Geschwister haben ½ ihrer Erbanlagen gemeinsam, Cousins 1/8; Vater und Tochter auch ½
20-30% der Kinder aus Inzest haben genetische Erkrankungen
Familiäre Hypercholesterinämie
- 1:500 heterozygot, Mutation im LDL-Rezeptorgen; 1:600 im Apolipoprotein 2
- Xanthome, Arcus corneae, frühzeitige Atherosklerose, Inrakte im Kindesalter bei Homozygotie
- Erhöhtest Arteriosklerose-Risiko bei Heterozygotie
5% Heterozygotie bei Herzinfarktpatienten!
Phenylketonurie (PKU)
- SW-Krankheit: Phenylalanin wird nicht zu Tyrosin abgebaut, reichert sich an, toxisch für Neuronen (v.a.
Myelinscheiden der Oligodentrozyten), Gehirnentwicklung, IQ = 20, Krampfanfälle
- Zudem bräuchte man Tyrosin zur Pigmentbildung -> hellhäutig, blond
- Geistige Behinderung, Lähmungen, Epilepsie, Psychosen, Depression, Hyperaktivität, Autoaggression
- Therapie: phenylalanin-arme Diät bis Ende 10. Lebensjahr bzw. Ende Fortpflanzungsperiode
- Lebenserwartung nicht wesentlich eingeschränkt
Tay-Sachs-Erkrankung
- V.a. in jüdischer Bevölkerung; Founder Effekt in kleinen Populationen
- Entwicklungsstörung im ersten Lebensjahr, Taubheit, Erblindung, Ataxie, Epilepsie, Tod im Kindesalter
α- und β-Thalassämien
- Fehlende/verminderte Syntheserate der normalen α- und β-Ketten vom Hb
- Kompensatorische Bildung von δ und γ
- α v.a. in Thailand, Malaysia, Philippinen, Afrika; β im Mittelmeerraum
- β-Thalassämia major: homozygot, ohne Therapie: Tod im Kindesalter
β-Thalassämia minor: heterozygot, milde Anämie-Form
Spinale Muskelatrophie
- Vorderhornzellen
Mukopolysaccharidose
- Unphysiologische Speicherung von Glukosaminoglykanen weil lysosomale Enzyme nicht richtig aktiv sind
- Hepatosplenomegalie (Leitsymptom!)
- Strukturelement des Mesenchyms -> Störung am Skelettsystem
Heterogenie = Phänomen, dass gleicher Phänotyp von unterschiedlichen Genen verursacht werden kann. Bsp.:
Albinismus, Gehörlosigkeit. Es gibt über hundert verschiedene Formen von angeborenen Hörstörungen, aufgrund
von dominanten oder rezessiven Mutationen in verschiedenen Genen
X-chromosomal rezessiver Erbgang
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Merkmalsträger meist männlich
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Alle Töchter eines betroffenen Mannes sind nicht erkrankt Konduktorinnen;
Söhne sind nicht betroffen
Söhne von Konduktorinnen haben 50% Wahrscheinlichkeit, betroffen zu sein, Töchter sind zu 50%
Konduktorinnen
Gen kann mehrere Generationen über phänotypisch unauffällige Frauen vererbt werden
X-Inaktivierung: 50% Zellen mit väterlichem X, 50% mit mütterlichem, eines wird zufällig inaktiviert, also im
Schnitt 50% väterlich und 50% mütterlich, 50% Genprodukt reichen aus -> gesund
Frauen sind wegen zufälliger X-Inaktivierung Mosaike für alle X-chromosomalen Genloci!
i.d.R. also nur Männer von X-chromosomal rezessiven Erbgängen betroffen
Skewed (ungleiche) X-Inaktivierung: einige Frauen haben durch Zufall oder wegen Mutation oder wegen
chromosomalen Rearrangements auf einem der beiden X eine ungleiche Inaktivierung, bei der einer der
beiden Zelltypen (mit Inaktivierung des maternalen oder paternalen X) dominiert
Frauen mit zufälliger X-Inaktivierung können auch durch Selektion für oder gegen Zellen mit einem
bestimmten Genotyp eine skewed X-Inaktivierung erwerben
Ein kleiner Anteil von Frauen mit X-chromosomal rezessiven Mutationen sind betroffen, was auf einen
höheren Anteil von Zellen, die die Mutation auf dem aktiven X tragen, zurückzuführen ist
Bei gesunden Frauen: altersabhängiger Anstieg (ab 55-60) des Auftretens von skewed X-Inaktivierung
X enthält im Vergleich zu Autosomen einen Gen-Überschuss, welche die kognitiven Fähigkeiten beeinflussen
Viele X-chromosomalen Gene verursachen im mutierten Zustand bei Knaben eine mentale Retardierung
Mehr Männer mit geistiger Behinderung als Frauen (30-40% mehr)
X wird für Evolution der kognitiven Leistung verantwortlich gemacht
X-chromosomale Gene haben bei jeder Transmission durch männliche Keimbahn dramatische Auswirkungen
auf Phänotyp; weil Männer nur ein X haben, zeigen sich positive/negative Effekte von
Genvariationen/Mutationen unmittelbar;
Männer mit höheren kognitiven Fähigkeiten zeugen mit höherer Wahrscheinlichkeit Nachkommen -> d.h.
Mutationen mit positiven Effekten (für beide Geschlechter) können sich in Population rasch ausbreiten
Beim Mensch sind kognitive Fähigkeiten ausschlaggebend für Erfolg; Gene auf X dazu da, um Gehirn mit
notwendiger „Hardware“ auszustatten
X und Y waren mal homologes Chromosomenpaar, Y war mal X; Y hat SRY-Gen -> Mann
Deuteranopie = Rot-Grün-Schwäche
- Testung mit Ishihara-Tafeln
- 8% der Männer
Hämophilie
- A 1:10.000, Faktor 8-Leiden
B 1:30.000, Faktor 9-Leiden
- 80% familiär, 20% Neumutation (großväterlicher Altersdefekt)
- Blutungsneigung (Gelenke, Muskeln)
- Schon im Talmud erwähnt (Beschneidungsregeln)
- Vor Verwendung von HIV-getesteten Blutprodukten sind Bluter häufig an AIDS verstorben
- Bekannt im europäischen Hochadel, Königin Victoria
Spinobulbäre Muskelatrophie (SBMA)
- Neurodegenerative Erkrankung, Degeneration Motoneuronen
- Aufgrund von Repeat-Verlängerungen im Protein-kodierenden Bereich (Exon)
- Problematik: späte Manifestation, prädiktive Diagnostik
- 1:30-40.000
- Muskelhypotonie, Atrophie, Faszikulationen
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V.a. häftnahe Beinmuskulatur, Schultergürtel, Gesichts/Zungen/Schlundmuskulatur
-> Schluck- und Sprechstörungen
Erstmanifestation zws. 30-50 Jahren, langsame Progredienz; Gehfähigkeit bleibt lange erhalten, normale
Lebenserwartung
Androgensensitivität kann Gynäkomastie, Hodenatrophie und Infertilität bedingen
Therapieansätze mit Androgen und verschiedenen anderen Medis
Duchenne und Becker´sche Muskeldystophie
- „gleiche“ Krankheit, verschiedene Ausprägung, verschiedene Mutationen im gleichen Gen
- Mutation zu 65% eine Deletion, zu 28% Punktmutation, zu 7% Duplikation
- Hohe Neumutationsrate (ca. ein Drittel der Fälle!!), oft in großväterlichen Keimbahn (Alterseffekt bei Xchrom. rez. Krankheiten)
- Keimzellmosaike
- Inzidenz (bei Knaben) bei DMD 1/3000, bei BMD 1/18000
- DMD: Verzögerte Primärentwicklung (v.a. Sprache), ab 3. LJ Ermüdbarkeit, Stürzen, Watschelgang
(Trendelenburg), Lendenlordose, Zehenspitzengang, Hypertrophie der Waden, Verlust Gehfähigkeit (zws. 813. LJ), Paresen, Atrophien, später Kontrakturen, Lebenserwartung 15-40, Konduktorinnen meist
symptomfrei, aber häufig leichte CK-Erhöhung
- BMD: späterer und langsamerer Beginn (etwa ab 12. LJ), geistig meist normal, oft zuerst im Beckengürtel,
gehfähig bis Erwachsenenalter, Herzmuskelbeteiligung klinisch lange stumm
- Muskelfaser von Proteinhülle umgeben, fehlt da das Protein Dystrophin -> Duchenne
- Zu wenig Dystrophin oder fehlerhaftes -> Becker
- Duchenne mit Framshift, Becker ohne
Frameshift-Mutation = Deletion oder Insertion einer Base bzw. eines DNA-Segments, das nicht einem Vielfachen von
drei Nukleotiden (Triplet) entspricht, sowie Splicing Fehler -> Verschiebung Leseraster -> falsche AS-Einbau ins
Protein
X-chromosomal dominante Erkrankungen
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Bei Männern entweder intrauterin letal oder schwererer Verlauf
Fragiles-X-Syndrom = Martin-Bell-Syndrom
- Häufigste Ursache erblicher kognitiver Behinderung beim Mensch
(und allgemein häufigste Ursache für geistige Behinderung nach Down Syndrom)
- Bruchstelle (fragiler Bereich) an einer Stelle des X-Chromosoms
- Häufigkeit 1/1000 bei Knaben und 1/2500 bei Mädchen (in allen Ethnien)
- CGG Trinukleotid-Repeat-Expansion, mentale Retardierung
- Normale Allele haben 30 Repeats im nicht-translatierten Bereich des ersten Exons;
Expansion mit >230 Repeats führt zur Hypermethylierung von CpG-Inseln -> transkriptionelle Inaktivierung;
Repeat-Expansion führt zu erhöhter Chromosomenbrüchigkeit an dieser Stelle (fragiles X)
- Repeat-Verlängerung bei weiblicher (nur da!) Meiose (Frauen mit Prämutation [50-200 Repeats] ->
Verlängerung zur Vollmutation [>200 Repeats], NIEMALS Entstehung aus einem Normalallel [<50 Repeats])
Rett-Syndrom
- Nur Mädchen betroffen
- Für Knaben intrauterin letal
Vitamin D-resistente hypophosphatämische Rachitis (Phosphatdiabetes)
- Alle Söhne betroffener Väter sind gesund, alle Töchter krank
- Bei weiblichen Genträgerinnen 1:1 Aufspaltung
Mitochondriale Vererbung
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Mischungsverhältnis abnormer Mitochondrien bei Kindern einer kranken Frau ist zufällig und unterschiedlich
CAVE: die meisten mitochondrialen Proteine werden im Kerngenom kodiert!
Maternale Vererbung: Alle Nachkommen einer weiblichen Trägerin sind ebenfalls Mutationsträger
Alle Töchter einer Überträgerin geben defekte Mitos weiter
Wichtig, da mtDNA-Genprodukte Teile der Atmungskette oder der oxidativen Phosphorylierung sind
CAVE: Mitochondriale Erkrankungen aufgrund von Mutationen in kernkodierten Proteinen zeigen einen
monogenen Erbgang!!
