ZIP - FreiDok - Albert-Ludwigs
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Aus dem Zentrum für Psychische Erkrankungen
Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik im
Kindes- und Jugendalter
Neuropharmakologisches Labor
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau
Entwicklung einer HPLC-Methode zur
Bestimmung der Konzentrationen von Aripiprazol
und Dehydroaripiprazol im Rahmen des
Therapeutischen Drug Monitorings in
Humanserum
Dissertation
zur
Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät
der Albert-Ludwigs-Universität
Freiburg im Breisgau
Vorgelegt 2014
von Konstanze Viktoria Anna Valerie Xenia Guggenberger
geboren in Ulm
Dekanin:
Prof. Dr. Kerstin Krieglstein
1. Gutachter:
2. Gutachter:
Prof. Dr. Hans-Willi Clement
Prof. Dr. Dieter Riemann
Jahr der Promotion: 2015
MEINEN ELTERN
DR. MONIKA GREINER-GUGGENBERGER
KLAUS GUGGENBERGER
SOWIE MEINEN BRÜDERN
LEONID GUGGENBERGER
DR. JUR. NIKOLAS GUGGENBERGER
I
1
EINFÜHRUNG ............................................................................................. 1
1.1
Neuroleptika ...................................................................................................................... 2
1.1.1
Geschichte .................................................................................................................. 3
1.1.2
Chemische Eigenschaften .......................................................................................... 5
1.1.2.1
Trizyklische Neuroleptika ..................................................................................... 6
1.1.2.1.1
Klassische, alte trizyklische Neuroleptika ........................................................ 6
1.1.2.1.2
Dibenzoepine sowie neuere, atypische Neuroleptika (atypische Neuroleptika)
.......................................................................................................................... 6
1.1.2.2
Butyrophenone und Diphenylbutylpiperidine ....................................................... 6
1.1.2.3
Benzamide ........................................................................................................... 7
1.1.2.4
Alkaloide ............................................................................................................... 7
1.1.2.5
Benzisoxazol-Derivate ......................................................................................... 7
1.1.2.6
Weitere Stoffe....................................................................................................... 7
1.1.3
Indikationen ................................................................................................................. 8
1.1.4
Pharmakologische Eigenschaften ............................................................................. 10
1.1.5
Wirkmechanismen ..................................................................................................... 10
1.1.5.1
Typische Neuroleptika ........................................................................................ 12
1.1.5.2
Atypische Neuroleptika ...................................................................................... 13
1.1.6
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen ....................................................................... 14
1.1.7
Kontraindikationen ..................................................................................................... 16
1.2
Aripiprazol ....................................................................................................................... 18
1.2.1
Einführung ................................................................................................................. 18
1.2.2
Chemische Eigenschaften ........................................................................................ 19
1.2.3
Indikationen ............................................................................................................... 19
1.2.4
Pharmakologische Eigenschaften ............................................................................. 21
1.2.4.1
Pharmakodynamik ............................................................................................. 21
1.2.4.2
Pharmakokinetik................................................................................................. 26
1.2.4.2.1
Dehydro-Aripiprazol ........................................................................................ 28
1.2.4.3
Darreichungsform ............................................................................................... 29
1.2.4.4
Wirkmechanismus .............................................................................................. 29
1.2.4.5
Metabolisierung .................................................................................................. 29
1.2.4.6
Elimination .......................................................................................................... 31
1.2.4.7
Interaktionen ...................................................................................................... 31
1.2.4.8
Dosierung und Einnahme .................................................................................. 35
1.2.4.9
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen ................................................................ 37
1.2.4.10
Kontraindikationen ............................................................................................. 41
II
1.2.5
Wirksamkeit ............................................................................................................... 43
1.2.6
Kosten ....................................................................................................................... 45
1.3
Therapeutisches Drug Monitoring ................................................................................ 45
1.3.1
Einführung ................................................................................................................. 45
1.3.2
Pharmakokinetische Grundlagen .............................................................................. 47
1.3.3
Voraussetzungen für ein Therapeutisches Drug Monitoring ..................................... 48
1.3.4
Indikationen für ein Therapeutisches Drug Monitoring ............................................. 51
1.3.5
Durchführung eines Therapeutischen Drug Monitorings .......................................... 52
1.3.6
Anwendungsmöglichkeiten ....................................................................................... 56
1.4
1.3.6.1
Therapeutische Breite ........................................................................................ 56
1.3.6.2
Psychopharmaka ............................................................................................... 58
1.3.6.3
Compliance ........................................................................................................ 59
1.3.6.4
Klinische Toxikologie .......................................................................................... 61
Dopamin .......................................................................................................................... 62
1.4.1
Einführung ................................................................................................................. 62
1.4.2
Rolle des Dopamin im menschlichen zentralen Nervensystem ................................ 63
1.4.2.1
Tuberoinfundibuläres Dopaminsystem .............................................................. 63
1.4.2.2
Nigrostriatales Dopaminsystem ......................................................................... 64
1.4.2.3
Mesolimbisch-mesocorticales Dopaminsystem ................................................. 64
1.4.3
1.5
Dopaminrezeptoren ................................................................................................... 65
Dopaminhypothese ........................................................................................................ 66
1.5.1
Einführung ................................................................................................................. 66
1.5.2
Geschichte und Entstehung ...................................................................................... 66
1.5.3
Erklärung der Dopaminhypothese ............................................................................. 68
1.5.4
Belege der Dopaminhypothese ................................................................................. 70
1.5.5
Kritik der Dopaminhypothese .................................................................................... 73
1.6
Schizophrenie ................................................................................................................. 74
1.6.1
Definition ................................................................................................................... 74
1.6.2
Entwicklung des Begriffes ......................................................................................... 75
1.6.3
Pathophysiologie ....................................................................................................... 76
1.6.4
Symptome ................................................................................................................. 79
1.6.4.1
Positivsymptomatik ............................................................................................ 80
1.6.4.2
Negativsymptomatik ........................................................................................... 80
1.6.5
Epidemiologie ............................................................................................................ 81
1.6.6
Diagnosestellung ....................................................................................................... 82
1.6.7
Ätiologie ..................................................................................................................... 84
III
1.6.7.1
Genetische Faktoren .......................................................................................... 84
1.6.7.2
Biologische Faktoren.......................................................................................... 85
1.6.7.3
Psychosoziale Faktoren/Umweltfaktoren ........................................................... 86
1.6.7.4
Hormonelle Faktoren.......................................................................................... 86
1.6.7.5
Infektiologische und immunologische Faktoren ................................................. 87
1.6.7.6
Ernährungsfaktoren............................................................................................ 87
1.6.8
Unterformen der Schizophrenie ................................................................................ 88
1.6.8.1
Paranoide Schizophrenie ................................................................................... 88
1.6.8.2
Hebephrene Schizophrenie ............................................................................... 88
1.6.8.3
Katatone Schizophrenie ..................................................................................... 89
1.6.8.4
Undifferenzierte Schizophrenie .......................................................................... 89
1.6.8.5
Postschizophrene Depression ........................................................................... 89
1.6.8.6
Schizophrenes Residuum .................................................................................. 89
1.6.8.7
Schizophrenia simplex ....................................................................................... 90
1.6.8.8
Sonstige Schizophrenie ..................................................................................... 90
1.6.9
Therapie .................................................................................................................... 90
1.6.9.1
1.6.9.1.1
Neuroleptika ................................................................................................... 92
1.6.9.1.1.1
Atypische Neuroleptika ............................................................................ 92
1.6.9.1.1.2
Typische Neuroleptika ............................................................................. 92
1.6.9.1.2
Benzodiazepine .............................................................................................. 93
1.6.9.1.3
Antiepileptika .................................................................................................. 93
1.6.9.1.4
Lithium ............................................................................................................ 93
1.6.9.1.5
Antidepressiva ................................................................................................ 93
1.6.9.2
Nicht-medikamentöse Therapie ......................................................................... 93
1.6.9.2.1
Elektrokrampftherapie .................................................................................... 93
1.6.9.2.2
Repetitive transkranielle Magnetstimulation ................................................... 94
1.6.10
1.7
Medikamentöse Therapie................................................................................... 91
Verlauf und Prognose ................................................................................................ 94
Bipolare Störung ............................................................................................................ 96
1.7.1
Epidemiologie ............................................................................................................ 96
1.7.2
Diagnose und Episoden der Bipolaren Störung ........................................................ 97
1.7.2.1
Depressive Episoden ......................................................................................... 97
1.7.2.2
Manische Episoden ............................................................................................ 97
1.7.3
Verlaufsformen und Prognose ................................................................................... 98
1.7.3.1
Bipolar-I-Störung ................................................................................................ 99
1.7.3.2
Bipolar-II-Störung ............................................................................................... 99
1.7.3.3
Zyklothymie ........................................................................................................ 99
1.7.3.4
Rapid Cycling ..................................................................................................... 99
IV
1.7.3.5
Mischzustände ................................................................................................. 100
1.7.4
Ursachen ................................................................................................................. 100
1.7.5
Therapie .................................................................................................................. 102
1.8
1.7.5.1
Psychopharmakotherapie ................................................................................ 103
1.7.5.2
Psychotherapie ................................................................................................ 104
Störungen des Sozialverhaltens ................................................................................. 104
1.8.1
Einteilung/Klassifikation .......................................................................................... 104
1.8.2
Epidemiologie .......................................................................................................... 106
1.8.2.1
Geschlechterunterschiede ............................................................................... 106
1.8.3
Komorbiditäten und Verlauf ..................................................................................... 107
1.8.4
Ätiologie ................................................................................................................... 109
1.8.5
Therapie .................................................................................................................. 110
2
ZIELSETZUNG .........................................................................................112
3
MATERIAL UND METHODE ....................................................................113
3.1
Material .......................................................................................................................... 113
3.1.1
3.2
Material für die HPLC-Analyse ................................................................................ 113
3.1.1.1
Chemikalien ..................................................................................................... 113
3.1.1.2
Zubehör und eingesetzte Geräte ..................................................................... 115
3.1.1.3
Verbrauchsmaterialien ..................................................................................... 116
3.1.1.4
Humanserum .................................................................................................... 117
3.1.1.5
Hard- und Software .......................................................................................... 118
Methode ......................................................................................................................... 118
3.2.1
Anforderungen an analytische Methode ................................................................. 118
3.2.2
HPLC-Analyse ......................................................................................................... 128
3.2.2.1
Funktionsweise ................................................................................................ 129
3.2.2.2
Aufbau der HPLC-Apparatur (HPLC Serie Agilent 1100) ................................. 132
3.2.3
Durchführung der analytischen Bestimmung von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol
mittels HPLC .......................................................................................................................... 138
3.2.3.1
Beschreibung der Methodik ............................................................................. 138
3.2.3.2
Standardlösungen ............................................................................................ 138
3.2.3.2.1
Erstellung der Standardlösungen ................................................................. 138
3.2.3.2.2
Aufbewahrung der Standardlösungen .......................................................... 140
3.2.3.3
Extraktion ......................................................................................................... 140
3.2.3.4
Berechnung ...................................................................................................... 141
V
3.2.3.4.1
Externer Standard ........................................................................................ 141
3.2.3.4.2
Interner Standard.......................................................................................... 142
3.2.3.4.3
Standardreihe ............................................................................................... 143
3.2.3.5
4
Chromatographische Analyse .......................................................................... 146
3.2.3.5.1
Erstellung der Analysemethode .................................................................... 146
3.2.3.5.2
Chromatographische Auswertung ................................................................ 146
3.2.3.6
Blutproben ........................................................................................................ 148
3.2.3.7
Vorbereitung und Lagerung der Blutproben ..................................................... 151
3.2.3.8
Aufbereitung und Einbringen der Serumproben in das HPLC-System ............ 152
3.2.3.9
Kontrollen ......................................................................................................... 153
3.2.3.10
Spülungen ........................................................................................................ 154
3.2.3.11
Mögliche Fehlerquellen .................................................................................... 154
3.2.3.12
Retentionszeiten und Interferenzen mit Komedikationen ................................ 155
ERGEBNISSE .......................................................................................... 162
4.1
Methodenvalidierung ................................................................................................... 162
4.1.1
Interdayvarianz ........................................................................................................ 162
4.1.2
Intradayvarianz ........................................................................................................ 167
4.1.3
Bestimmungsgrenze................................................................................................ 171
4.1.4
Ringversuche .......................................................................................................... 172
4.2
Ergebnisse der Bestimmung von Aripiprazol und Dehydroaripiprazol mittels HPLC
........................................................................................................................................ 175
5
DISKUSSION ........................................................................................... 199
5.1
Methodendiskussion .................................................................................................... 199
5.2
Ergebnisdiskussion ..................................................................................................... 203
6
ZUSAMMENFASSUNG ........................................................................... 209
7
LITERATUR ............................................................................................. 210
8
ANHANG.................................................................................................. 255
9
HERZLICHEN DANK! .............................................................................. 263
VI
Abkürzungen
°C:
Grad Celsius
µg:
Mikrogramm
5HT1A:
Unterform des Serotonin-Rezeptors
5HT2A:
Unterform des Serotonin-Rezeptors
5HT2B:
Unterform des Serotonin-Rezeptors
5HT2C:
Unterform des Serotonin-Rezeptors
5HT7:
Unterform des Serotonin-Rezeptors
ADHS:
Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung
AGNP:
Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und
Pharmakopsychiatrie
AIMS:
Abnormal Involuntary Movement Scale
AL:
adolescence-limited
APA:
American Psychiatric Association - Amerikanische
Psychiatrische Vereinigung
Bar:
Einheit für Druck
BAS:
Barnes Akathisia Scale
BPRS:
Brief Psychiatric Rating Scale
bzw.:
beziehungsweise
CAS:
Chemical Abstracts Service
CGI:
Clinical Global Impressions
COMT:
Catechol-O-Methyltransferase
CV:
Coefficient of variation - Variationskoeffizient
CYP:
Cytochrom P450
D1:
Dopamin 1
VII
D2:
Dopamin 2
D3:
Dopamin 3
D4:
Dopamin 4
D5:
Dopamin 5
DAAO/G72:
D-Aminoacidoxidase
DGPPN:
Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und
Nervenheilkunde
DISC1/2:
Disrupted-in-Schizophrenie-Gen1/2
DSM:
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Diseases
DTNBP1:
Dybindin
EDTA:
Ethylendiamintetraacetat
EKG:
Elektrokardiogramm
EPMS:
extrapyramidalmoorische Störungen
etc.:
et cetera – und so weiter
FDA:
Food and Drug Administration
g:
Gramm
GCP:
Good Clinical Practice
GTP:
Guanosintriphosphat
H1:
Histamin 1
HPLC:
high performance liquid chromatography –
Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
i.m.:
intramuskulär
ICD:
International Classification of Diseases
ICH:
International Conference on Harmonisation
k.A.:
keine Angaben
kg:
Kilogramm
VIII
L:
Liter
LCP:
life-course-persistent
mg:
Milligramm
min:
Minute
ml:
Milliliter
N3:
Packungsgrößenkennzeichnung für Arzneimittel – größte
Packung
ng:
Nanogramm
NRG1:
Neuregulin 1
PANSS:
Positive and Negative Syndrome Scale
PET:
Positronenemissionstomographie
PRDH:
Prolindehydrogenase
R*:
aktivierter Zustand
R:
Ruhezustand
RGS4:
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren negativ regulierendes Protein
SAS:
Simpson-Angus Scale
TDM:
Therapeutisches Drug Monitoring
Tmax:
maximale Zeit
UV:
Ultraviolett
VIS:
visible - sichtbar
WHO:
World Health Organization - Weltgesundheitsorganisation
z.B.:
zum Beispiel
IX
Abbildungen
1. Abbildung 1: Strukturformel Aripiprazol C23H27Cl2N3O2.
2. Abbildung 2: Strukturformel Dehydroaripiprazol C23H25Cl2N3O2 und
Aripiprazol C23H27Cl2N3O2 im Vergleich.
3. Abbildung 3: Aufbau HPLC-Gerät der Serie Agilent 1100.
4. Abbildung 4: Wertetabelle Aripiprazol und Dehydroaripiprazol in Bezug
zum
internen
Standard
D-Doxepin
sowie
Einstellung
der
Auswertungsparameter.
5. Abbildung 5: Schaubilder der Funktionen der Standardreihen für
Aripiprazol und Dehydroaripiprazol.
6. Abbildung 6: Chromatogramm einer Standardlösung der Konzentration
100 ng/ml Aripiprazol/Dehydroaripiprazol.
7. Abbildung 7: An der HPLC-Apparatur der Serie Agilent 1100 des
neuropharmakologischen Forschungslabor der Klinik für Psychiatrie,
Psychotherapie und Psychosomatik der Uniklinik Freiburg analysierbare
Substanzen inklusive der jeweiligen Retenstionszeiten.
8. Abbildung
8:
Interferenz
Aripiprazol
und
Amitriptylin
sowie
und
Norsertralin
sowie
Dehydroaripiprazol und Nortriptylin.
9. Abbildung
9:
Interferenz
Aripiprazol
Dehydroaripiprazol und Protriptylin.
10. Abbildung 10: HPLC-Analyseergebnisse für Dehydroaripiprazol in
Relation zur eingenommenen Tagesdosis an Aripiprazol,
lineare
Regressionsgerade.
11. Abbildung 11: HPLC-Analyseergbenisse für Aripiprazol in Relation zur
eingenommenen Tagesdosis an Aripiprazol, lineare Regressionsgerade.
X
12. Abbildung 12: HPLC-Analyseergebnisse für Aripiprazol in Relation zur
eingenommenen
Tagesdosis
an
Aripiprazol
inklusive
linearer
Regressionsgeraden sowie empfohlenem Konzentrationsbereich für eine
Medikation mit Aripiprazol ohne spezifische Fragestellung.
13. Abbildung 13: HPLC-Ergebnisse in Relation zur eingenommenen
Tagesdosis an Aripiprazol derjenigen Patienten, für welche die
Serumkonzentration an Aripiprazol im empfohlenen therapeutischen
Bereich
für
eine
Medikation
mit
Aripiprazol
ohne
spezifische
Fragestellung lag, inklusive linearer Regressionsgeraden.
14. Abbildung 14: HPLC-Ergebnisse in Relation zur eingenommenen
Tagesdosis an Aripiprazol der Kinder und Jugendlichen inklusive linearer
Regressionsgeraden.
15. Abbildung 15: HPLC-Ergebnisse für die Serumkonzentration der Summe
aus Aripiprazol und Dehydroaripiprazol in Relation zur eingenommenen
Tagesdosis an Aripiprazol inklusive linearer Regressionsgeraden.
16. Abbildung 16: HPLC-Ergebnisse für die Serumkonzentration der Summe
aus Aripiprazol und Dehydroaripiprazol derjenigen Patienten, für welche
die Serumkonzentration an Aripiprazol im empfohlenen therapeutischen
Bereich
für
eine
Medikation
mit
Aripiprazol
ohne
spezifische
Fragestellung lag, in Relation zur eingenommenen Tagesdosis an
Aripiprazol, inklusive linearer Regressionsgeraden.
