Kontrastverstärkte sonografische, perfusionsdynamische
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Kontrastverstärkte sonografische, perfusionsdynamische Dignitätsuntersuchungen bei Tumoren der Glandula parotis und Vergleich mit der kernspintomografischen Untersuchung Der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen/Nürnberg zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med. vorgelegt von Babett Klipphahn geb. 25.08.1978 in Erlabrunn 2 Als Dissertation genehmigt von der Medizinischen Fakultat der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler Gutachter: Prof. Dr. Johannes Zenk Gutachter: PD Dr. Alessandro Bozzato Tag der mündlichen Prüfung: 14. November 2013 3 Inhaltsverzeichnis 1. Inhaltsverzeichnis 3 2. Einleitung 4 2.1. Problemdarstellung 4 2.2. Diagnostik 5 3. Sonografie 6 Magnetresonanztomografie 7 2.3. Arbeitshypothese 8 Material und Methode 9 3.1. Untersuchungsablauf 9 3.2. Patientenkollektiv 10 3.3. Beschreibung der einzelnen Untersuchungsverfahren, verwendeter Materialien und Einstellungen 3.3.1. 4. Sonografie 10 10 3.3.1.1. B-Bild-Sonografie 10 3.3.1.2. Farbdopplersonografie 11 3.3.1.3. Axius ACQ 11 3.3.2. Ultraschall-Kontrastmittel 12 3.3.3. MRT 12 3.3.4. Histologische Aufarbeitung der Gewebeproben 13 3.3.5. Statistische Verfahren und Auswertung 13 Auswertung 14 4.1. Erläuterung der einzelnen Parameter der Untersuchung 15 4.2. Ergebnisse 16 4.3. Zusammenfassung 42 5. Diskussion 43 6. Zusammenfassung Deutsch 48 Englisch 49 7. Literaturverzeichnis 50 8. Danksagung 58 4 2. Einleitung 2.1. Problemdarstellung Diese Arbeit thematisiert Tumoren im Bereich der Ohrspeicheldrüse (Gl. Parotis), wobei die Inzidenz für Parotistumoren in Deutschland bei etwa 3,8 pro 100 000 Einwohnern liegt. Insgesamt treten circa 7 % der Kopf-Hals-Tumoren und 1 % aller Tumoren in den Speicheldrüsen auf [1], 75 % davon wiederum in der Glandula parotis. Dies unterteilt sich zu fast 90% in benigne Tumoren, vor allem pleomorphen Adenomen und Zystadenolymphomen [1, 2]. Bei den bösartigen Tumoren handelt es sich hauptsächlich um Adenokarzinome, oder auch adenoidzystische Karzinome, Azinuszellkarzinome und Mukoepidermoidkarzinome [2, 3]. Häufig kann eine Speicheldrüsenraumforderung bereits durch eine gründliche klinischen Untersuchung einer entzündlichen Reaktion oder einem Tumor zugeordnet werden. Weiterhin ist es jedoch bei vielen Patienten, die zur Abklärung einer Raumforderung in der Parotisloge kommen, oft nicht möglich vor dem operativen Eingriff eine Aussage bezüglich der Dignität eines Tumors zu treffen. Obwohl einige klinische Aspekte Hinweise für die zu erwartende Dignität geben können, ist eine gute Prognose nur sehr schwer zu treffen. Auch wenn beispielsweise ein langsames Wachstum über Monate bis Jahre, eine schmerzlose weiche oder prall elastische Konsistenz, gute Verschieblichkeit und fehlende Zeichen einer Infiltration in umliegendes Gewebe eher für eine benigne Raumforderung [4] sprechen. Im Gegensatz dazu sprechen ein schnelles Wachstum innerhalb von Wochen bis Monaten, ein schmerzhafter, nicht verschieblicher Knoten, Zeichen einer Tumorinfiltration in Muskeln, Haut oder Nerven und Lymphknotenvergrößerungen für Bösartigkeit. Eine Lähmung des Gesichtsnerven bei einem Tumor der Gl. parotis deutet fast immer auf einen bösartigen Tumor hin. Da das weitere therapeutische Vorgehen von der Dignität des Tumors abhängt [5] und sich schon bei gutartigen Tumoren ein unterschiedliches operatives Vorgehen ergibt [6, 7], ist das Wissen der Tumorart vor dem operativen Eingriff von großer Bedeutung. Die Therapie der gutartigen Tumore besteht in einer vollständigen Entfernung mit einem Saum gesunden Gewebes, um die örtliche Rezidivgefahr zu mindern. Die laterale Parotidektomie, bei der die Drüsenanteile lateral des Nervenfächers mit entfernt werden um den N. facialis zu schonen, ist hierbei der häufigste operative Eingriff. 5 Das grundsätzliche Therapiekonzept der bösartigen Speicheldrüsentumoren besteht in der möglichst vollständigen operativen Entfernung des Tumors mit deutlichem Sicherheitsabstand sowie häufig einer postoperativen Bestrahlung der Tumorregion. Hierbei wird immer die Frage nach einer Resektion des Gesichtsnerven auftauchen. Je nach Ausbreitung des Tumors können neben einer vollständigen Entfernung der Parotis mit und ohne Erhaltung des Gesichtsnerven (radikale Parotidektomie) eine (subtotale) Entfernung von Schläfenbein, Unterkiefer, Haut, Gefäßen und Halslymphknoten nötig sein. Erhaltende Maßnahmen sind für den N. facialis (Nerventransplantation), für die A. carotis interna (Bypass oder Gefäßersatz) und die Haut (plastische Verschiebelappen) denkbar und möglich. Mit zunehmender Ausdehnung der Operation steigt natürlich auch die Komplikationsrate, andererseits birgt eine nicht ausreichender Radikalität der Behandlung der so genannten gutartigen Parotistumoren die Gefahr eines Rezidives [8]. Weiterhin besteht ebenfalls je nach operativem Vorgehen eine unterschiedlich hohe Gefahr für den N. facialis [9], dessen Schädigung zur schlaffen Lähmung der gleichseitigen mimischen Muskulatur, einem Lagophthalmus im Sinne eines unvollständigem Lidschlusses mit der Gefahr eines Kornealschadens, verstrichener Nasolabialfalte, Unvermögen des Stirnrunzelns, Sensibilitätsstörungen sowie Störungen der Tränen- und Speichelsekretion führen kann. Insbesondere aufgrund der erhöhten Morbidität bei ausgedehnten Operationsinterventionen ist die möglichst exakte präoperative Diagnostik von Parotistumoren von entscheidender Bedeutung [53, 54]. 2.2. Diagnostik Die Anwendung bildgebender Verfahren zur Beurteilung von Veränderungen im Bereich der Ohrspeicheldrüse gehört neben Anamnese und Erhebung des Palpationsbefundes zum Standard der Diagnostik. Dabei gilt die Sonografie neben der Kernspintomografie als bildgebendes Verfahren der ersten Wahl [10, 11]. Die ultraschallgesteuerte Feinnadelpunktion als invasive Diagnostik mit hohem negativen Vorhersagewert, in manchen Zentren Standard trotz geringer Verlässlichkeit, wird heute fast ausschließlich präoperativ bei klinisch malignomverdächtigen Parotistumoren oder Inoperabilität angewandt [12, 13]. 6 Sonografie Die B-Bild-Sonografie hat sich in der täglichen Diagnostik als Routineverfahren bei Speicheldrüsentumoren etabliert. Gegenüber anderen nichtinvasiven Verfahren birgt sie mehrere Vorteile. Sie ist beliebig oft durchführbar aufgrund fehlender Strahlenbelastung und somit unbedenklich auch bei allen Patienten einsetzbar. Zudem ist die Untersuchung wenig kostenintensiv [14, 15, 32]. Neben dem Erkennen von klinisch nicht tastbaren Raumforderungen [16] ermöglicht die einfache Handhabung des Ultraschallkopfes eine exakte Beurteilung, Größenausmessung und Gewebedichteanalyse der untersuchten Struktur in fast jeder gewünschten Ebene. Einige Studien zeigen, dass die B-Bild-Sonographie mit 92,6% eine höhere Sensitivität im Nachweis von Raumforderungen hat als die Magnet-Resonanz-Tomographie und die Computertomographie [17]. Verlässliche Aussagen hinsichtlich der Dignität einer Raumforderung lassen sich jedoch nicht treffen, da dieses Verfahren sich auf die Beurteilung von Größe, Form und Gewebetextur beschränkt. Mit Hilfe der Farbdopplersonografie besteht die Möglichkeit, zusätzlich zu den bisherigen Kriterien die Gefäßversorgung und –struktur zu beurteilen. Diese diagnostische Methode ist vor allem dazu geeignet Gefäße in parenchymatösen Geweben zu beurteilen und findet unter anderem Anwendung in der Untersuchung von Tumoren der Ohrspeicheldrüse und weiteren Raumforderungen im Kopf-Hals-Bereich [18, 19, 20]. Bereits Gefäße mit einem Durchmesser von weniger als 1 mm sind mit Hilfe der Farbdopplersonographie darstellbar [21]. Besonders durch die Darstellung kleinster Gefäße erwartete man ein objektives Unterscheidungskriterium zwischen scheinbar identischen Raumforderungen im B-Bild-Sonografieverfahren und histologisch unterschiedlichen Tumoren. Diese Annahme basiert auf dem Gedanken, dass in pathologisch veränderten Strukturen eine Tumorneo-vaskularisation stattfindet, die zu einer sichtbaren Veränderung der Gefäßversorgung und –struktur führt. In der Literatur bereits mehrfach beschrieben sind diese qualitative sonomorphologischen Kriterien, die eine Differenzierung zwischen histologischen Tumorentitäten erlauben sollen. Das Vorhandensein von distalen Schallphänomenen, Randbegrenzung und der dopplersonografisch festgestellten Angioarchitektur wurde bestimmten Tumortypen zugeordnet. Regionen mit einer homogenen Echotextur und einer lobulären Form weisen auf ein pleomorphes Adenom hin, während multiple echoleere Zonen ein Charakteristikum für einen Warthin Tumor sein sollen [22, 23 ]. 