Immunkompetenz - Deutsche Borreliose

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Institut für Medizinische Diagnostik Berlin – Potsdam MVZ GbR
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10. Jahrestagung der
Deutschen Borreliose-Gesellschaft
Hamburg, 12.-14. April 2013
Immunkompetenz als gelungener Spagat zwischen
persistierender Entzündung und Erregertoleranz bei
chronischen Infektionen
Dr. Volker von Baehr
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Inhalte
Unspezifisches und Spezifisches Immunsystem
Was ist Immunkompetenz ?
Wie untersucht man die Fähigkeit zur Immunreaktivät
(das „Gaspedal“)
Immuntoleranz als wichtige Säule der Immunkompetenz
Einflussfaktoren auf die Immunkompetenz
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Zelluläre Elemente des Immunsystems
Unspezifisches Immunsystem
Spezifisches Immunsystem
(angeboren, nicht lernfähig)
(erworben, lernfähig)
Monozyten
→ Gewebemakrophagen
Granulozyten
- Neutrophile (PMN)
- Eosinophile
- Basophile
Mastzellen
Natürliche Killerzellen
T-Lymphozyten
B-Lymphozyten
⇒ Antikörper
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18
806
363
28
28
31
15,7
g
52
48
0,82
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Unspezifisches Immunsystem
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Spezifisches Immunsystem
(Entzündungssystem)
IL-1, TNF-α
• Monozyten/Makrophagen
T-Zellrezeptor
IFN-γ, IL2, IL4, IL17
• Lymphozyten und Antikörper
Granulozyten, NK-Zellen
• Effektorzytokine IL-1 und TNF-α
• IFNγ, IL2, IL4, IL17 als Effektorzytokine
• keine Antigenspezifität,
d.h. „jeder kämpft gegen jedes
Fremdantigen“
• haben Antigenspezifität,
d.h. jeder Erreger wird von „seinen“
Lymphozyten attackiert
• keine Gedächtnisreaktion
• Immunaktivierung nur dann, wenn
Gedächtniszellen da sind
• hemmen sich selbst wieder
(über IL1RA, sTNF-R, IL-10)
• Bremsung erfolgt durch antigenspezifische Treg-Zellen
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Unspezifisches und Spezifisches Immunsystem
Was ist Immunkompetenz ?
Wie untersucht man die Fähigkeit zur Immunreaktivät
(das „Gaspedal“)
Immuntoleranz als wichtige Säule der Immunkompetenz
Einflussfaktoren auf die Immunkompetenz
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Was sind die Aufgaben unseres Immunsystems?
1. Infektabwehr und Infektüberwindung
2. Immunüberwachung („immunosurveillance“)
- durch Unterdrückung virusassoziierter Tumore
- Elimination überalterter und veränderter Zellen
3. Immuntoleranz gegenüber Selbstantigenen
zur Verhinderung von Autoimmunität
4. Immuntoleranz gegenüber harmlosen Antigenen zur
Verhinderung allergischer/hypergischer Reaktionen
5. Immuntoleranz gegenüber pathogenen Erregern in der
Spät- und Nachphase einer Immunantwort
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Was ist Immunkompetenz ?
Fähigkeit pathogene
Erreger oder Tumorzellen
effektiv zu attackieren
Fähigkeit (a)pathogene
Erreger, Autoantigene,
Nahrungsmittel,
Allergene etc. zu tolerieren
TH1-Effektorzellen
Regulatorische T-Zellen
Entzündung
Anti-Entzündung
„Gaspedal“
Immunkompetenz =
„Bremspedal“
Fähigkeit zur
Immunreaktivität
+
Fähigkeit zur
Immuntoleranz
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„Das Gaspedal“
TH1-Effektorzellantwort ist entscheidend für die
Abwehr intrazellulärer Antigene
Viren, Parasiten,
intrazell. persist.
Bakterien, auch Borrelien
CD4
TH1
Zytotoxische
T-Effektorzellantwort
IFN-g u.a. Mediatoren
CD8
Borrelien
spezifische
T-Zelle
Antigen-spezifische
Erkennung
IFN-γ
Aktivierung
Zellteilung
Lokale und systemische Entzündung
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„Die Bremse“
Antigen-spezifische regulatorische T-Zellen
bremsen die Effektorzellantwort
IL10
TGF-β
Kuhmilchproteine
CD4
TH1
IL-2, IFN-γ
CD8
Kuhmilchproteinspezifische T-Zelle
CD4
Treg
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Bedeutung bei fortgesetztem Kontakt zum Antigen ?