17. Abbildung 17: HPLC-Ergebnisse für die Serumkonzentration der Summe
aus Aripiprazol und Dehydroaripiprazol derjenigen Patienten, für welche
die Serumkonzentration an Aripiprazol im empfohlenen therapeutischen
Bereich
für
eine
Medikation
mit
Aripiprazol
ohne
spezifische
Fragestellung lag, in Relation zur eingenommenen Tagesdosis an
Aripiprazol, inklusive linearer Regressionsgeraden sowie möglichem
therapeutischen Zielbereich (200 – 330 ng/ml) der Serumkonzentration
der Summe aus Aripiprazol und Dehydroaripiprazol.
XI
18. Abbildungen 18 und 19: HPLC-Analyseergebnisse für Aripiprazol in
Relation zur eingenommenen Tagesdosis an Aripiprazol pro Kilogramm
Körpergewicht
inklusive
linearer
Regressionsgeraden
sowie
empfohlenem Konzentrationsbereich für eine Medikation mit Aripiprazol
ohne spezifische Fragestellung.
19. Abbildung 20: HPLC-Analyseergebnisse für Dehydroaripiprazol in
Relation zur eingenommenen Tagesdosis an Aripiprazol pro Kilogramm
Körpergewicht, lineare Regressionsgerade.
20. Abbildung 21: HPLC-Ergebnisse für die Serumkonzentration der Summe
aus Aripiprazol und Dehydroaripiprazol in Relation zur eingenommenen
Tagesdosis an Aripiprazol pro Kilogramm Körpergewicht inklusive
linearer Regressionsgeraden.
21. Abbildung 22: HPLC-Analyseergebnisse für Aripiprazol in Relation zur
eingenommenen
Tagesdosis
an
Aripiprazol
pro
Kilogramm
Körpergewicht der Patienten ohne regelmäßige Komedikation, lineare
Regressionsgerade.
22. Abbildung 23: HPLC-Analyseergebnisse für die Summe aus Aripiprazol
und Dehydroaripiprazol in Relation zur eingenommenen Tagesdosis an
Aripiprazol
pro
Kilogramm
Körpergewicht
der
regelmäßige Komedikation, lineare Regressionsgerade.
Patienten
ohne
XII
Tabellen
1. Tabelle 1: Wirkungsweise des Aripiprazol auf die verschiedenen
Rezeptorsubtypen, verändert nach [Gentile S. 2009].
2. Tabelle 2: Interdayvarianz I.
3. Tabelle 3: Interdayvarianz II.
4. Tabelle 4: Intradayvarianz I.
5. Tabelle 5: Intradayvarianz II.
6. Tabelle 6: Ergebnisse Ringversuche.
7. Tabelle 7: Ergebnisse Patientenproben.
8. Tabelle 8: : Gegenüberstellung Serumkonzentration
Dehydroaripiprazol/Aripiprazol zu eingenommener Tagesdosis
Aripiprazol.
9. Tabelle 9: Komedikation und potentielle Interaktion mit
Aripiprazol/Dehydroaripiprazol.
Einführung
1
1
Einführung
„So wie die Verrücktheit, in einem höhern Sinn, der Anfang aller Weisheit ist, so
ist Schizophrenie der Anfang aller Kunst, aller Phantasie.“ [Hesse H. 1927]
Schizophrenie – psychische Krankheit, die zu schöpferischer Fantasie, zu
faszinierendem
Genie
bemächtigt?
Schizophrenie
als
Schlüssel
zum
magischen Unterbewusstsein, als Zugang zu ungeahntem Potenzial, zu
künstlerischer Kreativität, die das Innerste des Menschen auf besondere Weise
zum Leuchten bringt?
Im
heutigen,
geprägten
Bild
zumeist
der
von
naturwissenschaftlich-medizinischem
psychischen
Krankheiten
und
Wissen
insbesondere
der
Schizophrenie herrscht ein weitaus nüchterneres Verständnis vor. Weniger die
den psychischen Erkrankungen innewohnende schillernde Romantik und die
durch Wahn eröffneten Möglichkeiten in Kunst und Musik, die der Psychiater
und Gerichtsmediziner Cesare Lombroso Ende des 19. Jahrhunderts ins
Rampenlicht stellte und mit welchen dieser Erkrankung zu früherer Zeit
begegnet wurde [Fuchs T. 2002], als vielmehr die gravierenden psychischen,
physischen, sozialen und ökonomischen Komplikationen, die es im Falle einer
psychischen Krankheit zu minimieren gilt, stehen im Vordergrund [Rössler W.
2011].
Wissenschaftlicher Fortschritt im Bereich der Neurobiologie hat es ermöglicht,
psychische Krankheiten mittels bildgebender Verfahren zu erfassen [Gross G.,
Huber G. 2008], auf molekularer Ebene zu begreifen und gezielt Medikamente
zu entwickeln, um in den komplexen Ablauf psychopathologischer Prozesse
einzugreifen.
Im Folgenden wird nach einer theoretischen Einführung die Entwicklung einer
Methode zur Bestimmung des atypischen Neuroleptikums Aripiprazol sowie
dessen aktiven Metaboliten in humanem Serum, welche einen bedeutenden
Stellenwert in der Behandlung der Schizophrenie, aber auch in der Behandlung
weiterer psychischer Erkrankungen wie der Bipolaren Störung oder von
Neuroleptika
2
Störungen des Sozialverhaltens einnehmen [Potkin S.G. et al. 2003], mittels
HPLC (high performance liquid chromatography), einem im Rahmen des
Therapeutischen Drug Monitorings, welches für die Sicherstellung und
Überwachung einer erfolgreichen Therapie unerlässlich ist, eingesetzten
gängigen Analyseverfahren, vorgestellt. In der theoretischen Einführung sollen
zuvor die Medikamentenklasse der typischen und atypischen Neuroleptika, das
atypische Neuroleptikum Aripiprazol und dessen Metabolit Dehydroaripiprazol
selbst, der Stellenwert des Therapeutischen Drug Monitorings, insbesondere
seine Bedeutung in der Psychopharmakotherapie, der Neurotransmitter
Dopamin sowie die Dopaminhypothese, die Schizophrenie als eine der
wesentlichen Indikationen für eine psychopharmakologische Therapie mit
Aripiprazol und als weitere psychische Erkrankungen, die mit Aripiprazol
wirksam behandelt werden können, die Bipolare Störung sowie Störungen des
Sozialverhaltens beleuchtet werden.
1.1
Neuroleptika
Die Substanzklasse der Neuroleptika, die zu den Psychopharmaka gerechnet
werden, sind Arzneistoffe, deren psychotrope Wirkung bei ihrem Einsatz im
psychiatrischen Alltag im Vordergrund steht. Als psychotrope Wirkungen sind
vor allem die antipsychotische, die antiautistische sowie die sedierende
Komponenten zu nennen. Neuroleptika werden aufgrund ihrer Wirkung nicht
nur
im
englischsprachigen,
sondern
zunehmend
auch
im
deutschen
Sprachraum als Antipsychotika bezeichnet. Neben der psychotropen Wirkung
der
Neuroleptika
sind
die
neurologischen
(in
erster
Linie
extrapyramidalmotorische) sowie die metabolischen (endokrine, metabolische)
Wirkungen und Nebenwirkungen von besonderer klinischer Bedeutung. Die
Gewichtung der einzelnen Wirkkomponenten ist bei den einzelnen Präparaten
individuell sehr unterschiedlich. Neben ihrem Einsatz zur Behandlung des
Realitätsverlustes,
der
sich
überwiegend
als
Wahnvorstellungen
oder
Halluzinationen im Rahmen von psychischen Störungen wie der Manie oder
Schizophrenie als hauptsächlichem Anwendungsgebiet manifestiert, findet die
sedierende Komponente der Neuroleptika auch als Beruhigungsmittel zur
Neuroleptika
3
Therapie von Erregungszuständen, Ängsten, Schlafstörungen oder der
Neuroleptanalgesie Verwendung. Seit der Einführung des Chlorpromazin als
erstem Vertreter der Substanzklasse der Neuroleptika in Deutschland im Jahre
1953 [Lopez-Munoz F. et al. 2005; Ramachandraia C.T. et al. 2009], ist eine
kontinuierliche Zunahme der verschriebenen Tagesdosen zu verzeichnen, was
nicht nur der Tatsache zu verdanken ist, dass eine Therapie mit Neuroleptika
heute klinische Standardtherapie der akuten Psychose ist, sondern sicherlich
auch darauf zurückzuführen ist, dass die Anwendungsgebiete der Neuroleptika
über die Jahre hinweg stetig erweitert wurden, sowie dass es zu einer
zunehmenden
Off-Label-Verordnung
dieser
Präparate
zur
Behandlung
verschiedenster anderer psychiatrischer Erkrankungen wie dem Autismus, der
Depression, dem Tourette-Syndrom oder von Zwangserkrankungen kommt. Die
Geschichte der Neuroleptika zeigt eindrücklich, dass diese nicht durch
systematische chemische Forschung, sondern rein zufällig entdeckt wurden
[Lopez-Munoz F. et al. 2005; Ramachandraia C.T. et al. 2009; Remschmidt H.,
Theisen
F.M.
Experimente
2011].
zu
Dass
allerdings
erfolgreichen
auch
systematische
Veränderungen
der
chemische
heterotrizyklischen
Substanzen führen können, macht die weitere Entwicklung von Clozapin und
Olanzapin deutlich [Remschmidt H., Theisen F.M. 2011].
1.1.1 Geschichte
Die Anfänge der Neuroleptika gehen bis ins 19. Jahrhundert zurück, als
Phenothiazin-Derivate wie beispielsweise das Methylenblau bereits in der
Farbstoffindustrie Anwendung fanden [Ramachandraia C.T. et al. 2009].
Medizinische Bedeutung bekamen die Phenothiazin-Derivate erstmals durch
ihren Einsatz als Farbstoffe für histopathologische Untersuchungen sowie durch
die
Entdeckung
ihrer
antiseptischen
sowie
antiparasitären
Wirkungen
[Ramachandraia C.T. et al. 2009]. Im Jahre 1949 machte der französische
Neurochirurg und Militärarzt Henri Marie Laborit erstmals von der psychotropen,
in diesem Falle von der sedierenden und angstlösenden Wirkung des
Promethazin Gebrauch, als er es in Kombination mit Barbituraten präoperativ
zur Prävention eines eventuellen Schocks oder psychischen Traumas einsetzte
Neuroleptika
4
[Lopez-Munoz F. et al. 2005; Crilly J. 2007; Ramachandraia C.T. et al. 2009;
Shen W.W. 1999]. Auf der Suche nach antihistaminisch und somit sedativ
wirksamen Substanzen, die als Anästhetika Einsatz finden sollten, wurde im
Jahre 1950 von einer Forschungsgruppe um den französischen Chemiker Paul
Charpentier, der bei der Firma Rhône-Poulenc tätig war, zufälligerweise
erstmals ein Derivat des Promazin, das spätere Chlorpromazin, welches als
erstes Antipsychotika der Medizingeschichte Anwendung fand, synthetisiert
[Lopez-Munoz F. et al. 2005; Shen W.W. 1999]. Die psychotrope Wirkung, die
anfangs nicht erkannt worden war und erst durch Laborit und seine Studien
Anfang
der
1950er
Jahre
im
Rahmen
der
Anästhesie-Forschung
Bekanntheitsgrad erlangte, fand zunächst bei den praktizierenden Psychiatern
wenig Anerkennung [Lopez-Munoz F. et al. 2005]. Obwohl schon Joseph
Hammon zuvor die Symptome eines an einer manischen Störung leidenden
Patienten durch die Verabreichung von Chlorpromazin deutlich lindern konnte,
konnte die Fachwelt erst durch die im Mai des Jahres 1952 veröffentlichte
Studie von Jean Delay und Pierre Deniker, zweier französischer Psychiater, von
der Wirksamkeit des Chlorpromazin zur Therapie der Manie sowie der
Psychose überzeugt werden [Ramachandraia C.T. et al. 2009]. Seit Frühjahr
des Jahres 1953 führte der Psychiater Heinz Lehmann in Kliniken in
Nordamerika groß angelegte Studien mit Chlorpromazin durch, welche
schließlich maßgeblich zur Zulassung des Medikamentes in den USA zur
antipsychotischen Behandlung der Schizophrenie durch die Food and Drug
Administration am 26. März 1954 beigetragen hatten [Crilly J. 2007]. In Europa
wurde das bis heute als Referenzsubstanz für alle anderen Neuroleptika
geltende Chlorpromazin [Deniker P. 1990] bereits 1953 zugelassen und zur
Behandlung verschiedener psychiatrischer Erkrankungen, von denen es aber
bei der Behandlung von Zuständen psychomotorischer Unruhe, besonders im
Rahmen der Schizophrenie, die größte Wirksamkeit aufwies, eingesetzt [LopezMunoz F. et al. 2005; Ramachandraia C.T. et al. 2009]. Aufgrund der
durchschlagenden Wirkung, die das Chlorpromazin, mit dem der Grundstein
zum Verständnis psychiatrischer Erkrankungen als neurobiologische Korrelate
gelegt war, als Antipsychotikum zeigte, wurde das neue Psychopharmakon in
Neuroleptika
5
den USA als pharmakologische Lobotomie angepriesen [Ramachandraia C.T. et
al. 2009]. Das bis heute in der psychiatrischen Behandlung sehr gebräuchliche
Haloperidol, welches in den USA aufgrund des Nebenwirkungsprofils nicht
sofort zugelassen wurde [Koch H.J. 2009], war im Jahre 1958 erstmals von
dem Belgier Paul Janssen synthetisiert worden [Ramachandraia C.T. et al.
2009]. Im Jahre 1960 entstand im Rahmen von Forschungen der Schweizer
Firma Wander AG zu den trizyklischen Antidepressiva als Derivat des Imipramin
das erste atypische Neuroleptikum Clozapin, welchem die psychiatrische
Fachwelt aufgrund fehlender extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen,
welche sie als obligaten Indikator einer wirksamen neuroleptischen Substanz
einstuften, zunächst mit großer Skepsis gegenübertrat [Crilly J. 2007] [Koch
H.J. 2009]. Mit der Einführung des Clozapin (1972 in Deutschland), das
aufgrund seines Potentials, als Nebenwirkung gravierende Agranulozytose
hervorzurufen, nur beschränkten Einsatz fand, war es zwar immer noch nicht
gelungen,
eine
nebenwirkungsfreie
antipsychotisch
wirksame
Substanz
gefunden zu haben, allerdings war damit der Grundstein zur Suche nach
weiteren neuen atypischen Neuroleptika, welche zumeist ein günstigeres
Nebenwirkungsprofil, insbesondere die extrapyramidalmotorischen Störungen
betreffend, aufweisen, gelegt [Crilly J. 2007; Koch H.J. 2009; Machleidt W.
2004].
1.1.2 Chemische Eigenschaften
Die Einteilung der Neuroleptika nach den chemischen Eigenschaften stützt sich
auf die chemische Heterogenität dieser Medikamentenklasse. Sie lassen sich in
unterschiedliche Gruppen aufgliedern, die nachfolgend in Kürze dargestellt
werden. Da die chemische Struktur der Substanzen jedoch nicht eindeutig mit
der klinischen Wirkung korreliert, handelt es sich hierbei eher um eine formale
Einteilung, auf die nur kurz des Überblicks sowie der Darstellung der Vielfalt
halber eingegangen werden soll [Laux G., Dietmaier O. 2009]. Weitere
mögliche Klassifikationen der Neuroleptika können nach der klinischen Wirkung
Neuroleptika
(sowohl
Wirkungs-
als
auch
Nebenwirkungsprofil)
6
sowie
nach
dem
Rezeptorbindungsprofil der Neuroleptika vorgenommen werden [Remschmidt
H., Theisen F.M. 2011].
1.1.2.1 Trizyklische Neuroleptika
Die trizyklischen Neuroleptika weisen sowohl untereinander als auch zu den
trizyklischen Antidepressiva viele Gemeinsamkeiten ihre chemische Struktur
betreffend auf [Laux G., Dietmaier O. 2009]. Bemerkenswert ist, dass zu der
Gruppe der trizyklischen Neuroleptika sowohl Vertreter der Neuroleptika der
ersten Generation, auch typische Neuroleptika genannt, als auch Vertreter der
Neuroleptika der zweiten Generation, auch atypische Neuroleptika genannt,
zählen [Laux G., Dietmaier O. 2009]. Infolgedessen können die trizyklischen
Neuroleptika weiter unterteilt werden in:
1.1.2.1.1 Klassische, alte trizyklische Neuroleptika
Dieser Gruppe gehören beispielsweise die Phenothiazine und Thioxanthene an
[Laux G., Dietmaier O. 2009].
1.1.2.1.2 Dibenzoepine sowie neuere, atypische Neuroleptika (atypische
Neuroleptika)
Dieser Gruppe gehören beispielweise Clozapin und Zotepin als Vertreter der
Dibenzoepine sowie Olanzapin und Quetiapin als Vertreter der atypischen
Neuroleptika an [Laux G., Dietmaier O. 2009].
1.1.2.2 Butyrophenone und Diphenylbutylpiperidine
Als Referenzsubstanz der Butyrophenone, eine Gruppe tetrazyklischer
Verbindungen, kann das im Jahre 1958 in Belgien synthetisierte Haloperidol
angesehen werden [Ramachandraia C.T. et al. 2009; Laux G., Dietmaier O.
2009]. Die Diphenylbutylpiperidine ähneln zwar strukturell, mitbedingt durch die
aliphatische Kette, den Butyrophenonen, weisen aber im Gegensatz zu diesen
Neuroleptika
7
eine deutlich längere Halbwertszeit auf [Laux G., Riederer P. 1992]. Wichtige
Vertreter der Diphenylbutylpiperidine sind Fluspirilen und Pimozid [Remschmidt
H., Theisen F.M. 2011].
1.1.2.3 Benzamide
Zu den Benzamiden werden Amisulprid, Sulpirid sowie Tiaprid gezählt
[Remschmidt H., Theisen F.M. 2011].
1.1.2.4 Alkaloide
Die früher zur Behandlung der Schizophrenie eingesetzten Rauwolfia-Alkaloide,
zu denen beispielsweise Reserpin gehört, haben heutzutage keine Bedeutung
mehr in der klinischen Anwendung [Dose M. 2004].
1.1.2.5 Benzisoxazol-Derivate
Ein
Beispiel
für
die
Benzisoxazol-Derivate
stellt
das
Risperidon
dar
[Remschmidt H., Theisen F.M. 2011].
1.1.2.6 Weitere Stoffe
Verschiedene neuere Antipsychotika wie beispielsweise Aripiprazol sind
strukturell nicht einer der oben genannten Gruppen zuzuordnen und werden
daher separat aufgeführt [Laux G., Dietmaier O. 2009].
