M. Wöhr - Oberbayerische Nephrologietagung
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HWI mit multiresistenten Erregern M. Wöhr, Klinik für Urologie und Kinderurologie RoMed Klinikum Rosenheim Sterblichkeit in Deutschland Quelle: Robert – Koch - Institut Zahlen, Fakten, Definitionen • Weltweit jeder 4. Todesfall infektionsbedingt • Konzentration auf grampositive Keime Bedrohung durch Selektion resistenter gramnegativer Spezies ( Penicillin, Cephalosporine, Fluochinolone ) vermehrter Einsatz von Carbapenemen Carbapenemresistenz • Morbidität • Mortalität • Verweildauer • Kosten • 2008 ca. 132 000 MRSA - Fälle • 34 000 = 26 % nosokomial erworben Zahlen, Fakten, Definitionen • HWI häufigste Infektionen überhaupt • 50 % aller Frauen mindestens 1x im Leben • 30 – 40 % aller nosokomialen Infektionen • ca. 18 % aller Infektionen auf Intensivstationen • Keime aus der enteralen Mikroflora z.B. Escherichia coli, Proteus, Klebsiellen Uropathogene Virulenz • Bakterielle Adhäsion am Urothel ( Siderophore, Autotransportproteine ) • Biofilmbildung • Flagellen ermöglichen Aszension • Toxine • Urease ( z.B. Proteus ) NH3 - Freisetzung Harnsteinbildung alk. Milieu Schutzmechanismen • Oberflächenbeschaffenheit • Muco / Lipopolysaccharide • Körpereigenes Immunsystem ( humoral, zellulär ) • Urinausscheidung Zahlen, Fakten, Definitionen • Erregerspektrum gleichbleibend • zunehmende Antibiotikaresistenz Nitrofurantoin <6% Trimethoprim / Sulfonamid 15 – 25 % Fluochinolone 15 % Amoxicillin > 30 % Angaben von RKI und Paul - Ehrlich - Institut Antibiotikaresistenz • Hohe Teilungsrate / Wachstumsgeschwindigkeit • Ideales feucht-warmes Milieu im Harntrakt • Veränderung der bakteriellen Zielstruktur für das Antibiotikum • Enzymatische Inaktivierung des Antibiotikums • Verringerung der Antibiotikakonzentration an der Zielstruktur Unkomplizierte HWI Nationale S3 – Leitlinie, www. awmf.de Häufigkeit und deren (unkritische) antibiotische Therapie auch in Veterinärmedizin Selektionsdruck auf ursächliche Bakterien und kollaterale Flora Antibiotikaresistenz Antibiotikaresistenz Neue Geisel der Menschheit ?? Definition Unkomplizierter HWI • Keine relevanten anatomischen / funktionellen Anomalien des Harntraktes • Keine relevanten Begleiterkrankungen Klinik Unterer HWI: Zystitis Dysurie, Pollakisurie, imp. HD, Schmerzen Oberer HWI; Pyelonephritis + Flankenschmerz, > 38 °C, KS Nierenlager Asymptomatische Bakteriurie Einteilung unkomplizierter HWI Patientengruppen • Gesunde, nicht schwangere Frauen in der Prämenopause • Gesunde Schwangere • Gesunde Frauen in der Postmenopause • Patienten mit Diabetes mellitus Rez. HWI: ≥ 2 symptomat. Episoden / Halbjahr ≥ 3 symptomat. Episoden / Jahr HWI bei Männern sind in der Regel kompliziert Diagnostik Fehlerquote bei klinischer Einschätzung und Urinteststreifen: ca. 30 % • Anamnese • Klinische Untersuchung • Urin: } + } + } · Teststreifen • Mikroskopie • Uricult • Sonographie • CT / MRT / IVP etc. • Endoskopie „Standardpatient“ • Pyelonephritis • Schwangere • Komplizierende Faktoren Situationsbezogen Therapiekontrolle Urinentnahme Männer Mittelstrahlurin Aber richtig !!! Frauen Mittelstrahlurin Katheterurin problematisch Kinder Auffangsäckchen Spontanurin Punktionsurin Urinkulturen Erregeridentifikation und Empfindlichkeitsprüfung = Voraussetzung für gezielte Therapie Vor Gabe von Antibiotika Signifikant, wenn > 