Therapie des Asthma Bronchiale und der COPD
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β2-Mimetika Asthma und COPD Ipratropiumbromid Glukokortikoide Typ 1 - Allergie Cromoglicinsäure Leukotrien-Antagonisten AsthmaStufentherapie COPD Theophyllin Aus: Mutschler, Geisslinger, Kroemer, Ruth, Schäfer-Korting; Arzneimittelwirkungen: 9. Auflage 2008 Bronchialasthma • Chronische, entzündliche Erkrankung der Atemwege, bronchiale Hyperreagibilität, endobronchiale Obstruktion • Allergisches Bronchialasthma • Prävalenz: 5 % bei Erwachsenen 10 % bei Kindern • Mischformen • Nicht-allergisches Bronchialasthma • Potentiell tödliche Erkrankung: • 4000 – 5000 Todesfälle pro Jahr Pathogenese des allergischen Bronchialasthmas Aus: Mutschler, Geisslinger, Kroemer, Ruth, Schäfer-Korting; Arzneimittelwirkungen: 9. Auflage 2008 Aus: Mutschler, Geisslinger, Kroemer, Ruth, Schäfer-Korting; Arzneimittelwirkungen: 9. Auflage 2008 1 Freigesetzte inflammatorische Substanzen Pathogenese des nicht allergischen Bronchialasthmas (nach Barnes) Aus: Mutschler, Geisslinger, Kroemer, Ruth, Schäfer-Korting; Arzneimittelwirkungen: 9. Auflage 2008 COPD Abnahme der FEV1 in Abhängigkeit vom Lebensalter und Rauchen •Pathomechanismen der COPD noch unklar •Molekulare Mechanismen der Entzündung andere als beim Asthma bronchiale •Neutrophile Granulozyten, Makrophagen und CD8+ T-Lymphozyten •Aktivierung verschiedener Proteasen (z.B. Elastase, Matrix Metalloproteinase = MMP) •Fibrose der kleinen Atemwege •Zerstörung des Lungenparenchyms •Hyperreagibilität bewirkt auf dem Reflexweg eine Freisetzung von Acetylcholin, das die Mastzellen der Bronchialwand zur Degranulation veranlasst. •Acetylcholin und andere Mediatoren führen zu Bronchokonstriktion •Hypersekretion von zähem Schleim und •Ausbildung des Wandödems. •Inhalative Reize verursachen eine Störung der Zilienfunktion •Der Retention des Schleims folgt oft eine sekundäre bakterielle Infektion. Angriffspunkte von Bronchodilatatoren Bronchospasmolytika: Angriffspunkte Unterschiede: Asthma bronchiale und COPD COPD Allerg. Asthma Beginn < 40 J. -- +++ + Beginn > 40 J. ++ -- +++ Beginn plötzlich Intrin. Asthma -- + +++ +++ -- -- Atopische Diathese -- +++ -- Erhöhtes IgE -- +++ -- Rekurrierende Symptomatik + +++ ++ Rhinitis/Sinusitis -- ++ ++ Polyposis nasi -- -- ++ Nikotinabusus nach Kroegel, Thieme Verlag 2 Angriffspunkte von Bronchodilatatoren Angriffspunkte von Bronchodilatatoren Die Bronchialmuskulatur besitzt 4 Arten von Rezeptoren: Gi AC cAMP β2-Rezeptoren Gs AC cAMP α-Rezeptoren Bronchospasmolytika: Angriffspunkte Cholinerge Rezeptoren (M2, M3) Histaminerge Rezeptoren Nur β2-Rezeptoren führen zu einer Bronchodilatation kurzwirksame β2-Mimetika Fenoterol, Terbutalin, Salbutamol („Reliever“) Inhalative β2-Mimetika Adrenalin Isoprenalin Salbutamol β2 ↑ cAMP↑ • Wirkeintritt bei Inhalation in Minuten Fenoterol Wirkungs-eintritt -dauer • Standard bei Bedarfsmedikation Terbutalin • Wirkdauer bis 6 h wird hydrolisiert zu Terbutalin Bambuterol Brochodilatation Formoterol • Nicht als Dauertherapie Salmeterol 0 5 10 h Lang wirksame β2-Mimetika Formoterol, Salmeterol („Controller“) (LABA) • Niemals als Ersttherapie bei Asthma • Nie als Monotherapie • Erst wenn mit ICS keine Symptomkontrolle mehr möglich Kombination LABA mit ICS (Kombinationen sind auf dem Markt) • Formoterol, schneller Wirkungseintritt in Minuten • Wirkeintritt Salmeterol: 10-20 Min. 3 β2-Mimetika-UAWs • • • • Stellenwert der LABA bei Asthma bronchiale Fluticason + Salmeterol Salmeterol Formoterol Budesonid + Formoterol Tachykardie Arrhythmie Tremor Schlafstörung LABA: erhöhtes Risiko in Afro-Amerikanern Kramer JM, NEJM 16. April 2009 Stufenplan Anticholinergika Oxitropium, Tiotropium • deutlich schwächer als ß2-Mimetika • langsamer Wirkeintritt • Nutzen in der Langzeittherapie bei Asthma bronchiale nicht bewiesen • Tiotropium ist lang wirksam • besonders bei COPD aufgrund der pathophysiologischen Bedeutung des Acetylcholins Inhalative Glucocorticoide - Kinetik Pharmakokinetik von Glucocorticoiden • Prodrug Ciclesonid nahezu unwirksam ≈90% geschluckt (weniger bei Spacer und Pulverinhalation) ≈10% erreichen die Lunge Ciclesonid (neues ICS) • Lungen-Esterasen setzen den aktiven