Während die klassischen, alten Neuroleptika, die Butyrophenone sowie die
Diphenylbutylpiperidine zu den Neuroleptika der ersten Generation, auch
typische Neuroleptika genannt, gehören, so werden die Benzamide, Alkaloide
und Benzisoxazol-Derivate zu den Neuroleptika der zweiten Generation, auch
atypische Neuroleptika genannt, gerechnet [Kaschka W.P., Kretzschmar R.
2007].
Neuroleptika
8
1.1.3 Indikationen
Als Haupteinsatzgebiet neuroleptischer Pharmakotherapie ist unumstritten die
Behandlung
von
Erkrankungen
des
schizophrenen
Formenkreises,
insbesondere die schizophrene sowie die schizoaffektive Psychose, zu nennen
[Gaebel W. 1985; Carlsson A. 2006]. Dabei wird auf Neuroleptika sowohl zur
Unterbrechung und Therapie akuter psychotischer Zustände als auch zur
Langzeittherapie
und
–propylaxe
schizophrener
Denk-
und
Wahrnehmungsstörungen zurückgegriffen [Davis J.M. et al. 1980; Gaebel W.
1985]. Betont sei jedoch, dass das Ziel bei einer Psychopharmakotherapie mit
Neuroleptika weniger die Heilung der Grundkrankheit als vielmehr in der
Akuttherapie die Besserung akzessorischer Symptomatik sowie in der
Langzeittherapie
die
Rückfallprophylaxe
erneuter
psychotischer
Erregungszustände darstellt [Sulser F., Robinson S.E. 1978; Gaebel W. 1985].
Neben
einer
langfristigen,
zum
Teil
lebenslänglichen
medikamentösen
antipsychotischen Therapie kommt häufig eine zusätzliche potenzierende
psychotherapeutische Behandlung in der Schizophrenietherapie zum Einsatz
[Graefe K.H., Bönisch H. 2011].
Neuroleptika kommen zudem zur symptomatischen Therapie von organisch
bedingten
Psychosen,
Zuständen
von Agitiertheit,
ängstlicher
Unruhe,
psychomotorischer Erregung, Aggressivität, Anspannung, affektiver Störungen
(wahnhafte Depression, bipolare sowie rein manische Erkrankungen) sowie
impulsiven Verhaltens zum Einsatz [Graefe K.H., Bönisch H. 2011; Mehler-Wex
C. et al. 2004; Mehler-Wex C. 2010]. Des Weiteren finden Neuroleptika zur
Therapie von Einschlafstörungen, Tic-Störungen (z.B. Tourette-Syndrom),
Persönlichkeitsstörungen,
Schmerzsyndromen,
bei
Angst-
und
Zwangserkrankungen, zur Anästhesie, Sedierung und Antiemese, im Rahmen
des Entzugs von Abhängigkeitserkrankungen, im Rahmen des Delirs, (auto)aggressiven Verhaltens, sowie von Essstörungen Anwendung [Graefe K.H.,
Bönisch H. 2011; Mehler-Wex C. et al. 2004; Mehler-Wex C. 2010]. Trotz der
Mannigfaltigkeit der potentiellen Einsatzgebiete der Neuroleptika sind die
meisten Wirkstoffe formal nur für eine (häufig nur zur Therapie der
Neuroleptika
9
schizophrenen Psychose) oder wenige der möglichen Indikationen zugelassen
[Mehler-Wex C. 2010; Fritze J.].
Unterschieden werden typische oder auch klassische Neuroleptika, die
überwiegend
zur
Therapie
der
Positivsymptome
des
schizophrenen
Formenkreises (Halluzinationen, Denkstörungen, Wahn, etc.) eingesetzt werden
und relativ häufig zum Auftreten extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen
führen, von den neueren, atypischen Neuroleptika, welchen ein günstigeres
Nebenwirkungsprofil,
extrapyramidalmotorische
Störungen
betreffend,
nachgesagt wird und welche ihren Wirkungsschwerpunkt in der Beeinflussung
der Negativsymptome der Schizophrenie (Affektverflachung, Antriebsarmut,
kognitive Einschränkungen, etc.) haben [Mehler-Wex C. et al. 2004].
Von der beruhigenden bzw. sedierenden Komponente sehr niedrig dosierter
atypischer Neuroleptika wird zur Behandlung von Schlafstörungen sowie von
Angst und Depression Gebrauch gemacht [Mehler-Wex C. et al. 2004] [Schiller
G. 2007] [Mehler-Wex C. 2010]. Atypische sowie hoch potente typische
Neuroleptika finden klassischerweise in der Therapie akuter sowie chronischer
Symptome der Schizophrenie Einsatz [Mehler-Wex C. et al. 2004; Mehler-Wex
C. 2010; Schiller G. 2007]. Bei eher gering ausgeprägten Denkstörungen und
zur Sedierung können mittelpotent wirksame Neuroleptika angewendet werden
[Mehler-Wex C. et al. 2004; Mehler-Wex C. 2010]. Aufgrund der bei
niederpotenten Neuroleptika schwächer ausgeprägten antipsychotischen, dafür
jedoch betonten sedierenden Komponente, werden diese bevorzugt zur Lösung
psychischer Anspannung im Rahmen verschiedener Störungen verordnet
[Mehler-Wex C. et al. 2004; Mehler-Wex C. 2010].
Daten bezüglich der Verordnung verschiedener Neuroleptika legen die
Vermutung nahe, dass ein Großteil der Verordnungen von Psychopharmaka
außerhalb
der
arzneimittelrechtlich
formal
zugelassenen
Indikationen
stattgefunden hat [Fritze J.]. Ausgehend von diesen Daten ist von einem
erheblichen
Off-Label-Gebrauch
im
Bereich
der
Psychopharmaka
insbesondere im Bereich der Neuroleptika auszugehen [Fritze J.].
und
Neuroleptika
10
Im Bereich der Behandlung von Kindern und Jugendlichen ist das Spektrum der
möglichen Indikationen für die die einzelnen Wirkstoffe arzneimittelrechtlich
zugelassen sind, in der Regel nochmals enger gefasst [Mehler-Wex C. et al.
2004; Mehler-Wex C. 2010]. Für viele der zur Therapie von Erwachsenen mit
Neuroleptika zugelassenen Indikationen ist die existierende Datenlage für eine
entsprechende Zulassung im Kindes- und Jugendalter unzureichend [MehlerWex C. et al. 2004; Mehler-Wex C. 2010]. Den heutigen Kriterien und
Anforderungen entsprechende Studien zur Verabreichung von Neuroleptika an
Kinder und Jugendliche sind Mangelware und liegen hauptsächlich für TicStörungen sowie impulsive und aggressive Verhaltensstörungen vor [MehlerWex C. et al. 2004; Mehler-Wex C. 2010].
1.1.4 Pharmakologische Eigenschaften
Im Folgenden sollen die pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere die
pharmakodynamischen Eigenschaften der Neuroleptika, welche für das
klinische Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil verantwortlich sind, dargelegt
werden.
1.1.5 Wirkmechanismen
Bis heute sind die pharmakologischen Wirkmechanismen der Neuroleptika
sowie die vollständige molekulare Pathogenese der Schizophrenie noch nicht
endgültig geklärt [Horowski R. 2002]. Neben der in der psychiatrischen
Behandlung
hauptsächlich
zum
Einsatz
kommenden
symptomatisch
antipsychotisch wirksamen Komponente der Neuroleptika weisen diese auch
adrenolytische,
antiautistische,
antimanische,
anxiolytische
sowie
extrapyramidale Wirkkomponenten auf [Collard J. 1974]. Der klinisch relevante
Symptomkomplex von Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis
kann
in
drei
Kategorien
eingeteilt
werden:
Positivsymptomatik,
Negativsymptomatik und die im Wesentlichen aus der Konfrontation des am
Schizophrenie
erkrankten
Patienten
mit
dem
Rest
der
Gesellschaft
resultierenden sozialen Symptomatik [Strauss J. et al. 1974]. Im Wesentlichen
Neuroleptika
werden
durch
eine
11
antipsychotisch
wirksame
Pharmakotherapie
die
Positivsymptome, in geringerem Umfang auch die Negativsymptome beeinflusst
[Gaebel W. 1992; Goldberg S.C. 1985]; Die soziale Symptomatik bessert sich
als Folge daraus [Gaebel W. 1992].
Gemeinsamer Angriffspunkt aller bisherigen Neuroleptika sind die zentralen
Dopaminrezeptoren,
die
anhand
ihres
nachgeschalteten
Signaltransduktionsweges weiter in zwei Gruppen, D1- und D2-Rezeptoren,
untergliedert werden können [Davis K.L. et al. 1991; Missale C. et al. 1998]. Zur
Gruppe der D1-Dopaminrezeptoren zählen die Dopaminrezeptoren D1 und D5
während die Dopaminrezeptoren des Subtypes D2, D3 und D4 zur Gruppe der
D2-Rezeptoren zusammengefasst werden [Missale C. et al. 1998]. Während die
Stimulation der Dopaminrezeptoren des D1-Types über die Kopplung mit einem
stimulierenden GTP-bindenden Proteins die nachgeschaltete Adenylatcyclase
aktiviert, so bewirkt die Bindung eines Liganden an Dopaminrezeptoren des
Types D2 über ein gekoppeltes inhibitorisches GTP-bindendes Protein eine
Hemmung der Adenylatcyclase [Missale C. et al. 1998]. Ihre Wirkung entfalten
die Neuroleptika über eine Blockade dieser zentralen Dopaminrezeptoren
[Gaebel W. 1992]. Dabei verhält sich die Potenz der antipsychotischen
Wirksamkeit
proportional
zur
Affinität
des
Neuroleptikums
zu
den
Dopaminrezeptoren des D2-Types, nicht jedoch zu den Dopaminrezeptoren des
D1-Types [Creese I. et al. 1976; Seeman P. et al. 1976]. Dopaminerge
Signaltransduktion findet im menschlichen Gehirn in verschiedenen Arealen
statt und erfüllt dort jeweils eine spezifische Funktion [Horowski R. 2002]. Die
für das Verständnis des pharmakologischen Wirkungsmechanismus der
Neuroleptika relevantesten Gebieten des Gehirns, in denen dopaminerge
Signaltransduktion eine Rolle spielt, stellt zum einen das mesolimbische
System, zu dem neben dem Nucleus accumbens die Amygdala sowie der
Hippocampus gezählt werden, welches durch Beeinflussung afferenter Reize
für
die
Modulation
psychischer
Funktionen,
Stimmungen
(Belohnung,
emotionale Gefühlslage, etc.) und Denkvorgänge zuständig ist und über
welches die Neuroleptika durch Blockade der Dopaminrezeptoren ihre
antipsychotische
Wirkung
entfalten,
zum
anderen
das
dopaminerge
Neuroleptika
nigrostriatale
Projektionsgebiet
dar,
12
welches
über
die
Regulation
thalamokortikaler Hemmungen Motorik und Muskelfunktion beeinflusst und über
welches
die
Neuroleptika
durch
Blockade
der
dort
vorhandenen
Dopaminrezeptoren die vor allem für die Neuroleptika der ersten Generation
typischen und die für die Lebensqualität der Patienten häufig sehr
beeinträchtigenden extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen hervorrufen
[Horowski R. 2002; Kaschka W.P., Kretzschmar R. 2007]. Des Weiteren findet
dopaminerge Signalübertragung im mesokortikalen (Funktion: Modulation
kognitiver
Funktionen)
und
im
tuberoinfundibulären
System
(Funktion:
Hemmung der Freisetzung von Prolaktin) sowie im Hypothalamus (Funktion:
Regulation vegetativer Körperfunktionen) und in der Medulla oblongata
(Funktion: emetischer Effekt) statt, aus welchen sich aufgrund fehlender
Selektivität der Angriffspunkte medikamentöser neuroleptischer Therapie viele
wichtige unerwünschte Nebenwirkungen ableiten lassen [Horowski R. 2002;
Kaschka
W.P.,
Kretzschmar
R.
2007].
Neben
der
antagonistischen
Wirkungsweise an Dopaminrezeptoren ist der Antagonismus der Antipsychotika
an alpha1-adrenergen, H1-histaminergen, 5-HT2A-serotonergen sowie an
muskarinergen Acetylcholinrezeptoren zwar nicht für die antipsychotische
Potenz, jedoch für das charakteristische Nebenwirkungsprofil dieser Gruppe
von Psychopharmaka von Relevanz [Peroutka S.J., Snyder S.H. 1980; Kaschka
W.P., Kretzschmar R. 2007]. Da sich nicht nur das klinische Wirkungs- und
Nebenwirkungsprofil
sondern
auch
der
molekularpharmakologische
Wirkmechanismus der typischen Neuroleptika von dem der atypischen
Neuroleptika unterscheidet, werden die Besonderheiten der Untergruppen im
Folgenden dargelegt.
1.1.5.1 Typische Neuroleptika
Die Neuroleptika der ersten Generation (typische Neuroleptika) zeichnen sich
durch
einen
relativ
starken
Antagonismus
an
postsynaptischen
Dopaminrezeptoren des Types D2 aus, worauf auch die Bezeichnung Dopaminantagonistische Neuroleptika beruht [Machleidt W. 2004]. Aufgrund fehlender
Selektivität werden nicht nur die den antipsychotischen Effekt bedingenden
Neuroleptika
13
mesolimbischen dopaminergen Projektionsbahnen, sondern ortsunspezifisch
die gesamte zerebrale dopaminerge Signaltransduktion gehemmt, sodass sich
je
nach
Präparat
und
Rezeptorprofil
die
typischen
resultierenden
unerwünschten Arzneimittelwirkungen folgern lassen [Machleidt W. 2004]. Die
Neuroleptika niedriger Potenz, also im Speziellen die Phenothiazine und
Thioxanthene, welche stark sedative Eigenschaften aufweisen, sind nur
schwach
antidopaminerg,
dagegen
jedoch
relativ
stark
antiadrenerg,
antihistaminerg sowie antiserotonerg wirksam; Bei den (hoch-)potenten
Neuroleptika,
im
Speziellen
den
Vertretern
der
Butyrophenone
und
Diphenylpiperidinen, die zwar antiadrenerge, nicht jedoch anticholinerge und
antihistaminerge
Eigenschaften
zeigen,
überwiegt
hingegen
die
antidopaminerge Wirkkomponente [Kaschka W.P., Kretzschmar R. 2007].
1.1.5.2 Atypische Neuroleptika
Zur Erklärung der bis heute nicht vollständig erforschten Besonderheiten im
klinischen Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil der Neuroleptika der zweiten
Generation,
aufgrund
extrapyramidalmotorischen
der
deutlich
reduzierten
Nebenwirkungen,
der
bzw.
fehlenden
Abwesenheit
der
Hyperprolaktinämie [Peuskens J. 1997] als typische unerwünschte Wirkung
sowie ihrer Wirksamkeit auf Negativsymptome der Schizophrenie auch
atypische Neuroleptika genannt, werden unterschiedliche Theorien das
Rezeptorbindungsprofil sowie die präferenzielle Affinität zu mesolimbischen
Dopamin-D2-Rezeptoren atypische Neuroleptika betreffend, herangezogen:
Diskutiert werden je nach Wirkstoff unter anderem eine Affinität zu weiteren
mesolimbischen Dopaminrezeptoren des Types D1, D3 und D4, eine relativ labile
Bindung des Wirkstoffes an Dopaminrezeptoren des Types D2, welche durch
endogenes Dopamin im nigrostriatalen System antagonisiert werden und somit
die extrapyramidalmotorische Symptomatik minimiert bzw. verhindert werden
könnte
[Kapur
S.,
Seeman
P.
2001],
ein
weiterer Angriffspunkt
an
präsynaptischen serotonergen 5-HT1A- bzw. 5-HT2-Rezeptoren (mit Hilfe des
Meltzer-Indexes (5-HT2/D2) kann die Bindungsaffinität des Neuroleptikums zu
serontonergen 5-HT2-Rezeptoren relativ zu dopaminergen D2-Rezeptoren
Neuroleptika
14
dargestellt werden [Meltzer H.Y. et al. 1989]), welche (über einen (partiellen)
Agonismus
an
diesen
Rezeptoren)
die
klinische
Besserung
der
Negativsymptomatik plausibel machen könnte, sowie eine zusätzliche, je nach
Präparat
unterschiedlich
ausgeprägte
Bindung
an
alpha-adrenerge,
muskarinerge Acetylcholin- sowie an H1-histaminerge Rezeptoren [Kaschka
W.P., Kretzschmar R. 2007; Machleidt W. 2004]. Die Annahme, Wirkungs- und
Nebenwirkungsprofil der atypischen Neuroleptika sei neben der Affinität zu
Dopamin-D2-Rezeptoren nur über die Bindung an weitere zusätzliche
Rezeptoren plausibel erklärbar, wird von Kapur S., Seeman P. 2001, die im
Gegensatz zur Multirezeptor-Theorie im Falle der Charakteristika der Atypika
nur von einer Modulation der Bindung zu den Dopamin-D2-Rezeptoren
ausgehen, in Frage gestellt [Kapur S., Seeman P. 2001]. Nicht nur bezüglich
des konkreten Wirkmechanismus typischer Neuroleptika, sondern sogar
bezüglich der klinischen Eigenschaften, die ein Neuroleptikum aufweisen muss,
um als atypisches Neuroleptikum klassifiziert werden zu können, besteht nach
wie
vor Uneinigkeit: Während die meisten Autoren
die Abwesenheit
extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen, sowie die ausbleibende Erhöhung
des
Prolaktinspiegels
nach
Verabreichung
eines
Neuroleptikums
als
wesentlichste Merkmale eines atypischen Neuroleptikums in Abgrenzung zu
den typischen Neuroleptika ansehen [Gerlach J., Peacock L. 1995; Kinon B.J.,
Lieberman J.A. 1996; Waddington J.L., O`Callaghan E. 1997], so kann die
zusätzliche Wirkung der Atypika auf die Negativsymptomatik der Schizophrenie
nur für einzelne Präparate, nicht aber für die gesamte Gruppe, hinreichend mit
Studiendaten belegt werden [Leucht S. et al. 1999].
1.1.6 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Seit Einführung des Clozapin als ersten Vertreter der atypischen Neuroleptika
haben diese zunehmend Einzug in die psychopharmakologische Therapie
genommen und die Neuroleptika der ersten Generation mit ihrem ungünstigen
Nebenwirkungsprofil zusehends vom Markt verdrängt [Kane J.M. 1999;
Miyamato S. et al. 2005]. In der medikamentösen Behandlung der
Schizophrenie finden die Atypika aufgrund weitgehend fehlender unerwünschter
Neuroleptika
extrapyramidalmotorischer
Symptomatik
15
großen
Zuspruch
und
werden
bevorzugt eingesetzt [Miyamato S. et al. 2005; Miyamato S. et al. 2003].