105 koloniebildende Einheiten von uropathogenen Keimen > 103 – 104 bei Symptomatik ( bei Reinkulturen ) Bei Punktat jede Erregerzahl mit uropathogenen Keimen Urinkulturen Therapie • Spontanheilungsrate: 25 - 42 % • Aber mit Therapie bessere Raten bezügl. klinischer und mikrobiologischer Heilung und Rezidivraten Christians et al 2002, Ferry et al 2007, Falagas et al 2009 Risiko für Pyelonephritis bei unkompliziertem HWI 1 – 2% Christians et al 2002, Ferry et al 2004 Therapieempfehlung Therapie • Wenn möglich oral • Individuelles Risiko • Aminopenicilline / ß-Lactamaseinhibitor • Erregerspektrum • Cephalosporine • Resistenzlage • Fluochinolone • NW • Fosfomycin • Kollateralschäden ??? • Nitrofurantoin • ( Pivmecillin ) • Cotrimoxazol Hohes Selektionsrisiko + Risiko für Clostridium difficile assoziierte Colitis Cephalosporine und Fluochinolone nicht 1. Wahl bei HWI Therapie Asymptomatische Bakteriurie Soll nicht behandelt werden, außer bei • Schwangerschaft • Invasiven Interventionen im Harntrakt • Komplizierende Begleiterkrankungen Nicht behandelt werden müssen Patienten • mit Diabetes und stabiler Stoffwechsellage • in Heimen • alte Menschen • mit Kathetern, DJ, Nephrostomie etc. • mit Harnableitung • neurologischen BES Zystitis Pyelonephritis Multiresistente Keime MRSA Methicillin resistente Staphylokokken VRE Vancomycin resistente Enterokokken ESBL Extended spectrum ß -Lactamase Neu - Delhi - Metallo - Lactamase bildende Keime Clostridium difficile assoziierte Diarrhoe Resistenzbildung ß – Lactamasen Bakterielle Enzyme, die den ß - Lactamring von Antibiotika spalten können --- > Inaktivierung z.B.Penicilline, Cephalosprine • Gene durch Punkmutation enstanden • Weitergabe über sog. Plasmide oder auf Chromosonen gespeichert • Hohe Teilungsrate • Mutationsrate erhöht • Rasche Selektion resistenter Bakterien ß - Lactam Inhibitoren ( Tazobactam, Sulbactam ) Reserveantibiotika z.B. Carbapeneme Resistenzbildung ESBL (= Extended Spectrum Lactamases ) bildende Keime • Zusätzliche Resistenzen z.b. gegen Cephalosporine aller Generationen und Monobactame • Enterobacter • E. Coli • Klebsiellen Spaltet Vierringlactam durch Hydrolyse Resistenzbildung Neu – Delhi – Metallo – ß – Lactamase ( NDH1 ) • Resistent gegen • Carbapeneme • Chinolone • Cycline • Aminoglykoside • Weitergabe der Erbinformation durch mobile genetische Elemente sog. Genkassetten • Austausch mehrerer Resistenzgene • Springende Gene sog. Transposons • Zusätzlich Promotoren • Mehrfachkopien des Resistenzgens • Austausch über Art – und Gattungsgrenzen hinweg Deutsches Ärzteblatt Nr. 45 2010 NDM 1 – bildende Keime Deutsches Ärzteblatt Nr. 45 2010 NDM 1 - bildende Keime Aussichten ??? Leere „Pipeline“ der Antibiotikaforschung „ Ende der antibiotischen Ära “ VRE / MRSA - Infektionen Canadian Nosocomial Infection Surveillance Program Veränderung der Resistenzlage Zur Epidemiologie und Antibiotikaempfindlichkeit von invasiven E.Coli - Isolaten Auswertung der Blutkulturstudien der Paul – Ehrlich - Gesellschaft Andrea Becker Erika J. Rosenthal et al. Chemotherapiejournal Heft 2 April 2011 • Vergleich der Daten 2000/2001 mit 2006 / 2007 • E. Coli 25 % der Isolate aus Blutkulturen • 55 % durch Harnwegsinfektionen Veränderung der Resistenzlage Ciprofloxacinresistenz: 10,9 % 31,3 % Cefotaximresistenz: 4,8 % 1,2 % Cofotaxim – Resistenz als Surrogatparameter für ESBL Veränderung