7 Eine unscharfe Randbegrenzung weist auf eine maligne Alteration hin, obwohl auch Malignome sonografisch glatte Randkonturen aufweisen können und dies ein unsicheres Kriterium bleibt. Eine exakte Unterscheidung oder Zuordnung von sonografischen Eigenschaften zu einer Tumordignität ist jedoch bisher nicht etabliert. Durch die zusätzliche Applikation von Kontrastmittel versucht man die Aussagekraft der Bildgebung zu verbessern [24, 25, 26]. Bei Untersuchungen mit der Kernspinresonanztomografie (MRT) wurden durch die Analyse der Kontrastmittelkinetik verbesserte Vorhersagemöglichkeiten bei den häufigsten Tumorentitäten der Gl parotis möglich [27, 28 ]. Erste Ansätze zeigten auch im Ultraschallbereich bereits viel versprechende Ergebnisse [24 ]. Gegenüber den Verfahren der Magnet-Resonanz-Tomographie und der Computertomographie bestehen bei der kontrastmittelverstärkten Sonographie die Vorzüge keiner Strahlenbelastung und der geringere Untersuchungsaufwand [14, 15]. Es stellt sich damit die Frage ob sich ein zusätzlicher Einsatz der kontrastmittelverstärkten Sonographie in Bereichen der Tumordiagnostik rentiert, da hierdurch die Darstellung pathologischer Gefäßmuster und anderer Durchblutungsparameter insbesondere bei farbdopplersonografisch nicht durchbluteten Parotistumoren gelingen kann. Magnet-Resonanz-Tomografie Mit Einführung der Computer- und Magnetresonanz-Tomografie zur Diagnostik im Hals-Nasen-Ohrenbereich können auch Prozesse die durch Anamnese, Palpation und Ultraschall nicht genügend abgeklärt werden, dargestellt werden. Dies betrifft vor allem Raumforderungen die die Drüsengrenzen überschreiten oder die tiefen Anteile der Ohrspeicheldrüse betreffen. Die bei Parotistumoren häufig durchgeführte präoperative MRT- oder CT-Untersuchung [29] ermöglicht eine Beurteilung der Ausdehnung des Tumors, eine genauere Diagnosestellung, die Dignität der untersuchten Struktur betreffend, ist jedoch nur bedingt möglich. Ein weiterer Nachteil ist, dass die abgebildeten Objekte nicht immer mit den realen anatomischen Gegebenheiten korrelieren. Auch die Größe wird je nach Untersuchungsgewebe optisch verkleinert bzw. vergrößert dargestellt [30]. Mit der Einführung von Kontrastmitteln in Computer- und Magnetresonanztomografie ergab sich die Option neben dem Charakteristikum der Größenausdehnung die Gewebestruktur differenzierter darzustellen. Durch die Kontrastmitteldarstellung können neben dem Durchblutungsmuster, Nekrosen oder ein Kapseldurchbruch 8 sichtbar gemacht werden, was als zusätzliches Malignitätskriterium dient [31]. Diese Untersuchungsverfahren haben einen festen Stellenwert in der Tumordiagnostik im Parotislogenbereich. Ihre Überlegenheit der Sonografie gegenüber muss aber aufgrund der Weiterentwicklung der Untersuchungsmethoden geprüft werden. 2.3. Arbeitshypothese Das Ziel dieser prospektiven Studie bestand in der Erarbeitung von objektiven Kriterien zur präoperativen Dignitätsbestimmung von Tumoren der Ohrspeicheldrüse. Hierfür wurden die Daten der klinischen Untersuchung, der kontrastverstärkten Sonografie bzw. Farbdopplersonografie und Magnetresonanztomografie miteinander sowie mit den histologischen Ergebnissen korreliert. Folgende Fragestellungen waren besonders interessant: 1.) Wie gut sind MRT und Sonografie bei der Unterscheidung zwischen gut- und bösartigen Parotistumoren? 2.) Wie gut sind Sonografie und MRT bei der Unterscheidung zwischen Pleomorphen Adenom und Warthin Tumoren? Welche Methode ist eventuell besser? 3.) Inwiefern sind die Kriterien Tastbarkeit und Schallphänomen einzeln oder in Kombination Hinweise für die eine oder andere Tumorart bzw. gutartig/bösartig. Gibt es Zusammenhänge zwischen der Tumorart und der Perfusion? 4.) Diese o.g. „subjektiven“ Parameter, die vom Untersucher aufgrund seiner Erfahrung festgelegt werden, sollen nun um die „quantitativen“ automatisierten Diffusionsmessungen ergänzt werden: Anflutungszeit, Peak etc. - also können zusammen bzw. alleine mit den bekannten, Verbesserungen in der Tumorvorhersage erreicht werden? 9 3. Material und Methode 3.1. Untersuchungsablauf In der vorliegenden klinischen Studie sollte anhand des Patientengutes der HalsNasen- Ohrenklinik des Universitätsklinikums Erlangen die Differenzierungsmöglichkeiten von Parotistumoren durch die zusätzliche Gabe von Ultraschallkontrastmittel untersucht werden. Nachfolgend wird erläutert, welche Untersuchungsschritte durchgeführt wurden. Am Vortag der operativen Tumorentfernung erfolgte die stationäre Aufnahme des Patienten, sowie neben den üblichen präoperativen Maßnahmen die für die vorliegende Studie notwendige MR-Untersuchung in der klinisch radiologischen Abteilung der Universitätsklinik Erlangen. Für diese Untersuchung wurden im Vorfeld individuelle Termine vereinbart. Nach der Tomographie folgte die Ultraschalluntersuchung in der sonografischen Abteilung der HNO-Klinik. Der Patient wurde zunächst ausführlich über den Studieninhalt, -sinn und –hergang sowie über Wirkung und Nebenwirkungen des Kontrastmittels Sonovue aufgeklärt. Eine Kurzanamnese und gezielte klinische Untersuchung des Parotistumors dienten der Vorbeurteilung der Raumforderung. Danach wurde der Patient für die sonografische Untersuchung gelagert und mit einem intravenösen Zugang versehen. Im Rahmen der Ultraschalluntersuchung erfolgte zunächst im B-Bild die Vermessung der Raumforderung sowie die farbdopplersonografische Beurteilung der Durchblutung des Tumors vor Kontrastmittelgabe. Anschließend wurde das nach Herstellerangaben gemischte Kontrastmittel Sonovue appliziert und zeitgleich mit Injektionsbeginn die Aufzeichnung von 252 Bildern über den Zeitraum von 1,5 Minuten gesteuert. Für diese Aufnahme wurde am Ultraschallgerät die Option Axius ACQ verwendet. Nach Abschluss der Ultraschalluntersuchung konnte eine „off-line“- Analyse der aufgezeichneten Bilder mit der AXIUS ACQ 6-Software der Firma Siemens durchgeführt werden. Am Folgetag wurde während der Operation die betreffende Raumforderung vom Operateur präpariert und exzidiert. Aus dem Präparat wurde eine Gewebescheibe in longitudinaler Schnittebene herausgeschnitten und dem Institut für Pathologie der Universitätsklinik Erlangen-Nürnberg übermittelt. 10 3.2. Patientenkollektiv Im Rahmen dieser Studie wurden im Zeitraum von Juni 2002 bis Januar 2004 125 Patienten mit tumorösen Raumforderungen der Glandula parotidea in der Endoskopie der Hals-Nasen-Ohrenklinik der Universität Erlangen klinisch und sonografisch untersucht. Die Patienten gaben nach einer eingehenden Aufklärung ihre, bzw. ihrer Angehörigen Einwilligung für die Untersuchung und die intravenöse Kontrastmittelapplikation. Alle Patienten wurden in der Folge einer operativen Behandlung zugeführt, und der Tumor histologisch aufgearbeitet. Für die entsprechenden Untersuchungen lag ein positives Votum der Ethikkommission der Universität Erlangen (Nr. 2975) vor. Es handelte sich um 61 weibliche (48,8%) und 64 männliche (51,2%) Studienteilnehmer, die Altersspanne lag bei 11 bis 86 Jahren (Durchschnittsalter 54,7 Jahre). Bei den untersuchten Parotistumoren ergaben sich im Rahmen der histologischen Differenzierung 112 benigne und 13 maligne Raumforderungen. 3.3. Beschreibung der einzelnen Untersuchungsverfahren, verwendeter Materialien und Einstellungen 3.3.1. Sonografie Sämtliche Untersuchungen wurden von zwei erfahrenen Ultraschallanwendern mit dem Ultraschallgerät Sonoline Elegra Advance der Firma Siemens (Erlangen ) durchgeführt. Verwendet wurde ein Linearschallkopf (7,5 ; L40 ) mit der Betriebsfrequenz von 7,5 MHz. 3.3.1.1. B-Bild-Sonografie Das B-Bild-Verfahren gibt eine zweidimensionale Grauwertdarstellung ( B: für brightness = Helligkeit ) von Weichteilgewebe wieder. So ist es möglich die räumliche Lage einer Raumforderung innerhalb der Umgebungsstrukturen sowie das Gewebe nach morphologischen und metrischen Kriterien zu untersuchen. So wurden die Raumforderungen zunächst in 3 Ebenen vermessen und nach folgenden sonografischen Kriterien klassifiziert: 11 Distale Schallphänomene ( Schallverstärkung, -auslöschung ) Randbegrenzung ( scharf, regelmäßig, unscharf, unregelmäßig) Echogenität (homogen, inhomogen, echoarm, echoreich, echoleer) Anhand dieser Kriterien wurde am Ende der Untersuchung eine Ultraschallverdachtsdiagnose gestellt, welche die Dignität und genaue Art des Tumors betraf. Während des gesamten Studienzeitraumes wurde eine standardisierte Einstellung der Ultraschallparameter beibehalten um repräsentative und vergleichbare Messungen zu ermöglichen. 