Lebersche Opticus-Atrophie (LHON)
Blindheit im zweiten Lebenjahrzehnt
Myoklonus-Epilepsie mit „ragged red fibers“ (MERF)
Muskelschwäche, Myoklonie, zerebrale Krampfanfälle
Mitochondriale Enzephalopathie mit Laktatazidose (MELAS)
Episodisches Erbrechen, kortikale Blindheit, Hemiparese, Hemianopsie, Muskelschwäche, Demenz,
Kleinwuchs
Kearns-Sayre-Syndrom (KSS)
Ptosis, Ophtalmoplegie, Retinitis pigmentosa, Herzblock, erhöhtes Eiweiss im Liquor, Muskelschwäche
Multifaktorielle Vererbung
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Komplexe Interaktionen zws. Genen und Umwelt sind für einen großen Teil der phänotypischen Variabilität
und Prädispositionen für komplexe Krankheiten verantwortlich
Gene Umweltfaktoren und Verhalten bestimmen den individuellen „Gesundheitszustand“
Quantitative Merkmale (BMI, Nüchtern-BZ, RR, Intelligenz) und diskrete Merkmale (Hypertonie, Typ 2 D,
Schizophrenie, Neuralrohrdefekte, Infektionskrankheiten)
Intelligenz = quantitativ -> mehrere hundert Gene bedingen im mutierten Zustand eine geistige
Behinderung; Umwelt: Stimulation durch Eltern und Peer Group, Wirtschaftliche Verhältnisse, Ernährung
IQ von monozygoten Zwillingen sind ähnlicher als die von dizygoten
Multifaktoriell bedingte Krankheiten, die nach Schwellenwert-Modell vererbt werden
> Angeborene Fehlbildungen: Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, angeborene Hüftgelenksdysplasie, angeborene
Herzfehler, Neuralrohrdefekte, Pylorusstenose, Klumpfuß
> Krankheiten des Erwachsenenalters: D.m. Typ 2, Glaukom, Epilepsie, Hypertonie, Myokardinfarkt,
Psychosen (manische Depression, Schizophrenie)
Neuralrohrdefekte
- Spina bifida occulta, Meningocele (nur Dura draußen), Myelomeningocele (mit Nerven im Bruchsack)
- Spina bifida geographisch unterschiedlich, Gynäkotropie, Konkordanzraten: EZ 11%, DZ 3%
- Prävention: Folsäuresubstitution (0,4mg/d), 2 Monate ante conceptionem; Neuralrohrschluss: 4. SSW
- Konkordanz = Methode der Vererbungslehre mit Hilfe der Zwillingsforschung
- Anencephalie
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Wiederholungsrisiko bei multifaktorieller Vererbung:
> je höher die Heritabilität (= erblicher Anteil der Variabilität eines phänotypischen Merkmals), desto höher
das Wiederholungsrisiko
> je näher die Verwandtschaft zum Index-Patienten, desto höher das Wdh-Risiko
> je schwerer die Ausprägung des Krankheitsbildes beim Index-Patienten, desto höher das Wdh-Risiko
> je mehr Familienmitglieder betroffen, desto höher das Wdh-Risiko
Lippen-Kiefer-Gaumenspalte
- über 100 verschiedene Erscheinungsformen
isolierte LKG-Spalte 1:500, Androtropie 2:1; isolierte Gaumenspalte 1:2500, Gynäkotropie 1:2
- Wiederholungsrisiko für weitere Kinder:
> Eltern gesund, ein Kind krank
4-6%
> 1 Elternteil betroffen
4-6%
> Eltern gesund, zwei Kinder krank
9%
> 1 Elternteil und 1 Kind krank
17%
> beide Eltern betroffen
35%
Hypertrophische Pylorusstenose
- projektionsartiges Erbrechen bei 3-6 Wochen alten Säuglingen;
Inzidenz: 3 von 1000; 5-6x häufiger bei Knaben (Carter-Effekt);
Cajal-Zellen fehlen -> reduzierte Motilität
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Carter-Effekt: gehört der Kranke dem seltener betroffenen Geschlecht an, so ist das Wdh-Risiko für seine
Kinder oder Geschwister höher, als wenn er dem häufiger betroffenen Geschlecht angehört;
zur Ausbildung des Phänotyps bei dem seltener betroffenen Geschlecht müssen mehr ungünstige genetische
oder Umweltfaktoren zusammenkommen;
Kranker Elternteil
Mutter
Vater
Risiko für Söhne
20%
5.5%
Risiko für Töchter
7,3%
2,4%
Angeborene Hüftgelenksdysplasie
- 5-6x häufiger bei Mädchen als bei Knaben, Schwelle ist bei Mädchen geringer
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Prävalenz multifaktorieller/komplexer Krankheiten des Erwachsenenalters
Alkoholismus
4 Mio
Alzheimer
1 Mio
Atopie
8-12 Mio
Hypertonie
8-16 Mio
D.m. Typ 2
3-4 Mio
KHK
2 Mio
Krebs
2 Mio
MS
100.000
Übergewicht > 20%
16 Mio
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Merkmale für die multifaktorielle Vererbung:
> Zwillingsstudien: Konkordanz eines Merkmals in monozygoten und dizygoten Zwillingen
> familiäre Aggregation: Häufung eines Merkmals innerhalb von Familien (Familialität)
> Assoziationsstudien: Zusammenhang zws. Merkmal und Allelen innerhalb einer Population
Zwillingsstudien zur Abschätzung genetischer Faktoren vs. Umweltfaktoren bei Ausbildung eines Phänotyps;
MZ sind in allen Erbanlagen identisch, DZ sind wie normale Geschwister in 50% ihrer Erbanlagen identisch
Abschätzung der Heritabilität: (Konkordanzrate in MZ minus Konkordanzrate in DZ) x 2
Erwartete Werte bei monogenem Erbgang: MZ = 100%; DZ = 25% (rezessiv) bis 50% (dominant)
Bei multifaktoriellem Erbgang liegen die Raten niedriger als bei monogenen, aber deutlich über dem
Bevölkerungsdurchschnitt
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Familiäre Aggregation: Anteil der erkrankten Verwandten eines Inzidenz-Patienten ist höher als Prävalenz
der Erkrankung in Durchschnittsbevölkerung;
für viele MF-K entspricht Häufigkeit bei Verwandten ersten Grades ca. der Quadratwurzel der Häufigkeit in
der Bevölkerung
Suszeptibilitätsgene: Genvarianten, welche das Krankheitsrisiko erhöhen oder erniedrigen, z.B. Gene, welche
krankheitsrelevante SW-Wege kontrollieren
Quantitative Trait Loci (QTLs): Komplexe genetische Merkmale werden von großer Anzahl von Genen
beeinflusst; jedes dieser Gene hat einen variierenden Einfluss auf Phänotyp des Individuums; dieselben
Genvarianten werden mit unterschiedlicher Häufigkeit in Merkmals- und Nicht-Merkmalsträgern gefunden
22q11-Deletionssyndrom = DiGeorge/Velocardiofaciales Syndrom
- Gesichtsanomalien, SD-Hyperplasie, Herzfehler, Hypocalziämie, Gaumenspalte
Demenz
- Persönlichkeitsveränderung, Beeinträchtigung Erinnerungsvermögen, Urtgeilsfähigkeit und des abstrakten
Denkens
- M. Alzheimer: Amyloid-Plaques = Ansammlung von degenerierten präsynaptischen enden mit Astrozyten
und Mikrogliazellen; bestehen aus proteolytischen Abbauprodukten von APP;
neurofibrilläre Bündel = Filamente im Zytoplasma aus IF des Zytoskeletts; Tau-Proteine verhindern eigentlich
Destabilisierung der Mikrotubuli (Tauopathie);
selten monogen (autosomal-dominant) = early onset;
multifaktorieller Erbgang mit späterem Krankheitsbeginn ist häufiger; LOAD (late onset)
- LOAD: Zwillingsstudien zeigen Heritabilität von >60%, Familienstudien zeigen für erstgradig Verwandte Risiko
von 50% bis zum 90.LF zu erkranken
- Assoziationsstudien zur Identifizierung von Suszeptibilitätsgenen: Messung der Häufigkeit bestimmter GenVarianten (polymorpher Marker, SNPs); APOE4
- Genetische Risikofaktoren für M.A.: Missense Mutation, Alter, Familie, Trisomie 21, …
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10% der kaukasischen Population heterozygoter Verlust des CC Chemokine Receptor 5 auf Chromosom 3p21
-> Verlust von CCR5 schützt vor HIV, da Chemokin Bindung von HIV-Corezeptor CCR5 erschwert
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Populationsstudien zur Identifizierung von Suszeptibilitätsgenen für komplexe Erkrankungen: verschiedene
Populationen unterscheiden sich in ihren Genpools und/oder ihren Interaktionen mit der Umwelt;
bestimmte Genvarianten (Suszeptibilitätsgene) im Genpool einer Population schützen oder prädisponieren
für bestimmte Krankheiten
(Bsp.: Australische Ureinwohner und Eskimos haben sehr niedrige/keine Inzidenzen für MS und D.m. Typ 2)
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Leptin = Proteinhormon, welches Körpergewicht, SW und Reproduktion mit reguliert; nur sehr wenige
Adipositas-Fälle beruhen auf Mutationen im Leptin-Gen;
bestimmte Genvarianten im Leptin-Gen sind mit einem höhen bw assoziiert
Numerische Chromosomenaberrationen
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Konstitutionelle Chromosomenaberrationen: numerisch-autosomal + gonosomal oder strukturell
Chromosomenveränderungen spielen wichtige Rolle bei Neugeborenen mit multiplen angeborenen
Fehlbildungen, Infertilität, Spontanabort, wiederholte Fehlgeburten, Tumor
Mitotische Anaphase: Trennung Schwesterchromatiden
Meiotische Anaphase I: Trennung homologer Chromosomenpaare
meiotische Anaphase II: Trennung Schwesterchromatiden
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Meiose: Rekombination: 23 Paare -> zufallsmäßige Verteilung der homologen Chromosomen -> 2^23 = 6,4
Millionen Kombinationsmöglichkeiten in der Gameten; = Interchromosomale Rekombination
Zusätzlich Austausch von Genen zwischen homologen Chromosomen (Crossing over) -> praktisch unendliche
viele Neukombinationen; = Intrachromosomale Rekombination
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Chromosomenaberrationen:
> Trisomien/Monosomien
> Markerchromosomen
> Translokationen
> Inversionen
> Deletionen
> Duplikationen
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Häufigkeit von Chromosomenveränderungen:
> okkulte Aborte: 33-67%
> Aborte bis 12. SSW: 50%
> Todesfällt im Kindesalter: 6%
> Kongenitale Fehlbildungen: 6%
> Kongenitale Herzfehler: 13%
> mentale Retardierung: IQ < 20: 10%; IQ 20-49: 12-35%; IQ 50-69: 3%
Aberrationen bei Spontanaborten: Trisomie 21, Turner-Syndrom, Trisomie 13 & 18, 45X, autosomale
Trisomien, Triploidien, autosomale Monosomien
Veränderungen bei Neugeborenen: knapp 1% (davon 60% unauffällig!!; v.a. Aneuploidien der
Geschlechtschromosomen, sonst noch autosomale Trisomien, Markerchromosomen
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Konventionelle Zytogenetik (Chromosomenanalyse) = Karyotypisierung:
> Genomweite Analyse
> Nachweis von balancierten Aberrationen und Mosaiken; Herkunft von zusätzlichem chromosomalem
Material (z.B. in Form eines verlängerten Chromosoms = unbalancierte Translokation) oder eines sehr
kleinen zusätzlichen Chromosoms (Marker-Chromosom) kann ggf. nicht sicher identifiziert werden
> Aneuploidie (einzelne Chromosomen), Polyploidie (Triploidie, Tetraploidie), Mosaike
> Begrenzte Auflösung (Strukturveränderungen < 10M können nicht sicher erkannt werden) und Sensitivität
> kompakte 2-Chromatid-Struktur, Metaphase-Chromosomen (nur in sich teilenden Zellen!!!!)