Angesichts des hohen und im Vergleich zu den konventionellen typischen
Neuroleptika deutlich höheren Preises (in den U.S.A. wurden im Jahre 2003
Atypika im Wert von 7,5 Milliarden US-Dollar verkauft [Rosenheck R.A. 2005])
der vielfach noch unter Patentschutz stehenden neueren Präparate liegt die
Forderung nach evidenzbasierten Studien, welche einen signifikant höheren
Gesamtnutzen die klinische Wirksamkeit sowie das Nebenwirkungsprofil der
Neuroleptika der zweiten gegenüber denjenigen der ersten Generation
betreffend, nahe [Rosenheck R.A. et al. 2006; Davies L.M. et al. 2007]. Die
Grundfrage ist, ob für die atypischen Neurolpetika ausreichend Evidenz sowohl
für eine signifikant bessere Wirksamkeit als auch für ein deutlich günstigeres
Nebenwirkungsprofil vorliegt, sodass die durch sie verursachten deutlichen
Mehrkosten gegenüber den Neuroleptika der ersten Generation gerechtfertigt
werden können [Rosenheck R.A. et al. 2006; Davies L.M. et al. 2007; Leucht S.
et al. 2009]. Bisherige Studien konnten teils gar keine [Lieberman J.A. et al.
2005], teils eine nur gering ausgeprägte Überlegenheit [Leucht S. et al. 2009]
der atypischen Neuroleptika zu Tage bringen. Weder in der klinischen
Wirksamkeit noch in den Therapieabbruchraten konnte den atypischen
Antipsychotika eine signifikante Überlegenheit nachgewiesen werden, in der Art
und Ausprägung der für die jeweilige Medikamentengruppe charakteristischen
unerwünschten
Arzneimittelwirkungen
unterscheiden
sich
die
neueren
atypischen Neuroleptika jedoch beträchtlich von den konventionellen typischen
Antipsychotika [Leucht S. et al. 2009]. Unerwünschte Nebenwirkungen wie
extrapyramidalmotorische
Störungen,
Gewichtszunahme,
Sedierung
und
sexuelle Funktionsstörungen beeinträchtigen nicht nur die Lebensqualität der
auf die Medikation angewiesenen Patienten, sondern beeinflussen auch deren
Compliance, also die Bereitschaft zur regelmäßigen und zuverlässigen
Medikamenteneinnahme [Löffler W. et al. 2003; Velligan D.I. et al. 2009].
Während für Patienten, welche eine psychopharmakologische Therapie
durchlaufen von einer Rate von etwa 42 % ausgegangen werden kann, die ihre
Medikation unregelmäßig bzw. nicht korrekt nach Anordnung einnehmen
Neuroleptika
16
[Cramer J.A., Rosenheck R. 1998], variieren die Werte für die Raten an
Therapieabbrechern
unter
antipsychotischer
Therapie
zwischen
13
%
[Villeneuve K. et al. 2010] und 52 % [Lieberman J.A., Hsiao H.K. 2006], unter
anderem aufgrund der gravierenden Nebenwirkungen bzw. die unzureichende
ärztliche Aufklärung darüber [Löffler W. et al. 2003; Velligan D.I. et al. 2009]. Die
extrapyramidalmotorischen
Nebenwirkungen,
auch
das
extrapyramidalmotorische Syndrom genannt, lassen sich in unterschiedliche
Symptome gliedern: Frühdykinesien, also unwillkürliche Muskelanspannungen
oder -spasmen, die häufig zu Krämpfen im Gesicht oder im Schlund führen und
bereits wenige Tage nach Behandlungsbeginn bzw. Dosiserhöung auftreten
können, Spätdyskinesien, für die Patienten mit zerebraler Vorschädigung
beispielsweise im Rahmen einer Demenz prädisponiert sind, die unter oder erst
im Anschluss an neuroleptische Langzeittherapie auftreten und irreversibel zu
unwillkürlichen Bewegungen der Gesichts- bzw. Schlundpartie, des Rumpfes
oder der Extremitäten führen, die Akathisie, eine durch permanenten
Bewegungsdrang
verursachte
Sitzunruhe
und
das
mit
den
typischen
Symptomen Tremor, Rigor sowie Akinese aufwartende neuroleptisch induzierte
Parkinson-Syndrom [Gerlach J. 2002; Baldessarini R.J., Gardner D. 2011]
[Horowski
R.
2002;
Beobachtungszeitraum
Casey
lag
die
D.E.
1991].
Inzidenzrate
Über
für
einen
das
dreijährigen
Auftreten
von
extrapyramidalmotorischen Symptomen zwischen 8 bis 14 % für Neuroleptika
der zweiten Generation, bei etwa 26 % für Risperidon und bei etwa 32,8 % für
langwirksame Neuroleptika der ersten Generation [Novick D. et al. 2010;
Baldessarini R.J., Gardner D. 2011]. Die Inzidenzrate für das Auftreten von
Spätdyskinesien rangiert zwischen 3 bis 11 % für Neuroleptika der zweiten
Generation, 6,25 % für Risperidon und 9,3 % für Neuroleptika der ersten
Generation [Novick D. et al. 2010; Baldessarini R.J., Gardner D. 2011].
1.1.7 Kontraindikationen
Kontraindikationen sind zu unterteilen in absolute Kontraindikationen, welche
die
therapeutische
Maßnahme
bedingungslos
verbieten,
und
relative
Kontraindikationen, welche eine Abwägung zwischen dem Nutzen der
Neuroleptika
17
therapeutischen Maßnahme sowie der potentiellen Gefährdung durch diese zur
Entscheidung für oder gegen eine Therapie erfordern.
Als einzige absolute Kontraindikation einer medikamentösen Therapie mit
Neuroleptika werden Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber gewissen
Substanzklassen bzw. Inhaltsstoffen gewisser Präparate angesehen, welche
schwerwiegende (anaphylaktische) Reaktionen nach sich ziehen können
[Schmauss M., Messer T. 2003]. Eine andere Ansicht zählt auch Eigenschaften
des blutbildenden Systems, welche zu gesundheitlichen Komplikationen in
Kombination mit der Einnahme bestimmter Neuroleptika führen können, zu den
absoluten Kontraindikationen [Hinterhuber H., Haring C. 1998]. Durch
pharmakogenetische
und/oder
immunologische
Prozesse
lösen
einige
Antipsychotika, wie Clozapin, eine Agranulozytose aus bzw. verstärken eine
bereits vorhandene und/oder verringern eventuell auch die Anzahl der anderen
Zellreihen des hämatopoetischen Systems, der übrigen Leukozyten, der
Erythrozyten sowie der Thrombozyten [Hinterhuber H., Haring C. 1998]. Weitere
Anwendungsbeschränkungen für Neuroleptika leiten sich ausschließlich aus
relativen Kontraindikationen ab, in Fällen, in denen von den Risiken, welche mit
der Einnahme von Neuroleptika einhergehen, eine größere Gefahr ausgeht, als
von
der
unbehandelten
Neuroleptikatherapie
psychischen
möglicherweise
Erkrankung,
positiv
beeinflusst
die
durch
werden
eine
könnte
[Hinterhuber H., Haring C. 1998]. Die relativen Kontraindikationen gehen auf die
Rezeptorbindungsprofile der einzelnen Substanzen zurück [Hinterhuber H.,
Haring C. 1998]. Von besonderer Bedeutung im klinischen Alltag sind hier
insbesondere die anticholinerge, welche bei Patienten, mit Engwinkelglaukom,
Harnverhalt oder chronischer Atemwegserkrankungen, bei denen durch
zusätzliche anticholinerge Beeinflussung die Möglichkeit zu einer Eskalation der
bestehenden Beeinträchtigungen besteht [Hinterhuber H., Haring C. 1998],
sowie
die
insbesondere
im
Rahmen
von
Dosiserhöhungen,
Dosisveränderungen und im Rahmen einer Alkoholentzugssymptomatik zu
gesteigerter Krampfneigung führenden Wirkkomponenten [Zaccara G. et al.
1990;
Zaccara
G.,
Cornaggia
C.M.
2002],
sowie
die
besonderen
Vorsichtsmaßnahmen, welche für Schwangerschaft und Stillzeit zu treffen sind
Aripiprazol
18
[Einarson A., Boskovic R. 2009]. Des Weiteren gelten für ältere Patienten [FDA
Consumer 2005] sowie Patienten, welche unter einem Morbus Parkinson leiden
[Hinterhuber
H.,
Haring
Nierenschädigungen,
Erkrankungen
C.
1998],
vorbestehenden
des
depressiven
für
Patienten
mit
Leber-
und
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
und
Formenkreises
besondere
Anwendungshinweise. Über diese allgemeinen Anwendungsbeschränkungen
hinaus, die für alle Neuroleptika Anwendung finden, existieren für jede
Substanz, abgestimmt auf das individuelle Rezeptorbindungsprofil gesondert
Gegenanzeigen.
1.2
Aripiprazol
1.2.1 Einführung
Aripiprazol
ist
ein
Vertreter
der
Medikamentengruppe
der
atypischen
Neuroleptika, einer heterogenen Gruppe von Psychopharmaka mit überwiegend
antipsychotisch [Siekmeier P.J., vanMaanen D.P. 2013] und sedierendem
Wirkungsprofil [Pae C.-U. et al. 2013]. Es ist unter dem Handelsnamen Abilify®
seit 2004 in Europa zugelassen [European Medicines Agency 2009]. Während
Abilify® durch Bristol–Myers Squibb hergestellt und vertrieben wird, ist die
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. seit Juni 2004 Zulassungsinhaber [European
Medicines Agency 2009; Bristol-Myers Squibb Otsuka America Pharmaceutical,
Inc. 2012]. In einem Patentstreit, in dem mehrere Unternehmen die Zulassung
der FDA zur Herstellung und zum Vertrieb von Generika des Medikamentes
Abilify® gefordert hatten, urteilte das US-amerikanische Bundesbezirksgericht
für den Bezirk New Jersey am 15. November 2010 zu Gunsten der Otsuka
Pharmaceutical Co., Ltd., verbot die Vermarktung von Generika durch die
entsprechenden Unternehmen und verlängerte so den patentrechtlichen und
behördlichen Schutz für Abilify® mit dem darin enthaltenen Wirkstoff Aripiprazol
für die Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. bis mindestens 20. April 2015 [Otsuka
Pharmaceutical Co., Ltd. 2010].
Aripiprazol
19
1.2.2 Chemische Eigenschaften
Aripiprazol ist als Chinolinderivat ein verschreibungspflichtiges Antipsychotikum
mit einer molaren Masse von 448,39 Gramm [Bristol-Myers Squibb Otsuka
America Pharmaceutical, Inc. 2012; Wirkstoff Aktuell Aripiprazol 2010], das
aufgrund seines Wirkmechanismus als Neuroleptikum einer neuen (dritten)
Generation bezeichnet wird [Rivas-Vasquez R.A. 2003]. Der Schmelzpunkt des
Aripiprazol liegt bei 139,0 bis 139,5 °C [Naddaka V. et al. 2006]. Die chemisch
korrekte Bezeichnung des Aripiprazol nach den IUPAC-Richtlinien lautet 7-{4-[4(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on,
seine
Summenformel C23H27Cl2N3O2, die CAS (Chemical Abstracts Service)Registrierungsnummer
129722-12-9
Therapeutisch-Chemisches
sowie
der
Klassifikationssystem)-Code
ATC
(Anatomisch-
N05AX12
[Bristol-
Myers Squibb Otsuka America Pharmaceutical, Inc. 2012]. Folgende sonstige
Bestandteile sind in der oralen Darreichungsform enthalten: LactoseMonohydrat,
Maisstärke,
Mikrokristalline
Cellulose,
Hyprolose,
Magnesiumstearat, Eisen(III)-oxid (E172) [Bristol-Myers Squibb Otsuka America
Pharmaceutical, Inc. 2012; European Medicines Agency 2009].
Abbildung 1: Strukturformel Aripiprazol C23H27Cl2N3O2.
1.2.3 Indikationen
Aripiprazol ist in der Europäischen Union und der Schweiz zur Therapie von
Psychosen im Rahmen der Schizophrenie für Erwachsene und Kinder ab 15
Jahren [Berger M. 2004; Fegert J.M., Kölch M. 2011; Wirkstoff Aktuell
Aripiprazol
20
Aripiprazol 2010], aber auch zur Behandlung und Prophylaxe manischer
Episoden im Rahmen der Bipolar-I-Störung bei PatientInnen, die bisher
überwiegend manische Episoden hatten und deren Behandlung auf Aripiprazol
angesprochen hatte, zugelassen [Wirkstoff Aktuell Aripiprazol 2010; Musetti L.
et al. 2013; Park E.J. et al. 2013]. Darüber hinaus ist Aripiprazol seit dem 13.
Dezember 2012 für bis zu zwölf Wochen lang zur Therapie manischer Episoden
im Rahmen der Bipolar-I-Störung bei Kindern ab 13 Jahren indiziert [European
Medicines Agency 2012].
Bevorzugt sollte zur Therapie der Schizophrenie ein Neuroleptikum in
Monotherapie eingesetzt werden [Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie,
Psychotherapie und Nervenheilkunde 2006]. Bei der Behandlung schizophrener
Psychosen ist Aripiprazol jedoch nicht Medikament der ersten Wahl [Wirkstoff
Aktuell Aripiprazol 2010], da die bisher durchgeführten Studien keinen
signifikanten Unterschied im Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil gegenüber
den deutlich kostengünstigeren typischen sowie den atypischen Neuroleptika
nachweisen
konnten
[El-Sayeh
HG.,
Morganti
C.
2004].
Während
extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen unter Therapie mit atypischen
Neuroleptika
seltener
auftreten
als
bei
den
hochpotenten
typischen
Neuroleptika, ist es weiterhin umstritten, ob das Nebenwirkungsprofil der
Atypika insgesamt günstiger, der Therapieerfolg sowie die Lebensqualität höher
und die Akzeptanz der Medikation durch die mit atypischen Neuroleptika
behandelten Patienten größer ist [Lieberman J.A. et al. 2005; Tarsy D.,
Baldessarini R.J., 2006; Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie
und
Nervenheilkunde
2006;
Jones
P.B.
et
al.
2006].
Eine
unter
vorausgegangener Therapie therapieresistente schizophrene Psychose sowie
ein individuell zu berücksichtigendes Risikoprofil können die Indikation zu einer
Behandlung mit Aripiprazol stellen [Dose M. 2003]. Die Depression sowie die
Störung des Sozialverhaltens werden als weitere potentielle Indikationen
diskutiert [Marcus R. et al. 2008; Berman R.M. et al. 2007; Findling R.L. 2008].
In den USA ist das Indikationsspektrum etwas weiter gefasst. Hier ist Aripiprazol
seit 2002 zur Therapie der Schizophrenie bei PatientInnen ab 13 Jahren, zur
Mono-,
Langzeit-
und
Kombinationstherapie
der
Bipolar-I-Störung
für
Aripiprazol
21
PatientInnen ab zehn Jahren, zur Zusatzbehandlung der Depression sowie zur
Behandlung von Reizbarkeit bei Autismus und Erregung im Rahmen der
Schizophrenie
zugelassen
[Bristol-Myers
Squibb
Otsuka
America
Pharmaceutical, Inc. 2012; Food and Drug Administration 2012; Croarkin P.E. et
al. 2008].
Im perakuten bzw. Krisenbereich, also falls eine orale Gabe eines Arzneimittels
nicht mehr möglich ist, wird Aripiprazol i.m. Injektionslösung zur raschen
Kontrolle von Agitiertheit und Verhaltensstörungen bei an Schizophrenie
erkrankten Patienten sowie bei Patienten, die sich in einer manischen Phase
der Bipolar-I-Störung befinden, eingesetzt [European Medicines Agency 2009;
Blecha H. et al. 2010]. Sobald es die Krankheitsumstände zulassen, sollte
allerdings von intramuskulärer auf orale Applikationsform umgestellt werden
[European Medicines Agency 2009]. Während Aripiprazol aufgrund seiner
entspannenden und kognitive sowie affektive Funktionen verbessernden
Wirkung in Krisensituationen als Monotherapie angewandt werden sollte, so ist
eine Kombinationsbehandlung mit einem Benzodiazepin (Lorazepam) bei autooder heteroaggressivem Verhalten, bei Suizidalität sowie zur Sedierung
angezeigt [Blecha H. et al. 2010].
1.2.4 Pharmakologische Eigenschaften
Aripiprazol wird aufgrund eines 5-HT1A-Agonismus und eines 5-HT2AAntagonismus
zusätzlich
zu
seiner
circa
30-prozentigen
intrinsischen
dopaminagonistischen Aktivität als Dopamin-Serotonin-Stabilisator bezeichnet
[Fischer B. et al. 2004; McQuade R. et al. 2002].
1.2.4.1 Pharmakodynamik
Während
die
bisherigen
Neuroleptika
einen
überwiegend
dopaminantagonistischen Wirkmechanismus aufweisen, so zeigt Aripiprazol
eine
funktionell
partiell
dopaminagonistische
sowie
eine
präferentiell
mesolimbisch und mesokortikale Wirkung [Burris K.D. et al. 2000; Inoue T. et al.
1996]. Bei erhöhter Dopaminkonzentration oder erhöhter Dopaminrezeptor-
Aripiprazol
22
Affinität, wie sie im Rahmen der Positivsymptomatik der Schizophrenie z.B. im
mesolimbischen System zu finden ist, wirkt Aripiprazol durch prä- und
postsynaptischen Synergismus als Antagonist [Huber G. 2005; Oshiro Y. et al.
1998].
Postsynaptische
D2-Rezeptoren
werden
gehemmt,
während
inhibitorische präsynaptische D2-Rezeptoren aktiviert werden [Kikuchi T. et al.
1995; Lawler C.P. et al. 1999].
Dopaminfreisetzung
In Bereichen pathologisch verminderter
(mesokortikale
Areale)
mit
einer
geringen
Zahl
inhibitorischer Autorezeptoren, verhält sich Aripiprazol hingegen partiell
dopaminagonistisch
(intrinsische
Aktivität)
[Green
B.
