Antidepressiva
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Schön Klinik Roseneck Prien Wiss. Koop. LMU München Antidepressiva – Fakten und Mythen Prof. Dr. Ulrich Voderholzer, Prien am Chiemsee Prien, den 24.09.2016 Schön Klinik Roseneck Prien Wiss. Koop. LMU München Antidepressiva – Fakten und Mythen Prof. Dr. Ulrich Voderholzer, Prien am Chiemsee Prien, den 24.09.2016 © 2016 Schön Klinik Professor Dr. U. Voderholzer, Prien am Chiemsee Seite 3 Psychotherapie oder Pharmakotherapie (SSRI, SNRI) sollen angeboten werden (1. Wahl) Psychotherapie 1. Wahl vor Pharmakotherapie ((S)SRI) Prof. Ulrich Voderholzer, Prien, Freiburg Themen • Antidepressiva – Historie und Verordnungspraxis • Wirksamkeit – Fakten und Mythen • Update Risiken/Nebenwirkungen und was wir nicht wissen • Fazit © 2016 Schön Klinik Professor Dr. U. Voderholzer, Prien am Chiemsee Seite 5 Themen • Antidepressiva – Historie und Verordnungspraxis • Wirksamkeit – Fakten und Mythen • Risiken und was wir nicht wissen • Fazit © 2016 Schön Klinik Professor Dr. U. Voderholzer, Prien am Chiemsee Seite 6 Geschichte der Antidepressiva NDRI MAO-I NaSSA MonoAminoOxidase-Inhibitoren 1950 1960 1970 Bupropion Noradrenerge und spezifische serotonerge Antidepressiva 1980 1990 Vortioxetin Agomelatin Neue: z.B. GlutamatAntagonisten? 2010 2000 Ketamin Trizyklische Antidepressiva Selektive NoradrenalinRe-uptake-Inhibitoren Selektive SerotoninRe-uptake-Inhibitoren Duale Serotonin- und SSRI NoradrenalinRe-uptake-Inhibitoren SNRI Seit den 90-er Jahren kaum noch erfolgreiche Innovationen ! SSNRI TZA © 2010 Schön Klinik Seite 7 Antidepressiva im Jahr 2016: 40 Substanzen ! Agomelatin Amineptin Amitriptylin Amitrtriptylin-Oxid Amoxepin Bupropion Citalopram Clomipramin Desipramin Dibenzepin Doslepin Dothiepin Doxepin Duloxetin Escitalopram Fluoxetin Fluvoxamin Imipramin Isocarboxazid Johanniskraut © 2010 Schön Klinik Lofepramin Maprotilin Mianserin Milnacipran Mirtazapin Moclobemid Nefazodon Nortriptylin Paroxetin Phenelzin Protriptylin Reboxetin Sertralin Setiptilin Tianeptin Trazodon Trimipramin Venlafaxin Viloxazin Vortioxetin Ketamin Seite 8 Antidepressiva im Jahr 2016: 40 Substanzen ! Agomelatin Lofepramin Amineptin Maprotilin Amitriptylin Mianserin Amitrtriptylin-Oxid Milnacipran Amoxepin Mirtazapin Bupropion Moclobemid Citalopram Nefazodon bezüglich Wirksamkeit: Clomipramin Nortriptylin Desipramin Paroxetin Dibenzepin Phenelzin Wirklatenz: 1 – 3 Wochen Doslepin Protriptylin Dothiepin Response: 60Reboxetin – 70 % Doxepin Sertralin Remission: 20Setiptilin – 35 % Duloxetin Escitalopram Tianeptin Fortschritt nur bei Verträglichkeit Fluoxetin Trazodon Fluvoxamin Trimipramin Imipramin Venlafaxin Isocarboxazid Viloxazin Johanniskraut Vortioxetin © 2010 Schön Klinik Dennoch: seit 60 Jahren kein Fortschritt Seite 9 Antidepressiva-Verordnungen in Deutschland in Mio. DDD 1600 +~ 500 % in 20 Jahren 1400 (Mio. DDD) 1200 1255 1308 1341 1401 1174 1000 1057 974 800 875 717 600 604 400 200 343 292 302 323 385 419 480 767 Antidepressiva 643 539 0 Schwabe& Paffrath (Hrsg.)Arzneimittelverordnungs-Report 2015 © 2016 Schön Klinik Seite 10 Prozentsatz der amerikanischen Bevölkerung, die ein Antidepressivum einnehmen % 25 22,8 20 18,6 Männer 15 10 8,5 Frauen 9,4 9,2 4,6 5 2,8 3,0 12-17 