> Heparin-Blut -> PHA -> Zellteilung -> Kultur -> Colchizin (Arretierung der Mitose in Metaphase) -> Fixierung
-> Trypsin Verdau -> Färbung
> GTG-Bänderung, C-Bänderung (konstitutives Heterochromatin)
> Karyogramm: geordnete Darstellung der Chromosomen nach Anwendung spezif. Bänderungstechniken
FISH:
> spezifische Suche nach Aberrationen
> teilweise auch Diagnostik an Zellkernen möglich
> hohe Spezifität und Sensitivität
(Array)-CGH
> genomweite Analyse
> höhere Auflösung (nur Array-CGH)
> nur DNA nötig
> kein Nachweis balancierter Aberrationen
> Mosaike schwer nachweisbar
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Normal weiblich: 46,XX
Normal männlich: 46,XY
Trisomie 21, männlich: 47,XY,+21
Turner Syndrom: 45,X
Klinefelter-Syndrom: 47,XXY
Translokation: 46,XX,t(4;8)(p16;p23)
Deletion: 46,XX,del(2)(q23q32)
Indikation für pränatale Chromosomenanalyse (invasive Diagnostik): mütterliches Alter (ab 35),
vorangegangene Geburt eines Kindes mit Chromosomenaberration, pathologischer Ultraschallbefund (z.B.
erhöhte Nackentransparenz), pathologischer Befund des mütterlichen Serum-Screenings, balancierte
Chromosomenaberration bei einem Elternteil (selten), psychische Indikation (mütterliche Angst, häufig)
Down-Syndrom = Trisomie 21:
- rundliche Gesichtsform, mandelförmige Augen, Vierfinger-Falte, geistige und körperliche
Entwicklungsstörung (IQ 25-50), 40% Herzfehler, 70% Myopie > 5dpt, 78% Hörstörungen, SDFunktionsstörungen, Leukämie, Alzheimer, Epilepsien;
> Ursache: Nondisjunction in Meiose I oder II
> maternaler Altersdefekt
> in 95% freie Trisomie 21, in 3% Translokationstrisomie (davon 1% (21;21)), in 2% Mosaik
- Merke: alle Autosomen können betroffen sein
- Genetische Mosaike: Organismus, bestehend aus zwei oder mehr genetisch verschiedenen Zellpopultaionen,
die sich aus einer homogenen Zygoten entwickelt haben; Keimbahnmosaik
Pätau-Syndrom = Trisomie 13:
- LKG-Spalte, Hirnfehlbildungen (Holoprosencephalie), Augendefekt, Ohrdysplasien, Hexadaktylie, Herzfehler;
- Häufigkeit: 1 zu 5.000
Edwards-Syndrom = Trisomie 18:
- Fingerhaltung, Rocker bottom feet, Herzfehler, Skapho-/Dolichozephalus, Omphalozele
- Häufigkeit 1:3000
Warkany-Syndrom 2 = Mosaik Trisomie 8:
- Palmar-/Plantarfurchen, Patella-Aplasie, Kamptodaktylie, Wirbelanomalien, Großwuchs, Arthrogryposis,
Corpus Callosum Agenesie, kognitive Behinderung, erhöhtes Tumorrisiko
-
Gonosomen: heteromorphe Geschlechtschromosomen (XY bei Säugern, ZW bei Vögeln), Pseudoautosomale
Region (PAR), X-Inaktivierung (Lyon-Hypothese), Y-Chromosom mit SRY und AZF (Azoospermiefaktor)
Turner-Syndrom: 45,X:
- Häufigkeit 1:3000
Klinefelter-Syndrom: 17, XXY:
- 1:1000
- Fehlender Bartwuchs/Körperbehaarung, Gynäkomastie, Osteoporose, weibliche Schambehaarung,
Hypoplasie der Hoden
Triploidie
- = eine der häufigsten Aberrationen bei frühen Spontanaborten; alle Chromosomen dreifach
Entstehung: zwei Spermien in eine Eizelle ODER eine Spermie in eine 2n-Eizelle ODER eine 2n-Spermie in
eine Eizelle
- Digyne Triploidie (10-20%): zwei mütterliche haploide Sätze, Plazentahypoplasie mit intrauteriner
Entwicklungsretardierung, Dysmorphien, relativer Makrozephalus
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Diandrische Triploidie (80-90%): zwei väterliche haploide Sätze, Hyperplaise des Trophoblasen, Blasenmole
Strukturelle Chromosomenaberrationen
-
Bei konstitutionellen Chromosomenaberrationen unterscheidet man numerische
(autosomal + gonosomal) und strukturelle
Gibt balanciert (kein Gewinn oder Verlust, kann trotzdem klinische Probleme
machen, aber oft erst in Folgegeneration) und unbalanciert
Translokationen, Inversionen, Deletionen/Duplikationen (immer unbalanciert)
Translokationen:
> Beispiel: verlängerter Chromosom beim Kind erkennbar ohne sichtliche Herkunft des
Verlängerungsstückes  in elterlichen Karyogramm ist die vollständige Translokation erkennbar
(gesamtes Genom vorhanden, nur anders verteilt, meist keine Auswirkungen)  Kind kann auch
nur eins der veränderten Chromosomen erben (Defekt da zu viel oder zu wenig Genom vorhanden,
der(22) = Derivat = nur Chromsomentranslokation auf einem Chromosom, hier 22)  partielle
Trisomie und partielle Monosomie (oft Abort) beim Kind
> reziproke Translokationen: Austausch zwischen zwei Chromosomen Austausch von zwei azentrischen
Fragmenten oder Austausch von azentrischem und zentrischem Fragment; nur normale Meiose mgl bei nicht
betroffenem Zentromer!
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> Robertson-Translokation (1:1000): Fusion von akrozentrischen Chromosomen beim Mensch meist
t(13;14) und t(14;21) [ da dann häufig Trisomie 21 möglich); 21;21 auch möglich -> Gametenbildung mit gar
keinem 21 oder fusioniertes Doppel-21 -> Zygote also immer entweder Monosomie (nicht lebensfähig)
oder Trismoie; Down-Syndrom-Risiko: 1-2% bei Vater und 10% bei Mutter als Translokationsträgerin
Translokationstrisomie:
SCHAUT EUCH DIE GRAFIKEN IN DER
> Robertson-Translokation t(14;21),
VORLESUNG AN. BILDLICH VERSTEHT MAN
balanciert oder unbalanciert (Trisomie 21)
ES BESSER, AUCH DIE VERERBUNG
> Robertson-Translokation t(21;21)
Deletionen und Duplikationen
Duplikationen: direkt (gleiche Orientierung) oder invertiert (-> Gefahr von Fusionsgenen, wenn Bruchstelle
mitten in einem Gen)
Jacobsen-Syndrom = del(11)(q23qter)
> qter = bis zum Telomer = bis zum Ende
> Prävalenz: 1:100.000
> Klinik: Trigonocephalie, Trombozytopenie, psychomotorische Retardierung, kraniofaziale Dysmorphien
> Ptosis, Kolobom, antimongoloide Lidachsen, Epikanthus, breite Nasenwurzel, kurze Nase, kleine
tiefsitzende nach hinten rotierte Ohren
Mikrodeletions-/duplikationssyndrome:
> submikroskopische Deletion/Duplikation < 5Mb
> über 60 Mikrodeletions- und Mikroduplikationssyndrome bekannt
> nicht durch konventionelle Zytogenetik erfassbar -> FISH (Fluoreszenz in situ Hybridisierung)
> „contiguous gene syndrome“: Merkmale, die durch Deletion von multiplen nebeneinander liegenden
Genen bedingt werden
> spezifischer klinischer Phänotyp
DiGeorge-Syndrom: Mikrodeletion 22q11.2
> Thymushypoplasie, Hypokalziämie,
> Shprintzen-Syndrom (Velo-kardio-faziales Syndrom)
> CATCH 22: cardiac anomaly, abnormal face, thymus hypoplasia, cleft palate, hypocalcaemia,
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22 chromosome
> 1:5000 bei Neugeborenen, = häufigste Mikrodeletion!!
> konventionell-zytogenetisch keine Deletion 22q11.2 nachweisbar!