3.3.1.2. Farbdopplersonografie Die Farbdopplersonografie vereint hochauflösende B-Bild-Sonografie mit der simultanen farbkodierten Abbildung des Blutflusses im erfassten Gewebe. Dies ermöglicht eine morphologische und funktionelle Gefässdiagnostik: Beurteilung des Perfusionsmusters: peripher, zentral, diffus) 3.3.1.3. Die Option Axius Auto-Tracking Contrast Quantification (ACQ) Die Option Axius ACQ dient zur besseren Visualisierung von schwierig abzubildenden Strukturen und Physiologien mit Hilfe von Kontrastmitteln. Durch quantitative Darstellung der zeitabhängigen Änderungen innerhalb einer interessierenden Region (ROI ) lässt sich der Perfusionsstatus dieses Gewebes bewerten. Mit der Funktion Axius ACQ ist es möglich eine Bildsequenz zu erfassen und anschliessend Kurven zur Quantifizierung der Änderungen bei der Intensität oder der Anzahl Pixel zu berechnen. Erfasst wurden Wash-in- und Wash-out-Daten in ROI´s im zentralen, peripheren und im Gesamttumorareal. Die entstandenen Daten wurden grafisch als Intensitätswerte gegen die Zeit aufgetragen. Nach Zuschalten des Contrast Harmonic Imaging Modus wurde folgende Voreinstellung gewählt: Subsampling rate 8 Max. Bildrate Sendeleistung 3 % Daran schloss sich die Applikation des Ultraschallkontrastmittels an. 12 Die digitale Dokumentation der Ultraschalluntersuchungen erfolgte unmittelbar vor und bis zu 90 Sekunden nach Kontrastmittelinjektion ( 252 Einzelbildaufnahmen). Nach Sicherung der Bilddaten wurde die Offlineauswertung mit dem zugehörigen Softwarepaket Axius ACQ 6 durchgeführt. 3.3.2. Ultraschallkontrastmittel Als Signalverstärker wurde SonoVue®, ein spezielles Ultraschallkontrastmittel der Firma Bracco, verwendet. SonoVue® besteht aus Schwefelhexafluorid in Form von Mikrobläschen, versetzt mit Macrogol 4000, Distearoylphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylglycerol- Natrium und Palmitinsäure. Nach Anleitung wurden 8µl pro ml Pulver in 0,9% igem Natriumchlorid gelöst und die gebrauchsfertige Suspension von 2,4ml dem Patienten innerhalb von 10 Sekunden intravenös injiziert. Jedes einzelne der Millionen Mikrobläschen ist kleiner als ein Erythrozyt. Als Reflektoren für Ultrasschallwellen liefern sie ein besseres Schallecho als Körpergewebe, damit ein verstärktes Dopplersignal und ein verbessertes Ultraschallbild. Durch die gesteigerte Echogenität können auch kleinere, sonst nicht darstellbare, Gefäße sichtbar gemacht werden. SonoVue® findet bisher vor allem Anwendung in der Untersuchung der Herzkammern, der großen Blutgefäße sowie zur Beurteilung von Läsionen in der Brust oder der Leber. Schwangerschaft, Stillzeit bekannte Überempfindlichkeit Kontraindikationen bekannter kardialer Rechts-Links-Shunt schwerer pulmonalarterieller Hochdruck unkontrollierter Hypertonus akutes Atemnotsyndrom (ARDS) 3.3.3. Kernspintomografische Untersuchung Die Untersuchungen im Rahmen dieser Studie wurden an einem Magnetresonanztomografen der Firma Siemens ( Symphonie Magnetom 1,5 Tesla ) durchgeführt. Nach Anlage eines intravenösen Zugangs und Lagerung des Patienten im MRT wurde die Untersuchung mit einer Oberflächenspule ( Halsspule ) durchgeführt. 13 Ablauf : Planung der Untersuchung mit Lokalizer T2- fettsupprimierte Sequenz ( T2- STIR) coronar ( 6mm ) T2- fettsupprimierte Sequenz ( T2- STIR) transversal ( 4mm ) T1- Spinechosequenz transversal (4mm) zur Auswahl repräsentativer Schnitte durch den Ohrspeicheldrüsentumor T1- Gradientenechosequenz transversal T1- Spinechosequenzen fettsupprimiert transversal und coronar Die dynamische Kontrastmitteluntersuchung erfolgte unter Verwendung von 0,2 ml/kg KG Gadolinium- DTPA ( Magnevist 0,5 mmol/ml ) als i.v.-Kontrastmittel ( Flow von 1ml/s ) wobei 8 Messungen (4mm ) à 10 Sekunden zur Darstellung des zeitlichen Verlaufes der Signalintensität in der interessierten Region (ROI: region of interest) als Kontrastmittel- Anflutungskurve gesetzt wurden. 3.3.4. Histologische Aufarbeitung der Gewebeproben Von dem während der Operation entnommenen Gewebe wurde noch im Operationssaal eine in longitudinaler Richtung geschnittene, etwa 2 mm dicke Tumorscheibe abgetrennt, in Formalin fixiert und dem Pathologischen Institut der Universität übersandt. Dort wurde der Gewebeschnitt zunächst in Paraffin eingebettet, bevor das Präparat mit dem Mikrotom in feinste Scheiben geschnitten und nachfolgend in herkömmlicher HE-Färbung histologisch untersucht wurde. 3.3.5. Statistische Verfahren und Auswertung In den statistischen Analysen wurden zur Beurteilung des Ultraschalls Sensitivitäten, Spezifitäten und der Youden-Index berechnet (Sensitivität + Spezifität -1 ), für die exakte Konfidenzintervalle nach Clopper und Pearson angegeben sind. Zur Beurteilung stetiger Variablen wurden ROC- Kurven mit Angabe der AUC ( area under curve) berechnet. Zur Kombination verschiedener Variablen wurde eine logistische Regression angewandt. Dazu wurde bei stetigen Variablen gleichzeitig der optimale ´Cutpoint` bestimmt. Analysen erfolgten mit dem Statistikprogramm „R“ mit den zusätzlichen packages „ party“ und „rocr“[51,52]. Statistische Signifikanz wurde bei einem P-Wert kleiner 0,05 angenommen. 14 4. Auswertung Im Zeitraum von Juni 2002 bis Januar 2004 wurden 125 Patienten in der Funktionsabteilung Endoskopie der Hals-Nasen-Ohrenklinik der Universität Erlangen klinisch und sonografisch untersucht. Es handelte sich um 61 weibliche (48,8%) und 64 männliche (51,2%) Studienteilnehmer, die Altersspanne lag bei 11 bis 86 Jahren (Durchschnittsalter 54,7 Jahre).Bei den untersuchten Parotistumoren ergaben sich im Rahmen der histologischen Differenzierung 112 benigne und 13 maligne Raumforderungen, wobei die Warthin Tumoren (n=30 = 26,8%) und pleomorphen Adenome (n=51= 45,5%) die größten Gruppen bildeten. Benignome: 51 pleomorphe Adenome (45,5%) 30 Warthin Tumore (26,8%) 9 Lymphknoten (8,0%) 5 Onkozytome (4,5%) 4 Zysten (3,6%) 2 Basalzelladenome (1,8%) 2 Zystadenome (1,8%) 2 Hämangiome (1,8%) 1 Mukozele (0,9%) 1 Adenolymphom (0,9%) 1 Atrophie (0,9%) 1 Angiomyom (0,9%) 1 Sarkoidose (0,9%) 1 Lymphknotentuberkulose (0,9%) 1 Lymphangiom Malignome: (0,9%) 3 Lymphknotenmetastasen (23,1%) 3 Mukoepidermoidkarzinome (23,1%) 3 Azinuszellkarzinome (23,1%) 1 Plattenepithelkarzinom (7,7%) 1 malignes Melanom (7,7%) 1 Adenokarzinom (7,7%) 1 Adenozystkarzinom (7,7%) 15 Von Interesse ist nun, ob ein Tumor anhand verschiedener Merkmale, die bei der Sonografie oder beim MRT erfasst werden, als maligne oder benigne bzw. als pleomorphes Adenom, Warthin Tumor oder anderer klassifiziert werden kann. Dabei werden unter „anderer Tumor“ verschiedenste Krankheitsbilder zusammengefasst. 4.1. Erläuterung der einzelnen Parameter der Untersuchung Definition der Sonografiewerte: Perfusion: Ort der stärksten Durchblutung (randständig, zentral oder diffus) Schallphänomen: Zeichen eines Schallschattens oder einer Schallauslöschung. Anflutungszeit: Zeitpunkt in der wash-in-Phase an dem die Kontrastmittelintensität 10% der maximalen Intensitätszunahme erreicht Peak: Zeitraum zwischen Starten der Aufnahme und Punkt der Spitzenintensität Time to Peak: Zeitraum zwischen Ankunftszeit und Spitzenintensität Anflutungsgeschwindigkeit: Steilheit einer Tangente an dem ansteigenden Kurvenverlauf mittlere Transitzeit: mittlere Transitzeit eines Blutvolumens durch ein Organ Darstellung der Kontrastmittelkurve 16 Definition der MRT-Werte: Peak: Zeitraum zwischen Starten der Aufnahme und Punkt der Spitzenintensität Time to Peak: Zeitraum zwischen Ankunftszeit und Spitzenintensität Definition der klinischen Werte: Tastbarkeit: Besteht eine Palpablität des Tumors von außen. 4.2. Ergebnisse Wie gut sind MRT und Sonografie bei der Unterscheidung zwischen gut- und bösartigen Parotistumoren? Im Studienkollektiv wurden 13 bösartige und 112 gutartige Tumoren histologisch gesichert. Bei der Diagnose mittels Sonografie wurden 8 Tumoren als bösartig eingestuft, beim MRT waren es 6. Bei 13 Patienten gab es keine Angaben zur Diagnose beim MRT. Tabelle 1 zeigt den Vergleich von Sonografie und Goldstandard (Histologie). Tabelle 1: Vergleich von Diagnose mittels Sonografie und Goldstandard (Histologie) Histologie Sonografie benigne maligne gesamt gutartig 110 7 117 bösartig 2 6 8 gesamt 112 13 125 Insgesamt wurden bei der Sonografie 116 (92.8%) Patienten richtig und 9 (7.2%) Patienten falsch klassifiziert. Sensitivität und Spezifität des Tests sind in Tabelle 3 mit 95% Konfidenzintervallen nach Clopper und Pearson angegeben. Tabelle 2 vergleicht die Diagnose mittels MRT mit dem Goldstandard. Hier lag die Missklassifikationsrate bei 8.0%. 9 Beobachtungen wurden falsch klassifiziert, 103 Beobachtungen (92.0%) wurden richtig eingestuft. 