Jahre 18-39 Jahre 0 © 2016 Schön Klinik 40-59 60 Jahre Jahre und älter 12-17 Jahre 18-39 Jahre 40-59 60 Jahre Jahre und älter CDC/NCHS,National Health and Nutrition Professor Dr. U. Voderholzer, Prien Examination am Chiemsee Surveys 2005-2008 Seite 11 Themen • Antidepressiva – Historie und Verordnungspraxis • Wirksamkeit – Fakten und Mythen • Risiken und was wir nicht wissen • Fazit © 2016 Schön Klinik Professor Dr. U. Voderholzer, Prien am Chiemsee Seite 12 Antidepressiva/Placebounterschiede in Depressionsstudien Verbesserung (d) Antidepressivum Die grüne Fläche zeigt den Bereich an dem das NICEKriterium für klinische Signifikanz von d= 0,5 erreicht wird = Gibt die Größe der Studien an Kirsch et al. 2008 Initialer Schweregrad (Baseline HRSD) © 2010 Schön Klinik Seite 13 Vergleich kurzfristige Wirksamkeit Behandlung versus Kontrollgruppen bei Depression (alle, auch nicht-publizierte Studien) Symptomreduktion in % n.s. 0,7 0,6 0,5 66% nicht-blinde Rater 53% 54% 47% 38% 0,4 24% 0,3 0,2 12% 0,1 0 Vergleichbare Symptomreduktion bei Antidepressiva und Psychotherapie! © 2012 Schön Klinik RibbonSample-V3-inarbeit.pptm (Khan et al. 2012, PLoS ONE)Seite 14 Vergleich kurzfristige Wirksamkeit Behandlung versus Kontrollgruppen bei Depression (alle, auch nicht-publizierte Studien) Symptomreduktion in % n.s. 0,7 0,6 0,5 Blinde Rater nicht-blinde Rater 66% 52% 54% 53% 47% 46% 47% 42% 0,4 38% 36% 24% 13%12% 0,3 0,2 0,1 0 Vergleichbare Symptomreduktion bei Antidepressiva und Psychotherapie! © 2012 Schön Klinik RibbonSample-V3-inarbeit.pptm (Khan et al. 2012, PLoS ONE)Seite 15 Vergleich kurzfristige Wirksamkeit Behandlung versus Kontrollgruppen bei Depression (alle, auch nicht-publizierte Studien) Symptomreduktion in % n.s. 0,7 0,6 Blinde Rater nicht-blinde Rater 66% 52% 0,5 54% 53% 47% 46% 47% 42% 0,4 38% 36% 24% • Bei einer akuten depressiven Episode ist es fast egal, was man 0,2 13%12% macht, Hauptsache, man tut etwas und vermittelt dem Patienten 0,1 Hoffnung, dass es besser wird 0,3 0 • Antidepressiva und Psychotherapie sind bei einer akuten depressiven Episode vergleichbar wirksam und unterscheiden sich wenig vom Placebo •Vergleichbare Symptomreduktion Antidepressiva Psychotherapie! Umso wichtiger erscheint es,bei sich viel mehr mitund Langzeiteffekten zu befassen © 2012 Schön Klinik RibbonSample-V3-inarbeit.pptm (Khan et al. 2012, PLoS ONE)Seite 16 Studien mit negativem Ergebnis wurden nicht veröffentlicht! Studien mit sehr schwachen Ergebnissen (z.B. Paroxetin bei Jugendlichen mit Depression) wurden veröffentlicht, aber beschönigt dargestellt Sind einige Antidepressiva wirksamer als andere Antidepressiva ? © 2016 Schön Klinik Seite 18 Cipriani et al. (2009) The Lancet, 373. 746- 58 Wirksamkeit von Antidepressiva bei Depression: Fazit aus heutiger Sicht • Wirksamkeit ist belegt, wurde aber /wird überschätzt ! • Ca. 85 % der Akutwirkung sind durch Placebo-Effekt zu erklären • Es gibt kaum Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen den Substanzen • Der Wechsel von einem auf ein anderes Antidepressivum ist keine belegte Strategie • Bei Kindern und Jugendlichen ist die Wirksamkeit allenfalls schwach (Belege bisher nur Fluox) Daten aus der Routine einer Klinik (N = 359 vs. N = 306) Kein additiver Effekt von