der Resistenzlage Zweiklassenresistenz 6,3 % 17,1 % Dreiklassenresistenz 2,6 % 3,8 % Vierklassenresistenz 0,2 % 1,1 % Mehrfachresistenz gegen Ampicillin, Ciprofloxacin und Cefotaxim Resistenzlage Urologie RoMed Keimspektrum alle Materialien E.coli 43 % Enterococcus faecalis 29 % Koag. neg. Staphylokokken 17 % Pseudomonas aeroginosa 8% Klebsiella pneumoniae 7% MRSA 4% Proteus mirabilis, Citrobacter VRE je 4 % 1% Resistenzlage Urologie RoMed Keimspektrum Nährbodenträger ( Urin ) E.coli 52 % Enterococcus faecalis 33 % Koag. neg. Staphylokokken 15 % Pseudomonas aeroginosa 9% Klebsiella pneumoniae 7% Citrobacter koseri, Proteus je 5 % MRSA 3% VRE 2% Resistenzlage Urologie RoMed AMS TZP CPOD CFM MER GM FOS CIP SXT E.coli 62 % 77 % 90 % 94 % 100 % 92% 100 % 74 % 63 % Enterok. 100% 0% 0% 0% 89 % 0% 71 % Staphyl. 100% 100 % 100 % 33 % 67 % 100 % Pseudo. 0% 25 % Klebsiel. 0% 100 % MRSA 0% 0% VRE 0% 0% 71 % 77 % 56 % 54 % 0% 73 % 80 % 100 % 80 % 30 % 80 % 80 % 40 % 0% 100 % 0% 100 % 0% 0% 0% 0% Tetracyclin 100 % bei VRE Vancomycin 100 % bei MRSA Colistin, Polymyxin B 100 % bei Pseudomonas Resistenzlage RoMed Klinikum Resistenzlage Europa ESBL Carbapenem 3. Generations-Cephalosporin D 11% D 1% F 13 % F 1% I 39 % I 2% Gr 66 % Gr EARSS Annual Report 2008 37 % EARSS Annual Report 2008 Ursachen der Resistenzentwicklung • Großzügige Verordnung von Antibiotika Falsche Indikationen Falsche Dosierung Zu kurze oder zu lange Einnahme On – Off – Regime • Leichter Zugang z.B. Supermarkt • Medizintourismus • Moderne Verkehrsmittel • Lebensmittelindustrie • Schlechte/ fehlende Hygiene – und Vorsorgemaßnahmen Ursachen der Resistenzentwicklung • Großzügige Verordnung von Antibiotika Falsche Indikationen Falsche Dosierung Zu kurze oder zu lange Einnahme On – Off – Regime • Leichter Zugang z.B. Supermarkt • Medizintourismus • Moderne Verkehrsmittel • Lebensmittelindustrie • Schlechte/ fehlende Hygiene – und Vorsorgemaßnahmen Verbreitung von VRE 1972 erstmals MRSA bei Haus - / Nutztieren • Schweine • Pferde • kleine Haustiere Vancomycin-Resistant Enterococci Outside the Health-Care Setting: Prevalence, Sources, and Public Health Implications L. Clifford McDonald, Matthew J. Kuehnert, Fred C. Tenover, and William R. Jarvis Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia Maßnahmen Antibiotikatherapie: „hit hard, hit early“ • Restriktiv • Rational ( Art, Kombination, Dosis, Dauer ) • Kenntnis der lokalen Resistenzlage Screening – und Hygienemaßnahmen Forschung !!! „bad bugs need drugs“ Screening • Bekannte MRSA - Anamnese • Patienten mit: - Tracheostoma - Kathetern - PEG - Pflegefälle - Nach längeren KH – Aufenthalten - ( v.a. Intensivstationen ) - Dialysepatienten mit Diabetes etc. } Isolierung Bei MRSA - Nachweis Eradikation ? Abstrich bzw. Kultur aus: • Nase • Rachen • Haut • Urin • Wunden • Katheter, Tracheostoma etc. Eradikationsversuch • Vor geplantem Eingriff • Längerer KH – Aufenthalt • Keine akute Infektion • Guter AZ • 1 Sanierungsversuch im KH • Nasensalbe ( Turixin®) • Körperwaschung ( Octenisept® ) • Mund / Rachenspülung ( Octenidol®) • Wundantiseptikum (Octenisept®) • Antibiotikum resistenzgerecht z.B. bei HWI Kontrolle 3 x drei Tage nach Behandlung Hygienemaßnahmen Individuelles Verhalten des Personals • Händedesinfektion: nach jedem Patientenkontakt • Keine langärmeligen Kittel • Kein Schmuck • Beachtung der empfohlenen Hygienemaßnahmen • Schutzkittel, Mundschutz, Handschuhe etc. • Aufklärung der Patienten und der Angehörigen • Desinfektion des Zimmers, aller benutzten Gegenstände • Meldung an Krankenhaushygiene • Meldung gehäufter nosokomialer Infektionen ( gemäß IfSG ) Regelmäßige Belehrung Standards im Intranet Hygienemaßnahmen • Mitpatienten gelten bei Beachtung der allg. Hygienestandards nicht automatisch als infiziert • Keine systematische Personaluntersuchung • Vermeidung der stationären Aufnahme im Krankenhaus z.B. Katheterwechsel im Krankenwagen Kritische Überprüfung der Indikation zur Einweisung • Untersuchung durch HA im Vorfeld, ggf. Eradikationsversuch Vermeidung von Kathetern Keine Indikationen für Katheter sind: • HWI • Inkontinenz • Bilanzierung Alte Waffen Polymyxine ( Colistin, Polymyxin B ) • Zyklische Peptidantibiotika • Seit 1940 bekannt • Nephro - und neurotoxisch • Keine enterale Resorption Colistin • D eingeschränkte Zulassung Pseudomonas bei Mukoviszidose Selektive Darmdekontamination Nicht zur parenteralen Therapie Topische Therapie ( Augen ) Polymyxin Polymyxine ( Colistin, Polymyxin B ) • bakterizid • Interaktion mit Lipopolysaccharid der Zellmembran • Integritätsverlust der Zellmembran • gute in vitro Aktivität gegen sog. „non fermenter“ ( auschließlich oxidative Verwertung von KH ) • Pseudomonas • Acinebacter baumannii • Citrobacter freundii • Klebsiellen • Haemphilus • Bordetella pertussis • Legionellen Fosfomycin ( Phosphonsäurederivat) • 1969 Isolierung aus Streptomyceten • Hemmt Enzym der Zellwandsynthese ( MurA ) • Struktur mit keinem anderen Antibiotikum vergleichbar • Anwesenheit von Glucose - 6 - Phosphat erforderlich • Breites Spektrum gegen gram + und gram – Keime • Sehr niedrige Resistenzrate bei ESBL, NDH1 etc. • Antimikrobieller Synergismus • Orale Bioverfügbarkeit nur 35 % • Infectofos® i.v. ( 8 – 16 g in 2-3 Einzeldosen ) • Monuril® oral ( 3g Granulat ) • NW selten ( Blutbild) • Hoher Natriumgehalt Neuere Medikamente Linezolid ( Zyvoxid® ) • Oxazolidinon • Hemmung der Proteinsynthese an Ribosomen • Gute enterale Resorption • keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz • KM - Depression • v.a. grampos. Keime ( MRSA / E, VRE ) • Mittel der Wahl bei pulmonaler MRSA – Infektion Tigecylin ( Tygacil® ) • Erster Vertreter der Glycylcyline • Hemmung der bakt. Proteinsynthese • parenteral, Ausscheidung über Darm • Haut-Weichteil-intraabd. Infektionen • Breites Spektrum grampos. und neg. Keime wie MRSA, VRE, ESBL, Acinebacter etc. Informationen Robert – Koch – Institut www. rki.de Paul – Ehrlich – Institut www.pei.de Leitlinien www. awmf.de Deutsche Gesell. f. Urologie www. urologenportal.de Chemotherapiejournal Arzneimitteltherapie GENARS = German Network for Antimicrobial Resistence Surveillance EARSS = European Antimicrobial Resistence Surveillance System KISS = Krankenhaus Infektions-Surveillance System www.nrz-hygiene.de Zusammenfassung 1. Infekte mit multiresistenten Erregern sind eine ernsthafte Bedrohung 2. Wichtigste Infektionsquelle sind Harnwegsinfektionen 1. Antibiotikatherapie: Restriktiv Rational Resistenzlage 2. Strenge Hygienemaßnahmen 3. Vermeidung von Dauerkathetern Zusammenfassung Es gibt nichts in der Pipeline !!! Resistenzlage RoMed Klinikum Multiresistente Erreger + Clostridien Nur Clostridien 452 / 25503 = 1,7 % 181 / 452 = 40 % 181 / 25503 = 0,7 % Resistenzlage RoMed Klinikum