FISH: Lokus-spezifische Sonden: rote Markierung bei 22q11.2 Sonde; grün ist Kontroll-Sonde Chromosom 22
-> man sieht in Interphase unter Fluoreszenz dann zwei grüne Punkte (Chromosomenpaar 22), aber nur
neben einem ist auch ein roter Punkt
Smith-Magenis Syndrom:
> Inzidenz 1:25.000 (> 100 Fallbeschreibungen)
> Mikrodeletion auf Chromosom 17p11.2
> Kraniofaziale Dysmorphie: zeltförmige Oberlippe, Brachycephalie
> Schwerhörigkeit, rezidivierende Otitiden
> mentale Retardierung, > Schlafstörungen, Störungen peripherer Nervenfunktion, Verhaltensauffälligkeiten
(Selbstaggression, Selbstumarmungen, Polyembolokoilamanie)
> Myopie, Strabismus, Hypercholesterinämie, Herzfehlter, urogenitale Fehlbildungen
> = contiguous gene syndrome: in deletierter Region drei Gene
- SREBF1: involviert in Cholesterol-Homöostase
- MYO15A: assoziiert mit autosomal-rez. kongenitaler, neurosensor., nicht syndromaler Taubheit
- RAI1: Gen verantwortlich für Hauptmerkmale; Mutationen resultieren in ähnlichem Phänotyp aber kein
Kleinwuchs, kein Herzfehler, keine Nierenfehlbildungen
Williams-Beuren-Syndrom:
> Mikrodeletion 7q11.23
> 1:8000
> mentale Retardierung, Kleinwuchs, Hörstörung, Hypodontie, Mikrodontie
> kraniofaziale Dysmorphien: flasches Mittelgesicht, Epikanthus, Strabismus, „geschwollene“ Augen, großer
Mund, dicke Lippen, eingesunkene Nasenwurzel, volle Wangen, …
> kardiovaskuläre Fehlbildungen (Aorten/Pulmonalklappenstenose, ASD, VSD) und schlaffe Haut, BG
Schwäche, da Elastin-Gen betroffen
Wolf-Hirschhorn (4p-) Syndrom:
> 1:100.000
> schwere mentale Retardierung, Wachstumsretardierung, Mikrocephalie, Krampfanfälle, kraniofaziale
Anomalien (u.a. Hypertelorismus, tief angesetzte Ohren), Herzfehler
Molekulare Zytogenetik
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> Fluoresezenz in situ Hybridisierung (FISH)
- Marker-Chromosomen Identifikation
- Pränatal Diagnostik
> Spectral karyotyping (SKY)
> Array-CGH
> Mikrodeletions-/duplikations-Syndrome
FISH:
spezifische (!!) Suche nach Aberrationen; man braucht vorher Infos, um gezielt zu suchen; Sonden binden an
eine komplementäre Stelle; zuvor Aufbrechen Doppelstrang, Bindung durch Hybridisierung
Detektion von submikroskopischen Veränderungen, Auflösung ~ 100 kb
z.T. Diagnostik an Zellkernen (Interphase) möglich
hohe Spezifität und Sensitivität
konkreter Syndrom-Verdacht (Mikrodeletionen), Mosaikausschluss (da ist konventionelle Chromosomenanalyse ungeeignet, da man max. 30 Zellen anschaut; FISH gehen schnell mal 100 Zellen, da man auch Kerne
nehmen kann; Detektion auch von niederfrequenten Mosaiken), Charakterisierung von
Markerchromosomen, Bestätigung von Array-Befunden, Pränataler Schnelltest (Aneuploidie-Screening)
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Sonden: Chromosomenbibliothek (whole chromosome paint), Zentromer-Sonde, Lokus-spezifische Sonde
Präparat: Chromosomen-Präparat (Metaphase), unkultivierte Zellen (Interphase), Gewebeschnitt
Nomenklatur: ish (in situ h.) del (Deletion) 22 (Chromosom) q….. (wo genau) TUPLE1 (Sonde) – oder x1 (nur
einmal da, da fehlt eine)
Mikrodeletions-/duplikationssyndrome:
Submikroskopische (!) Deletionen/Duplikationen, < 5Mb
Über 60 sind bekannt, nicht durch konventionelle Zytogenetik erfassbar -> FISH
Contiguous gene syndrome = Merkmale, die durch Deletion von multiplen nebeneinander liegenden Genen
bedingt werden
Spezifischer klinische Phänotyp
Bsp.: CATCH-22, Williams-Beuren, Prader-Willi, Wolf-Hirschhorn, …
Geistige Behinderung oft durch Fehlen von Subtelomer-Bereichen
Kleefstra-Syndrom: Deletion Subtelomerbereich 9q34,3
schwere mentale Retardierung, Hypotonie, Brachy-/Mikrocephalie,
Hypertelorismus, evertierte Unterlippe, karpfenartiger Mund mit Makroglossie
Isochromosom: gespiegeltes Chromosom, zweimal p-Arm
Tetrasomie 12p ist nur als Mosaik lebensfähig! = Pallister-Killian-Syndrom:
muskuläre Hypotonie, mentaler Retardierung (v.a. sprachlich), Epilepsie, Herz- und
urogenitale Fehlbildungen, langes Gesicht, prominente Stirn, Hypertelorismus,
breite Nasenwurzel, Zahnanomalien, dünnes Haar, Prigmentierungsstörung
Markerchromosom = da ist was, aber man weiß nicht was es ist; = mar; identifiziert man durch reverse
painting
Reverse painting: Mikrodissektion des Marker-Chromosoms, Amplifikation durch PCR, Markierung mit
Fluoreszenz-Farbstoff, Hybridisierung auf eine normale Metaphase;
DNA des Marker-Chromosoms hybridisiert z.B. auf dem p-Arm von 18 -> zusammen mit der Form des
Chromosoms kann abgeleitet werden: mar ist ein Isochromosom für 18p
Pränatal-Interphase-FISH (Schnelltest)
Unkultivierte Fruchtwasserzellen (kann man also einfach ausstreichen und hybridisieren!), Nachweis von
numerischen Aberrationen für 13, 18, 21, X und Y
Ergebnis innerhalb von 24 h
Nur Nachweis von numerischen Aberrationen, kein Ersatz für Chromosomenanalyse, leicht erhöhtes
Abortrisiko (man braucht 10ml mehr Fruchtwasser)
Macht man wenn auffälliges 1. Trimester-Screening oder alte Mutter
Nuc ish(….)x3 -> nucleus, ish (wo), Trisomie
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Polkörper: Meiose I: 1. Polkörper (Chromosomen, zwei Signale); Meiose II: 2. Polkörper (Chromatiden, 1
Signal); Polkörper gibt Rückschluss auf Eizelle: Wenn da ein Signal zuviel, dann ist in Eizelle eins zu wenig!
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Mikroarray-basierte komparative genomische Hybridisierung
Seit 2003/05
Mikroarray mit Oligonukleotid-Spots repräsentativ fürs Genom
Auftragen von genomische DNA vom Patienten, genomische DNA Referenz und Cot-1 DNA
Hybridisierung von Fluoreszenz-markierter DNA
Scan und Berechnung des genomischen Profils
Grün: Gewinn von genomischen Material, rot: Verlust; gelb: normales Verhältnis
Genomweiter Nachweis von Kompienzahlveränderungen (CNVs); ca. 10% des menschl. Genoms zeigen CNVs
Auflösung < 200kb
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Z.T. pathologischer Phänotyp
Nachweis von Mikrodeletions-/duplikationssyndromen
Beachte: reduzierte Penetranz und variable Expressivität
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Koolen-De Vries-Syndrom
Retardierung, geringes Geburtsgericht, neonatale Hypotonie, Ernährungsschwierigkeiten, Depigmentierung
einzelner Haarsträhnen
Deletion Adipositas, Duplikation Untergewicht
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Somatische Chromosomenaberrationen
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Angeblich NICHT klausurrelevant!!!! Ab S.39 von VL 7 sehr ungenau!
Nur in somatischen Zellen (Gewebe), nicht in Keimbahn, daher nicht vererbbar
Typisch für Alterungsprozesse (z.B. Verlust von Gonosomen), Tumorentstehung
CML, Philadelphia-Chromosom (22) -> balancierte Translokation zws. 9 und 22
Pränataldiagnostik
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Bei jeder Schwangerschaft besteht ein Basisrisiko von 3-5% für ein kranken Kind (bei Geburt);
dieses Risiko kann durch Pränataldiagnostik NICHT signifikant gesenkt werden
Wann ist genetische Beratung vor/in SS sinnvoll?
> unerfüllter Kinderwunsch
> Fehlgeburten
> Erbkrankheiten in Familie, bei den Ratsuchenden selbst, bei zuvor geborenen Kindern
> Schädigende Einwirkungen in der SS (Medis, Alkohol, Infektionen)
> Mutter ist 35 oder älter und/oder Vater ist 45 oder älter
> In Frühschwangerschaft vor einer geplanten PND
> Auffälliger Befund in der regulären SS-Vorsorge
Genetische Altersrisiken:
> Männer: Nachkommen mit Punktmutationen (ab Pubertät teilen sich Stammzellen der Spermatogenese
alle 2-3 Wochen. Bei jeder DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen)
> Frauen: Nachkommen mit Chromosomenaberrationen (Aneuploidien)
Dominante Neumutationen beim Neugeborenen abhängig vom väterlichen Alter, steigt kontinuiertlich
-> Wenn Vater älter ist: sorgfältige Ultraschall-Untersuchung des Feten und Berücksichtigung von
Skelettsystem (Achondroplasie, Osteogenisis, …) und Herz; vieles wird im Sono aber nicht erkannt
(Hämophilie, Retinoblastom, Neurofibromatose); wenn Kind betroffen: Mutationsanalyse und PND in
nächster SS
Feinultraschall, Organscreening (Fehlbildungsultraschall): meist um die 20. SSW; fehlen Organe?
Fehlbildungen? Zeitgerechte Entwicklung?, meist keine Kassenleistung, es sei denn Hinweise oder
Risikofaktoren vorhanden
Fetale Echokardiographie: transvaginal 12.-14. SSW, transabdominal ab 18. SSW
Auch bei Frauen steigen Chromosomenanomalien in Abhängigkeit vom Alter (mütterlicher Altersdefekt)
Grund: zunehmende Dauer (14-45 Jahre) der meiotischen Arretierung
Mütter werden älter, 20% über 35!
Untersuchungsmethoden:
> nicht-invasiv: Serumscreening (erstes in 11. Woche, zweites in 15.-19. Woche), Ultraschall (10, 20, 30)
> invasiv: Chorionzottenbiopsie (10.-14. SSW), Frühamniozentese (12-16), Standardamniozentese (15-19),
Cordozentese (ab 18.)
Gesetz über genetische Untersuchungen
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Trias: Beratung – Diagnostik – Beratung
Down-Syndrom:
> durchschnittliches mütterliches Alter: 34
> die meisten Kinder mit Trisomie 21 werden von jungen Müttern (<35) geboren, die eigentlich geringes
Risiko haben, keine PND
> 45 Jährige: Risiko 1:30! (20jährige: 1:2000)
Invasive PND bei 10-15% aller Schwangerschaften, bei 50% der SS von >35jährigen
Transabdominale Chorionzottenbiopsie:
> Fruchtblase von Chorionzotten umhüllt
> Probe aus Zotten, Fruchtblase bleibt intakt
> idR zwischen 10.-12. SSW
> Direktpräparation, Kurzzeit- und Langzeitkultivierung
> molekulargenetische Diagnostik von monogenen Erkrankungen
> Ergebnis nach 1-2 Wochen
> Abortrisiko: 0,5 – 3%
> sinnvoll bei einem hohen Risiko fürs Kind
Maternale Kontamination: bei Punktion werden mütterliche Zellen mit Zellen des Kindes (fetaler
Trophoblast) vermischt oder es wird der maternale Anteil der Plazenta biopsiert -> wenn weiblicher Karyotyp
in CVS normal ist, muss durch STR-Analyse (Vergleich von Probe und mütterlicherm Blut mit polymorphen
Markern) eine Kontamination ausgeschlossen werden
Plazentamosaik: bei 1-2% der CVS (chorionic villus sampling)wird ein durch Mutationen nach Bildung der
Zygote entstandenes Mosaik gefunden (verschiedene Karyotypen zwischen Zellen des Mutterkuchens und
des Kindes oder verschiedener plazentaler Zelllinien);
zB Trisomie 7 der Plazenta und diploider Fet (evtl. UPD durch Trisomy Rescue)
Amniozentese:
> transabdominale Punktion durchs Peritoneum in Fruchtblase
> idR in 16. SSW
> mehrere parallel Langzeitkulturen
> Ergebnis in 2-3 Wochen
> pränatale Chromosomenanalysen bei erhöhtem mütterlichen Alter
> Abortrisiko < 0,5%
> sinnvoll bei niedrigem Risiko fürs Kind
Nabelschnurpunktion:
> Transabdominale Punktion der Nabelschnur zur Gewinnung von fetalem Blut
> ab 20. SSW
> eher therapeutische Zwecke (zB Bluttransfusion) als zur Chromosomendiagnostik
> Lymphozytenkultur wie aus peripherem Blut (zur postnatalen Chromosomenanalyse)
> Ergebnis in wenigen Tagen
> Abortrisiko von ca. 1%
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Indikation für pränatale Chromosomenanalyse:
> mütterliches Alter (ab 35 Jahren)
> Vorangegangene Geburt eines Kindes mit Chromosomenaberration
> Pathologischer Ultraschallbefund (erhöhte Nackentransparenz, Fehlbildungen)
> Pathologischer Befund des mütterlichen Ersttrimester-Screenings
> Balancierte Chromosomenaberration bei einem Elternteil (selten)
> Mütterliche Angst (häufig)
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Messung Nackentransparenz im Ultraschall in 11.-14. SSW
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Hygrom in Halsbereich ist auffälliger Ultraschallbefund -> Aneuploidien in ca. 60%
Turner-Syndrom: 45, X; in 80-90% der Fälle fehlt das väterliche X- oder Y-Chromosom -> dh es gibt keinen
mütterlichen Altersdefekt; 1:3000 der Mädchen;
eine der häufigsten Ursachen für Aborte im 1. Trimester (1:300 im ersten Trimester)
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Ersttrimester-Screening:
> nicht-invasive Methode
> Bestimmung Alter der Mutter, von Serumparametern aus mütterlichem Blut (β-hCG, PAPP-A), Messung
Nackentransparenz
> werden alle drei Punkte gemacht, können 70-90% der SS mit einer Chromosomenstörung erfasst werden;
70-90% der Feten mit Trisomie 21 werden erkannt
> wenn auffällig, ist invasive PND indiziert
Invasive PND bei 10% aller Schwangeren!! Mit einem 0,5-1% Risiko für einen iatrogenen SS-Verlust
Nicht-invasive pränatale Testung (NIPT) von fetaler DNA im mütterlichen Blut
-> verspricht nahe 100% Sensitivität, kann zu einem frühen Zeitpunkt bei allen Schwangeren durchgeführt
werden
Circulating cell-free fetal (ccff) DNA: ab der 4. SSW nachweisbar!