Antidepressiva bei schwergradiger depressiver Episode in der Routine, wenn ein intensives multimodales psychotherapeutisches Konzept angeboten wird 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Entlassung Aufnahme 36,55 35,86 Schwere depressive Symptomatik BDI > 30 Multimodale Multimodale Psychotherapie Psychotherapie mit Antidepressivum Zeiteffekt: p = .000 Gruppeneffekt: .893 Interaktionseffekt (Zeit*Gruppe): .077 20,28 19,44 Multimodale Multimodale Psychotherapie Psychotherapie mit Antidepressivum Voderholzer et al., Der Psychotherapeut 2012 © 2012 Schön Klinik RibbonSample-V3-inarbeit.pptm Seite 22 Aussagen zu PlasmaspiegelBestimmung in der Leitlinie 23 Fall-Vignette: 48-jähriger Patient • Bereits seit einigen Jahren Schlafstörungen im Kontext beruflicher Belastung, Wechsel des Abteilungsleiters • Seit sechs Monaten zunehmende depressive Verstimmung, Konzentrationsstörungen Leistungsabfall, zunehmender Ehekonflikt • Ambulante Psychotherapie, Opipramol • Seit zwei Monaten krankgeschrieben; stationäre Einweisung • Einige Wochen vor Aufnahme Beginn mit Cipralex, Tavor b. Bedarf • In der Klinik Teilnahme an einem intensiven psychotherapeutischen Programm; zusätzlich Aufdosierung Cipralex auf 20 mg, bei sehr guter Verträglichkeit, Ausschleichen von Tavor • Nach fünf Wochen sehr gute Response, auch bei BelastungsErprobung jetzt sehr stabil. • Routinemäßige Überprüfung des Plasmaspiegels ( nach Leitlinien nicht indiziert): • Ergebnis: < 1 ng/ml 24 % Patienten mit Non-Compliance Wie viele Ihrer Patienten nehmen die Medikation nicht wie verordnet ein? 61,9% Psychiater MEMS: Medication Event Monitoring System (objektive Messung mit Chip in Tbl. Packung) Byerly et al. 2005. Psychiatry Res 133; 129-33 Evidenz für die Wirksamkeit von Antidepressiva bei Rezidivprophylaxe ? Patienten mit 2 oder mehr depressiven Episoden mit bedeutsamen funktionellen Einschränkungen in der jüngeren Vergangenheit sollten dazu angehalten werden, das Antidepressivum mindestens 2 Jahre zur Langzeitprophylaxe einzunehmen. (Grad B) Zeit bis zum Rückfall nach Remission bei Patienten mit rezidivierender Major Depression (Lepine et al, Am J Psychiatry 2004;161:836-842) Evidenz für die Wirksamkeit von Antidepressiva bei Rezidivprophylaxe ? Antidepressiva sind rezidivprophylaktisch wirksam: Aber: die Evidenz beruht auf Studien an Patienten, die früher Antidepressiva erhalten haben Erwartungshaltung Familien- Genetische anamnese Faktoren der Response z.B. ABCB1 Personalisierte Pers. Präferenz antidepressive Therapie ? Lebens- div. Kontext- Geschichte Faktoren (z.B. Trauma) © 2016 Schön Klinik ??? ??? (enriched Environment) Seite 29 © 2016 Schön Klinik Aus einem Vortrag von Prof. E. Seifritz/Zürich Seite 30 Pharmakogenetische Vorhersage des antidepressiven Therapieerfolgs Non-Remission (%) ABCB1 SNP BBB 6W Uhr et al (2008). Neuron, 57. 