17 Tabelle 2: Vergleich von Diagnose mittels MRT und Goldstandard (Histologie) Histologie MRT benigne maligne gesamt gutartig 98 8 106 bösartig 1 5 6 gesamt 99 13 112 Aus Tabelle 3 ist zu entnehmen, dass die Spezifität beider Methoden sehr hoch war (>98%) und sich kaum unterschied. Die Breite der Konfidenzintervalle der Sensitivität zeigt, dass die Sensitivität aufgrund der geringen Anzahl von bösartigen Tumoren im Studienkollektiv nur unpräzise geschätzt wurden. Der Unterschied zwischen den Methoden basierte auf nur einem Patienten. Tabelle 3: Sensitivitäten und Spezifitäten mit 95% Konfidenzintervallen nach Clopper und Pearson Methode Sensitivität Spezifität Youden- (95% (95% Index Konfidenzintervall) Konfidenzintervall) Sonografie 0.462 (0.19 – 0.75) 0.982 (0.94 – 1.00) 0.444 MRT 0.385 (0.14 – 0.68) 0.990 (0.95 – 1.00) 0.375 Wie gut sind Sonografie und MRT bei der Unterscheidung zwischen Pleomorphen Adenom und Warthin Tumoren? Welche Methode ist eventuell besser? Insgesamt traten im Studienkollektiv 30 Warthin Tumoren und 51 pleomorphe Adenome auf. Bei der Sonografie wurden 33 Warthin Tumoren diagnostiziert, davon handelte es sich bei 20 Tumoren tatsächlich um einen Tumor dieser Art (vgl.Tabelle 4). Mittels MRT wurden 15 Tumoren als Warthin Tumoren diagnostiziert, in 6 Fällen war diese Diagnose korrekt (vgl. Tabelle 5). Bei 14 Patienten fehlte die genaue Diagnose beim MRT. 18 Tabelle 4: Vergleich von Diagnose mittels Sonografie und Histologie bzgl. Tumorart Histologie Sonografie Warthin Pleo andere gesamt Warthin 20 1 12 33 Pleo 8 46 14 68 andere 2 4 18 24 gesamt 30 51 44 125 Tabelle 5: Vergleich von Diagnose mittels MRT und Histologie bzgl. Tumorart Histologie MRT Warthin Pleo andere gesamt Warthin 6 3 6 15 Pleo 13 41 16 70 andere 5 2 19 26 gesamt 24 46 41 111 Pleomorphe Adenome wurden im Ultraschall 68 Mal diagnostiziert, davon lag bei 46 Patienten tatsächlich dieser Tumor vor (vgl. Tabelle 4). Beim MRT wurde die Diagnose Pleomorphes Adenom 70 Mal gestellt, in 41 Fällen war sie korrekt. Insgesamt wurden bei der Sonografie 41 von 125 (32.8%) Fällen missklassifiziert. Beim MRT waren es 45 von 111 (40.54%) Fällen. Aus der Tabelle wird weiterhin ersichtlich, dass bei der Sonographie ein Warthin Tumor 8 Mal (26.67%) für ein pleomorphes Adenom gehalten wurde, auf der anderen Seite wurde ein pleomorphes Adenom nur einmal (1.96%) für einen Warthin Tumor gehalten. Beim MRT wurde ein Warthin Tumor 13 Mal (54.17%) fälschlicherweise als pleomorphes Adenom klassifiziert und 3 Mal (6.52%) umgekehrt. Die Wahrscheinlichkeit einen Warthin Tumor unter allen Tumoren als solchen zu erkennen (Sensitivität) bzw. einen Tumor, bei dem es sich nicht um einen Warthin Tumor handelt korrekt als anderen zu klassifizieren (Spezifität) ist für beide Methoden mit 95% Konfidenzintervallen in Tabelle 6 angegeben. Die Sensitivität war bei der Sonographie besser, die Spezifitäten unterschieden sich kaum. Insgesamt wurde die Sonographie mit dem Youden-Index als besser bewertet. 19 Tabelle 6: Sensitivität und Spezifität von Sonografie und MRT bei der Diagnose von Warthin Tumoren Sensitivität Spezifität Youden- (95% (95% Index Konfidenzintervall) Konfidenzintervall) Sonografie 0.667 (0.47 – 0.83) 0.863 (0.78 – 0.93) 0.530 MRT 0.250 (0.10 – 0.47) 0.897 (0.81 – 0.95) 0.147 Methode Um einen Unterschied zwischen Sonografie und MRT statistisch zu testen, wurde ein stratifizierter McNemar Test durchgeführt. Dieser ermöglicht einen simultanen Vergleich von Sensitivität und Spezifität beider Tests. Hierbei wurde die Diagnose mittels Sonographie getrennt nach histologischem Befund mit der Diagnose des MRT verglichen (vgl. Tabelle 7). Es ließ sich ein signifikanter Unterschied (p=0.016) zwischen MRT und Sonographie nachweisen. Tabelle 7: Vergleich Sonografie/MRT stratifiziert nach Histologie bei der Diagnose Warthin Histologie Warthin Anderer Sonografie MRT Warthin Andere Warthin Andere Warthin 5 1 2 7 Andere 10 8 11 67 Die Sensitivitäten und Spezifitäten beider Methoden bei der Diagnose eines pleomorphen Adenoms wurden in Tabelle 8 dargestellt. Hier ist sowohl die Sensitivität als auch die Spezifität, größer bei der Sonographie, so dass auch hier die Sonographie einen besseren Wert im Youden-Index hatte. 20 Tabelle 8: Sensitivität und Spezifität von Sonografie und MRT bei der Diagnose von pleom. Adenomen Sensitivität Spezifität Youden- (95% (95% Index Konfidenzintervall) Konfidenzintervall) Sonografie 0.902 (0.79 – 0.97) 0.703 (0.59 – 0.80) 0.605 MRT 0.891 (0.76 – 0.96) 0.554 (0.43 – 0.68) 0.445 Methode Der stratifizierte Vergleich von MRT und Sonografie ist in Tabelle 9 dargestellt. Der erweiterte McNemar Test war mit einem p-Wert von 0.136 nicht signifikant. Tabelle 9: Vergleich Sonografie/MRT stratifiziert nach Histologie bei der Diagnose pleom. Adenome Histologie Pleomorphes Adenom Anderer MRT pleo. A. Andere pleo. A. Andere pleo. A. 38 3 11 18 Andere 4 1 8 28 Sonografie Inwiefern sind die Kriterien Tastbarkeit und Schallphänomen einzeln oder in Kombination Hinweise für die eine oder andere Tumorart bzw. gutartig/bösartig. Gibt es Zusammenhänge zwischen der Tumorart und der Perfusion? Unterscheidung von pleomorphen Adenomen und Warthin Tumoren Die Variablen zur Tastbarkeit, Perfusion und zum Schallphänomen wurden zunächst univariat analysiert und später kombiniert. Tabelle 10 zeigt die Verteilung der Tastbarkeit bei den unterschiedlichen Tumortypen. Insgesamt waren nur 2 der 125 Tumoren nicht tastbar, so dass hier kein Zusammenhang hergestellt werden konnte. 21 Tabelle 10: Verteilung der Tastbarkeit bei unterschiedlichen Tumortypen Tumor Tastbarkeit Warthin T. pleo. A. Andere Summe nicht tastbar 1 (3.33%) 1 (1.96%) 0 (0.00%) 2 tastbar 29 (96.67%) 50 (98.04%) 44 (100.00%) 123 Summe 30 51 44 125 Der Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines distalen Schallphänomens und Tumorart ist in Tabelle 11 dargestellt. Prozentual trat beim pleomorphen Adenom am häufigsten eine Schallverstärkung auf. Tabelle 11: Verteilung des Schallphänomens bei unterschiedlichen Tumortypen Tumor Schallphänomen Warthin Pleo Andere Summe Kein Phänomen 5 (16.67%) 2 (3.92%) 7 (15.91%) 14 Schallverstärkung 25 (83.33%) 49 (96.08%) 37 (84.09%) 111 Summe 51 44 125 30 Beim Vergleich von pleomorphen Adenomen mit allen anderen Tumorarten (inkl. Warthin) ergab sich ein p-Wert von 0.0425 (Fisher’s exakter Test), d.h. bei pleomorphen Adenomen fand man signifikant häufiger eine Schallverstärkung als bei anderen. Warthin Tumore hingegen unterschieden sich nicht signifikant von allen anderen (p=0.3210). Die Perfusion wird durch drei Variablen beschrieben. Tabelle 12 zeigt, dass unter den pleomorphen Adenomen häufiger als bei anderen eine randständige Perfusion zu finden war. Beim Vergleich pleo. Adenom vs. alle anderen und Warthin Tumor vs. alle anderen ergab sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen randständigem Perfusionsverhalten und der Tumorart (p=0.4526 Pleo und p=0.8284 Warthin). Bei der Unterscheidung zwischen zentraler und nicht zentraler Perfusion (vgl. Tabelle 12b) zeigte sich, dass eine zentrale Perfusion häufiger bei Warthin Tumoren auftrat. Auch hier zeigt sich kein signifikanter Zusammenhang (p=0.2878 Warthin Tumor und 22 p=0.4918 pleo. Adenom). Ebenso war eine diffuse Perfusion häufiger bei Warthin Tumoren und seltener bei pleomorphen Adenomen zu finden (vgl. Tabelle 12c), auch dieser Zusammenhang konnte nicht signifikant (p=0.0523 Warthin und p=0.2634 Pleo) nachgewiesen werden. Tabelle 12: Perfusionsverhalten der Tumortypen a) Tumor Perfusion Warthin Pleo Andere Summe Nicht 20 (66.67%) 30 (58.82%) 29 (65.91%) 79 Randständig 10 (33.33%) 21 (41.18%) 15 (34.09%) 46 Summe 30 51 44 125 randständig b) Tumor Perfusion Warthin Pleo Andere Summe Nicht zentral 22 (73.33%) 43 (84.31%) 36 (81.82%) 101 Zentral 8 (26.67%) 8 (15.69%) 8 (18.18%) 24 Summe 30 51 44 125 c) Tumor Perfusion Warthin Pleo Andere Summe Nicht diffus 14 (46.67%) 35 (68.63%) 29 (65.91%) 78 Diffus 16 (53.33%) 16 (31.37%) 15 (34.09%) 47 Summe 30 51 44 125 Auch wenn teilweise Zusammenhänge zwischen der Tumorart und den unterschiedlichen Kriterien bestanden, reichte ein Kriterium allein nicht aus, um eine Zuordnung mit geringer Missklassifikationsrate zu machen. Würde man z.B. alle Tumoren mit Schallverstärkung als pleomorphes Adenom klassifizieren, so erhielte man eine Missklassifikationsrate von 51.2% bei einer Sensitivität von 96.08% und Spezifität von 16.22%. Es ist jedoch möglich, dass man durch die Kombination der einzelnen Variablen eine bessere Klassifikation erzielen kann. Die Tastbarkeit wurde hier aufgrund der geringen Unterschiede in den Werten nicht berücksichtigt. 