Extraktion aus 5ml mütterlichem Plasma -> alle DNA-Fragmente einer Probe werden mit einem
synthetischen DNA Barcode von 6 Basenpaaren versehen -> massive parallele Sequenzierung von (bis zu
mehreren Millionen) DNA-Fragmenten einer Bibliothek -> von jedem Fragment werden min. 36 Bp plus der
Barcode (6bp) sequenziert -> jedes Fragment wird anhand seiner Sequenz einem Chromosom und einer
Patienten zugeordnet
Bei einem euploiden Genom stammen etwa 8,5% der Fragmente von Chromosom 1, 1.35% von Chromosom
21 und 1.2% von Chromosom 22.; Bei einer Schwangerschaft mit Trisomie 21 steuert der Fet mehr
Fragmente von Chromosom 21 zu allen Fragmenten bei als bei einer euploiden Schwangerschaft.
Caveat: Nur etwa 10% der sequenzierten Fragmente repräsentieren den Feten und ca. 90% die Mutter, d.h.
man arbeitet auf einem Hintergrund mütterlicher DNA. Die Auswertung (Diagnose) erfolgt mit einem
Algorithmus (Z Score), der anhand der Ergebnisse bei einer grossen Zahl von euploiden und Trisomie 21-SS
„trainiert“ wurde.
NGS: je mehr Sequenzen generiert werden, desto sicherer wird der Test
Vermutung, dass durch breite Implementierung von NIPT >95% der invasiven PND vermeidbar sind!!!!
Es wird momentan nur von zwei Laboren in BRD angeboten, 600-800€, keine Kassenleistung, dauert 1-2
Wochen; untersucht werden Chromosom 13, 18, 21, X, Y
10% der mütterlichen Proben sind nicht auswertbar; Anteil steigt mit zunehmendem Körpergewicht der
Schwangeren; Hämolyse erhöhte Anteil mütterlicher DNA (Langer Versand also nicht möglich)
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PND von monogenen Erbkrankheiten, fragiles X ( 1/3 der Mädchen mit Vollmutation sind geistig normal,
lernbehindert bzw. mental retardiert), FMR1-Gen
Multifaktorielle Erbkrankheiten, zB Neuralrohrdefekte, Anencephalie, Spina bifida, evtl intrauterine OP
Invasive PND von Neuralrohrdefekten: Bestimmung von α-Fetoprotein (AFP) und ACh-Esterase im
Fruchtwasser; -> erhöht; AFP-Testung ist ohne Kenntnis des genauen SS-Alters nicht sinnvoll!
Prävention: Folsäuresubstitution (bis 5mg/d), 2 Monate ante conceptionem; Neuralrohrschluss 4. Woche
post conceptionem
Probleme Präimplantationsdiagnostik: IVF/ICSI-Behandlung erforderlich, Einzelzelldiagnostik, hoher
Prozentsatz der Präimplantationsembryonen sind Mosaike, Gefahr Kontamination, reduzierte diagnostische
Präzision, Zeitdruck; ist in BRD verboten!
Tumorentstehung
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Onkogene stimulieren Zellproliferation
Protoonkogene sind unveränderte Genkopien
Tumorsuppressorgene verhindern Mutationen, die zu Krebsentstehung führen (zB Kontrolle Zellzyklus,
steigern Apoptose, Genomstabilisierung)
Krebszellen: u.a. veränderte Chromosomenzahl
Onkogene-Funktion:
> sezernieren Wachstumsfaktoren (SIS)
> Rezeptoren an Zelloberfläche (RET)
> intrazelluläre Signalübertragung
> Transkriptionsfaktoren (MYC)
> CDKs (Kontrolle Zellzyklus durch Phoshporylierung von Enzymen, Cyclin D)
Aktivierung von Protoonkogenen:
> Amplifizierung
> Punktmutationen
> chromosomale Umstrukturierung
> Translokationen (Gene von Transkriptionsfaktoren/Rezeptorthyrosinkinasen geraten unter die
Kontrolle eines Gens mit starkem Promotor -> Funktiongen mit onkogenen
Eigenschaften (Protoonkogen wird Onkogen) -> unkontrolliertes Zellwachstum)
Bsp.: Philadelphia-Translokation bei CML t(9q;22q);
Entartung pluripotenter Stammzellen aus KM; 1/100.000 Einwohner; Ätiologie: Benzol, ionisierende
Strahlung; bcr-abl-Fusionsgen;
c-abl = Protoonkogen; bcr = breakpoint cluster region; bcr-abl = Fusionsprotein mit Tyrinkinase-Aktivität;
Proliferation wird gesteigert -> Wachstumsvorteil dieses Zellklones und Anhäufung weiterer genetischer
Veränderungen; Folge: normale Hämatopoese wird unterdrückt;
Therapie: Tyrosinkinase-Inhibitoren (Imatinib, Dasatinib, Nilotinib)
APL = akute promyelozytäre Leukämie; t(15;17)(q22;q21); Fusionsprotein: PML/RARa (defekter
Retinsäurerezeptor); Therapie: Überangebot von all-trans-Retinsäure (ATRA)
ALL = akute lymphatische L.; maligne klonale Erkrankungmit unreifzelligen Blasten; 80% Kinder
Exogene Krebssequenzen:
> virale Onkogene, virale Promotersequenzen
> Einbau ins humane Genom
> Transformation der Zelle
> Bsp.: Zervix-Ca (HPV), Brukittlymphom (EBV)
Kolorektales Ca: familiäres Risiko
75% sporadische Fälle; 10-13% familiäres Risiko, 3% HNPCC, 1% FAP;
Adenom-Karzinom Sequenz: Kolonpolypen (hyperplastisch, adenomatös, hamartomatös);
somatische Mutationen: in 70-80% der sCRCs ist APC-Gen somatische inaktiviert! APC-Mutationen bereits in
kleinen Adenomen nachweisbar; Beeinflussung des β-Catenin abhängigen WNT-Signalwegs
RAS-Genfamilie:
> G-Protein (Signaltransduktion)
> KRAS, HRAS, NRAS
> KRAS-Mutationen: in 40% der CRCs; Codon 12 und 13 betroffen;
-> KRAS als Biomarker für therapeutische Entscheidungen!
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Genamplifikation:
> c-Myc-Protein: Transkriptionsfaktor, reguliert Gene mit Funktion im Zellzyklus, Zellüberleben,
verschiedene Funktionen im Zellmetabolismus
> 5-10% CRC: high copy Genamplifikation; 30% CRC: moderate Genamplifikation
Chromosomale Instabilität (CIN): häufig Verlust von Chr 18, 17 p; häufig Zugewinn von Chr 13, 20;
Diagnostik durch Array
Genetische Veränderungen bei Krebs: Epigenetik
> epigenetische Genexpressiongs-Störung = „Gene silencing“ durch Veränderungen von DNAMethylierung und Chromatin-Konformation
> Hypermethylierung von CpG Inseln in den Promotor-Regionen von Tumorsuppressorgenen
> Bsp.: Mismatch-Reparatur Gene (zB hMLH1)
Erbliche Tumorsyndrome: Inaktivierung eines Alleles eines Tumorsupressorgenes in allen Körperzellen
NF1-Diagnostik: min. 6 etwa 1,5cm große Cafe-au-lait-Flecken, min. 2 Neurofibrome (v.a. auf Haut, aber auch
auf inneren Organen), min. 2 Lisch-Knötchen (Iris), Freckles (sommersprossartige Pigmentierung an Orten wo
wenig Sonne hin kommt, Achsel-/Leistenregion), Knochendeformitäten der langen Röhrenknochen oder des
Keilbeins am Schädel, Malignome, erstgradiger Verwandter mit NF1 -> mindestens 2 Kriterien müssen erfüllt
sein!