Toleranz (Treg)
Erster
Antigenkontakt
?
Sensibilisierung
(Gedächtniszellen)
Ignoranz
• keine Allergie
• keine Autoimmunität
Aber
• Erregerpersistenz
• (Tumorrisiko)
• Immunkompetenz
• bestehende systemische
Entzündung
• Genetik
• Expositionszeit
• Expositionsgrad
.... ???
?
• keine Allergie
• keine Autoimmunität
Aber
Erregerpersistenz
Entzündung
(TH1-Effektorzellen)
• Allergie
• Autoimmunität
Aber
• effektive Erregerabwehr
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Die Treg-Zellen sind wesentlicher Träger der Immuntoleranz
Regulatorische
T-Lymphozyten
(Treg-Zellen)
aber nicht
Antigen-spezifisch
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Unspezifisches und Spezifisches Immunsystem
Was ist Immunkompetenz ?
Wie untersucht man die Fähigkeit zur Immunreaktivät
(das „Gaspedal“)
Immuntoleranz als wichtige Säule der Immunkompetenz
Einflussfaktoren auf die Immunkompetenz
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Was ist Immunkompetenz ?
Fähigkeit pathogene
Erreger oder Tumorzellen
effektiv zu attackieren
Fähigkeit (a)pathogene
Erreger, Autoantigene,
Nahrungsmittel,
Allergene etc. zu tolerieren
TH1-Effektorzellen
Regulatorische T-Zellen
Entzündung
Anti-Entzündung
„Gaspedal“
Funktioniert diese Seite ?
„Bremspedal“
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Genügend Zellen heißt nicht, dass diese auch funktionieren
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Der LTT auf recall-Antigene untersucht die (gobale)
T-Lymphozytenaktivierbarkeit des Patienten
Folgebefund nach Therapie
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Warum ist eine gute und effektive T-Zellantwort so wichtig?
Weil eine chronische systemische Entzündung:
... die Folge einer ineffektiven „hilflosen“ Immunantwort ist.
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“inflammaging” = Veränderungen von zirkulierenden
Hormonen und Zytokinen im Verlauf des Alterns
Katecholamine
Cortisol
Testosteron
und DHEAS
Östradiol
Androgene
Interleukin-6
Dimitris A. Papanicolaou et al. The Pathophysiologic Roles of Interleukin-6 in Human Disease,
Annals of Internal Medicine 1998;128:127-137
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Warum ist eine gute und effektive T-Zellantwort so wichtig?
Weil eine chronische systemische Entzündung:
...die Folge einer ineffektiven „hilflosen“ Immunantwort ist
und die Funktion der Immunzellen verschlechtert
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Kunststoffe
Psychische Traumata
Biozide
Metalle
Medikamente
EMF
Pilze
Mercaptane/Thioether
Industriegifte
Bakterien
Lösungsmittel
Viren
Weichmacher
Nahrungsmittel
Gestörte
Effektorfunktion
der Immunzellen
Nitrosativer Stress
Nitrotyrosin ↑
Superoxid ↑
iNOS ↑
Peroxynitrit ↑
Mitochondriopathie
ATP ↓
Oxidativer Stress
MDA-LDL ↑
Entzündung
TNF-α ↑
IFN-γ ↑
Histamin ↑
Gestörte
Immuntoleranz
TH2-Dominanz
Verlust von
Treg-Zellen
TH1/TH2-Quot. ↓
Treg-Zellen ↑
TGF-β ↑
Abb. modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) Martin L.: Explaining 'Unexplained Illnesses': Disease Paradigm for Chronic
Fatigue Syndrome, Multiple Chemical Sensitivity, Fibromyalgia ..... ISBN 078902389X
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Zelluläre Elemente des Immunsystems
Unspezifisches Immunsystem
Spezifisches Immunsystem
(angeboren, nicht lernfähig)
(erworben, lernfähig)
Monozyten
→ Gewebemakrophagen
Granulozyten
- Neutrophile (PMN)
- Eosinophile
- Basophile
Mastzellen
Natürliche Killerzellen
T-Lymphozyten
B-Lymphozyten
⇒ Antikörper
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Die Zahl der Gesamt-NK-Zellen ist bedeutungslos !
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Die NK-Zellfunktion wird an hand der Zytotoxizitätstest
gegenüber MHCII-negativen Tumorzellen gemessen
Wie ist die aktuelle NK-Zellfunktion ?
Welche NK-Zellfunktion kann bei optimaler Aktivierung
der vorhandenen NK-Zellen erreicht werden?