23 Es sollte nun zunächst eine Kombination von Variablen gesucht werden, die die pleomorphen Adenome von anderen Tumoren trennt. Diese Kombination sollte als Klassifikationsregel dienen, z.B. „bei randständiger Perfusion und Schallverstärkung handelt es sich um ein pleomorphes Adenom“. Wenn man alle Beobachtungen als andere Tumoren klassifizierte, erhielt man eine Missklassifikationsrate von 51/125=40.8% (bei einer Sensitivität von 0). Bei nur einer Variablen alleine oder zwei Variablen war die Klassifikation schlechter bzw. gleichgut wie diese Baseline. Bei einer Kombination von drei oder vier Variablen verbesserte sich die Klassifikation um nur eine Beobachtung. Mehrerer Kombinationen lieferten hier die gleiche Missklassifikationsrate von 40%. Zur Veranschaulichung und Zusammenfassung wird für alle möglichen Kombinationen in Abbildung 1 die Sensitivität gegen die Spezifität abgetragen. Insgesamt zeigte sich, dass keine der Klassifikationsregeln über eine angemessene Güte verfügt. Bei keiner Regel erhält man simultan eine Sensitivität und Spezifität über 70%. Zudem muss man berücksichtigen, dass diese Schätzer der Klassifikationsfehler in der Regel noch zu optimistisch sind und nicht evaluiert wurden. 24 Abbildung 1: Sensitivität und Spezifität für alle möglichen Kombinationen von Werten von 1-4 Variablen zur Diagnose von pleomorphen Adenomen 0.8 0.6 0.2 0.0 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 Spezifität Spezifität Drei Variablen Vier Variablen 0.8 1.0 0.8 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0.0 0.2 0.4 0.6 Sensitivität 0.8 1.0 0.2 1.0 0.0 Sensitivität 0.4 Sensitivität 0.6 0.4 0.0 0.2 Sensitivität 0.8 1.0 Zwei Variablen 1.0 Eine Variable 0.0 0.2 0.4 0.6 Spezifität 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 Spezifität Es sollte nun eine Klassifikationsregel gefunden werden, mit der die Warthin Tumoren von anderen unterschieden werden können. Auch hier zeigte sich, dass mit den vier Variablen keine angemessene Güte erreicht werden konnte. Die Klassifikationsregel, bei der alle Tumoren als andere klassifiziert wurden, hat eine Missklassifikationsrate von 24%, diese Rate wurde bei der Kombination von 3-4 Variablen zwar erreicht, aber ohne Verbesserung der Sensitivität. Abbildung 2 zeigt Sensitivität aufgetragen gegen Spezifität für alle möglichen Klassifikationsregeln, die aus den vier Variablen konstruiert werden können. 25 Abbildung 2: Sensitivität und Spezifität für alle möglichen Kombinationen von Werten von 1-4 Variablen zur Diagnose von Warthin Tumoren 0.8 0.6 0.2 0.0 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 Spezifität Spezifität Drei Variablen Vier Variablen 0.8 1.0 0.8 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0.0 0.2 0.4 0.6 Sensitivität 0.8 1.0 0.2 1.0 0.0 Sensitivität 0.4 Sensitivität 0.6 0.4 0.0 0.2 Sensitivität 0.8 1.0 Zwei Variablen 1.0 Eine Variable 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 Spezifität 0.4 0.6 Spezifität Es sollte nun untersucht werden, ob die Variablen Tastbarkeit, Schallphänomen und Perfusion die Unterscheidung von gut- und bösartigen Tumoren erlauben. Dazu ist in Tabelle 13 die Tastbarkeit bei gutartigen und bösartigen Tumoren dargestellt. Da fast alle Tumoren tastbar waren, zeigt sich hier kein Zusammenhang. 26 Tabelle 13: Tastbarkeit bei maligenen und benignen Tumoren Tumor Tastbarkeit gutartig bösartig Summe Nicht tastbar 2 (1.79%) 0 (0.00%) 2 tastbar Summe 110 (98.21%) 13 (100.00%) 112 123 13 125 Der Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines distalen Schallphänomens und Tumorart (maligne/benigne) ist in Tabelle 14 dargestellt. Bei 12 von 13 bösartigen Tumoren lag ein Schallphänomen vor. Allerdings war dies auch bei 88.39% der gutartigen Tumoren der Fall, so dass hier kein Zusammenhang erkennbar war (p=1.00). Tabelle 14: Distales Schallphänomen bei malignen und benignen Tumoren Tumor Schallphänomen gutartig bösartig Summe Kein Phänomen 13 (11.61%) 1 (7.69%) 14 12 (92.31%) 111 13 125 Schallverstärkung 99 (88.39%) Summe 112 Das Perfusionsverhalten von gut- und bösartigen Tumoren ist in Tabelle 15 (a-c) dargestellt. Der Anteil an nicht randständig perfundierten Tumoren war bei den gutartigen und bösartigen Tumoren vergleichbar hoch (p=1.00). Ein zentrales Perfusionsverhalten konnte bei keinem bösartigen Tumor und bei 21.43% der gutartigen Tumoren gefunden werden (p=0.071). Die Verteilung von diffus perfundierten und nicht diffus perfundierten Tumoren ist bei bösartigen und gutartigen wiederum ähnlich (p=0.5527). 27 Tabelle 15: Perfusionsverhalten bei malignen und benignen Tumoren a) Tumor Perfusion Nicht gutartig bösartig Summe 71 (63.39%) 8 (61.54%) 79 41 (36.61%) 5 (38.46%) 46 112 13 125 bösartig Summe randständig Randständig Summe b) Tumor Perfusion gutartig Nicht zentral 88 (78.57%) 13 (100.00%) 101 Zentral 24 (21.43%) 0 (0.00%) 24 112 13 125 gutartig bösartig Summe Nicht diffus 71 (63.39%) 7 (53.85%) 78 Diffus 41 (36.61%) 6 (46.15%) 47 112 13 125 Summe c) Tumor Perfusion Summe Da keine der betrachteten Variablen eindeutig in Zusammenhang mit der TumorDignität gebracht werden konnte, ist die Klassifikation mit Hilfe von nur einer der Variablen erwartungsgemäß schlecht. Die Baseline-Rate lag hier bei 13/125=0.104 (Sensitivität=0). Die Missklassifikationsrate lässt sich nicht verbessern und auch hier ließ sich keine Klassifikationsregel mit einer angemessenen Güte bestimmen (vgl.Abbildung 3). 28 Abbildung 3: Sensitivität und Spezifität für alle möglichen Kombinationen von Werten von 1-4 Variablen zur Unterscheidung von gutartigen und bösartigen Tumoren 0.8 0.6 0.2 0.0 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 Spezifität Spezifität Drei Variablen Vier Variablen 0.8 1.0 0.8 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0.0 0.2 0.4 0.6 Sensitivität 0.8 1.0 0.2 1.0 0.0 Sensitivität 0.4 Sensitivität 0.6 0.4 0.0 0.2 Sensitivität 0.8 1.0 Zwei Variablen 1.0 Eine Variable 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 Spezifität 0.6 Spezifität Diese o.g. „subjektiven“ Parameter, die vom Untersucher aufgrund seiner Erfahrung festgelegt werden, sollen nun um die „quantitativen“ automatisierten Diffusionsmessungen ergänzt werden: Anflutungszeit, Peak etc. - also können zusammen bzw. alleine mit den bekannten, Verbesserungen in der Tumorvorhersage erreicht werden? Bei den Diffusionsmessungen wurden bei der Sonografie die stetigen Variablen Anflutungszeit, Kontrastmittelpeak bzw. Time to Peak (KontrastmittelpeakAnflutungszeit), Anflutungsgeschwindigkeit und mittlere Transitzeit bestimmt. Beim MRT wurden Kontrastmittelpeak und Time to Peak bestimmt. Beim Ultraschall und MRT wurde in unterschiedlichen Zeitfenstern und Einheiten gemessen, so dass sich die 29 Werte nicht direkt vergleichen ließen, aber eine Korrelation zu erwarten war. Abbildung 4 zeigt allerdings, dass die Messungen zur Variablen Peak und Time to peak kaum korrelieren (Korrelationskoeffizienten -0.09 und 0.17). 300 250 200 150 50 100 Time to peak MRT 800 600 200 400 Peak MRT 1000 1200 Abbildung 4: Scatterplot der Diffusionsmessungen Sonographie versus MRT 20 30 40 50 60 10 Peak Sono 20 30 40 Time to peak Sono Für alle Variablen sollte nun einzeln und kombiniert ein Cutpoint gefunden werden, der eine Zuordnung in eine bestimmte Tumorart zulässt. Die Zuordnung wäre umso besser, je weniger die Verteilungen der Variablen in den Gruppen überlappen. Unterscheidung von Warthin Tumoren In Tabelle 16 sind die Verteilungen der Variablen zu den Diffusionsmessungen für Warthin Tumoren im Vergleich zu anderen dargestellt. In der letzten Spalte ist der pWert des Wilcoxon-Tests angegeben. Signifikante Unterschiede ließen sich bei der Variablen time to peak sowohl bei der Sonografie als auch beim MRT und bei der Anflutungsgeschwindigkeit finden. Warthin Tumoren hatten eine kürzerer Zeit bis zum Peak und eine höhere Anflutungsgeschwindigkeit. Eine graphische Veranschaulichung der Verteilung ist in Form von Boxplots in Abbildung 5 gegeben. 