NF1 = M. von Recklinghausen; 1:3500, Genlocus q11.2 auf Chromosom 17, NF1-Gen, Neurofibromin;
Insertionen, Deletionen, Punktmutationen, Translokationen
Neurofibrome sind benigne Tumoren der Schwannzellen, die an jedem Nerv entstehen können; große
klinische Variabilität, daher ist genet. Diagnostik wichtig; evtl. zusätzlich Makrozephalie, Kleinwuchst,
arterielle Hypertonie; psychomotorische Retardierung, Lernehinderung in 25-30, Epilepsie
NF1-Gen kodiert für Neurofibromin = intrazelluläres Signalmolekül der RAS-GTP-Signalkaskade;
Übergang zum Noonan-Syndrom
NF2: Vestibuläre Schwannome (Tinnitus, Hörminderung, Gg-störung), Erkrankungsbeginn 18 bis 24, bis zum
30. LJ bilaterale vestibuläre Schwannome; zudem auch an cranialen und peripheren Nerven, Meningeome,
Ependymome, selten Astrozytome, Veränderungen der Linse bis zur Katarakt
50% positive Familienanamnese, 50 de novo Mutationen, davon 20-30% Mosaike
Strahlentherapie von NF2-assoziierten Tumoren, v.a. in Kindheit, können Tumore induzieren, akzelerieren
oder transformieren
Erstsymptome: einseitiger Hörverlust, Tinnitus, bilateraler Hörverlust, GG-Störung; 11% symptomlos, aber
detektiert durch Screening, weil Elternteil betroffen
Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1, Wermer-Syndrom)
Syndrom mit verschiedenen Kombis aus über 20 endokrinen und nicht-endokrinen Tumoren
Tumor der Nebenschilddrüsen: primärer Hyperparathyreoidismus bei 90%, Auftreten im Alter von 20-25,
Hypercalcämie mit Lethargie, Depression, Anorexie, Obstipation, Dehydration, Nierensteine, Hypertension,
verkürztes QT Intervall
Hypophysenadenom (Prolaktinom, sexuelle Dysfunktion), Gastrinom, Insulinom (Hypoglykämie),
Glukagenom, Karzinoide: nicht hormonproduzierende große Tumoren, meist nach 50. LJ
MEN1 = Tumorsuppressorgen, Menin-Gen; Menin steuert Transkription verschiedener Gene, reguliert
Zellproliferation, Apoptose, Genomstabilität; bei 10% Neumutation
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Klinische Kriterien: 2 endokrine Tumoren nachweisbar
Diagnostik: biochemisch, MRT, Szintigraphie, Endosonographie
Genetik: Untersuchung von Menin (MEN1-Gen), Detektionsraten: 80-90% der familiären Fälle, 65% der
sporadischen Fällen
Vorsorge: Biochemische Bestimmung von Prolaktin, Kalzium, Gastrin; MRT Schädel
Erbgang: autosomal dominant; 10% Neumutationen
MEN2: Ursache ist aktivierende Mutationen im REG-Gen (RET-Rezeptortyrosinkinase, Protoonkogen), gainof-function; Leittumor = C-Zell-Karzinom (medulläres SD-Karzinom)
3 Subtypen
Vorsorge: Thyreoidektomie auch prophylaktisch, je nach Mutation bereits im Kindesalter, Screening für
Phäochromozytom, prädiktive Testung von Risikopersonen;
CAVE: β-Blocker, Dopaminrezeptor-Antagonist (Metoclopramid)
Familiäre adenomatöse Polyposis: 1% aller kolorektalen Karzinome, 1:10.000, autosomal-dominanter
Erbgang, APC-Keimbahnmutation, Polypenbildung im Rektum um 15. LJ, Symptome im Mittel um 30. LJ,
unbehandelt in 100% Entwicklung zum CRC; Diagnosezeitpunkt im Schnitt im 36. LJ, Tod im Schnitt mit 40
Klinisch CHRPE an Retina (Congenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels)
Gardner Syndro: Osteome, Epidermoidzysten, Desmoide Schilddrüsenkarzinome
Attenuierte FAP: ursächliche Mutationen im
> APC-Gen, autosomal-dominant
> MUTYH-Gen, autosomal-rezessiv
> weitere Gene (Studien)
Brustkrebs: 30% ist familiär bedingt; davon 2/3 mit Vielzahl genetischer Varianten mit
geringem Effekt und 1/3 monogen/Hochrisiko-Gene
Assoziierte Tumoren:
> Ovarial-Ca: mittleres Erkrankungsalter: 40-50 bei BRCA1, 45-55 bei BRCA2
> Weitere Karzinome (RR 1-8): Gastrointestinale, Pankreas, Prostata, Leukämie, Melanome,
Cervix, Endometrium, Männliches Ma-Ca (BRCA2)
Hochrisikofamilien:
> 50% BRCA1/2
> 5% weitere Gene, v.a. im Rahmen von Syndromen, zB TP53, PTEN, ATM
> 45% unbekannte Gene bzw. Vielzahl genetischer Varianten mit geringem Effekt
Einschlusskriterien:
> Mindestens 3 Frauen in der Familie mit Brustkrebs
> Mindestens 2 Frauen mit Brustkrebs, davon eine Erkrankung vor dem 51. Lebensjahr
> 1 Frau mit Brust- und 1 Frau mit Eierstockkrebs
> 2 Frauen mit Eierstockkrebs
> Eine Frau und ein Mann mit Brustkrebs
> Eine Frau mit Eierstock- und ein Mann mit Brustkrebs
> Eine Frau mit Brustkrebs vor dem 36. Lebensjahr
> Eine Frau mit beidseitigem Brustkrebs, wobei die Ersterkrankung vor dem 51. Lebensjahr war
> Eine Frau mit Brust- und Eierstockkrebs
Risikofamilien: drei Personen mit Brustkrebs, unabhängig vom Erkrankungsalter;
Risiko der Ratsuchenden (CYRILLIC): 1. Heterozygot zu sein: 43%;
2. Lebenszeitrisiko (bis 85J): 24%
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Erkrankungswahrscheinlichkeit:
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Optionen der Risikopatienten:
> Vorsorge:
a) intensiviertes Früherkennungsprogramm (halbjährlich ab 25 bis 70, Ultraschall Brust, ärztliche
Tastuntersuchung von Brust und Achselhöhlen; jährlich ab 40: Mammographie,
Kernspintomographie),
b) prophylaktische Operationen (Eierstockentfernung reduziert Risiko für Eierstockkrebs um 96%
und für Brustkrebs um 53%; Brustentfernung reduziert Risiko für Brustkrebs um 95%, Reduktion
Krebsangst, Verlust Brust und Warze, Störung Körperbild)
> PARP-Inhibitoren: hemmen Poly-ADP-Ribosepolymerase, das für Reparatur von ss-Brüchen
verantwortlich ist; fehlt es entstehen Doppelstrangbrüche; Zelle mit Mutationen in BRCA ½ kann
ds-Brüche nicht reparieren!!!!!
Therapie wenn pathogene BRCA1/2 Mutation: besseres Ansprechen auf Platin-basierte Therapie, längeres
progressionsfreies Überleben, längere Überlebensraten; ähnliche Daten fürs Ovarialkarzinom
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Li-Fraumeni-Syndrom (multiple Tumoren): Mutation im p53-Gen, Chrom. 17p13;
p53 reguliert Zellzyklus zws. G1/S-Phase und G2/M-Phase
Tumorspektrum: Weichteilsarkome, Brustkrebs, Leukämien, Osteosarkome, Melanome, Kolontumoren,
Pankreaskarzinom, NNR-Tumor, Gehirntumor
Chompret-Kriterien: 1 Person mit Tumor vor 46. LJ und 1 Verwandter mit Tu vor 56.LJ
oder mehrere Tumoren aus Spektrum, ED vor 46.LJ
oder NN-Karzinom oder Karzinom des Plexus choroideus
HNPCC/Lynch-Syndrom: hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom
Charakteristika: Tumordiagnose früher, CRC rechtsseitig (bei 65%), Zweittumoren, bessere Prognose,
monogen erblich
Tumorspektrum: CRC LzR 80%, Endometriumkarzinom LzR 60%, ableitende Harnwege LzR 4%, Magen LzR
16%, Ovarien LzR 10%, Haut, Dünndarm, Gallenwege, ZNS u.a.
Pathogenese: Basenmismatch-Reparatur (Fehlpaarung von Nukleinbasen wird ausgebessert) funktioniert
nicht; fehlende Reparatur -> Anhäufung Mutationen -> Tumorzellklon;
Mutation in einem DNA-Reparaturgen (MLH1, MSH2, PMS2, MSH6) -> Mutator-/Replication-error Phänotyp > Akkumulation weiterer Mutationen, v.a. in Genen mit repetitiven Sequenzen
Empfehlungen Tumorfrüherkennung:
> ab 25: körperliche Untersuchung, Oberbauchsonographie, Koloskopie
> ab 35: ÖGD
> Frauen zusätzlich gynäkologische Untersuchung inkl. Transvaginalem Ultraschall
> ab 35: Endometriumbiopsie
Screening: 3-jährliche Darmspiegelung reduziert die Darmkrebssterblichkeit um über 65%
HNPCC: Amsterdam-Kriterien:
> drei oder mehr Verwandte mit KRK (1° Verwandte)
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> zwei Generationen mit KRK
> KRK < 50. LJ
Procedere bei V.a. HNPCC
> Kontaktaufnahme mit Zentrum (wenn möglich bereits präoperativ)
> Screening-Diagnostik (Mikrosatellitenanalyse, Immunhistochemie)
> Vorstellung in Sprechstunde für familiären Darmkrebs (Beratung, Keimbahnmutationssuche,
Vorsorgeprogramm für Angehörige, aber reduzierte Penetranz)
Molekulargenetische Diagnostik: Mutation in MMR-Genen kann nur bei etwa 70% der HNPCC-Patienten
identifiziert werden -> deshalb: Mutation muss zuerst bei einem Erkrankten der Familie identifiziert werden
Prädiktive Testung für gesunde Familienangehörige:
> genetische Untersuchung auf die in der Familie gefunden pathogene Mutation
> Testung nach genetischer Beratung und ab dem 18. LJ möglich
> Ergebnismitteilung immer im persönlichen Gespräch
> definitiver Mutationsausschluss möglich (GenDG)
Retinoblastom: bösartiger Tumor des Kindesalters; 60% sporadisch, unilateral und unifokal
Klinik: weißer Fleck hinter Pupille, Schielen u.a.
10% positive Familienanamnese, autosomal-dominante Vererbung
Unilateral: 60% bei einem Alter von 24 Monaten bei Diagnosestellung
Bilateral: 40% bei einem Alter von 15 Monaten bei Diagnosestellung
Trilateral: bilaterale Rb und Auftreten eines Pinealoblastoms
Extraokuläre Tumoren: Osteosarkome, Leiomyosarkome, Rhabdomyosarkome, Melanome
Prävention: Vermeidung von DNA-schädigenden Stoffen (Rö-Strahlung, Nikotin, UV-Licht u.a.)
Penetranz von Mutationen im Rb1-Gen:
> erste betroffene Person oft nur unilaterales Rb.
> Nullallele (frameshift oder nonsense): normalerweise nahezu vollständige Penetranz (>99%)
> Bis zu 10% der Familien: "low penetrance" phenotype reduzierte Expressivität (oft nur unilateral) und
unvollständige Penetranz (z.B. <25%) häufig in-frame, missense Mutationen, indel-Varianten in Exon1 oder
Veränderungen in Promoterregion
> Contiguous gene syndrome mit MED4-Gen: geistige Entwicklungsstörung.
Two-Hit-Modell (Knudson, 1971):
Möglichkeiten des 2. Treffers:
> Verlust des Chromosoms durch mitotische Nondisjunction
> mitotische Rekombination, führt zum Verlust eines Teils des Chromosoms
> Interstitielle de-novo Mutation
1. Treffer ist häufig eine Punktmutation
Basalzell-Nävus-Syndrom, NBCCS:
> Major-Kriterien: Kieferzysten, Grübchen an Handfläche, Fußsohle, Basaliome > 5 oder vor 30. LJ,
Kalzifikation der Falz, erstgradiger Verwandter mit NBCCS
> Minokriterien: Medulloblastom in Kindheit, pleurale/mesenteriale Zysten, Makrozephalie,
Wirbelkörper/Rippenanomalien, Polydaktylie, Fibrome kardial/Ovar, Augenfehlbildung (Katarakt)
Ursache: Mutationen im PTCH1-Gen: große Deletionen, Duplikationen, Sequenzveränderungen, selten
Translokationen
Transmembranprotein: reprimiert die Transkription von Genen der TGFβ- und Wnt-Familien von
Signalproteinen
Variable Expression auch intrafamiliär, Vererbung autosomal-dominant
Kopfumfangmessung (Hydrocephalus), Kontrolle der Kieferzysten, dermatologische Kontrolle (ggf.
Excision); CAVE: Sonnenschutz, Strahlentherapie
Epigenetik
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Genom = Summe aller DNA-Sequenzen einer Zelle bzw. eines Individuums;
besteht aus 3 Mrd. BP und enthält 22.000 Gene, die in Chromosomen verpackt sind;
diploide Körperzelle mit 46 Chromosomen, 23 aus mütterlichen und 23 aus väterlichen Keimbahn
Vorkern-Transplantations-Experimenten in Maus zeigt: väterliches und mütterliches Genom sind nicht
äquivalent!