2004],
stimuliert
postsynaptische Dopaminrezeptoren [Lawler C.P. et al. 1999] und wirkt so auf
die im Rahmen der Schizophrenie auftretenden Negativsymptome [Kikuchi T. et
al. 1995; Oshiro Y. et al. 1998]. Durch diesen funktionellen Dopaminagonismus
sorgt Aripiprazol sowohl prä- als auch postsynaptisch für eine Stabilisierung des
Dopamingleichgewichtes im Gehirn [Kikuchi T. et al. 1995]. Zudem greift
Aripiprazol auch in das serotonerge System ein [Jordan S. et al. 2002], was
zum einen schon per se elementare Bedeutung für Empfinden und
Wahrnehmung hat, zum anderen eine zusätzliche indirekte Wirkung auf den
Dopaminhaushalt darstellt [Meltzer H.Y. 1999; Millan M.J. 2000]. Neben dem 5HT1A-Rezeptoragonismus und dem 5-HT2A-Rezeptorantagonismus [Jordan S. et
al. 2002], welche für die Wirksamkeit bei depressiven Episoden und
Negativsymptomen der Schizophrenie sowie für die anxiolytische Wirkung
verantwortlich sind [Millan M.J. 2000], wird der Dopaminrezeptorantagonismus
durch serotonerge Hemmung der 5-HT2A-Rezeptoren indirekt aufgehoben und
die dopaminerge Übertragung unterstützt [Meltzer H.Y. 1999]. Affinität zu
anderen Rezeptoren als die des dopaminergen und des serotonergen Systems
könnten weitere klinische Wirkungen des Aripiprazol erklären [Shapiro D.A. et
al. 2003]. Nachfolgende Tabelle zeigt die Wirkungsweise des Aripiprazol auf die
verschiedenen Rezeptorsubtypen [Gentile S. 2009]. Während zum D2-, D3-, 5HT1A- und 5-HT2A-Rezeptor in vitro hohe Affinitäten bestehen, so existieren zum
D4-, 5-HT2C-, 5-HT7-, α1-adrenergen sowie zum H1-Rezeptor nur mäßige
Affinitäten [Shapiro D.A. et al. 2003].
Aripiprazol
Tabelle
1:
Wirkungsweise
des
Aripiprazol
23
auf
die
verschiedenen
Rezeptorsubtypen, verändert nach [Gentile S. 2009].
Rezeptor
D2
D3
D4
alpha1adrenerg
H1
5-HT1A
5-HT2A
5-HT2B
5-HT2C
5-HT6
5-HT7
Wirkung
Partialagonist
Partialagonist
Partialagonist
Antagonist
Antagonist
Partialagonist
Antagonist
Inverser Agonist
Partialagonist
Antagonist
Antagonist
Um die Begriffe Agonist, Antagonist, Partialagonist sowie Inverser Agonist
richtig verstehen und differenzieren zu können, muss auf die Grundlagen der
allgemeinen Pharmakodynamik zurückgegriffen werden. Die meisten Pharmaka
entfalten ihre Wirkung durch spezifische Bindung an einen Rezeptor
[Schöneberg T. 2007; Eckert A., Müller W.E. 2012]. Während in früherer Zeit die
Annahme eines bimolekularen Modells, welches von einem inaktiven freien
Rezeptor und einer Aktivierung desselben durch Anlagerung des Wirkstoffes
ausging, vorherrschte, so prägt heutzutage die Vorstellung von einem in zwei
unterschiedlichen Konformationen vorliegenden Rezeptor das Bild [Eckert A.,
Müller W.E. 2012]. Sowohl die direkt durch die Bindung von Liganden
aktivierbare Ionenkanäle als auch die membranständigen Rezeptoren, welche
über ein an GTP gekoppeltes Protein eine Signalkaskade auslösen können,
liegen bereits im freien, ungebundenen Zustand entweder im Ruhezustand (R)
oder im aktivierten Zustand (R*) vor [Eckert A., Müller W.E. 2012; Hofmann F.
2009]. Zum besseren Verständnis des Modells sollte nie ein einzelner Rezeptor
oder Ligand, sondern die Gesamtheit der Rezeptoren und Liganden, welchen
eine biochemische Reaktion nachgeschaltet ist, betrachtet werden.
Aripiprazol
24
Im Grundzustand (also Ruhezustand, keine Reaktion) kann von einem circa 10prozentigen Anteil aktivierter Rezeptoren an der Gesamtheit ausgegangen
werden [Eckert A., Müller W.E. 2012; Hofmann F. 2009]. An der tatsächlich
vorliegenden Zahl aktiver und inaktiver Rezeptoren ändert sich durch die
Bindung eines Liganden/den Einsatz eines Pharmakons nichts. Die Bindung
des Liganden, also beispielsweise des Pharmakons, führt im Falle der Bindung
an einen aktiven Rezeptor zur Auslösung der nachgeschalteten Signalkaskade,
im Falle der Bindung an einen inaktiven Rezeptor zu keiner nachfolgenden
Reaktion [Eckert A., Müller W.E. 2012]. Ob eine biochemische Reaktion
allerdings tatsächlich ausgelöst wird, wird, wie zuvor schon angedeutet, jedoch
nicht durch die Bindung eines einzelnen Liganden bestimmt, sondern hängt
davon ab, in welcher Konformation die Mehrzahl der durch den Liganden
gebundenen Rezeptoren vorliegt. Die Wirkung eines Pharmakons hängt also
von der Affinität ab, die durch die Dissoziationskonstante KD beschrieben wird
ab und mit welcher es an die jeweilige Konformation (aktiver (R*) oder inaktiver
(R) Zustand des Rezeptors) bindet [Eckert A., Müller W.E. 2012].
Durch die Bindung eines Antagonisten, der dadurch charakterisiert ist, dass
seine Bindungsaffinität zum aktiven sowie inaktiven Rezeptor gleich stark ist,
wird das Ausgangsgleichgewicht des Grund- oder Ruhezustandes (10% R*,
90% R) nicht verändert, sodass keine Reaktion ausgelöst wird [Schöneberg T.
2007]. Die Bindung eines Antagonisten verhindert jedoch die Bindung eines
potentiellen Agonisten und blockiert dadurch eine potentielle Agonisteninduzierte Aktivierung und Wirkung [Singer E. 2008]. In diesem Falle spricht
man von einem kompetitiven Antagonisten, da dieser mit einem potentiellen
Agonisten um die Bindungsstellen konkurriert [Singer E. 2008; Schöneberg T.
2007]. Als nichtkompetitiver Antagonist wird ein Antagonist bezeichnet, der an
eine andere Bindungsstelle des Rezeptors als der reine Agonist bindet, mit
diesem also nicht um die Bindungsstelle konkurriert und von diesem auch nicht
aus der Bindung verdrängt werden kann [Schöneberg T. 2007].
Ein reiner Agonist ist durch seine viel stärkere Bindungsaffinität zu den
Rezeptoren im aktiven Zustand (R*) als zu denjenigen im inaktiven Zustand (R)
charakterisiert und vermag durch Verschiebung des Gleichgewichtes aus dem
Aripiprazol
25
Grundzustand in Richtung eines Übergewichts der Rezeptoren in der aktiven
Konformation die spezifische nachgeschaltete Wirkung auszulösen [Eckert A.,
Müller W.E. 2012; Hofmann F. 2009].
Partielle Agonisten weisen eine nur geringfügig stärkere Bindungsaffinität zu
den Rezeptoren im aktiven Zustand (R*) auf als zu den Rezeptoren im inaktiven
Zustand (R) [Eckert A., Müller W.E. 2012; Hofmann F. 2009]. Da sie neben der
Bindung an aktive Rezeptoren (R*) sich also auch an eine beträchtliche,
annähernd gleich große Anzahl an inaktiven Rezeptoren (R) anlagern,
verschieben sie das Gleichgewicht des Grundzustandes nur minimal im
Vergleich zum reinen Agonisten und vermindern dessen Wirkung [Hofmann F.
2009]. Daher rührt auch die zum Begriff „Partieller Agonist“ synonym zu
verwendende Bezeichnung „Partieller Antagonist“ [Eckert A., Müller W.E. 2012].
Die Effizienz oder auch intrinsische Aktivität, welche eine Maßeinheit der
maximalen Wirkstärke einer Substanz darstellt, wird durch deren relative
Affinität zu den beiden Konformationen ((R) und (R*)) definiert [Singer E. 2008].
Bei einer intrinsischen Aktivität a=1 spricht man von einem reinen Agonisten,
während ein reiner Antagonist der intrinsischen Aktivität a=0 entspricht [Eckert
A., Müller W.E. 2012; Hofmann F. 2009]. Partielle Agonisten bzw. Antagonisten
sind einer intrinsischen Aktivität 0<a<1 zuzuordnen [Eckert A., Müller W.E.
2012; Hofmann F. 2009].
Als inverse Agonisten werden dem Wortlaut entsprechend diejenigen
Substanzen bezeichnet, welche zum Gegenteil der durch die Agonisten
ausgelösten Wirkung führen [Eckert A., Müller W.E. 2012; Schöneberg T. 2007].
Inverse Agonisten binden also mit sehr starker Affinität an inaktive Rezeptoren
(R) und nur mit schwacher Affinität an aktive Rezeptoren (R*) [Eckert A., Müller
W.E. 2012; Hofmann F. 2009]. Daraus folgt, dass das Gleichgewicht des
Grundzustandes noch stärker zu Gunsten eines Übergewichtes der Rezeptoren
im inaktiven Zustand (R) verschoben wird und die durch einen potentiellen
reinen Agonisten induzierte Wirkung ausbleibt [Eckert A., Müller W.E. 2012;
Hofmann F. 2009].
Aripiprazol
26
1.2.4.2 Pharmakokinetik
Die Wirkung von Aripiprazol geht hauptsächlich auf die Muttersubstanz
Aripiprazol selbst und zu einem geringeren Anteil auf den Metaboliten DehydroAripiprazol
zurück,
dessen Affinität
zu
den
Dopaminrezeptor-Subtypen
vergleichbar zu der der Ausgangssubstanz zu sein scheint und der im
Blutplasma in der steady-state-Konzentration 40 % des Gesamtanteils darstellt
[Bristol-Myers Squibb Otsuka America Pharmaceutical, Inc. 2012]. Die orale
Gabe von Aripiprazol ist als Applikationsform geeignet, da der Wirkstoff
gastrointestinal rasch und ausreichend resorbiert wird [Bristol-Myers Squibb
Otsuka America Pharmaceutical, Inc. 2012]. Die absolute Bioverfügbarkeit der
Tablettenformulierung nach oraler Applikation liegt aufgrund eines minimalen
First-Pass-Effektes bei 87 % [European Medicines Agency 2009]. Maximale
Plasmakonzentrationen von 98 μg/l bis 452 μg/l werden innerhalb von drei bis
fünf Stunden nach Einnahme erreicht [Mallikaarjun S. et al. 2004]. Die
maximale
Plasmakonzentration
wird
durch
gleichzeitig
eingenommene
Nahrungsmittel mit hohem Fettgehalt nicht relevant beeinträchtigt [European
Medicines Agency 2009] während sich der Zeitpunkt des Erreichens der
maximalen Plasmakonzentration für Aripiprazol selbst um drei und für DehydroAripiprazol um zwölf Stunden nach hinten verlagert [Bristol-Myers Squibb
Otsuka
America
Pharmaceutical,
Inc.
2012].
Das
scheinbare
Verteilungsvolumen von Aripiprazol im gesamten Körper von 4,9 l/kg legt eine
extensive extravaskuläre Verteilung nahe [Bristol-Myers Squibb Otsuka America
Pharmaceutical, Inc. 2012]. Zu über 99 % liegen Aripiprazol und sein Metabolit
Dehydro-Aripiprazol bei therapeutischen Konzentrationen an Plasmaproteine,
vorwiegend an Albumin gebunden vor [Kapfhammer H.P., Sachs G. 2008]. In
einer Studie mit gesunden freiwilligen Probanden, die zwischen 0,5 und 30
mg/Tag des Wirkstoffes einnahmen, konnte eine dosisabhängige D 2-RezeptorBesetzung nachgewiesen werden [Bristol-Myers Squibb Otsuka America
Pharmaceutical, Inc. 2012]. Drei hauptsächliche Biotransformationswege im
Sinne von Phase-I-Reaktionen bestimmen die Metabolisierung von Aripiprazol,
die überwiegend in der Leber abläuft: Dehydrierung, Hydroxylierung und NDealkylierung [Kapfhammer H.P., Sachs G. 2008]. Mithilfe von in vitro-Studien
Aripiprazol
27
konnte dargelegt werden, dass die P450-Cytochrome CYP2D6 und CYP3A4
sowohl Dehydrierung als auch Hydroxylierung katalysieren [McGavin J.K., Goa
K.L. 2002], während das Enzym CYP3A4 für die N-Dealkylierung verantwortlich
gemacht wird [European Medicines Agency 2009]. 40 % der „area under the
curve“ (AUC) im Blutplasma unter steady-state-Bedingungen stellt der einzige
aktive Hauptmetabolit der Muttersubstanz, Dehydro-Aripiprazol, dar, der am D2Rezeptor pharmakodynamisch einen partiellen Agonismus vergleichbar dem
des Aripiprazol selbst aufweist [Molden E. et al. 2006; Wood M.D. et al. 2006].
Für Dosierungen zwischen fünf und 30 mg/Tag liegt eine lineare proportionale
Pharmakokinetik vor [Mallikaarjun S. et al. 2004]. Die Resorption intramuskulär
injizierten Aripiprazols erfolgt ebenfalls sehr schnell [Kapfhammer H.P., Sachs
G. 2008]. Bereits nach ein bis drei Stunden werden die maximalen
Plasmakonzentrationen erreicht, die eine um 90 % größere „area under the
curve“ (AUC) erreichen als nach oraler Applikation [Bristol-Myers Squibb
Otsuka America Pharmaceutical, Inc. 2012]. Beinahe 100 % des intramuskulär
injizierten Wirkstoffes sind verfügbar [Bristol-Myers Squibb Otsuka America
Pharmaceutical, Inc. 2012]. Während für den intramuskulär verabreichten
Wirkstoff für eine Dosierung zwischen einem und 45 mg/Tag eine lineare
proportionale Beziehung gilt, so sind die Unterschiede zwischen beiden
Darreichungsformen in den meisten anderen pharmakokinetischen Parametern
nicht von Relevanz [Kapfhammer H.P., Sachs G. 2008].
Aripiprazol
28
1.2.4.2.1 Dehydro-Aripiprazol
Dehydroaripiprazol
Aripiprazol
Abbildung 2: Strukturformel Dehydroaripiprazol C23H25Cl2N3O2 und Aripiprazol
C23H27Cl2N3O2 im Vergleich.
Dehydro-Aripiprazol mit der Summenformel C23H25Cl2N3O2 und der CAS(Chemical Abstracts Service)-Registrierungsnummer 129722-25-4 ist der aktive
Hauptmetabolit der Muttersubstanz, der sich von der Muttersubstanz lediglich
durch das Vorliegen von zwei Wasserstoffatomen weniger unterscheidet und
unter steady-state-Bedingungen 40 % der „area under the curve“ darstellt
[Bristol-Myers Squibb Otsuka America Pharmaceutical, Inc. 2012] und der am
D2-Rezeptor einen seiner Muttersubstanz ähnlichen partiellen Agonismus
aufweist [Molden E. et al. 2006; Wood
M.D. et al. 2006]. Seine
Eliminationshalbwertszeit beträgt 94 Stunden [Bristol-Myers Squibb Otsuka
America Pharmaceutical, Inc. 2012].
Aripiprazol
29
1.2.4.3 Darreichungsform
Der Wirkstoff Aripiprazol kann in unterschiedlichen Anwendungsformen
appliziert werden. Neben Tabletten mit 2, 5, 10, 15, 20 und 30 mg Aripiprazol
sind Schmelztabletten mit 10 und 15 mg, eine orale Lösung, die 1mg/ml sowie
eine intramuskulär zu injizierende Darreichungsform mit 7,5 mg/ml Wirkstoff
verfügbar [Bristol-Myers Squibb Otsuka America Pharmaceutical, Inc. 2012].
1.2.4.4 Wirkmechanismus
Während die Wirkungsweise typischer Neuroleptika, die auch als Neuroleptika
der ersten Generation bezeichnet werden, hauptsächlich auf dem vollen
Antagonismus am Dopamin-D2-Rezeptor beruht und damit vorwiegend eine
Wirkung auf die Positivsymptome der Schizophrenie bewirkt wird, so weisen die
atypischen Neuroleptika (Neuroleptika der zweiten Generation) zusätzlich zur
antagonistischen Wirkung am Dopamin-D2-Rezeptor einen antagonistischen
Effekt an den Serotonin-Rezeptoren des 5-HT2-Rezeptoren auf, die gehäuft
sowohl im Kortex und im Hippocampus als auch in der Substantia Nigra und in
den Basalganglien zu finden sind [Hoyer D. et al. 2002; Hoyer D. et al. 1986].
Dieser Unterschied in der Wirkungsweise wird für die bessere Wirksamkeit
atypischer Neuroleptika auf die Negativsymptomatik der Schizophrenie, auf die
bessere Wirksamkeit bei Therapieresistenz sowie für die durch weniger häufig
auftretenden extrapyramidal-motorischen Störungen (EPMS) [Angst J. et al.
1971] und Spätdyskinesien bessere Verträglichkeit und höhere Lebensqualität
während der Behandlung verantwortlich gemacht [Gelder M. et al. 2000;
Meltzer H.Y. 1999]. Ob die atypischen Neuroleptika den typischen jedoch
tatsächlich überlegen sind, ist bis heute umstritten [Lieberman J.A. et al. 2005;
Jones P.B. et al. 2006].
1.2.4.5 Metabolisierung
Die Metabolisierung von Arzneimitteln, die Blutplasmakonzentration und somit
Wirkung
und
interindividuellen
Nebenwirkung
Unterschieden
des
Medikamentes
und
werden
unterliegen
durch
großen
verschiedenste
Aripiprazol
30
Einflussfaktoren wie Geschlecht, Alter, ethnische Zugehörigkeit, vor allem aber
durch die genetische Prädisposition jedes Individuums beeinflusst [Molden E. et
al. 2006; Pauli-Magnus C. 2004]. Die Verstoffwechselung des Aripiprazols
erfolgt in erster Linie durch die CYP-Enzyme CYP2D6 und CYP3A4 [Conley
R.R., Kelly D.L. 2007; Spina E., De Leon J. 2007]. Die Mehrheit der
Bevölkerung verfügt über P450-Cytochrome mit voll funktionsfähiger CYP2D6Aktivität. Die über dieses Enzym abgebauten Arzneimittel werden dann effizient
verstoffwechselt, weshalb man hierbei von „enhanced oder extensive
metabolizern“ (EM) spricht [Roszinsky-Köcher G. 2007]. Ungefähr 8 % (5-10 %
[Roszinsky-Köcher
G.
2007])
afroamerikanischen
Bevölkerung
der
kaukasischen
[Bristol-Myers
und
Squibb
3-8
%
der
Otsuka America
Pharmaceutical, Inc. 2012] weisen genetisch bedingte Funktionsdefekte in der
Aktivität der CYP2D6 auf, sodass die Substrate der Cytochrome einem deutlich
langsameren Abbau unterliegen. Diese werden als „poor metabolizer“ (PM)
bezeichnet [Pauli-Magnus C. 2004]. Bei Individuen, die aufgrund mehrerer
Kopien des CYP2D6-Gens die Substrate dieser Enzyme außerordentlich
schnell metabolisieren, spricht man von „ultrarapid metabolizern“ (UM)
[Roszinsky-Köcher G. 2007]. Aus einer ungefähr 80-prozentig höheren
Exposition
gegenüber Aripiprazol
selbst
und
einer
circa
30-prozentig
niedrigeren Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten des Aripiprazol,
Dehydro-Aripiprazol, bei PMs resultiert eine insgesamt 60-prozentig höhere
Exposition gegenüber aktiver Wirksubstanz [Bristol-Myers Squibb Otsuka
America Pharmaceutical, Inc. 2012]. Aufgrund der deutlich langsameren
Enzym-Aktivität sollte bei Patienten mit geringer CYP2D6-Aktivität die
Initialdosis um 50 % reduziert werden [Bristol-Myers Squibb Otsuka America
Pharmaceutical, Inc. 2012].