30 Anmerkung: a) Boxplots: Der Boxplot (auch Box-Whisker-Plot) ist ein Diagramm, das zur grafischen Darstellung der Verteilung statistischer Daten verwendet wird. Er fasst dabei verschiedene robuste Streuungs- und Lagemaße in einer Darstellung zusammen. Ein Boxplot soll schnell einen Eindruck darüber vermitteln, in welchem Bereich die Daten liegen und wie sie sich über diesen Bereich verteilen. Deshalb werden alle Werte der sogenannten FünfPunkte-Zusammenfassung, also der Median, die zwei Quartile und die beiden Extremwerte, dargestellt. Kennwert Beschreibung Lage im Boxplot Minimum Kleinster Datenwert des Ende eines Whiskers oder Datensatzes entferntester Ausreißer Die kleinsten 25% der Beginn der Box Unteres Quartil, Q1 Datenwerte sind kleiner oder gleich diesem Kennwert Median Die kleinsten 50% der Senkrechter Strich innerhalb der Datenwerte sind kleiner oder Box gleich diesem Kennwert Oberes Quartil, Q3 Die kleinsten 75% der Ende der Box Datenwerte sind kleiner oder gleich diesem Kennwert Maximum Spannweite Quartilabstand Größter Datenwert des Ende eines Whiskers oder Datensatzes entferntester Ausreißer Gesamter Wertebereich des Länge des gesamten Boxplots Datensatzes (inklusive Ausreißer) Wertebereich in dem sich die Ausdehnung der Box mittleren 50% der Daten befinden 31 b)ROC-Kurven: „Receiver-Operating-Characteristics“ geben einen Überblick über Sensitivität und Spezifität eines diagnostischen Tests. In ihnen werden für verschiedene Cut-Off-Werte (möglich: auch jeden Messpunkt) Sensitivität und Spezifität gegeneinander aufgetragen. Der diagnostische Test weist Trennschärfe auf, wenn sich die Kurve signifikant von der Diagonalen (links unten - rechts oben) unterscheidet. Im Idealfall (100%ige Trennschärfe) liegt die Kurve auf der linken bzw. oberen Begrenzungs-Seite des umschließenden Quadrates. Ein Maß für die Güte des Tests ist die Fläche unter der ROC-Kurve (AUC: Area Under Curve). Die Fläche kann Werte zwischen 0,5 und 1 annehmen, wobei ein höherer Wert die bessere Güte anzeigt. AUC berechnet man am einfachsten mit der Trapezmethode, die im allgemeinen die Fläche gut abschätzt. c)Cutoff, Accuracy Der Cut-Off-Wert ist der Wert in einem quantitativen diagnostischen Test, der zwischen zwei Testergebnissen (positiv, negativ) unterscheidet und damit einen Patienten einem der zwei untersuchten Krankheitszuständen (z.B. krank vs. nicht krank oder Erkrankung 1 vs. Erkrankung 2) zuordnet. Dabei gibt immer einen Überlappungsbereich, in dem je nach Lage des Cut-Off-Punktes Patienten testpositiv oder testnegativ eingeordnet werden. Accuracy, die Genauigkeit eines Meß-/Analyseverfahrens legt ihr Interesse auf die Ermittlung eines systematischen Fehlers. Hierbei wird ermittelt wie weit der wahre Wert vom Mittelwert aller Ergebnisse entfernt ist. 32 Tabelle 16: Vergleich der Diffusionsmessungen bei Warthin Tumoren und anderen Variable Tumor N Median Mean SD Min Max Anflutungs- Andere 82 14.41 15.43 6.06 4.52 39.75 zeit Warthin 28 14.19 15.09 4.21 5.99 24.77 Peak Andere 82 27.68 28.85 10.07 13.61 58.55 Warthin 28 23.67 25.52 7.06 14.57 45.34 Andere 82 11.70 13.42 7.04 4.59 40.83 Warthin 28 9.63 10.44 4.37 5.50 28.44 Anflutungsge- Andere 82 2.19 2.66 1.89 0.40 11.15 schwindigkeit Warthin 27 4.10 3.93 1.91 0.43 8.54 Mittlere Tran- Andere 82 35.49 35.94 6.59 24.70 66.48 sitzeit Warthin 27 34.77 35.27 3.22 29.96 41.67 Peak (MRT) Andere 79 435.20 472.17 227.31 84.20 1194.8 Warthin 21 508.60 502.57 178.04 151.50 914.10 Time to peak Andere 79 110.00 97.28 49.26 18.00 335.00 (MRT) Warthin 22 47.00 58.45 28.75 32.00 151.00 Time to peak p-Wert 0.7758 0.1365 0.0193 0.0015 0.9664 0.3432 <0.001 Für jede Variable wurde nun für jeden möglichen Wert als Cutpoint zur Trennung von Warthin und anderen Tumoren die Sensitivität, Spezifität und Accuracy (Anteil der richtig klassifizierten) bestimmt. Eine Beobachtung wurde so als Warthin Tumor klassifiziert, wenn der Wert der Variablen den Cutpoint unter- bzw. überschritt. Bei Variablen, bei denen sich die Verteilung kaum zwischen den Gruppen unterschied, wurde die Entscheidung, ob kleine Werte oder große Werte für einen Warthin Tumor sprechen, mit Hilfe der Fläche unter der Kurve (AUC) bestimmt. Diese Fläche wurde maximiert. Die Ergebnisse wurden in Form von ROC-Kurven in Abbildung 5 dargestellt, die AUC wude ebenfalls angegeben. Zusätzlich kann die Accuracy für alle Cutpoints in der linken Graphik abgelesen werden. 33 Abbildung 5: Boxplots, ROC Kurven und Accuracy 34 Wie erwartet, ließ sich die beste Klassifikation mit den Variablen, die sich signifikant zwischen den Gruppen unterschieden, erzielen. Mit den einzelnen Variablen ließ sich allerdings auch keine Klassifikation mit einer Sensitivität und Spezifität simultan größer als 80% erzielen. Die besten Cutpoints (Maximierung des Youden-Index) mit zugehöriger Sensitivität und Spezifität wurden für diese drei Variablen in Tabelle 17 angegeben. 35 Tabelle 17: Optimale Cutpoints aus ROC-Analyse für ausgewählte Variablen Variable Cutpoint Sensitivität Spezifität Youden Time to Peak (Sono) <12.63 0.893 0.390 0.283 Max. Anflutungsgeschwindigkeit >3.49 0.667 0.793 0.459 Time to Peak (MRT) <102.00 0.909 0.646 0.555 Unterscheidung von pleomorphen Adenomen Es wurden hier die Ergebnisse der gleichen Analyse wie im oberen Abschnitt, diesmal zur Unterscheidung von pleomorphen Adenomen präsentiert. Aus Tabelle 18 wird ersichtlich, dass eine längere Zeit bis zum Peak (im MRT signifikant) sowie eine langsamere Anflutungsgeschwindigkeit auf ein pleomorphes Adenom hindeuten. Tabelle 18: Vergleich der Diffusionsmessungen bei pleomorphen Adenomen und anderen Tumor N Median Mean SD Min Max Anflutungs- Andere 67 14.76 15.53 5.44 4.52 39.75 Zeit Pleo 43 13.30 15.05 5.96 7.64 30.92 Peak Andere 67 25.77 27.63 9.18 13.61 31.74 Pleo 43 26.68 28.59 10.01 13.98 34.77 Andere 67 10.55 12.10 6.65 5.04 40.83 Pleo 43 12.15 13.54 6.45 4.59 29.58 Anflutungsge- Andere 66 3.11 3.46 2.12 0.43 11.15 schwindigkeit Pleo 43 1.99 2.23 1.42 0.40 6.40 Mittlere Tran- Andere 66 35.88 36.36 5.98 26.61 66.48 sitzeit Pleo 43 33.94 34.88 5.82 24.70 52.12 Peak (MRT) Andere 57 480.00 511.42 241.25 84.20 1194.8 Pleo 43 421.90 434.98 174.38 173.70 899.00 Time to peak Andere 58 49.00 80.59 57.05 18.00 335.00 (MRT) Pleo 43 110.00 99.93 30.00 43.00 205.00 Time to peak p-Wert 0.2648 0.6792 0.1643 0.0015 0.0923 0.1033 0.0011 36 Die graphische Veranschaulichung der Verteilungen der einzelnen Variablen sowie ROC Kurven und Accuracy Plots wurden in Abbildung 6 dargestellt. Die AUC wurde von den Variablen time to peak (MRT) und der maximalen Anflutungsgeschwindigkeit maximiert. Die besten Cutpoints mit zugehöriger Sensitivität und Spezifität wurden für diese beiden Variablen in Tabelle 19 angegeben. Tabelle 19: Optimale Cutpoints aus ROC-Analyse für ausgewählte Variablen Variable Cutpoint Sensitivität Spezifität Youden Max. Anflutungsgeschwindigkeit <2.50 0.674 0.652 0.326 Time to Peak (MRT) >50.00 0.884 0.517 0.401 37 Abbildung 6: Boxplots, ROC Kurven und Accuracy 38 Die Ergebnisse der logistischen Regressionsanalysen bei der die Wahrscheinlichkeit, dass ein pleomorphes Adenom vorliegt geschätzt wird, zeigen aufgrund fehlender Werte basierend auf einem Datensatz mit 37 pleomorphen Adenomen versus 50 anderen, das keine der Variablen in allen Modellen einen signifikanten Effekt hatte. Unterscheidung von malignen und benignen Tumoren In Tabelle 20 ist die Verteilung der Werte aus den Diffusionsmessungen getrennt für benigne und maligne Tumoren dargestellt. Der einzige signifikante Unterschied ließ sich mit dem Wilcoxon-Test bei der Variablen Peak (MRT) finden. Bei malignen Tumoren war der Wert höher. In Abbildung 7 sind Boxplots, ROC Kurven und 39 Accuracy aufgetragen. Die Variable Peak (MRT) hatte wie erwartet auch die größte AUC. Mit den anderen Variablen ließ sich keine gute Klassifikation erzielen. Tabelle 20: Vergleich der Diffusionsmessungen bei benignen und malignen Tumoren Variable Tumor N Median Mean SD Min Max Anflutungs- Benigne 98 14.30 15.39 5.75 4.52 39.75 Zeit Maligne 12 14.18 14.96 4.68 8.80 27.15 Peak Benigne 98 26.46 28.32 9.65 13.61 58.55 Maligne 12 23.36 25.42 7.83 15.90 41.60 Benigne 98 11.01 12.93 6.78 4.59 40.83 Maligne 12 10.32 10.46 4.23 5.04 19.04 Anflutungsge- Benigne 97 2.52 2.91 1.91 0.40 11.15 schwindigkeit Maligne 12 3.03 3.49 2.40 0.46 7.25 Mittlere Tran- Benigne 97 35.18 35.81 6.03 24.70 66.48 sitzeit Maligne 12 35.88 35.54 5.26 27.44 44.44 Peak (MRT) Benigne 88 446.00 453.86 205.50 84.20 1194.80 Maligne 12 643.00 659.64 225.32 333.50 987.70 Time to peak Benigne 89 103.00 84.92 38.60 18.00 207.00 (MRT) Maligne 12 106.50 117.75 90.49 35.00 335.00 Time to peak p-Wert 0.9389 0.3328 0.2959 0.5387 0.8125 0.0049 0. 