203-209 Themen • Antidepressiva – Historie und Verordnungspraxis • Wirksamkeit – Fakten und Mythen • Update Risiken/Nebenwirkungen und was wir nicht wissen • Fazit © 2016 Schön Klinik Professor Dr. U. Voderholzer, Prien am Chiemsee Seite 33 Einige für die Betroffenen sehr relevante Nebenwirkungen der am häufigsten gegebenen Antidepressiva (SSRI, SNRI) • „Emotional blunting“, Gleichgültigkeit (Landgrebe et al. 2012) • Gewichtszunahme (Alterburn et al. 2016) • Schwitzen (Marcy et al. 2005) • Verminderte Libido + sexuelle Funktionsstörungen (Star-D-Studie: 50 %) • Absetzeffekte (Fava et al. 2015) Sexuelle Dysfunktion bei Citalopram-behandelten Patienten mit Depression (Star-D-Studie) Sexuelle Dysfunktion in der STAR*D Studie 54 Anteil der Patienten % 60 N= 1473 50 36 37 40 30 20 10 0 Verminderte Libido ♀+♂ Orgasmus Probleme ♀+♂ Erektile Dysfunktion ♂ Nach Angaben der Patienten © 2010 Schön Klinik Perlis et al Neuropsychopharmacology 34, 1819–1828 2009 Professor Dr. U. Voderholzer, Prien am Chiemsee Seite 35 Emotionale Verflachung Keine Hinweise für deutlich erhöhtes Risiko für Teratogenität Leicht erhöhtes Risiko eines neonatalen Anpassungssyndroms Leicht erhöhtes Risiko für pulmonale Hypertonie Langfristige Auswirkungen auf Gehirnentwicklung unbekannt Gewichtsveränderung infolge AntidepressivaEinnahme innerhalb von 2 Jahren 2,6-BMI-Punkte = ca. 9 kg BMI-Veränderung 3 Mirtazapin 2 Fluoxetin (Nichtraucher) 1 Citalopram Fluoxetin (Raucher) Venlafaxin 0 -1 Duloxetin Paroxetin Trazodon Sertralin Bupropion (Nichtraucher) Aterburn et al., 2016, Journal of Clinical Medicine, 5(4) 48 © 2016 Schön Klinik Seite 39 Langzeitwirkungen d.h. nachhaltige Wirkungen über das Ende der Therapie hinaus © 2010 Schön Klinik Professor Dr. U. Voderholzer, Prien am Chiemsee Seite 40 © 2010 Schön Klinik Professor Dr. U. Voderholzer, Prien am Chiemsee Seite 41 Relapseraten im Follow-Up nach Beendigung einer Therapie Prozent (%) 90 80 Simons et al. 70 Shea et al. 60 Koppers et al. 50 Dobson et al. 40 Blackburn et al. 30 Evans et al. 20 10 0 Psychotherapie Pharmakotherapie Psycho -und Pharmakotherapie Voderholzer & Barton (2016) Verhaltenstherapie © 2010 Schön Klinik Professor Dr. U. Voderholzer, Prien am Chiemsee Seite 42 Originalzitat aus Brief einer Patientin 20 Jahre nach einer intensiven Psychotherapie “Damals kamen ‘Steine ins Rollen’ die heute noch weiter rollen. Aus –zum großem Teil- ‘grauem Alltag’ wurde ein buntes frohes Leben.” © 2010 Schön Klinik Professor Dr. U. Voderholzer, Prien am Chiemsee Seite 43 Psychotherapie langsamer aber nachhaltiger Rascherer Wirkeintritt von Antidepressiva Resilienz Pharmakologische Behandlung Carry over effect Psychotherapie Antidepressiva Behandlung Ende der Behandlung Reboundeffekt Erhöhung Risiko Depression? Machen Antidepressiva abhängig ? 46 Antidepressiva-Absetzsyndrom – Schwindel – Gangunsicherheit – Übelkeit, Erbrechen – grippeähnliche Symptome (Abgeschlagenheit, Gliederschmerzen) – – – – sensible Störungen (Parästhesien, elektrisierendes Gefühl) Schlafstörungen, Hypersomnie, Reizbarkeit, Unruhe gedrückte Stimmung Konzentrations- und Gedächtnisstörungen, Verwirrtheit • Unmittelbare Absetzeffekte 10 – 14 Tage • Protrahierte Absetzphänomene bis zu 1 Jahr (Fava et al. 2015) • Erhöhte Vulnerabilität u. Rückfallrisiko ?? Hochregulation des Serotonin-Transporters nach Gabe von Fluoxetin: Können Antidepressiva den Verlauf psychischer Erkrankungen negativ beeinflussen? Shrestha et al.; Am J Psychiatry 2014;171: 323-31. 