Weitere Faktoren wie Geschlecht, Alter, Rauchen, ethnische Zugehörigkeit und
Niereninsuffizienz
haben
keinen
relevanten
Einfluss
auf
die
pharmakokinetischen Eigenschaften des Aripiprazols, die eine Dosisanpassung
notwendig machen [Bristol-Myers Squibb Otsuka America Pharmaceutical, Inc.
2012; European Medicines Agency 2009]. Auch bei pädiatrischen Patienten im
Alter von 10 bis 17 Jahren unterscheidet sich die Pharmakokinetik von
Aripiprazol
31
Aripiprazol nach Korrektur der Körpergewichtsunterschiede nicht [Bristol-Myers
Squibb Otsuka America Pharmaceutical, Inc. 2012]. Bezüglich Leberinsuffizienz
kann
aufgrund
unzureichender Studienlage
keine Aussage
hinsichtlich
pharmakokinetischer Unterschiede getroffen werden [European Medicines
Agency 2009].
1.2.4.6 Elimination
Die
Elimination
von
Aripiprazol
erfolgt
vorwiegend
hepatisch;
Die
Gesamtkörper-Clearance liegt bei 0,7ml/min/kg [European Medicines Agency
2009]. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt bei ungefähr 75 Stunden für
Aripiprazol (Werte zwischen 58.0 und 78,6 Stunden [Mallikaarjun S. et al.
2004]) über CYP2D6 für Extensive Metabolizers und bei 146 Stunden über
CYP2D6 für Poor Metabolizers [European Medicines Agency 2009; BristolMyers Squibb Otsuka America Pharmaceutical, Inc. 2012]. Bei DehydroAripiprazol beträgt die Eliminationshalbwertszeit 94 Stunden [Bristol-Myers
Squibb Otsuka America Pharmaceutical, Inc. 2012].
Orale Gabe radioaktiv
(14C-)markierten Aripiprazols zeigt, dass 27 % des verabreichten radioaktiven
Materials im Urin und beinahe 60 % im Stuhl, weniger als 1 % des Wirkstoffes
Aripiprazol selbst im Urin und ungefähr 18 % des Aripiprazols unverändert im
Stuhl
ausgeschieden
wird
Pharmaceutical,
Inc.
vergleichsweise
lange
[Bristol-Myers
2012;
Kapfhammer
Eliminationszeit
Squibb
H.P.,
lässt
Otsuka
Sachs
eine
G.
lang
America
2008].
Die
anhaltende
pharmakologische Wirkdauer vermuten [Kapfhammer H.P., Sachs G. 2008].
1.2.4.7 Interaktionen
Wechselwirkungen
mit
anderen
Medikamenten
können
unter
pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Gesichtspunkten analysiert
werden [Spina E., De Leon J. 2007]. Während sich pharmakodynamische
Interaktionen hauptsächlich auf Ebene der Rezeptoren abspielen, so finden
pharmakokinetische
Wechselwirkungen
mit
anderen
Arzneimitteln,
die
grundsätzlich Resorption, Verteilung, Metabolisierung und Elimination betreffen
Aripiprazol
32
können, überwiegend im Bereich der Metabolisierung statt [Spina E., De Leon
J. 2007]. Auf pharmakokinetischer Ebene müssen Interaktionen in erster Linie
am CYP2D6- und CYP3A4-System bedacht werden, da der Abbau des
Aripiprazol wie im Falle der meisten anderen Neuroleptika der zweiten
Generation hauptsächlich über diese Enzyme erfolgt [Conley R.R., Kelly D.L.
2007; Spina E., De Leon J. 2007]. Dabei sei erwähnt, dass die Aktivität der
Cytochrom-P450-Enzyme nicht nur durch andere Arzneimittel, sondern auch
durch Drogen, Nahrungsmittel, industrielle Kontaminanten sowie durch
körpereigene Substanzen beeinflusst werden kann [Lin J.H., Lu A.Y.H. 1998;
Thummel K.E. et al. 2000]. Die Cytochrome können prinzipiell auf zwei Arten
beeinflusst
werden
und
dadurch
wiederum
Einfluss
auf
die
Blutplasmakonzentration des zu verstoffwechselnden Medikamentes haben
[Spina E., De Leon J. 2007]. Sie können entweder inhibiert oder induziert
werden, wobei Inhibition entweder die Kompetition des Arzneistoffes mit einem
anderen potentiellen Substrat um die Bindestelle des betreffenden Enzyms
bedeutet [Spina E., De Leon J. 2007] oder aber die verminderte Expression
bzw. den vermehrten Abbau des betreffenden Enzyms [Wehling M. 2011]. Die
Folge ist ein Anstieg des Wirkstoffspiegels, was nicht selten eine Dosisreduktion
notwendig macht [Wehling M. 2011]. Unter Enzyminduktion wird die gesteigerte
Expression des Enzyms verstanden. Durch dieses Phänomen kommt es durch
eine erhöhte Menge vorhandenen Enzyms zu einem schnelleren Abbau des
Arzneistoffes [Wehling M. 2011]. In diesem Fall muss zur Aufrechterhaltung
einer bestimmten Serumkonzentration eine höhere Dosis angeordnet werden
als dies ohne den Enzyminduktor notwendig wäre [Wehling M. 2011]. Dabei
kann eine mit dem Medikament in Wechselwirkung tretende Substanz entweder
gleichzeitig Substrat und interagierender Stoff sein, oder aber nur mit dem
Medikament interagierender Stoff ohne selbst Substrat des Enzyms sein zu
müssen [Prior T.I., Baker G.B. 2003]. Bei Vorliegen einer bestimmten
Blutserumkonzentration eines Medikamentes hängt sowohl die Zeitspanne von
der Gabe des Enzyminhibitors respektive –induktors bis zum Erreichen der
Ausprägung einer maximalen Änderung des Serumspiegels als auch die Dauer,
die zum Erreichen der ursprünglichen Serumkonzentration benötigt wird, von
Aripiprazol
33
den Eliminationshalbwertszeiten der beteiligten Substanzen ab, wobei mit
einem initialen Effekt meist innerhalb der ersten 24 Stunden zu rechnen ist
[Spina E., De Leon J. 2007]. Grundsätzlich können alle Pharmaka, welche über
die CYP-Enzyme CYP2D6 und CYP3A4 verstoffwechselt werden, bei
gleichzeitiger Einnahme von Aripiprazol zu potentiellen Interaktionen führen.
Inhibitoren von CYP2D6 sind vorwiegend Vertreter des antidepressiven
Formenkreises, insbesondere Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Bupropion, des
weiteren sind Cimetidin, Metoclopramid, Quinidin und Ritonavir potentielle
CYP2D6-Inhibitoren [Greiner C. 2010]. Ein hochwirksamer Inhibitor von
CYP2D6 (Chinidin) konnte in einer klinischen Studie die „area under the curve“
von Aripiprazol um 107 % steigern, während diese im Falle von DehydroAripiprazol um 32 % verringert wurde [European Medicines Agency 2009]. Die
maximale Plasmakonzentration von Aripiprazol blieb durch den Einsatz des
Induktors unbeeinflusst; Die maximale Plasmakonzentration des aktiven
Metaboliten wurde jedoch unter gleichen Bedingungen um 47 % verringert
[European Medicines Agency 2009]. Folglich sollte bei Kombinationsmedikation
von Aripiprazol und Chinidin bzw. Aripiprazol und einem weiteren Arzneimittel
vergleichbarer Potenz zur Inhibition des CYP2D6-Systems (z.B. Fluoxetin,
Paroxetin) eine Dosisreduktion um 50 % erfolgen [Bristol-Myers Squibb Otsuka
America Pharmaceutical, Inc. 2012; Kapfhammer H.P., Sachs G. 2008;
European Medicines Agency 2009]. Ähnliche Empfehlungen gelten für
hochwirksame Inhibitoren des CYP3A4-Systems, zu denen unter anderem das
Azolantimykotikum Ketoconazol, der Proteaseinhibitor Ritonavir, Clarithromycin
und Erythromycin aus der Gruppe der Makrolidantibiotika, die Chinolone
Ciprofloxacin und Norfloxacin sowie die Antidepressiva Norfluoxetin und
Nefazodon zählen [Greiner C. 2010]. Auch hier sollte eine Dosisreduktion um
die Hälfte erfolgen [Bristol-Myers Squibb Otsuka America Pharmaceutical, Inc.
2012]. Neben Arzneimitteln können auch Nahrungsmittel mit CYP3A4
interagieren und somit Einfluss auf die Blutserumkonzentration von Aripiprazol
nehmen [Greiner C. 2010; Kapfhammer H.P., Sachs G. 2008]. Sowohl in vitro
[Hanley M.J. et al. 2011] als auch in vivo Studien konnten zeigen, dass
Grapefruitsaft die Metabolisierung durch Cytochrom-P450-Enzyme auf zwei
Aripiprazol
34
Arten beeinflussen kann [Schmiedlin-Ren P. et al. 1997]: Durch kompetitive und
irreversible Hemmung des CYP3A4-Systems nach Konsum eines Glases
Grapefruitsaft wird die Wirkstoffkonzentration von Medikamenten, die CYP3A4abhängig abgebaut werden, relevant erhöht [Schmiedlin-Ren P. et al. 1997],
während das Flavonoidglykosid Naringin , ein weiterer Bestandteil des
Grapefruitsaftes, das organische Transportpeptid (OATP1A2), das eine
Schlüsselrolle bei der Aufnahme vieler Medikamente aus dem Darm einnimmt,
inhibiert und die Absorption des Arzneimittels sowie damit einhergehend dessen
Konzentration im Blutserum verringert [Bailey D.G. et al. 2007]. Handelt es sich
bei den interagierenden Substanzen um schwache Inhibitoren (z.B. Diltiazem
oder Escitalopram [European Medicines Agency 2009] des CYP2D6- bzw. des
CYP3A4-Systems, so ist nur ein mäßiger Anstieg der Wirkstoffkonzentration zu
erwarten [Bristol-Myers Squibb Otsuka America Pharmaceutical, Inc. 2012].
Während CYP2D6-Induktoren unbekannt sind [Greiner C. 2010], so war der
CYP3A4-Induktor, Carbamazepin (weitere wären Oxcarbazepin, Phenytoin,
Phenobarbital,
Primidon
und
Johanniskraut
[Greiner
C.
2010])
,
ein
Antiepileptikum, dazu in der Lage, die maximale Blutserumkonzentration von
Aripiprazol bzw. Dehydro-Aripiprazol um 68 bzw. 69 %, sowie die „area under
the curve“ um 73 bzw. 71 % zu reduzieren [European Medicines Agency 2009].
Folglich sollte zum Ausgleich einer Begleittherapie mit einem CYP3A4-Induktor
eine Dosiserhöhung um 50 % erfolgen [Bristol-Myers Squibb Otsuka America
Pharmaceutical, Inc. 2012]. Sollte der Cytochrom-P450-Inhibitor bzw. -Induktor
abgesetzt werden, so wird eine Erhöhung der Dosis auf Ausgangshöhe
empfohlen [Bristol-Myers Squibb Otsuka America Pharmaceutical, Inc. 2012].
Die Wirkung bestimmter antihypertensiver Arzneimittel kann aufgrund des α1adrenergen
Rezeptorantagonismus
durch
Aripiprazol
verstärkt
werden
[European Medicines Agency 2009]. Weder die gleichzeitige Einnahme von
Lithium noch von Valproat veränderte den Wirkspiegel von Aripiprazol
signifikant [Boulton D.W. et al. 2012]. Eine Dosisanpassung ist daher nicht
notwendig [Bristol-Myers Squibb Otsuka America Pharmaceutical, Inc. 2012].
Obwohl Famotidin, einem über H2-Rezeptoren wirkenden Magensäurehemmer,
zwar eine Verminderung der Resorptionsrate von Aripiprazol über die
Aripiprazol
35
Schleimhaut nachgewiesen werden kann, ist aufgrund fehlender klinischer
Relevanz auch in diesem Fall keine Dosisanpassung erforderlich [European
Medicines Agency 2009].
Klinisch relevante Interaktionen über die Cytochrom-P-450-Enzyme CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 sowie CYP3A4 und damit verbundenen Einfluss auf die
Wirkstoffkonzentartionen anderer Medikamente und Substrate oben genannter
Enzyme sind durch Aripiprazol nicht zu erwarten [European Medicines Agency
2009]. Bei Dosen zwischen 10 und 30 mg Aripiprazol pro Tag wurden keinerlei
Veränderungen der Wirkspiegel von gleichzeitig eingenommenem Lithium,
Valproat, Lamotrigin oder anderer Medikamente beobachtet [European
Medicines Agency 2009]. Da Aripiprazol zwar über die Enzyme CYP2D6 sowie
CYP3A4, nicht aber über die CYP1A-Enzyme metabolisiert wird, hat für
Raucher keine Anpassung der Dosis zu erfolgen [Bristol-Myers Squibb Otsuka
America Pharmaceutical, Inc. 2012].
1.2.4.8 Dosierung und Einnahme
Bei Erwachsenen sollte die Therapie der Schizophrenie mit einer Initialdosis
von 10 oder 15 mg Aripiprazol pro Tag begonnen werden [European Medicines
Agency 2009]. Die Weiterführungsdosis von 15 mg pro Tag sollte einmal täglich
unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden [European
Medicines Agency 2009; Food and Drug Administration 2012]. Sowohl zur
Behandlung manischer Episoden im Rahmen einer Bipolar-I-Störung als auch
zur Prävention von erneut auftretenden manischen Episoden bei Patienten, die
im Rahmen einer Bipolar-I-Störung
bereits Aripiprazol als Mono- oder
Kombinationstherapie erhalten haben, wird für Erwachsene die einmal tägliche
mahlzeitenunabhängige Gabe von 15 mg Aripiprazol empfohlen [Bristol-Myers
Squibb Otsuka America Pharmaceutical, Inc. 2012]. Eine Augmentation bzw.
Reduktion der Tagesdosis sollte nach Evaluation des klinischen Befundbildes
erfolgen [Bristol-Myers Squibb Otsuka America Pharmaceutical, Inc. 2012]. Um
das Risiko gravierender Nebenwirkungen möglichst gering zu halten, sollte eine
Aripiprazol
36
Maximaldosis von 30 mg pro Tag nicht überschritten werden [European
Medicines Agency 2009].
Pädiatrische Patienten mit Schizophrenie unter 15 Jahren sollten aufgrund
unzureichender Studien- und Datenlage nicht mit Aripiprazol behandelt werden
[European Medicines Agency 2009].
Bei Kindern und Jugendlichen ab 15 Jahren beträgt die zur Therapie der
Schizophrenie empfohlene Dosierung 10 mg pro Tag [European Medicines
Agency 2009]. Dies gilt auch für die Behandlung manischer Episoden bei
Bipolar-I-Störungen bei Kindern und Jugendlichen ab 13 Jahren [European
Medicines Agency 2009]. Hier sollte eine medikamentöse Behandlung mit
Aripiprazol beendet werden, sobald die Symptome unter Kontrolle sind,
spätestens jedoch nach zwölf Wochen [European Medicines Agency 2009]. Zur
Einleitung der Behandlung sollte jeweils mit 2 mg pro Tag (im Falle von Abilify®
Lösung zum Einnehmen 1 mg/ml) begonnen werden, um die folgenden beiden
Tage eine Dosis von 5 mg pro Tag zu verabreichen, bevor anschließend die
empfohlene Tagesdosis von 10 mg pro Tag angeordnet werden sollte [BristolMyers Squibb Otsuka America Pharmaceutical, Inc. 2012]. Sollte die Indikation
zur weiteren Augmentation der Therapie bestehen, sind weitere Erhöhungen
der Dosis in Schritten von 5 mg vorzunehmen, wobei auch hier eine
Maximaldosis von 30 mg pro Tag nicht überschritten werden sollte [European
Medicines Agency 2009]. Da für Patienten unter dreizehn Jahren eine erhöhte
Anfälligkeit für unerwünschte Arzneimittelwirkungen besteht, wird von einer
Behandlung mit Aripiprazol in diesem Alter abgeraten [European Medicines
Agency 2009]. Während Aripiprazol zur Behandlung der Reizbarkeit im Rahmen
autistischer Störungen in zwei achtwöchigen Placebo-kontrollierten Studien
statistisch eine bessere Wirksamkeit verglichen mit Placebo aufweisen konnte,
so gelang es nicht, den Ergebnissen klinische Relevanz nachzuweisen
[European Medicines Agency 2009]. Da bei Kindern und Jugendlichen unter 18
Jahren für Aripiprazol weder die Unbedenklichkeit noch eine klinisch relevante
Wirksamkeit durch aussagekräftige Studien bestätigt werden konnte, spricht die
Europäische
Arzneimittel-Agentur
keine
Dosierungsempfehlungen
aus
[European Medicines Agency 2009]. Die Dosierungsempfehlungen der
Aripiprazol
37
Europäischen Arzneimittel-Agentur bezüglich der Therapie der Schizophrenie
sowie der bipolaren affektiven Störung im Kindes- und Jugendalter beruht auf
der Gewährung einer Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von
aussagekräftigen Studienergebnissen durch die Europäische ArzneimittelAgentur [European Medicines Agency 2009]. Im Gegensatz zur Europäischen
Arzneimittel-Agentur gibt die Food and Drug Administration klare Empfehlungen
zur Dosierung von Aripiprazol zur Therapie von Reizbarkeit im Rahmen
autistischer Störungen [Food and Drug Administration 2012]. Kinder und
Jugendliche im Alter von sieben bis 17 Jahren sollten mit einer Initialdosis von 2
mg pro Tag starten [Bristol-Myers Squibb Otsuka America Pharmaceutical, Inc.
2012]. Die empfohlene Tagesdosis liegt bei 5-10 mg pro Tag, sollte jedoch
maximal 15 mg nicht übersteigen [Bristol-Myers Squibb Otsuka America
Pharmaceutical, Inc. 2012].
1.2.4.9 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Wird der negative Einfluss unerwünschter Arzneimittelwirkungen auf die
Compliance psychiatrischer Patienten, die sehr eng mit dem Behandlungserfolg
korreliert, betrachtet, so kommt der guten Verträglichkeit antipsychotischer
Medikation besondere Bedeutung zu [Kampman O. et al. 2002]. Zudem sind Art
und Häufigkeit bestimmter Nebenwirkungen für die Auswahl eines am besten
auf die Bedürfnisse, individuellen Gegebenheiten, genetische Ausstattung
sowie
Erwartungshaltung
psychiatrischen
eines
Erkrankung
an
leidenden
einer
in
der
Patienten
Regel
von
chronischen
außerordentlicher
Bedeutung [Leucht S. et al. 2009]. Mit seinem neuartigen Wirkmechanismus
soll Aripiprazol zu den bisherigen typischen und atypischen Neuroleptika eine
wirkungsvolle
Alternative
mit
gutem
Sicherheitsprofil
und
überlegener
Verträglichkeit bieten [Bristol-Myers Squibb Otsuka America Pharmaceutical
Inc.].