4098 40 Abbildung 7: Boxplots, ROC Kurven und Accuracy 41 Für die Variable Peak (MRT) wurde in Tabelle 21 ein optimaler Cutpoint mit zugehöriger Sensitivität und Spezifität angegeben. Tabelle 21: Optimaler Cutpoint Variable Cutpoint Sensitivität Spezifität Youden Peak (MRT) 710.50 0.500 0.909 0.409 42 4.3. Zusammenfassung Ziel der statistischen Analyse war es, Variablen zu finden, die eine möglichst gute Unterscheidung zwischen Warthin Tumoren bzw. Pleomorphen Adenomen und anderen, oder zwischen benignen und malignen Tumoren ermöglichen. Bei der klinischen Diagnose zeigte sich, dass die Diagnose eines Warthin Tumores bei der Sonografie besser als beim MRT gelingt. Bei der Unterscheidung von pleomorphen Adenomen konnte diese Überlegenheit nicht statistisch signifikant gezeigt werden. Die Unterscheidung benigne/maligne war bei beiden Methoden vergleichbar. Die sonografischen Kriterien Tastbarkeit, Perfusion und Schallphänomen konnten zwar teilweise in einen signifikanten Zusammenhang mit der Tumorart gebracht werden, lieferten aber auch in Kombination keine gute Klassifikationsregel, d.h. Sensitivität und Spezifität erreichten simultan keine Werte über 70%. Bei den Perfusionsmessungen liefern die Variablen Time to Peak (Sono), maximale Anflutungsgeschwindigkeit und Time to Peak (MRT) die beste Klassifikation zur Unterscheidung von Warthin Tumoren. Hierbei erreicht die Variable TTP (MRT) die maximale Sensitivität von 0.909 (bei einer Spezifität von 0.646) und die Variable MAXV die beste Spezifität (0.793 bei einer Sensitivität von 0.667). Pleomorphe Adenome werden am besten von den Variablen max. Anflutungszeit (Sono) (Sensitivität 0.674, Spezifität 0.652) und Time to Peak (MRT) getrennt (Sensitivität 0.884, Spezifität 0.517). Die Unterscheidung von benignen und malignen Tumoren gelingt am besten mit der Variablen Peak (MRT) (Sensitivität, Spezifität 0.500, Spezifität 0.909). Eine Korrelation zwischen sonographischen Perfusionscharakteristika und Kontrastmittelverhalten bzw. zwischen Tumorgefäßdichte und Kontrastmittelverhalten konnte nicht nachgewiesen werden. 43 5. Diskussion Bei einer Vielzahl von Patienten, die zur Abklärung einer Raumforderung in der Parotisloge kommen, ist es oft nicht möglich präoperativ eine Aussage bezüglich der Dignität zu treffen. Da das weitere therapeutische Vorgehen von der Dignität des Tumors abhängt, ist die Kenntnis der Tumorart von großer Bedeutung. Insbesondere die Art der operativen Versorgung ist hiervon abhängig: ist eine intracapsuläre Exzision, eine Teilparotidektomie oder eine komplette Parotidektomie mit N. facialis-Resektion nötig. Dabei steigt mit zunehmender Radikalität der Operation die Komplikationsrate, andererseits birgt eine nicht adäquate Behandlung die Gefahr eines Rezidives [8, 38]. Obwohl auch noch die Biopsie als Standart in der Parotisdiagnostik existiert [22, 33-36, 39-42] haben sich in den letzten Jahren weitere bildgebende Methoden wie Ultraschall, CT und MRT weiterentwickelt und in ihrer Importanz bezüglich der Diagnostik deutlich zugenommen. Insbesondere da hierdurch eine möglicherweise unnötige invasive Biopsie bei klinisch verdächtiger Raumforderung erspart werden könnte [36, 37]. Der B-Scan und die Farbdopplersonografie gilt als etablierte diagnostische Methode bei der Diagnostik von Speicheldrüsenerkrankungen [43-45]. Ultraschall ist die deutlich kostengünstigste Möglichkeit, nicht gesundheitsschädlich, größtenteils überall vorhanden jedoch abhängig von der Erfahrung des Untersuchers. Bei Raumforderungen im oberflächlichen Bereich ist die Sensitivität ausgezeichnet, bei tiefer liegenden Tumoren könnte die Signifikanz jedoch schlechter ausfallen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher die bekannten Variablen anhand einer prospektiven Auswertung mit einem High-end Ultraschallgerät zu prüfen und mit der Literatur zu vergleichen mit dem Einsatz eines automatisierten Auswertungssystems zur Kontrastmittelanflutung objektive, untersucherunabhängige Variablen zu finden, die eine möglichst gute Unterscheidung zwischen benignen und malignen Tumoren bzw. einzelnen Untergruppen ermöglichen. Betrachtet man die bisherige Literatur, so führte der Versuch einer Zuordnung von sonomorphologischen Charakteristika zu histologisch diversen Tumorarten bisher zu uneinheitlichen Vorhersagegenauigkeiten einzelner Tumorentitäten. Bildgebung mit Schichtaufnahmen sind sinnvoll und hilfreich insbesondere bei der weiterführenden OP-Planung [46]. Computertomografen sind mittlerweile weit verbreitet und schnell in der Bildgebung. Es gibt exzelente Daten bezüglich der 44 Tumorausbreitung und Lokalisation. Es basiert jedoch auf Röntgenstrahlung, hat Nebenwirkungen bei Kontrastmittelgebrauch und ist deutlich teurer [47]. Magnetresonanztomografie bietet eine hervorragende Weichteildarstellung ohne den Gebrauch von Röntgenstrahlung. Nebenwirkungen beim Gebrauch von Kontrastmittel sind auch nicht zu erwarten. Manche Autoren beschreiben zwar, insbesondere bezüglich der präoperativen Planung, der Diagnostik- und Therapierelevanz bezüglich der Ohrspeicheldrüsentumoren, den gleichen Informationsgehalt von MRT und CT [47, 48] andere hingegen schreiben der CT-Untersuchung im Vergleich zum MRT eine geringere Genauigkeit zu [49]. Insbesondere in Hinblick auf die exakte Darstellung der Weichteilstrukturen sowie die Abgrenzung zu den Nachbarstrukturen hin kann die Kernspinuntersuchung im Vergleich zum CT als Mittel der Wahl gezählt werden [41]. Weiterhin gibt das MRT mit Signalintensitäts-Zeit-Kurven bei Kontrastmittelgebrauch verlässliche Aussagen inwiefern ein gutartiger oder bösartiger Tumor vorliegen könnte [50]. Pleomorphe Adenome Das klassische Erscheinungsbild eines pleomorphen Adenoms im MRT ist eine scharfe Begrenzung sowie eine glatte, gelegentlich auch gelappte Oberfläche bei histologisch nachweisbarer Pseudokapsel [55, 56]. Größtenteils besteht eine singuläre Raumforderung wobei in der Literatur auch multiple Tumoren in einer Parotis auftreten können [56]. Der Tumor zeigt eine niedrige Signalintensität bei T1-gewichteten Bildern und eine hohe Signalintensität bei T2-Wichtungen welche diskret bei Kontrastmittelgabe verstärkt wird. Der Tumor ist histologisch vielfältig gestaltet mit chondroider und epithelialer Matrix was sich in der Inhomogenität in der T2-Wichtung nachweisen lässt [57, 58]. In unserer Studie zeigten alle pleomorphen Adenome einen Anstieg der Signalintensitäts-ZeitKurven. Wie im Wilcoxen Test ermittel wurde wiesen die Werte Anflutungsgeschwindigkeit und Time to Peak bei diesen Tumoren Signifikanz auf, im Sinne einer längeren Zeit zum Peak und einer langsameren Anflutungsgeschwindigkeit. In Hinblick auf die Sonografie der pleomorphen Adenome in dieser Arbeit betrugen die Sensitivität 90,2% und Spezifität 70,3% und wurde in einem hohen Anteil korrekt prospektiv klassifiziert. Bei Zuordnung eines pleomorphen Adenoms zu kontrastmittelkinetischen Besonderheiten wurden die pleomorphen Adenome am besten von der Variablen „Anflutungszeit“ (Sensitivität 67,4%, Spezifität 65,2%) abgebildet. 45 Die Angaben zur Artdiagnose eines pleomorphen Adenoms in der Literatur sind angegeben mit Sensitivitäten von 55% [59] bis 82% [60], Spezifitäten von73% - 86% [59]. Das heterogene sonografische Bild, korrespondierend zu dem histologisch multiformen Aufbau von pleomorphen Adenomen erklärt das Fehlen von charakteristischen Durchblutungsmustern, bzw. einer typischen Angioarchitektur. Die beobachteten Kriterien reichen jedoch nicht aus um eine spezifische Tumorentität besser erkennen zu können, und waren der diagnostischen Einschätzung eines erfahrenen Ultraschallanwenders unterlegen. Zystadenolymphome Warthin Tumore sind abgekapselt, meist rund oder oval mit glatter oder gelappter Oberfläche. Sie treten oft beidseits und in älteren Patienten auf. Zystische Anteile liegen in über 30 % vor [55] und beinhalten eine proteinreiche, visköse Flüssigkeit. Die festen Anteile beinhalten epitheliale Strukturen welche keine weitere Verstärkung nach Kontrastmittelgabe verursachen. Der Tumor zeigt ein gemischtes Signal in der T1Wichtung mit Signalerhöhung in den zystischen Inhalten und niedrigen Signalen in den festen Gewebeanteilen sowie einem mittleren bis hohen Signalanstieg nach Kontrastmittelgabe, in der T2-Wichtung ist eine intermediäre Signalintensität vorliegend [37, 61]. Auch in dieser Studie ist mittels Wilcoxen-Test ein signifikanter Unterschiede bei der Variablen Time to Peak im MRT nachgewiesen worden, welche kürzer ist als in den restlichen Raumforderungen. In Hinblick auf die Sonographie hat sich in unserem Kollektiv gezeigt, dass die sonografische Klassifikation eines Warthin Tumors (Sensitivität 66,7%, Spezifität 86,3%) mit den Ergebnissen von Zajkowski korrespondierten [59], die jedoch nur eine Gruppe von 28 Patienten mit ausschliesslich Benignomen untersuchten. Einige Autoren berichten von einer Sensitivität von 33%[62], 70%[64, 65] bis 93.3%[23] anhand der BScan Beurteilung einen Warthin Tumor zu identifizieren. Nach Prüfung der kontrastmittelkinetischen Parameter zeigten die Variablen Time to Peak, und maximale Anflutungsgeschwindigkeit die beste Klassifikation zur Unterscheidung von Warthin Tumoren. Hierbei erreichte die Variable „Anflutungsgeschwindigkeit“ die beste Spezifität (79,3%) bei einer Sensitivität von 66,7%. Die Zuordnung dieser zusätzlichen perfusionskinetischen Variablen wird von Yabuuchi in einer kernspintomografischen Arbeit über