Metaboliten (Des-Methylpropionyl-Ciclesonid) frei Absorption im GIT • Weniger lokale und systemische Nebenwirkungen? First pass Metabolisierung Systemische Nebenwirkungen absolute systemische Bioverfügbarkeit klein bei Pulverinhalation von Fluticason • Einmal täglich (abends), da langsame Freisetzung aus den Zellen • Anfangsdosis: 160 µg 4 Bei Patienten mit Asthmaschweregraden 2 bis 4 gehören inhalative Steroide zum festen Bestandteil der Dauertherapie. Systemische UAWs bei Pulverinhalation selten (nur bei Dosierung für Stufe 4) • Heiserkeit ! • Schlechter Mundgeschmack Reduktion durch: Candida-Infekt. – Inhalation mit Spacer – Applikation vor Mahlzeiten – Zähneputzen nach Applikation Stufenplan Cromoglicinsäure • Indikation: – Prophylaktische Behandlung bei • Asthma bronchiale, • asthmoider Bronchitis und • allergischer Bronchitis – keine Wirkung im akuten Asthmaanfall • Wirkungsmechanismus: – Hemmt Mastzelldegranulation Cromoglicinsäure • Applikation: • Dosierung: – per inhalationem, 1 Hub enthält: Cromoglicinsäure, Dinatriumsalz ≈1mg – Aerosol: Erwachsene u. Kinder 4mal tgl. ≈2 Sprühstöße – bis max. 8 mal 2 Sprühstöße tgl. • Geringe Absorption • Kaum UAWs: – gelegentlich bitterer Geschmack, Rachenirritation, – Dermatitis bei Überempfindlichkeit • Theophyllin - Wirkungsmechanismus • Hemmung der Phosphodiesterase • cAMP-Antagonist an Adenosinrezeptoren • Direkter Effekt auf intrazelluläre Ca++ Konzentration Ähnliche Wirkung haben Nedocromil und Ketotifen 5 Theophyllin - Pharmakokinetik Theophyllin - UAWs *Steigerung durch: • Barbiturate • Phenytoin • Rifampicin • orale Kontrazeptiva • Zigarettenrauchen • • Tachykardie, Arrhythmie, positive Inotropie • • Diurese ↑ Periphere Vasodilatation Abnahme durch: • Cimetidin • Erythromycin • Clarithromycin u.a. • Abnahme bei: • Leberzirrhose • schwerer Herzinsuffizienz • Zentrale Stimulation • Zentrale Vasokonstriktion • • HCL-Sekretion ↑ Übelkeit, Erbrechen Theophyllin Aufgrund der NW und geringen therapeutischen Breite hat Theophyllin an Bedeutung verloren – Schlafstörung – Krampfanfall Selektive PDE4-Hemmer besser verträglich Leukotrienrezeptor-Antagonisten • Bei Dauertherapie: Spiegel von ca. 10 mg/l anstreben • Bei > 20 mg/l: hohe UAW Rate • Kritischer Einsatz wegen UAW Cysteinyl-Leukotriene Leukotrien-Rezeptor-Antagonist Wirkung auf die Atemwege Wasseransammlung Schleimbildung Bronchokonstriktion Überempfindlichkeit Membranphospholipide LeukotrienAntagonisten PLA2 Wirkungen von Leukotrienen im Bronchialsystem verstärkte Mukusproduktion Epithelzell Schaden Arachidonsäure Eosinophilen Einwanderung 5-LOX FLAP 5-HPETE Chemotaxis, Degranulation, Plasmaexsudation 5-LOX LTC4 LTD4 LTA4 CysLT-Rez. 1 LTE4 LTB4 BLT-Rez. 1 Entzündungszellen 4 CYS-LT e Freis Mastzellen, Eosinophile tzung 2 3 Kontraktion CysLT-Rez. 1 Antagonist Blutgefäß Bronchokonstriktion, Plasmaexsudation, Mukusproduktion Ödem Glatte Muskelzellen 6 Leukotrienrezeptorantagonisten Effekte der Leukotriene: • Bronchus- und Vasokonstriktion, • Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Düsensekretion Leukotrienrezeptorantagonisten: • Montelukast (Singulair®) • Zafirlukast (Accolat® in USA zugelassen) • Pranlukast (Ultair® in Japan zugelassen) Mechanismus: • Blockieren den Leukotrien LT1-Rezeptor – Senkung der intrazellulären Ca++-Konzentration – Bronchodilatation und Reduktion der Drüsensekretion Leukotrienrezeptorantagonisten Wirkungsvergleich • Brochodilatation schwächer als durch β 2-Mimetika • Antiinflammatorische Wirkung schwächer als durch inhalierbare Glucocorticoide Indikation: • zusätzliche Therapie bei mittelschwerem bis schwerem Asthma, • wenn durch inhalative Glucocorticoide und Anwendung • von β 2-Mimetika keine ausreichende Symptomkontrolle möglich Ähnliche Effekte: • 5-LOX Inhibitoren wie Zileuton Stufenplan Probleme in der Asthmatherapie • Inkonsequente Therapie (z.B. keine ICS) • Zu hoher Verbrauch kurzwirksamer ß2-Mimetika • Fehlende Therapiekontrolle/Verlaufskontrolle • „Cortisonangst“ der Patienten • Nebenwirkungen von Theophyllin • Technische Schwierigkeiten bei der Handhabung von Dosieraerosolen • Komedikation mit z.B. NSAR, Betablocker Schweregradeinteilung der COPD Stufenschema für die Langzeittherapie bei COPD 7