In
mehreren
randomisiert-kontrollierten
doppelblinden
Kurz-
und
Langzeitstudien der Phase-II und Phase-III konnte tatsächlich gezeigt werden,
dass
Aripiprazol
verglichen
mit
anderen
typischen
und
atypischen
Antipsychotika neben der guten Wirksamkeit in der Behandlung positiver,
negativer, kognitiver sowie affektiver Symptome der Schizophrenie und der
Aripiprazol
38
schizoaffektiven Störung ein günstiges Nebenwirkungsprofil mit einer geringen
Wahrscheinlichkeit,
signifikante
unerwünschte
Arzneimittelwirkungen
zu
verursachen, aufweist [DeLeon A. et al. 2004; Daniel D.G. et al. 2000; Petrie
J.L. et al. 1997]. In einer vierwöchigen doppelblinden Studie, in deren Verlauf
Probanden mit 20 oder 30 mg pro Tag Aripiprazol, Placebo oder 6 mg pro Tag
Risperidon behandelt wurden, traten nur milde bis moderate Nebenwirkungen
auf, die jedoch zu keinem Zeitpunkt therapielimitierend waren [Potkin S.G. et al.
2003]. Nur elf Prozent der 403 Patienten brachen die Therapie auf Grund des
Nebenwirkungsprofils ab, davon 17 Prozent in der Placebo-Gruppe, acht
Prozent in der Risperidon-Gruppe, elf Prozent in der Aripiprazol-20 mg/TagGruppe und acht Prozent der Aripiprazol-30 mg/Tag-Gruppe [Potkin S.G. et al.
2003]. In den meisten Fällen war das Auftreten von Psychosen der Grund für
den Abbruch der Behandlung (acht Prozent in der Placebo-Gruppe, fünf
Prozent in der Risperidon-Gruppe, zehn Prozent in der Aripiprazol-20 mg/TagGruppe und fünf Prozent in der Aripiprazol-30 mg/Tag-Gruppe) [Potkin S.G. et
al. 2003]. Ein Zusammenhang zwischen der Einnahme der Medikation im
Rahmen der Studie und dem Auftreten der Psychosen konnte allerdings in den
meisten Fällen nicht festgestellt werden [Potkin S.G. et al. 2003]. Häufige
unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter Therapie mit Aripiprazol sind
Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Agitiertheit und Schlafstörungen, die
jedoch nur vorübergehend auftreten, nicht länger als eine Woche anhalten und
vollständig reversibel sind. [Potkin S.G. et al. 2003] Klinische Studien, die
Wirkung und Nebenwirkung verschiedener atypischer Neuroleptika miteinander
vergleichen, legen nahe, dass die Einnahme von Aripiprazol im Vergleich zu
anderen Antipsychotika mit einer deutlich geringeren Wahrscheinlichkeit des
Auftretens
einer
klinisch
signifikanten
Gewichtszunahme,
Dyslipidämie,
verlängerten QTc-Überleitungszeit oder erhöhten Prolaktin-Serumspiegeln
einhergeht [DeLeon A. et al. 2004; Stip E., Tourjman V. 2010; Leucht S. et al.
2009]. Falls durch die Einnahme von Aripiprazol überhaupt Veränderungen in
diesen Bereichen auftreten, so sind diese klinisch nicht signifikant bzw. von
geringer klinischer Signifikanz [Marder S.R. et al. 2003]. Aripiprazol hat keinen
klinisch
relevanten
Einfluss
auf
den
Blutglukose-
sowie
den
Aripiprazol
39
Blutcholesterinspiegel und weist im Vergleich zu Placebo kein erhöhtes
Potential zur Entstehung des Metabolischen Syndroms auf [Potkin S.G. et al.
2003; Kane J.M. et al. 2002; Chrzanowski W.K., et al. 2006]. Die durch
Behandlung mit Aripiprazol verursachte Gewichtszunahme ist von geringer
klinischer Bedeutung [Chrzanowski W.K. et al. 2006; Pigott T.A. et al. 2003]. In
der Metaanalyse von Marder S.R. et al. 2003 werden häufige Nebenwirkungen
als solche definiert, die bei mindestens zehn Prozent der Patienten in jeder
Gruppe
auftreten.
Das
Auftreten
solch
häufiger
unerwünschter
Arzneimittelwirkungen ist unter Einnahme von Aripiprazol nicht häufiger als
unter der Einnahme von Placebo [Marder S.R. et al. 2003]. Unter den
häufigsten Nebenwirkungen, die unter der Einnahme von Aripiprazol verglichen
mit der Verabreichung von Placebo auftraten, waren Kopfschmerzen (32 %
unter Aripiprazol; 25 % unter Placebo), Agitiertheit (31 % unter Aripiprazol; 35 %
unter Placebo), Angst (25 % unter Aripiprazol; 24 % unter Placebo),
Schlafstörungen (24 % unter Aripiprazol; 19 % unter Placebo) und Dyspepsie
(15 % unter Aripiprazol; 16 % unter Placebo) [Marder S.R. et al. 2003]. Weitere
unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei mindestens zehn Prozent der
Probanden unter Behandlung mit Aripiprazol auftraten, beinhalteten Übelkeit,
Erbrechen, Benommenheit, Schläfrigkeit, Obstipation sowie Akathisie [Marder
S.R. et al. 2003]. Die Nebenwirkungen waren weder dosisabhängig noch
erfüllten
sie
die
Definition
häufiger
und
signifikanter
unerwünschter
Arzneimittelwirkungen (bei mindestens fünf Prozent der Patienten und
mindestens zweimal häufiger als unter Placebo) der Food and Drug
Administration [DeLeon A. et al. 2004]. In einer weiteren Publikation, in der
Daten aus fünf Placebo-kontrollierten Studien ausgewertet wurden, in deren
Rahmen an akuter Schizophrenie erkrankte Probanden Aripiprazol in einer
Dosierung zwischen zwei und 30 mg pro Tag über bis zu sechs Wochen
erhielten, trat die Akathisie als einzige per Definition der Food and Drug
Administration häufige Nebenwirkung bei acht Prozent der Probanden (bei vier
Prozent der Probanden unter der Einnahme von Placebo) auf [Kane J.M. et al.
2009]. Zu ähnlichen Ergebnissen kam auch eine Studie, bei der 153 Patienten
mit stabiler chronischer Schizophrenie über 26 Wochen Aripiprazol erhielten,
Aripiprazol
40
obschon in dieser Studie auch Tremor (bei acht Prozent der Probanden unter
Aripiprazol verglichen mit zwei Prozent unter der Einnahme von Placebo) das
Kriterium einer häufig auftretenden Nebenwirkung erfüllte [Pigott T.A. et al.
2003]. Das Auftreten extrapyramdialmotorischer Störungen wurde von Marder
S.R. et al. 2003 mittels der Simpson-Angus Scale (SAS), der Abnormal
Involuntary Movement Scale (AIMS) und der Barnes Akathisia Scale (BAS)
erfasst. Es konnten weder quantitaive noch qualitative signifikante Unterschiede
zwischen dem Auftreten extrapyramidalmotorischer Symptome unter Einnahme
von Aripiprazol verglichen mit der Einnahme von Placebo festgestellt werden;
lediglich die Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden, litten deutlich
häufiger unter extrapyramidalmotorischen Symptomen [Marder S.R. et al.
2003]. Obschon die genaue Erklärung des Mechanismus, der zu deutlich
geringer
ausgeprägten
extrapyramidalmotorischen
Störungen
unter
der
Einnahme von Aripiprazol führt, verglichen mit der Einnahme anderer
Antipsychotika, so ist von einer wesentlichen Beteiligung der intrinsischen
Aktivität des Aripiprazol am D2-Rezeptor im Gegensatz zu den übrigen
Antipsychotika, welche
als Antagonisten an diesem
auszugehen
G.
[Gründer
et
al.
2003].
Rezeptor wirken,
Spätdyskinesien
als
eine
Manifestationsart extrapyramidalmotorischer Hyperkinesien zählt zu den am
meisten beeinträchtigenden Nebenwirkungen antipsychotischer Medikation
[Stip E., Tourjman V. 2010]. Eine Analyse zweier Studien, bei denen eine
Erhaltungstherapie mit Aripiprazol in einer Dosierung von 20 und 30 mg pro Tag
über
den
Zeitraum
eines
Jahres
durchgeführt
wurde,
ergab,
dass
Spätdyskinesien im Behandlungsverlauf deutlich seltener auftraten als unter
Therapie mit fünf oder zehn mg pro Tag Haloperidol (0,45 Prozent unter
Aripiprazol versus 9,09 Prozent unter Haloperidol) [Miller del D. et al. 2007] Zu
ähnlichen Ergebnissen kamen auch Kasper S. et al. 2003. Die im Gegensatz zu
Haloperidol fehlende Hochregulierung von D2-Rezeptoren wird für das deutlich
geringere Auftreten von Spätdyskinesien verantwortlich gemacht [Miller del D.
et al. 2007]. Im Vergleich zu Haloperidol trat eine Gewichtszunahme um
mindestens sieben Prozent als Nebenwirkung unter Therapie mit Aripiprazol
allerdings häufiger auf (bei 20 Prozent der Patienten versus 13 Prozent der
Aripiprazol
41
Patienten unter Haloperidol im Verlauf eines Jahres) [Kasper S. et al. 2003].
Atypischen
Neuroleptika
werden
Gewichtszunahme
und
sexuelle
Funktionsstörungen als häufige Nebenwirkungen nachgesagt [Weiden P.J.,
Miller A.L. 2001]. Die Einnahme höherer Dosen von Neuroleptika erhöht die
Wahrscheinlichkeit des Auftretens unerwünschter Arzneimittelwirkungen, im
Besonderen Gewichtszunahme [Nemeroff C.B. 1997] und Sedierung [Pierre
J.M. et al. 2005]. Eine weitere Nebenwirkung, die unter Behandlung mit
atypischen Neuroleptika gehäuft auftritt, ist die Hyperprolaktinämie, der eine
signifikante Bedeutung in der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen,
Osteoporose, Brustkrebs und sexueller Funktionsstörungen nachgesagt wird
[Halbreich U. et al. 2003].
1.2.4.10 Kontraindikationen
Bei bekannter Überempfindlichkeit auf bzw. allergischer Reaktion gegenüber
dem Wirkstoff Aripiprazol selbst oder einem der darin enthaltenen Bestandteile
darf die Gabe von Aripiprazol nicht erfolgen [European Medicines Agency
2009]. Als Symptome im Rahmen einer allergischen Reaktion können neben
Hautausschlag, Nesselsucht und Juckreiz auch eine anaphylaktische Reaktion
mit Luftnot, Engegefühl im Bereich des Brustkorbes sowie Anschwellen von
Gesicht, Mund, Lippen oder Zunge auftreten [Bristol-Myers Squibb Otsuka
America Pharmaceutical, Inc. 2012]. Hinsichtlich der Behandlung schwangerer
Frauen ist die Studienlage für Aripiprazol unzureichend [European Medicines
Agency
2009].
Eine
potentielle
Teratogenität
konnte
durch
Reproduktionsstudien mit Tieren nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der
insuffizienten Datenlage hinsichtlich der Anwendung von Aripiprazol während
der
Schwangerschaft
sowie
existierender
Berichte
über
kindliche
Missbildungen, deren kausaler Zusammenhang mit dem Wirkstoff Aripiprazol
allerdings nicht bestätigt ist, sollte die Therapie schwangerer Frauen mit
Aripiprazol unterlassen und nur dann eingeleitet werden, falls der potentielle
Nutzen einer solchen Behandlung die mögliche kongenitale Gefährdung des
werdenden Kindes eindeutig überwiegt [European Medicines Agency 2009].
Aufgrund des möglichen Auftretens unerwünschter Arzneimittelwirkungen wie
Aripiprazol
42
extrapyramidalen Störungen oder Entzugserscheinungen, sollten Neugeborene,
die während der Schwangerschaft Aripiprazol oder anderen Neuroleptika
ausgesetzt waren, im Verlauf ihrer Entwicklung besonders beobachtet werden
[Bristol-Myers Squibb Otsuka America Pharmaceutical, Inc. 2012]. Bis heute
existieren noch keine aussagekräftigen Studien dazu, ob Aripiprazol in der
menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Da in Tierversuchen bei
laktierenden Ratten Aripiprazol in der Muttermilch detektiert werden konnte,
wird vom Stillen unter der Einnahme von Aripiprazol abgeraten [European
Medicines Agency 2009]. Für ältere Patienten mit Demenz-assoziierter
Psychose kann es unter Behandlung mit Aripiprazol zu unerwünschten
zerebrovaskulären Ereignissen kommen. Darüber hinaus besteht für dieses
Patientengut unter Therapie mit Aripiprazol ein erhöhtes Mortalitätsrisiko
[Bristol-Myers Squibb Otsuka America Pharmaceutical, Inc. 2012]. Aripiprazol
ist daher nicht für die Therapie von Psychosen, die mit Demenz in Verbindung
gebracht
werden,
zugelassen
[European
Medicines
Agency
2009].
Antidepressiva können möglicherweise bei unter Depression leidenden Kindern
und Jugendlichen die suizidale Bereitschaft, besonders nach Dosiserhöhung
oder Wechsel des Präparates fördern [Holtmann M. et al. 2005; Hammad T.A.
2004]. Zudem geht die Depression per se mit einem erhöhten Suizidrisiko
einher [Bella M.E. 2012]. Es besteht daher auch keine Zulassung zur
Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren. Patienten mit
kardiovaskulären Grundkrankheiten, mit vorangegangenem Myokardinfarkt,
koronarer Herzkrankheit oder mit diesbezüglich positiver Familienanamnese
wurden in bisherige klinische Langzeitstudien in Hinblick auf Wirkung und
Nebenwirkung von Aripiprazol nur unzureichend eingeschlossen [European
Medicines Agency 2009]. Aufgrund des eher günstigen kardiovaskulären
Risikoprofils von Aripiprazol ist nicht von gravierenden Nebenwirkungen
auszugehen [Benkert, O., Hippius H. 2013]. Bei kardialen Vorerkrankungen
sollte Aripiprazol mit großer Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle von EKG,
Klinik und Labor eingesetzt werden [Benkert, O., Hippius H. 2013].
Aripiprazol
43
1.2.5 Wirksamkeit
Eine Wirksamkeit von Aripiprazol im Rahmen der Therapie der Schizophrenie
sowie der Therapie und Prävention von manischen Episoden im Rahmen der
Bipolar-I-Störung konnte für einen Dosisbereich von 10 bis 30 mg pro Tag für
erwachsene Patienten nachgewiesen werden [European Medicines Agency
2009]. Obgleich keine vermehrte Wirksamkeit für einen Dosisbereich von über
15 mg pro Tag festgestellt werden konnte, profitieren einzelne Patienten von
einer höheren Dosis [European Medicines Agency 2009]. Eine Maximaldosis
von 30 mg pro Tag sollte allerdings keinesfalls überschritten werden, da mit
Erhöhung der Dosis auch das Risiko, gravierender Nebenwirkungen signifikant
steigt [European Medicines Agency 2009].
Bisher existieren vier placebo-kontrollierte, doppelblinde Multicenterstudien zur
Untersuchung der Kurzzeitwirkung von Aripiprazol. Über eine Dauer von vier
Wochen wird in zwei Studien die Wirksamkeit von Aripiprazol mit dem
Antipsychotikum Haloperidol sowie mit Risperidon verglichen [Kane J.M. et al.
2002;
Potkin
S.G.
et
al.
2003].
Darüber
hinaus
wurden
zwei
Dosisfindungsstudien sowie eine Metaanalyse der Kurzzeitstudien durchgeführt
[Marder S.R. et al. 2003; Schmauss M. et al. 2002]. In allen Studien dienten der
PANSS-Score (positive and negative syndrome scale) und der CGI-Score
(clinical global impressions), in einer Studie zusätzlich der BPRS-Score (brief
psychiatric rating scale) als Bewertungsmaßstab. In jeder Studie sanken die
Punktwerte in den Bewertungsmaßstäben für alle eingesetzten Neuroleptika
signifikant gegenüber Placebo. In allen Dosierungen von 15 mg bis 30 mg
führte die Gabe von Aripiprazol zu einer signifikanten Besserung der
Positivsymptomatik auf der PANSS-Positivsubskala sowie im PANSS-total
Score [Kane J.M. et al. 2002; Marder S.R. et al. 2003; Schmauss M. et al.
2002], und zwar meist schon in der ersten Behandlungswoche [Potkin S.G. et
al. 2003]. Bis auf die Dosierung von 30 mg Aripiprazol, unter der in zwei Studien
kein signifikanter Unterschied im Vergleich zu Placebo gezeigt werden konnte,
war Aripiprazol auch im Bereich der Negativsymptome einer Behandlung mit
Placebo deutlich überlegen [Kane J.M. et al. 2002; Marder S.R. et al. 2003;
Schmauss M. et al. 2002].
Aripiprazol
44
In zwei Studien wurde die Umstellung einer Therapie von Patienten, die unter
chronischer Schizophrenie bzw. schizoaffektiver Störung litten, mit Haloperidol,
Thioridazin, Risperidon oder Olanzapin auf Aripiprazol untersucht. Als
Bewertungsmaßstab diente wiederum der PANSS-Score (positive and negative
syndrome scale). Völlig unabhängig von der Umstellungsstrategie konnte in
allen Gruppen am Ende der vierten sowie der achten Woche eine Besserung
oder
aber
zumindest
eine
Aufrechterhaltung
der
Positiv-
sowie
Negativsymptomatik festgestellt werden. Ein Wechsel der Medikation auf
Aripiprazol kann also ohne Titrierung vorgenommen werden [Medori R. et al.
2002; Casey D.E. et al. 2003].