Kontrastmittelkinetik bei 46 Parotistumoren untermauert [28]. Die analysierten qualitativen und objektiven sonografischen Kriterien konnten in unserem Kollektiv zwar damit teilweise in einen signifikanten Zusammenhang mit der Tumorart gebracht werden, liefern aber in Kombination mit anderen Variablen keine gute Klassifikationsregel - die Sensitivität erreichte bei einer hohen Spezifität dann keine Werte über 55%. Malignome Es ist nicht möglich eine exakte histologische Diagnose mit dem MRT vorherzusagen, die Differenzierung zwischen gut- und bösartig kann jedoch teilweise getroffen werden. Bei der Differenzierung von gut- und bösartigen Tumoren mittels B-Scan reichen die Angaben zu Genauigkeit, Sensitivität und Spezifität für die Differenzierung eines Malignoms von einem Benignom von 57-96%, 62-84% bzw. 88-96% [11, 23, 18, 60, 65, 66 ]. Hochmaligne Tumoren sind gekennzeichnet durch unregelmäßige Tumorränder und Infiltration der Nachbarstrukturen. Insbesondere durch die verschiedenen Malignomentitäten und nekrotischen sowie soliden Anteilen erscheint der Tumor im MRT vielfältig. T1-Wichtungen sind meist niedriger Intensität und unterschiedlich gesteigert in der Kontrastmitteldarstellung. Auch die T2-Wichtung stellt sich unterschiedlich dar. Bei der Unterscheidung zwischen gut- und bösartig zeigte sich im Wilcoxen-Test ein signifikanter Unterschied bei der Variable Peak im MRT, da bei malignen Tumoren dieser Wert höher ist. In Hinblick auf die Sonografie lässt sich erwähnen, dass der geringe Anteil an Malignomen konsekutiv untersuchter Patienten bedingt, dass statistisch wenig falsch negativ oder positiv beurteilte Fälle zu einer großen Änderung der Genauigkeitswerte führten. Bei 5 falsch negativ beurteilten Tumoren lag der Maximaldurchmesser unter 25mm, in 6 der als benigne beurteilten Malignome konnte eine unscharfe Randbegrenzung beobachtet werden. In einem Fall eines großen maligne transformierten pleomorphen Adenoms konnte eine Randschärfe in der Tiefe sonografisch nicht eindeutig beurteilt werden. Darüber hinaus war es schwierig die Randschärfe kleiner tiefliegender Parotistumoren sonografisch sicher zu beurteilen. Die zwei fälschlicherweise als maligne klassifizierten pleomorphen Adenome wiesen neben Unregelmäßigkeiten der Randbegrenzung ein echoinhomogenes Binnenmuster auf und zeigten ein anamnestisch größenprogredientes Wachstum innerhalb weniger Monate. 47 Jedoch sind Echoinhomogenität und unscharfe Randbegrenzung keine verlässlichen Kriterien zur Diagnose eines Malignoms. Für die Anwendung der Farbdopplersonografie bei der Malignomdifferenzierung wurden in einigen Arbeitsgruppen die Parameter der erhöhten systolischen Spitzenflüsse und die Widerstandsindizes der neoangiogenetisch alterierten Gefäße genannt, mit diesen Parametern kam es jedoch auch bei den übrigen Autoren zu falsch positiven Missklassifikationen [10]. Die Anwendung von Kontrastmitteln konnte die Darstellung der intratumoralen Gefäßstruktur in allen Fällen verbessern, ohne richtungweisend auf eine maligne oder benigne Veränderung hinzuweisen. Die Auswertung der Zusammenhang Kontrastmittelkinetik eines Parotismalignoms wies mit in unserem einem Kollektiv objektiven keinen dynamischen Anflutungsparameter auf. Der unbefriedigende Nachweis eines malignomtypischen Perfusionsmusters oder Angioarchitektur auch bei anderen Arbeitsgruppen mag wiederum an der geringen Zahl histologisch sehr verschieden strukturierter Tumoren liegen. 48 6. Zusammenfassung Die Dignität der Ohrspeicheldrüsentumoren ist entscheidend für das operative Vorgehen bei der Entfernung des Tumors. Die B-Bild Sonografie und die Farbdoppleruntersuchung bietet bisher bestimmte qualitative Klassifikationsmerkmale die zur weiteren Abgrenzung der Tumorentität beitragen können. Im Rahmen dieser prospektiven Studie wurden zusätzlich objektive Kriterien der Kontrastmittelkinetik untersucht und mit den Ergebnissen im MRT verglichen. Hierbei wurden 125 konsekutive Patienten mit Raumforderungen in der Glandula parotis anhand sonomorphologischer Kriterinen klassifiziert und mit den MRTErgebnissen in Verhältnis gesetzt. Hierfür erfolgten die computergestützte Auswertung des intratumoralen, zeitabhängigen Verhaltens des Ultraschallkontrastmittels SonoVue® während der Sonografie sowie die abschließende Kontrolle nach der histologischen Aufarbeitung. Insgesamt wurden 92,8% der Tumoren sonografisch hinsichtlich ihrer Dignität korrekt diagnostiziert. Warthin Tumore konnten mit einer Sensitivität von 67% und Spezifität von 86% von anderen Tumorentitäten differenziert werden. Für Pleomorphe Adenome und die Diagnose eines malignen Tumors wurden lediglich Sensitivitäten unter 70% erreicht. Einige kontrastmittelkinetische Parameter lieferten signifikante Ergebnisse für das Vorliegen eines Warthin Tumors oder pleomorphen Adenoms aber nicht für Malignome. Ebenso ergaben einige kontrastmittelkinetische Parameter in der MRTUntersuchung signifikante Ergebnisse, die bei der MRT-Differenzierung der einzelnen Parotistumuren hilfreich waren. In der Gesamtbetrachtung des Kollektivs erbrachten die untersuchten Parameter der Kontrastmittelkinetik in der Sonografie keine Verbesserung in der Diagnostik der Dignität eines Ohrspeicheldrüsen-Tumors. 49 The histology of parotid gland is important for the surgical elimination of the tumor. The purpose of this study was to evaluate if the B-Scan sonography and the Color Doppler sonography may offer qualitative characteristics to aid in deciding which dignity a particular tumor may have. Additional objective criteria of contrast agent kinetics were also evaluated and compared to the results of MRI. 125 patients with tumors in parotid gland were classified by sonographic characteristics and related to the MRI results. We performed a computer-assisted analysis of the timedependent intratumaral contrast agent flow of the ultrasound contrast media SonoVue® during sonography. We compared the results to those of histological examinations. 92.8% of the tumors were correct diagnosed by ultrasound in their dignity. Warthin tumors were differentiated from other types of tumors with 67% sensitivity and 86% specificity. Pleomorphic adenomas and malignant tumor had a sensitivity of less than 70%. Sonography-based contrast agent flow kinetics such as time to peak and perfusion speed were significant for Warthin tumors. For Pleomorphic adenomas, only the sonography parameter perfusion speed was significant. For comparisons of benign and malignant tumors, sonography parameters did not reach significance. In contrast, the MRI contrast flow kinetics parameter time to peak was significant for Warthin tumors and Pleomorphic adenomas and the parameter peak was significant for differentiating benign and malignant tumors. Sonography contrast kinetics yielded significant parameters for benign tumors but not for malignant entities. However, these findings did not lead to novel and clinically useful results because neither the morphologic classification nor contrast medium analyses were able to identify the dignity of a particular parotis gland tumor sufficiently. 50 7. Literaturverzeichniss 1 Behrbohm, H., Behrbohm, G., Birke, H. ; Tumoren der Seicheldrüsen. HNO-Nachrichten 2007.2 21-28 2 Gierek T, Majzel K, Jura-SzoÅ‚tys E, Slaska-Kaspera A, Witkowska M, Klimczak- GoÅ‚ab L. 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Heinrich Iro, Klinikdirektor der Hals-Nasen-OhrenKlinik, Kopf-und Halschirurgie, Waldstraße 1, 91054 Erlangen für die Möglichkeit der Arbeit in der Klinik. Für die Überlassung des Themas danke ich Herrn Prof. Dr. med. Johannes Zenk, Leitender Oberarzt der Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopf-und Halschirurgie, Waldstraße 1, 91054 Erlangen. Mein besonderer Dank gilt Herrn PD Dr. med. Alessandro Bozzato, Facharzt für HNO, Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopf-und Halschirurgie, Waldstraße 1, 91054 Erlangen der mir jederzeit bei allen Fragen und Problemen geduldig geholfen hat. Mein Dank gilt ebenfalls Herrn Dr. med. Sedat Alibek, Radiologisches Institut der Universitätsklinik Erlangen, für die Durchführung der MRT-Untersuchungen sowie der Hilfe bei der Auswertung. Danken möchte ich noch Herr Prof. Dr. med. Gerhard Faller und dem pathologischen Institut für die Hilfe bei der Anfertigung und Auswertung der patholog. Präparate. Frau C. Rabe und Prof. O. Gefeller vom Institut für Medizininformatik, Biometrie und Epidemiologie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen danke ich für die Hilfe bei der statistischen Analyse. Das Projekt wurde von der Wilhelm-Sander-Stiftung in Neuburg a. d. Donau. gefördert (Föderungsnummer 2004.014.1)