Embryonaler Wachstumsfaktor Igf2 ist nur im väterlichen Genom phänotypisch aktiv
Genomische Prägung (Imprinting): Im Gegensatz zu Mendel, nach denen elterliche Allele unabhängig
voneinander segregieren und phänotypisch aktiv sind, weisen 100-200 der etwa 22.000 menschlichen Gene
eine elternabhängig Aktivität (Expression) auf;
eine normale Entwicklung und Phänotyp erfordern daher nicht nur einen diploiden Chromosomensatz,
sondern auch eine biparentale Vererbung (jeweils ein Chromosomkopie aus der männlichen und ein aus der
weiblichen Keimbahn);
geprägte Gene beeinflussen das prä- und postnatale Wachstum, die Hirnentwicklung, das Verhalten und
Entstehung von Tumoren
Uniparentale Schwangerschaft beim Menschen: digynische (parthenogenetische) und diandrische SS
kommen beim Mensch spontan vor. Da zeigt sich die funktionelle Divergenz der beiden elterlichen Genome:
das mütterliche Genom ist wichtiger für Entwicklung der getalen Gewebe, das väterliche wichtiger für die
extraembryonalen Gewebe;
Häufigkeit von hydatiformen Molen (diandrische SS) schwankt je nach Population zws 1:100 und 1:5000
Digynische SS: entwickeln sich parthenogenetisch aus einer unbefruchteten Eizelle (primäre Oocyte) nach
der ersten meiotischen Teilung; Karyotyp: 46, XX
(Eizelle -> versch. Stimuli (Chemikalien, Elektrizität) oder auch spontan: Aktivierung, Befruchtung wird
vorgetäuscht -> aktivierte Eizelle mit 46 mütterlichen Chromosomen -> parthenogenet. Embryo);
es kommt zur Bildung von Dermoidzysten/Teratome mit Gemisch aus verschiedenen embryonalen Geweben
(Haare, Zähne, Knochen, FG, SD-Gewebe); maligne Entartung in 1-3%
Diandrische SS: Befruchtung einer Eizelle ohne mütterliches Genom durch ein oder seltener zwei Spermien;
bei Monospermie kommts zur Verdopplung des väterlichen Chromosomensatzes;
monosperme Molen (80%): homozygot, 46,XX (46,XY ist nicht entwicklungsfähig);
disperme Molen (20%) sind heterozygot und können 46,XX oder 46,XY haben
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Komplette hydatiforme Mole (CHM): es entwickelt sich kein Fetus, sonst abnome Plazenta mit
hyperplastischem Trophoblastgewebe und „geschwollenen“ Chorionzotten; in 4.-6. SSW kann noch fetale
Gewebe (Blutgefäße, Amnionmembranen, Zottenstroma) nachweisbar sein;
etwa 20% entwickeln einen persistierenden Trophoblastumor (PTT), etwa 4% einen metastasierenden Tumor
(Chorionkarzinom)
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Triploidie = häufigste Chromosomenstörung in Aborten des 1. Trimestes; schätzungsweise 1% der Zygoten
sind triploid
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Die parentale Herkunft des überzähligen Chromosomensatzes bestimmt Phänotyp von triploiden SS:
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Partielle hydatiforme Mole bei diandrischer Triploidie: 69, XXX oder 69, XXY;
XYY-Mole entwickeln sich kaum bis zur 6.-8. SSW
im Gegensatz zur kompletten Mole kann sich Fetus relativ normal entwickeln;
Fet überlebt meistens nur wenige Wochen, selten das erste Trimester
Triploidie-Syndrom: größere intrauterine Überlebensfähigkeit von digynischen Triploidien (in wenigen Fällen
bis zur Geburt); Feten, die es bis ins zweite Trimester schaffen, zeigen schwere asymmetrische
Wachstumsretardierung, Fehlbildungen von Kopf, Gesicht, Herz, Extremitäten, v.a. Polysyndaktylie (T.Syndrom)
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Epigenetik: beschäftigt sich mit „vererbbaren“ Veränderungen der genetischen Information, die Grundlage in
reversiblen Modifikationen der Erbinfo haben, aber keine konstanten Veränderungen (Mutationen)
darstellen;
epigenetische Mechanismen kontrollieren die örtliche, zeitliche und elternspezifische Genexpression
Jeder der >200 Zelltypen unseres Körpers besitzt ein spezifisches Muster (Epigenom) von aktiven und
inaktiven Genen, das während Entwicklungs-, Differenzierungs- und Krankheitsprozessen etabliert und dann
an die Tochterzellen weiter vererbt wird
Epigenetische Modifikationen vermitteln Gen-Umwelt-Interaktionen, die zu persistierenden Veränderungen
der Genregulation führen können
DNA-Methylierung: Methylcystoin wird nicht direkt in replizierende DNA eingebaut, sondern entsteht durch
postreplikative Modifikation von Cytosin; DNA-Methyltransferasen katalysieren Transfer einer Methylgruppe
von S-Adenosylmethionin (SAM) auf Kohlenstoffatom 5 im Cytosinring;
Methylierung von CpG Dinukleotiden gewährleistet eine spieglsymmetrische Modifikation beider DNAStränge der Doppelhelix;
DNMT 3A und 3B machen de novo Methylierung, 1 macht Vererbung des Methylierungsmusters bei
Replikation (am alten vorhanden, machts auf neuen auch drauf), Demethylasen demethylieren
Methylierte DNA-Sequenz ist nicht lesbar! -> MeC-Bindeprotein -> Histondeacetylase; passwortgeschützt
sozusagen
In der männlichen bzw. weiblichen Keimbahn werden väterliches und mütterliches Genom unterschiedlich
modifiziert: Fet löscht alle Methylierungsmuster aus, seine Gameten wiederum etablieren ein spezifisches
Methylierungsmuster
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Die genomische Prägung („Imprinting“) wurde in Evolution von Säugetieren entwickelt, um die
unterschiedlichen elterlichen Interessen bezüglich der Bereitstellung maternaler Ressourcen für die
Schwangerschaft durchzusetzen. Genetische Programm des Vaters bevorzugt kräftige
Nachkommen, auch auf Kosten der Mutter. Väterlich aktive Gene steigern das Wachstum.
Mütterliche Programm verteilt die Ressourcen zwischen Mutter + Kind und auf versch. Schwanger-schaften
(eventuell mit verschiedenen Vätern). Mütterlich aktive Gene hemmen das Wachstum.
H19 -> mütterlich aktiv, verhindert Expression von Igf2; Igf2 -> väterlich aktiv
Nach Befruchtung werden die beiden Keimbahngenome in ein neues diploides somatisches Genom
reprogrammiert
Menschliche Imptintingkrankheiten: fehlerhafte Aktivitäten von geprägten Genen können verursacht werden
durch uniparentale Disomien, Depletion/Duplikation von geprägten Chromosomenregionen und durch
Epimutationen (fehlerhafte Methylierungsmuster/Imprints)
Uniparentale Disomie: beide Kopien eines bestimmten Chromosomenpaares stammen von dem selben
Elterteil, während alle übrigen
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SIEHE BILDER DER VORLESUNGSFOLIEN!!!!
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Chromosomen in einer väterlichen und einer mütterlichen Kopie vorliegen; das Fehlen der väterlichen bzw.
mütterlichen Genexpression führt zu Entwicklungsstörungen
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Isodisomie verursacht nicht nur Störungen der geprägten Genexpression
Der Verlust der Heterozygotie erhöht das Risiko für autosomal-rezessive Erbkrankheiten
Silver-Russel-Syndrom: maternaler UPD 7: primordialer Kleinwuchs mit lokaler oder lateraler Asymmetrie,
großer Schädel, dreieckiges Gesicht, Mikrogenie
Angelman Syndrom = „happy puppet“: paternaler UPD 15: glückliches Aussehen, exzessives,
unangemessenes Lachen und plötzliche Bewegungen, puppenartiger ataktischer Gang, großer Unterkiefer,
offener Mund, breiter Stand, schwere psychomotorische Retardierung, keine Sprache, Epilepsie
Prader-Willi-Syndrom: maternaler UPD 15: verminderte fetale Aktivität, schwaches Saugen im
Neugeborenenalter, ab 2. LJ Gewichtszunahme wegen Hyperphagie, Kleinwuchs, kleine Hände und Füße,
leichte Gesichtsdysmorphien, Milde bis moderate mentale Retardierung, als Erwachsener: Diabetes,
Herzerkrankungen, oft frühzeitiger Tod wegen extremen Gewicht
Geprägte Gene sind nicht zufällig im Genom verteilt, sondern in Genclustern angeordnet
Die Prägung wird nicht auf Ebene einzelner Gene, sondern durch übergeordnete „Imprinting Control
Regionen (IC, ICR)“ reguliert;
ICR-Mutation:
> in normalen Frauen (A) und Männern (B) bewirkt die Imptintingkontrollregion in der Keimbahn ein
„Resetting“ des Imptints gemäß dem Geschlecht der Keimbahn
> der Mann (C) mit Imprintingmutation auf dem (roten) mütterlich ererbten Chromosom kann das
Imprintingmuster nicht „männlich“ machen
> die Hälfte der Nachkommen dieses Mannes erbt zwei mütterlich geprägte Chromosomen 15 (PWS), eines
von ihm und eines von der Mutter
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Beckwith-Wiedemann-Syndrom: Exomphalos, Makroglossie, Gigantismus, ungefähr 10% der BWS-Kinder
entwickeln embryonale Mischtumore, zB Wilms-Tumore der Niere oder Adenokarzinome der NN;
sporadische Wilms-Tumore zeigen oft Störungen der geprägten Genexpression in Chromosom 11p15 (für 120% der sporadischen BWS Fälle sind paternale uniparentale Disomien 11p15.5 oder Duplikationen
verantwortlich)
Die assistierte Reproduktionsmedizin greift in sensitive Phasen der Keimzellentwicklung und frühen
Embryogenese ein, in denen genomweite Reprogrammierungsprozesse stattfinden -> mehr angeborene
Fehlbildungen, geringeres Geburtsgewicht, mehr Imprintingkrankheiten
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Fetale Programmierung durch Bisphenol A: Exposition in utero induziert epigenetische Veränderungen; mehr
Diabetes, Adipositas, Krebs, Infertilität, neurologische Probleme, …
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Genetisch identische Organismen (monozygote Zwillinge, isogene Mäuse, klonierte Tiere) zeigen eine
enorme phänotypische Variabilität.
Neben Genen und Umwelt existiert noch eine dritte Komponente, die einen wesentlichen Teil der
Variabilität bedingt.
Stochastische und/oder durch Umweltfaktoren induzierte epigenetische Veränderungen sind wsl für diese
dritte Komponente verantwortlich.
Epigenetische Dysregulation ist nicht nur für einige seltene Imprintingkrankheiten und Krebs (mit-)
verantwortlich, sondern spielt auch bei komplexen Krankheiten eine große Rolle.
Barker-Hypothese: Kinder mit niedrigem Geburtsgewicht entwickeln später häufiger eine KHK; seitdem gibt
es zunehmend Evidenz, dass ungünstige Umweltbedingungen in frühen Entwicklungs-phasen das
Lebenszeitrisiko für zahlreiche Volkskrankheiten erhöhen.
Fetale Programmierung von Zivilisationskrankheiten: die Umwelt in utero und in der frühen Lebensphasen
bedingt persistierende Veränderungen des Epigenoms;
Anzahl der SS, fetomaternale Über/Unterernährung, Körpergröße Mutter, Plazentagröße, Stress,
Teratogene, Medis, mütterliches Alter und Gesundheit; wirken alle auf Fet ein -> persistierende
epigenetische Veränderungen in Organsystemen; Bsp.: der holländische Hungerwinter
Die Sensitivität des Epigenoms gegenüber Umweltfaktoren nimmt im Lauf der Entwicklung ab!!!!!
Um Zivilisationskrankheiten, v.a. die Epidemie metabolischer Krankheiten einzudämmen, muss man die
Langzeitfolgen einer suboptimalen Umwelt zum Zeitpunkt der Befruchtung und in utero stärker
berücksichtigen;
in Industrieländern sind bis zu 20% der Schwangeren adipös oder sehr adipös und bis zu 10% entwickeln
während der SS einen Gestationsdiabetes. Die fetale Überernährung (mit Glukose, freien FS und AS) und der
resultierende Hyperinsulinismus (Überstimulation der fetalen β-Zellen) wird für epidemieartige Zunahme
von metabolischen Krankheiten mitverantwortlich gemacht
Glukokortikoide in der Schwangerschaft: GC beeinflussen Wachstum und Reifung von Organsystemen. Der
Anstieg fetaler Glukokortikoide in den letzten Tagen der SS ist ein wichtiges Signal für die Entwicklung des
Gehirns und anderer Organe. Das sensitive Zeitfenster für die fetale
Programmierung am Ende der SS. Im Tiermodell führen erhöhte Glukokortikoid-Spiegel, mütterlicher Stress
oder die Hemmung der 11β-Hydroxysteroid He Typ 2 (fetoplacentale Barriere) zu einem niedrigen
Geburtsgewicht und einem erhöhten Langzeit-Krankheitsrisiko.