1 Jahr nach Absetzen: Um 19% erhöhte Serotonin-TransporterBindung 31 Fluoxetin Behandlung in der Adolescent FLX exposure suppressed Adoleszenz (tierexperimentell) zu depression-like behavior, asführt measured by the social interaction and forced swim tests, erhöhter Ängstlichkeit bei while enhancing anxiety-like Verhaltenstests im Erwachsenenalter responses in the elevated plus maze in adulthood. Iñiguez SD et al. (2014) Fluoxetine Exposure during Adolescence Alters Responses to Aversive Stimuli in Adulthood. The Journal of Neuroscience 34(3):1007-1021 „Primum nihil nocere, salus aegroti salus.“ Hippokrates aus Kos (um 460 - 370 v.Chr.), Vater der Medizin Langfristige Wirkung nach Remission ? % ohne Rückfall nach KVT 100 80 Kognitive VT Danach keine Th. 60 KVT 40 20 Beendigung der Therapie 0 0 2 4 6 8 10 12 24 Monate nach Ende der Therapie Hollon et al (2005) Langfristige Wirkung nach Remission: Antidepressiva (Paroxetin) weiter eingenommen versus Nachbeobachtung nach KVT % ohne Rückfall 100 80 Kognitive VT Danach keine Th. 60 SSRI Antidepressiva danach KVTweiter AD 40 20 Beendigung der Therapie 0 0 2 4 6 8 10 12 24 Monate nach Ende der Therapie Hollon et al (2005) Langfristige Wirkung nach Remission: Psychotherapie klar besser als Medikamente (Depression) % ohne Rückfall 100 80 Kognitive VT Danach keine Th. 60 Placebo Antidepressiva SSRI danach weiter AD KVT 40 20 Antidepressiva danach Placebo Beendigung der Therapie 0 0 2 4 6 8 10 12 24 Monate nach Ende der Therapie Hollon et al (2005) Klinische Erfahrungen mit Antidepressiva • Beim 1. Wahl sehr gute Wirkung, bei späteren Episoden schwächere Wirkung • Verwendung höherer Dosen oder 2 Antidepressiva • Bei langjährigem Verlauf oft keine Wirkung mehr • Krankheitsverlauf oder Adaptationsprozesse ? • Toleranzphänomene, Absetzeffekte und möglicher negativer Einfluss auf Langzeitverlauf muss dringend wiss. untersucht werden © 2016 Schön Klinik Professor Dr. U. Voderholzer, Prien am Chiemsee Seite 55 Fallvignette Rolle des Behandlers: „Stellen Sie sich einen Patienten von Ihnen vor, der sich in den vergangenen 3 Wochen zunehmend niedergestimmt und erschöpft fühlt und sich jetzt bei Ihnen zur Empfehlung für eine Behandlung vorstellt. Der Patient beschreibt, dass es ein täglicher Kampf ist, zur Arbeit zu gehen, die bereits in den letzten Monaten immer stressreicher geworden ist. Auch Hobbies machen ihm keinen Spaß mehr.“ Mendel et al (2010) BJPsych,197. 441-447. © 2016 Schön Klinik Professor Dr. U. Voderholzer, Prien am Chiemsee Seite 57 Fallvignette „Sie sind selbst betroffen“: Für das folgende Experiment bitten wir Sie, sich vorzustellen, dass Sie sich in den vergangenen 3 Wochen zunehmend niedergestimmt und erschöpft fühlen. Aus diesem Grund ist es für Sie ein täglicher Kampf, in die Arbeit zu gehen. Auch Hobbies machen Ihnen keinen Spaß mehr. Daher suchen Sie eine psychiatrische Behandlung auf. Mendel et al (2010) BJPsych,197. 441-447. © 2016 Schön Klinik Professor Dr. U. Voderholzer, Prien am Chiemsee Seite 59 Themen • Antidepressiva – Historie und Verordnungspraxis • Wirksamkeit – Fakten und Mythen • Risiken und was wir nicht wissen • Fazit © 2016 Schön Klinik Professor Dr. U. Voderholzer, Prien am Chiemsee Seite 60 © 2012 Schön Klinik RibbonSample-V3-inarbeit.pptm Seite 61 „Der größte Feind des wissenschaftlichen Fortschritts ist der Glaube zu wissen, was wir noch nicht wissen.“ Lichtenberg, 18.Jahrhundert © 2010 Schön Klinik Seite 62