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Die Anzahl der reifen CD57+ NK-Zellen ist bei Patienten mit
chronischen Infektionen erniedrigt.
... auch bei der chronischen Borreliose
Niedriger Anteil an reifen NK-Zellen, chronische Infektion möglich
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CD57 ist ein Reifemarker der Natürlichen Killerzellen
gereifte
NK-Zelle
unreife
NK-Zelle
CD57++
NK
NK
NK
CD16+
CD56++
CD16+
CD16+
CD56+
Rückgang der CD56-Expression
Zunahme der Granuladichte
CD56(+)
Zunahme der CD57-Expression
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Patienten mit niedrigen CD57-NK-Zellen haben gehäuft
eine schlechte NK-Zellfunktion
Tumorzell-Apoptose-Rate (basal)
70
60
50
40
30
20
10
0
0
100
200
300
400
CD57-NK-Zellen/ µl Blut
n= 21, Patienten mit V.a. chronische Borreliose
500
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Sind die niedrigen CD57-NK-Zellen Ursache
oder Folge der chronischen Infektion?
?
• Angeborener Defekt?
• Erworbener Defekt?
• Zeichen der Auswanderung reifer NK-Zellen aus dem
Blutgefäß während des aktiven Immunprozess?
• Sind sie kausal beteiligt oder nur Epiphenomen?
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Unspezifisches und Spezifisches Immunsystem
Was ist Immunkompetenz ?
Wie untersucht man die Fähigkeit zur Immunreaktivät
(das „Gaspedal“)
Immuntoleranz als wichtige Säule der Immunkompetenz
Einflussfaktoren auf die Immunkompetenz
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Kunststoffe
Psychische Traumata
Biozide
Metalle
Medikamente
EMF
Pilze
Mercaptane/Thioether
Industriegifte
Bakterien
Lösungsmittel
Viren
Weichmacher
Nahrungsmittel
+
Gestörte
Effektorfunktion
der Immunzellen
Nitrosativer Stress
Nitrotyrosin ↑
Superoxid ↑
iNOS ↑
Peroxynitrit ↑
Mitochondriopathie
ATP ↓
Oxidativer Stress
MDA-LDL ↑
Entzündung
TNF-α ↑
IFN-γ ↑
Histamin ↑
Gestörte
Immuntoleranz
TH2-Dominanz
Verlust von
Treg-Zellen
TH1/TH2-Quot. ↓
Treg-Zellen ↑
TGF-β ↑
Abb. modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) Martin L.: Explaining 'Unexplained Illnesses': Disease Paradigm for Chronic
Fatigue Syndrome, Multiple Chemical Sensitivity, Fibromyalgia ..... ISBN 078902389X
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Eine systemischen Entzündung („silent inflammation“)
ist der sichere Hinweis auf eine gestörte Immuntoleranz
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Bakterien
LPS
Makrophage
Pilze
TNF-α
IL-1
Partikel
(z.B. Titanoxid)
IL-6
IL-8 u.a.
Myelomonozytäre
Entzündung
Immunkomplexe
Viren
intrazellulär
persistierende
Bakterien
Xenobiotika
(z.B. Metalle,
Acrylate,
Biozide usw.)
IFN-γ
T-Lymphozyt
IL-17
IL-4
IL-10 u.a.
Lymphozytäre
Entzündung
(TH1-Immunaktivierung)
Allergene
(bei Sensibilisierung)
Bakterien
Pilze
Xenobiotika
(z.B. Flammschutzmittel,
Biozide usw.)
Mastzelle
Histamin
Leukotriene
TGF-β
Serotonin u.a.
Entzündung durch
Mastzellaktivierung
(Typ I)-allergische
Entzündung
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TNF-α
IL-1
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IL-6
IL-10
TGF-β
IL-8
90
Entzündungsreiz
2h
4h
8h
12h
CRP
16h
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Bakterien
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Makrophage
Pilze
TNF-α
IL-1
Partikel
(z.B. Titanoxid)
IL-6
IL-8 u.a.
Myelomonozytäre
Entzündung
Immunkomplexe
Viren
intrazellulär
persistierende
Bakterien
Xenobiotika
(z.B. Metalle,
Acrylate,
Biozide usw.)
IFN-γ
T-Lymphozyt
IL-17
IL-4
IL-10 u.a.
Lymphozytäre
Entzündung
(TH1-Immunaktivierung)
Allergene
(bei Sensibilisierung)
Bakterien
Histamin
Leukotriene
Pilze
Xenobiotika
(z.B. Flammschutzmittel,
Biozide usw.)