Die Glukokortikoid-Spiegel sind im Fet niedriger als in der Mutter. Die 11β-Hydroxysteroid DH 2 in der
fetalen Plazenta inaktiviert mütterliche Glukokortikoide. Weibliche Feten sind weniger anfällig, weil die
weibliche Plazenta erhöhte 11β-HSD2-Spiegel und weniger Glukokortikoid-Rezeptoren hat als die männliche.
Fetale Programmierung durch Glukokortikoide: Glukokortikoide werden relativ häufig pränatal
eingesetzt, z.B. zur Beschleunigung der Organreifung (Lunge) oder Verhinderung einer Virilisierung bei
weiblichen AGS-Schwangerschaften. Extremer mütterlicher Stress hat ähnliche Folgen wie eine pränatale
Glukokortikoid-Therapie. Erhöhte Glukokortikoid-Spiegel führen zu einer fetalen Wachstumsretardierung.
Eine Dysfunktion der HPA-Achse wird für die Langzeitfolgen verantwortlich gemacht: Veränderungen der
Hirnfunktion, des Verhaltens und erhöhte Risiken für metabolische, kardiovaskuläre und neuropsychiatrische
Erkrankungen.
Fetale Entwicklung von Volkskrankheiten: Umweltfaktoren können persistierende epigenetische
Veränderungen der Genregulation verursachen. Die Adaption des Fetus an seine intrauterine Umwelt
beeinflusst das lebenslange Risiko für metabolische und andere Zivilisationskrankheiten. Eine erfolgreiche
Schwangerschaft wird heute durch die Geburt eines gesunden Babies definiert, wir sollten in Zukunft aber
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auch die Gesundheit im späteren Leben stärker berücksichtigen. In frühen Entwicklungsphasen ist das
Epigenom sehr viel anfälliger gegenüber Umweltfaktoren als im späteren Leben. Die Vermeidung einer
ungünstigen Umwelt zum Zeitpunkt der Befruchtung und in utero ist für die Vermeidung von
Volkskrankheiten wichtiger als Maßnahmen (z.B. Diät) im Kindes- und Erwachsenalter.
Nicht nur die Ernährung! Positive und negative Stimulation des kindlichen Epigenoms durch elterliches
Verhalten, Umwelt, …
Geistige Behinderung
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= signifikante bleibende Einschränkung kognitiver und adaptiver Fähigkeiten in mehreren Teilbereichen mit
einem Altersbeginn unter 18 Jahren (ICD 10)
IQ 80-70 Lernbehinderung
IQ 70-50 leichte geistige Behinderung
IQ < 50 schwere geistige Behinderung
Beim Säugling keine Beurteilung von Teilbereichen möglich -> „allgemeine Entwicklungsstörung“;
Bei 2- bis 5-Jährigen ist Beurteilung der bleibenden Einschränkung schwer -> „Entw.-retardierung);
Va. 2,3% der Bevölkerung hat IQ < 70; 0,38% mit IQ < 50
Verhältnis männlich : weiblich = 1,5 : 1
Hoher genetischer Anteil im Vergleich zu exogener Schädigung (genaue Zahlen schwierig)
Modell der fehlgesteuerten Gehirnentwicklung:
Genetik, Metabolismus, Toxische Stoffe, Teratogene, Idiopathie, Infektionen, Hypoxie, Trauma
-> fehlgesteuerte Gehirnentwicklung -> Kognition, Motorik, Verhalten, Strukturanomalien
Über syndromale geistige Behinderung ist im Moment weitaus mehr bekannt.
ca. 25% ist chromosomal bedingt, bis zu 10% X-chromosomal.
Suche nach (kleinen) Dysmorphiezeichen!
Alle Erbgänge sind möglich! Beispiele:
> AR: Smith-Lemli-Opitz-Syndrom
> AD: Rubinstein-Taybi-Syndrom, Williams-Beuren-Syndrom
> X-Chromosomal: Fragiles X-Syndrom
> Mitochondrial: MELAS-Syndrom
Die Ursachen nicht-syndromaler schwerer gB werden erst allmählich klar. Wsl ist es eine seltene monogene
Neumutation; Daten zur leichten gB stehen noch aus
Syndromologie: Hypertrichose, Mikrocephalie, Hypertelorismus, große prominente Ohren, grobe
Gesichtszüge, dicke Knochen
Fragiles X-Syndrom:
> IQ<70 in 98% der Fälle bei Jungen mit Vollmutation
IQ<70 in 20% der Mädchen mit Vollmutation
> längliches ovales Gesicht, großer Kopfumfang, Progenie, große Ohren, blaue Iris,
Makroorchidismus, Autismus, ADHS, Hypotonie der Muskulatur, Kyphoskoliose, Trichterbrust,
Plattfüße, Hochwuchs, Gelenküberstreckbarkeit
> Ursache: Triplett-Repeatexpansion in der 5´-Promotorregion des FMR1-Gens;
Expansion >200 Triplettrepeats (= Vollmutation) -> dynamische Mutation;
selten Punktmutationen oder Deletionen
> Frauen mit 60-69 Repeats -> 20% Risiko für Vererbung der Vollmutation
Frauen mit 90-99 Repeats -> über 90% Risiko für Vererbung der Vollmutation
> betroffene Männer mit Vollmutation geben nur die Prämutation weiter
Williams-Beuren-Syndrom:
> Kleinwuchs, volle Wangen, geschwollene Augenlider, Epikanthus, niedrige Nasenwurzel, großer
Mund, volle Lippen, Zahnfehlstellungen, heisere Stimme, niedriger IQ, kein räumliches
Vorstellungsvermögen, sprachliche Entwicklung gut, freundliches soziales Wesen, Herzfehler
Rubinstein-Taybi-Syndrom:
> geistige Entwicklungsstörung, Kleinwuchs (postnatal), später Übergewicht, Mikrozephalie, tief
ansetzende Haare, betonte gebogene Augenbrauen, Prosis, Strabismus, tief sitzende Ohren, nach
untern verlaufende Lidachsen, oft Otitis media, gebogene Nase, breite Daumen und Zehen
> Mutation im CREBBP-Gen auf Chromosom 16p13; häufig Neumutationen
Smith-Lemli-Optiz-Syndrom:
> AR-Erbgang
> metabolisches Dysmorphie-Syndrom, defekte Cholesterol-BS, erniedrigtes Cholesterol, erhöhtes
Dehydrocholesterol (7-DHC)
> Mutation im DHCR7-Gen
> IQ zws. 50 und 70
> Geburt aus Beckenendlage, Kleinwuchs, Mikrozephalie, UNS-Anomalien (vergrößerte Ventrikel,
kein Balken), Ptosis, Syndaktylie der 2. und 3. Zehe, urologische Auffälligkeiten
MELAS-Syndrom:
> mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes;
mitochondriale Zytopathie
> Mutation in mtDNA, NADH-DH und mitochondrialen tRNAs
> Beginn zws. 5. und 15. LJ, Enzephalomyopathie, Laktatazidose, schlaganfallartige Episoden,
Migräne, Kleinwuchs, D.m., demenzartiger Abbau
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Organogenese und Teratogenese
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Baersche Prinzipien: Ähnlichkeit von frühen Vertebratenembryonen
Isometrisches Wachstum gleichmäßiges Wachstum von Körperteilen im Verhältnis zum Gesamtwachstum
Allometrisch: verschiedene Wachstumsgeschwindigkeiten von Körperteilen
Fertilisation in Ampulle des Eileiters, Teilung dauert 12-24h; Blastomerenteilung ist asynchron, deswegen
auch ungerade Zellzahl im Morulastadium möglich
Alles oder Nichts-Prinzip bis zu 2 Wochen nach Befruchtung!!
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Verhältnis zweieiige zu eineiige Zwillinge = 2 : 1
DZ-Häufigkeit ist populationsabhängig!
Jede 90. SS ist eine Zwillings-SS
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Achsenbildung: Diffusionsgradienten, Proliferation, Differenzierung, Migration, Apoptose
Signaltransduktion: Morphogene (TGF, SHH), Rezeptortyrosinkinasen (FGFR), Notch-Delta-Signalweg,
Transkriptionsfaktoren (HOX, PAX)
Dorso-ventrale Achse beim menschlichen Embryo -> Polarität der Blastozyste,
Primitivstreifen und Notochord bestimmten die cranial-caudale Orientierung
Gastrulation: Beginn der Morphogenese, Keimblattbildung
Sacrococcygeales Teratom = Überreste des Primitivstreifens
Links-rechts Achse durch Induktion einer Signaltransduktionskaskade
Achsenbildung bei Gliedmaßen:
> proximal-distale Achse (Schulter-Hand): FGF-Familie
> anterior-posterios-Achse (Daumen-kl. Finger): SHH (sonic hedgehog)
> dorsale-ventrale Achse (dorsal-palmar): WNT7A
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Holt-Oram-Syndrom: kardio-digitales Syndrom: Mutationen im T-Box5-Gen;
Fehlbildung obere Extremität, angeborene Herzfehler (VSD, ASD)
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Hand-Fuß-Uterus-Syndrom: HOXA13-Mutation;
Dopplung Urogenitaltrakt, kleine Füße, kurze Daumen und große Zehen, Klinodaktylie, Fusion von
Mittelfußknochen;
Homeoboxgene sorgen für Gliederung der Extremitäten (und des Rumpfes)
Fehlbildung durch mechanische Einwirkungen: Deformation
Fehlbildung durch teratogene Einwirkungen: Disruption
Beispiel Deformation: Amnionbänder ------>
Amnionschnürfurchen, Spalthände (genetisch)
Bekannte Teratogene:
> chemisch: Alkohol, Heroin, Aminoglykoside, Thalidomid, Warfarin, Retinoide
> Infektionen: Herpes simplex, Varivella, Cytomegalie, Rubella, Toxoplasmose, Syphilis
> ionisierende Strahlung
> Hyperthermie
> metabolische Entgleisung der Mutter: Fehlernährung, Diabetes, Phenylketonurie
Alkoholembryopathie: Minderwuchs, Mikrozephalie, kraniofasziale Dysmorphie, statomotorische
Verzögerung, ZNS-Reifunsstörungen mit geistiger Behinderung und Verhaltensstörungen;
sehr häufig!! (2 von 1000 Geburten)
Rötelnembryopathie: Katarakt (oft mit Mikrophthalmie), Glaukom, Mikrocephalie, psychomotorische
Entwicklungsstörung, Innenohrschwerhörigkeit, persistierender Ductus arteriosus, Pulmonalstenosen,
Hepatosplenomegalie
Thalidomid-Embryopathie: Medikament; Gliedmaßenfehlbildungen, Gehörmuschelfehlbildungen bis zur
Anotie, Mikrophthalmie, Fehlbildung Herz, großer Gefäße und Lunge
Warfarin-Embryopathie: nach Marcumar-Exposition, Hypoplasie des Mittelgesichts, pränatale Dystrophie
mit postnatalem Minderwuchs, Hemmung Arylsulfatase-Aktivität (genetische Phänokopie)