Mastzelle
TGF-β
Serotonin u.a.
Entzündung durch
Mastzellaktivierung
(Typ I)-allergische
Entzündung
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Das erhöhte IP-10 spricht für eine signifikante Beteiligung
von TH1-Immunzellen am Entzündungsprozess
IP-10 = Interferon-gamma inducible protein 10
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IP-10 ist ein idealer Serummarker für das Ausmass der
TH1-Immunaktivierung in den letzten Tagen
aktivierte
TH1-CD4-Zelle
IFN-γ
IP-10
sehr niedrige und
schwankende
Serumspiegel
stabil im Serum
messbar
pg/ml im Serum
IP-10
IFN-γ
Messgrenze
Stunden
Tage
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IFN-γ ist für zahlreiche systemische
Entzündungssymptome verantwortlich
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IFN-γ stärkt auch die humorale Immunität
IFN-γ induziert in B-Lymphozyten den Klassenwechsel der
Antikörper von IgM zu IgG
⇒ Verbesserung der humoralen Immunität
Bei Patienten mit chronischer Borreliose bekannt, dass ein IFN-γDefizit in Folge einer TH2-Dominanz dazu führen kann, dass die
protektiven OspC-IgG-Antikörper nicht gebildet werden.
Folge: IgM-Persistenz und fehlende Bildung von
OspC-IgG in der Borrelien-Serologie
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Kunststoffe
Psychische Traumata
Biozide
Metalle
Medikamente
EMF
Pilze
Mercaptane/Thioether
Industriegifte
Bakterien
Lösungsmittel
Viren
Weichmacher
Nahrungsmittel
+
Gestörte
Effektorfunktion
der Immunzellen
Nitrosativer Stress
Nitrotyrosin ↑
Superoxid ↑
iNOS ↑
Peroxynitrit ↑
Mitochondriopathie
ATP ↓
Oxidativer Stress
MDA-LDL ↑
Entzündung
TNF-α ↑
IFN-γ ↑
Histamin ↑
Gestörte
Immuntoleranz
TH2-Dominanz
Verlust von
Treg-Zellen
TH1/TH2-Quot. ↓
Treg-Zellen ↑
TGF-β ↑
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Fatigue Syndrome, Multiple Chemical Sensitivity, Fibromyalgia ..... ISBN 078902389X
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Die „ganzheitliche“ Betrachtung chronischer
Entzündungserkrankungen
1. Haupttrigger finden und eliminieren
2. Zusätzliche Trigger berücksichtigen
3. Toleranzkompetenz nach den individuellen Bedürfnissen
stärken
„Einleiten“ - Supplementierung, Immunmodulation etc.
„Ausleiten“ - z.B. bei Schwermetallbelastung
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6-12 Wochen nach effektiver antibiotischer Therapie sind die
Stimulationsindizes im LTT rückläufig bzw. negativ
Frühe Manifestationen n = 140 (vor Therapie SI>5)
nach Therapie
SI < 2
SI < 3
SI < 5
SI > 5
n = 109 (77,8 %)
n = 20 (14,3 %)
n = 9 ( 6,4 %)
n = 2 ( 1,5 %)
Späte Manifestationen n = 90 (vor Therapie SI>5)
nach Therapie
SI < 2
SI < 3
SI > 3 < 5
SI > 5
n = 20
n = 28
n = 32
n = 10
(22,3 %)
(31,0 %)
(35,6 %)
(11,1 %)
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LTT auf weitere potentiell persistierende Erreger
Herpesviren (CMV, EBV, VZV, HSV-1 und 2, HHV6)
Chlamydia trachomatis
Chlamydia pneumoniae
Yersinien
Giardia lamblia
Staphylokokkus aureus
Streptokokken
Candida albicans
Helicobacter pylorii
(Ehrlichien)
Mit Ausnahme von Candida albicans liegen für die hier genannten Erreger
bisher keine zum LTT-Borrelien vergleichbare klinische Studien vor
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Die „ganzheitliche“ Betrachtung chronischer
Entzündungserkrankungen
1. Haupttrigger finden und eliminieren
2. Zusätzliche Trigger berücksichtigen
3. Toleranzkompetenz nach den individuellen Bedürfnissen
stärken
„Einleiten“ - Supplementierung, Immunmodulation etc.
„Ausleiten“ - z.B. bei Schwermetallbelastung
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EMF
Pilze
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Industriegifte
Bakterien
Lösungsmittel
Viren
Weichmacher
Nahrungsmittel
+
Gestörte
Effektorfunktion
der Immunzellen
Nitrosativer Stress
Nitrotyrosin ↑
Superoxid ↑
iNOS ↑
Peroxynitrit ↑
Mitochondriopathie
ATP ↓
Oxidativer Stress
MDA-LDL ↑
Entzündung
TNF-α ↑
IFN-γ ↑
Histamin ↑
Gestörte
Immuntoleranz
TH2-Dominanz
Verlust von
Treg-Zellen
TH1/TH2-Quot. ↓
Treg-Zellen ↑
TGF-β ↑
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Typ IV-Allergien auf regelmäßig eingenommene
Medikamente können „unentdeckte“ Triggerfaktoren
einer TH1-Immunaktivierung sein !
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Sensibilisierungen auf Aluminium nehmen zu !
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Nachweis einer Typ I-Sensibilisierung gegen Schimmelpilze
Wichtig:
Das Gesamt-IgE ist kein Screeningmarker für Typ I-Allergien !!!!
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Immunaktivierung
→ systemische Entzündung
→ Verminderung der Immuntoleranz
Mercaptane / Thioether (bei Sensibilisierung)
aktivierte
T-Zelle
IL-10
24 h
der Funktion
+ Störung
von Immunzellen, v.a. T
reg-Zellen
IFNγ
+ chronische
Immunaktivierungen/
Gestörte Immuntoleranz
Systemische Entzündung
Allergien, Autoimmunreaktionen,
Chronische (ungebremste)
Infektionen und Entzündungen
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Viren
Weichmacher
Nahrungsmittel
+
Gestörte
Effektorfunktion
der Immunzellen
Nitrosativer Stress
Nitrotyrosin ↑
Superoxid ↑
iNOS ↑
Peroxynitrit ↑
Mitochondriopathie
ATP ↓
Oxidativer Stress
MDA-LDL ↑
Entzündung
TNF-α ↑
IFN-γ ↑
Histamin ↑
Gestörte
Immuntoleranz
TH2-Dominanz
Verlust von
Treg-Zellen
TH1/TH2-Quot. ↓
Treg-Zellen ↑
TGF-β ↑
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Die „ganzheitliche“ Betrachtung chronischer
Entzündungserkrankungen
1. Haupttrigger finden und eliminieren
2. Zusätzliche Trigger berücksichtigen
3. Toleranzkompetenz nach den individuellen Bedürfnissen
stärken
„Einleiten“ - Supplementierung, Immunmodulation etc.
„Ausleiten“ - z.B. bei Schwermetallbelastung
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Strategie ⇒ Immunrestauration vor Immunstimulation
TH1/TH2-Balance ausgleichen !
Systemische Entzündung kontrollieren!
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Intrazellulären Glutathionmangel ausgleichen
Mitochondrienfunktion stabilisieren
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Spurenelemente und Vitamine ausgleichen
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Entzündliche Erkrankungen chronifizieren,
wenn…
Der Einfluss der (oft multiplen) Trigger auf den
Organismus persistiert
und
auf der Grundlage individueller Prädispositionen
das Immunsystem in seiner Toleranz- und
Regulationsfähigkeit nachhaltig gestört haben.
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Verdopplung der Allergiker in den letzten 20 Jahren
Schlaud M et al. Allergische Erkrankungen – Ergebnisse aus dem Kinderund Jugendgesundheitssurvey (KiGGS). 2008. Bundesgesundheitsblatt –
Gesundheitsforschung – Gesundheitsschutz 50: 701-710
Inzidenz des Morbus Crohn in 24 Jahren mehr als verdoppelt
Jacobsen BA et al. Increase in incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in northern
Denmark: a population-based study, 1978-2002. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2006 ;18:601-6
Multiple Sklerose wird heute fast 3 x häufiger diagnostiziert als noch 1970
Alonso A, Hernán MA. Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review.
Neurology 2008. 8;71:129-35
Autoimmun bedingter Diabetes mellitus in 12 Jahren um 70 % gestiegen
Neu A et al. Rising incidence of type 1 diabetes in Germany: 12-year trend analysis in children 0-14
years of age. Diabetes Care. 2001 Apr;24(4):785-6.
Zunahme der Prävalenz der Parodontitis um 25% seit 1997
Schiffner U et al. Community Dent Health. 2009; 26:18-22. Oral health in German children,
adolescents, adults and senior citizens in 2005
Warum ?
Was kann man dagegen tun?
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