Im Rahmen einer 52-wöchigen doppelblinden, randomisierten, multizentrischen
Studie [Kujawa M. et al. 2002] wurden 1294 chronisch schizophrene Patienten
mit akutem Rückfall entweder mit Haloperidol 10 mg pro Tag oder Aripiprazol 30
mg pro Tag behandelt. Als Bewertungsmaßstab dienten der PANSS- (positive
and negative syndrome scale) und der MADRS-Score (Montgomery-Asberg
depression rating scale). Unter Aripiprazol konnte eine signifikante Besserung
der Negativsymptomatik auf der PANSS-negative subscale sowie von
depressiven Symptomen auf der MADRS-Scale beobachtet werden. Zudem
zeigten die mit Aripiprazol behandelten Patienten ein deutlich höheres
Therapieansprechen und signifikant mehr Patienten behielten die Therapie mit
Aripiprazol bei [Kujawa M. et al. 2002]. In einer 26-wöchigen Studie, in der die
Behandlung von an chronischer Schizophrenie erkrankten Patienten mit
Aripiprazol mit Placebo verglichen wurde, konnte unter Aripiprazol verglichen zu
Placebo eine signifikant bessere Wirksamkeit im BPRS-Score (brief psychiatric
rating scale), im PANSS-total Score sowie eine deutliche Besserung der
Positivsymptomatik verzeichnet werden [Carson W. et al. 2002; Schmauss M.
et al. 2002]. Zudem war die Wahrscheinlichkeit, noch vor der 26.
Behandlungswoche einen Rückfall zu erleiden, in der Placebo-Gruppe
signifikant höher (61 Prozent versus 37 Prozent) [Carson W. et al. 2002;
Schmauss M. et al. 2002].
In einer weiteren 26-wöchigen Langzeitstudie, in der der Einfluss von
Aripiprazol und Olanzapin auf die kognitive Leistungsfähigkeit von an
Therapeutisches Drug Monitoring
45
chronischer Schizophrenie sowie schizoaffektiver Störung leidender Patienten
untersucht wurde, ergaben sich für beide Medikamente nach acht Wochen
deutliche Besserungen in der allgemeinen kognitiven Leistungsfähigkeit. In der
Verbesserung der Leistungsfähigkeit des verbalen Langzeitgedächtnisses
ergaben sich jedoch unter Therapie mit Aripiprazol deutliche Fortschritte,
während diese für Olanzapin nicht nachweisbar waren [Cornblatt B. et al. 2002;
Schmauss M. et al. 2002].
1.2.6 Kosten
Die empfohlene Tagesdosis von Aripiprazol beträgt 15 mg [European Medicines
Agency 2009]. Alle nachfolgenden Preise beziehen sich auf den Erwerb der
Produkte über Versandapotheken, Stand Mai 2013. Aripiprazol (Abilify®) kann
ab ungefähr 7,62 Euro pro 15 mg-Tablette (Grundpreis pro Stück in der N3Packung (98 Stück)) erworben werden. Bei einer Tagesdosis von 15 mg kostet
die Behandlung mit Aripiprazol also ungefähr 228,60 Euro pro Monat.
Haloperidol (Haldol®) (Grundpreis pro Stück 10 mg in der N3-Packung (100
Stück): 0,27 Euro) ist somit mit monatlichen Behandlungskosten von 8,10 Euro
deutlich, Olanzapin (Zyprexa®) (Grundpreis pro Stück 10 mg in der N3Packung (100 Stück): 6,11 Euro) mit monatlichen Behandlungskosten von
183,30 Euro geringfügig günstiger. Bisherige Studien rechtfertigen den
bevorzugten Einsatz des deutlich kostenintensiveren Aripiprazol gegenüber den
anderen kostengünstigeren atypischen Neuroleptika zur Behandlung der
Schizophrenie nicht [Wirkstoff Aktuell Aripiprazol 2010].
1.3
Therapeutisches Drug Monitoring
1.3.1 Einführung
Ziel einer jeden medikamentösen Therapie ist es, eine optimale Besserung des
klinischen Symptomkomplexes einer Erkrankung herbeizuführen und dabei die
durch das Medikament potentiell verursachten Nebenwirkungen möglichst
gering zu halten, wenn möglich sogar komplett zu verhindern [AGNP - TDM
group, Baumann P. et al. 2005].
Therapeutisches Drug Monitoring
46
Grundsätzlich wird eine medikamentöse Therapie hauptsächlich über die Dosis,
also die Menge des verabreichten Pharmakons reguliert, denn der Effekt ist
primär von der Konzentration des Arzneimittels am Wirkort abhängig [Hiemke
C. et al. 2005]. Der Blutplasmaspiegel des Pharmakons und somit auch seine
Konzentration am Wirkort hängen von zahlreichen individuellen Faktoren des
Patienten auf Ebene der Resorption, der Metabolisierung sowie der
Ausscheidung ab, sodass die zur Aufrechterhaltung einer bestimmten
Arzneimittelkonzentration am Wirkort benötigte Dosis individuell auf die
Gegebenheiten und Bedürfnisse des jeweiligen Patienten abgestimmt werden
muss [AGNP - TDM group, Baumann P. et al. 2005]. Aus diesem Grund bietet
es sich in vielen Fällen, insbesondere in der Psychopharmakotherapie sowie
bei Medikamenten mit geringer therapeutischer Breite, an, die Dosis mithilfe
von Blutspiegelmessungen einzustellen [Hiemke C., Laux G. 2002]. Unter Drug
Monitoring wird die Konzentrationsbestimmung von Pharmaka im Blut,
Blutserum oder -plasma, mit dem Ziel, auf der Grundlage von Untersuchung
und Beeinflussung der pharmakokinetischen Variabilität eine Optimierung der
Pharmakotherapie
durch
eine
Dosisanpassung
des
Arzneimittels
auf
individuelle Gegebenheiten zu erreichen (Therapeutisches Drug Monitoring,
TDM, Medikamentenspiegelbestimmung, Medikamentenüberwachung), aber
auch um die Patienten-Compliance zu überprüfen, pharmakokinetische
Parameter wie Resorption, Metabolisierung und Elimination zu bestimmen oder
in
der
Toxikologie
einzuschätzen,
klinisch
nicht
Pharmakotherapie,
zuletzt
also
relevante
mit
dem
beispielsweise
Vergiftungen
Ziel,
durch
durch
zu
erkennen
und
Optimierung
der
Dosiseinsparung
und
Minimierung von Nebenwirkungen eine Ökonomisierung und Kosteneinsparung
des Gesundheitswesens zu bewirken, verstanden [AGNP - TDM group,
Baumann P. et al. 2005]. Im Folgenden wird das Therapeutische Drug
Monitoring näher untersucht, mit besonderem Augenmerk auf seine Anwendung
im Bereich der Psychopharmakotherapie.
Therapeutisches Drug Monitoring
47
1.3.2 Pharmakokinetische Grundlagen
Die Beobachtung, dass sowohl Wirkung als auch Nebenwirkungen mit der
Nortriptylin-Konzentration im Blutplasma korrelierten, legte den Grundstein
dazu, Blutspiegelmessungen, also Therapeutisches Drug Monitoring, zur
Therapieoptimierung und Dosisindividualisierung heranzuziehen [Asberg M. et
al. 1970].
Die Konzentration eines Arzneimittels an seinem Wirkort hängt von mehreren
Faktoren
maßgeblich
ab.
Zum
einen
ist
die
verabreichte
Dosis
ausschlaggebend, zum anderen entscheidet der Stoffwechsel des betroffenen
Patienten, also seine individuelle Enzymausstattung darüber, wie viel des
eingenommenen Präparates resorbiert, metabolisiert und schließlich eliminiert,
also ausgeschieden wird und bestimmt somit, wann die Wirkung des
Pharmakons einsetzt, wie stark sie ist und wie lange sie anhält [Baumann P. et
al. 2004]. Die Pharmakokinetik beschreibt den Konzentrationsverlauf des
Medikamentes und seiner Zwischenprodukte im zeitlichen Verlauf sowie die
dafür verantwortlichen chemisch-biologischen Prozesse [Baumann P. et al.
2004;
Patteet
L.
et
Eliminationshalbwertszeit
al.
2012].
und
Bioverfügbarkeit,
Clearance
sind
die
Verteilungsvolumen,
pharmakokinetisch
relevantesten Parameter [Patteet L. et al. 2012; Zhang G. et al. 2008]. Im Falle
der zumeist oral aufgenommenen Psychopharmaka werden diese entweder
bereits in der Mundhöhle oder im oberen Gastrointestinaltrakt freigesetzt,
während
sie
den
Magen-Darm-Trakt
passieren
von
den
Enterozyten
aufgenommen, um anschließend nach Biotransformation und Metabolisierung
in der Leber im gesamten Körper und im Falle der Psychopharmaka nach
Überwindung der Blut-Hirn-Schranke im Besonderen im Gehirn verteilt zu
werden, bevor sie der Elimination, also der Ausscheidung aus dem Körper,
zugeführt werden [Patteet L. et al. 2012; Bondy B., Spellmann I. 2007].
Besondere Bedeutung für die Verstoffwechselung von Medikamenten und
insbesondere von Psychopharmaka hat die Familie der Cytochrom-P450Enzyme, welche durch große interindividuelle genetische Variabilität eine
Vorhersagbarkeit der Plasmakonzentration von Psychopharmaka unmöglich
machen [Bertilsson L. et al. 2002; Scordo M.G., Spina E. 2002].
Therapeutisches Drug Monitoring
48
Obschon die Psychopharmaka eine große Heterogenität in der Struktur
aufweisen, ähneln sie sich doch in einigen physikochemischen und somit auch
in einigen pharmakokinetischen Parametern [Patteet L. et al. 2012; Zhang G. et
al. 2008]. Im Folgenden seien einige Gemeinsamkeiten aufgelistet, die zwar
nicht für alle, jedoch für einige Psychopharmaka gültig sowie für das
Therapeutische Drug Monitoring relevant sind.
Psychopharmaka zeigen überwiegend basisches Verhalten, sind lipophil und
ihre relative Molekülmasse liegt zwischen 200 und 500 [Hiemke C. et al. 2012;
Patteet L. et al. 2012]. Zwar werden sie von den Enterozyten recht gut
resorbiert und erreichen innerhalb relativ kurzer Zeit (tmax 0,5 bis 4 Stunden) die
maximale Plasmakonzentration, jedoch unterliegen sie in der Leber einem
hohen First-Pass-Effekt mit einer systemischen Verfügbarkeit von nur 10 bis 70
% [Baumann P. et al. 2004; Zhang G. et al. 2008]. Während die
Plasmakonzentrationen (Talspiegel) im steady state mit 0,5 bis 500 ng/ml
niedrig sind, so werden sie schnell vom Plasma an ihren Wirkort im
Zentralnervensystem transportiert und erreichen dort 10- bis 40fach höhere
Konzentrationen als im Blut [Bondy B., Spellmann I. 2007; Patteet L. et al.
2012]. Die hepatische Metabolisierung, hauptsächlich durch Cytochrom-P450Enzyme sowie UDP-Glucuronyltransferasen stellt eine Voraussetzung für die
langsame Elimination (Halbwertszeit 12 bis 36 Stunden) aus dem Blutplasma
sowie für die Ausscheidung dar [Bondy B., Spellmann I. 2007; Patteet L. et al.
2012].
1.3.3 Voraussetzungen für ein Therapeutisches Drug Monitoring
Um die durch ein Therapeutisches Drug Monitoring erfassten Daten
aussagekräftig auswerten zu können, müssen sowohl das analysierte
Arzneimittel als auch die angewandte analytische Methode bestimmten
Voraussetzungen genügen [Hiemke C. et al. 2005]. Generell sollte ein
Therapeutisches Drug Monitoring nur dann erfolgen, wenn die Durchführung
Konsequenzen für die Behandlung mit sich bringt [Hiemke C. et al. 2005]. Damit
ein
Therapeutisches
Drug
Monitoring
sinnvoll
ist
und
therapeutische
Konsequenzen nach sich ziehen kann, sollte das betreffende Arzneimittel eine
Therapeutisches Drug Monitoring
49
relativ enge therapeutische Breite aufweisen, das heißt, es sollte ein geringer
Abstand
zwischen
dem
therapeutischen
und
dem
toxischen
Konzentrationsbereichs der Substanz vorliegen, die es im Rahmen einer
medikamentösen Therapie sowohl zur Vermeidung von Nebenwirkungen als
auch zum Erzielen einer maximalen Wirksamkeit des Präparates einzuhalten
gilt [Brandt C. et al. 2007]. Des Weiteren macht die Durchführung eines
Therapeutischen Drug Monitorings hauptsächlich dann Sinn, wenn das
Arzneimittel tatsächlich relevante Nebenwirkungen verursachen kann, die durch
konsequente Überwachung der Therapie vermieden, bzw. minimiert werden
können, sodass daraus, wie am Beispiel der trizyklischen Antidepressiva
demonstriert, relevante Kostenersparnisse resultieren
[Preskorn S.H., Fast
G.A. 1991]. Zudem muss für das Arzneimittel eine gesicherte Beziehung
zwischen Pharmakodynamik und Pharmakokinetik vorliegen, sodass durch
Beeinflussung und Individualisierung der Therapie für jeden Patienten
individuell eine Optimierung der medikamentösen Behandlung erreicht werden
kann [Gross A.S., 1998; Soldin O.P., Soldin S.J. 2002]. Im Falle von mit
selektiven Serotoninhemmern behandelten Patienten höheren Alters konnte
mithilfe
eines
Therapeutischen
Drug
Monitorings
eine
Senkung
der
Therapiekosten durch Dosisreduktion erwirkt werden [Lundmark J. et al. 2000].
Im Hinblick auf eine Therapie mit Antipsychotika konnte gezeigt werden, dass
mithilfe
von
Therapeutischem
Rückfallprophylaxe
ermöglicht
Drug
wird,
Monitoring
die
in
der
eine
Lage
wirkungsvolle
ist,
stationäre
Behandlungskosten im Falle eines Rückfalls effektiv zu vermeiden [Gaertner I.
et al. 2001].
Sinnvoll ist ein Therapeutisches Drug Monitoring zudem nur für Medikamente,
die eine relevante interindividuelle Metabolisierung erwarten lassen, aufgrund
der man aus der verabreichten Dosis keinerlei Rückschlüsse auf die
Konzentration der Substanz im Blut treffen kann und welche eine Anpassung
der Konzentration des Arzneimittels an die jeweiligen Gegebenheiten und
Stoffwechselvoraussetzungen des Patienten
notwendig macht [Soldin O.P.,
Soldin S.J. 2002]. Grundsätzlich sollte für das betreffende Medikament eine
Dosisanpassung in Kenntnis des therapeutischen Bereiches möglich sein,
Therapeutisches Drug Monitoring
50
damit eine individuelle Therapieplanung auf der Grundlage der Ergebnisse des
Therapeutischen Drug Monitoring erfolgen kann [Hiemke C. et al. 2012]. Ein
Therapeutisches Drug Monitoring bietet sich für Arzneistoffe an, deren
Dosierung nicht an der biologischen Wirkung, also nicht an durch den Wirkstoff
beeinflusste Parametern wie dem Glucosespiegel, dem Blutdruck oder der
Blutgerinnung und somit nicht durch relativ einfache Tests oder Messungen
dieser Variablen beurteilbar ist [Bode-Böger S.M. et al. 1993; Hiemke C. et al.
2005].
Lipophile
Substanzen
eignen
sich
aufgrund
ihres
hohen
Verteilungsvolumens (>10 Liter/kg) nicht zur Bestimmung mithilfe des
Therapeutischen Drug Monitorings [Erren M. 2012]. Um durch Bestimmung der
Konzentration des Arzneimittels im peripheren Blut Rückschlüsse auf die
Wirkung der Substanz schließen zu können, muss die Konzentration im Plasma
mit der Konzentration am Wirkort korrelieren und die Äquiliebrung zwischen
Plasmakonzentration und Konzentration am Wirkort muss bei Blutabnahme im
Rahmen des Therapeutischen Drug Monitorings bereits erfolgt sein [Hiemke C.
et al. 2012]. Die für das Therapeutische Drug Monitoring erforderliche
Blutabnahme muss im Kumulationsgleichgewicht (englisch steady state), also
sobald
Elimination
und
Resorption
des
Wirkstoffes
mit
identischer
Geschwindigkeit erfolgen, durchgeführt werden [Hiemke C. et al. 2012]. Können
unter
Behandlung
mit
dem
entsprechenden
Arzneistoff
eine
Toleranzentwicklung oder irreversible Effekte beim Patienten auftreten, ist ein
Therapeutisches Drug Monitoring zur Therapieüberwachung nicht geeignet
[Erren M. 2012]. Unabdingbar für eine zuverlässige Auswertung der
Analyseergebnisse des Therapeutischen Drug Monitorings sind neben den
Voraussetzungen, die das Arzneimittel selbst erfüllen muss, die Umstände und
Gegebenheiten des Patienten, dessen Blut analysiert werden soll sowie die
Kriterien, die für die Analysemethode selbst gelten. Die Grundlage eines
aussagekräftigen Therapeutischen Drug Monitorings stellt die Wahl einer
zuverlässigen analytischen Bestimmungsmethode dar [Hiemke C. et al. 2012].
Um die Therapie individuell auf den betreffenden Patienten abstimmen zu
können, sollten die für die Medikamentenkonzentration relevanten Daten wie
Dosierung, Komedikation, Alter, Gewicht usw. möglichst vollständig registriert
Therapeutisches Drug Monitoring
51
werden, was eine enge Zusammenarbeit zwischen dem analysierenden Labor
und den klinisch tätigen Verantwortlichen notwendig macht [Brandt C. et al.
2007]. Sowohl der Zeitpunkt der letzten Einnahme des Medikamentes als auch
der Zeitpunkt der Blutentnahme sollten erfasst werden [Hiemke C. et al. 2012].
Zufällige Einflüsse, die relevant für den Blutplasmaspiegel
des Medikamentes
sein könnten, sollten weitestgehend ausgeschlossen, bzw. minimiert werden
[Brandt C. et al. 2007]. Obschon das Therapeutische Drug Monitoring mitunter
auch zur Überprüfung der Compliance des Patienten eingesetzt wird, wird zur
Analyse der beim Therapeutischen Drug Monitoring gewonnenen Daten auch
die Compliance des Patienten vorausgesetzt, in dem Sinne, dass zunächst von
der Richtigkeit seiner Angaben, die Einnahme der Medikation sowie die Dosis
betreffend, ausgegangen wird [Brandt C. et al. 2007].
1.3.4 Indikationen für ein Therapeutisches Drug Monitoring
Analog zu den übrigen diagnostischen Untersuchungsmethoden sollte die
Indikation zur Durchführung eines Therapeutischen Drug Monitorings nur bei
Aussicht auf klinischen Nutzen bzw. Klärung einer klinischen Fragestellung
gestellt werden [Hiemke C. et al. 2005].
Besteht bei einem Patienten der begründete Verdacht auf fehlende oder
mangelnde Compliance, so ist generell ein Therapeutisches Drug Monitoring
indiziert
[Hiemke
C.
et
al. 2012].
Bei manchen
Medikamenten
wie
beispielsweise dem Lithium muss in Anbetracht der hohen Toxizität sowie der
sehr schmalen therapeutischen Breite immer ein Therapeutisches Drug
Monitoring durchgeführt werden [Hiemke C. et al. 2005; Hiemke C. et al. 2012;
Mann K. et al. 2006; Brandt C. et al. 2007]. Bleibt bei adäquater Dosierung die
Wirkung eines Arzneimittels vollständig aus, so sollte zur Überprüfung der
Konzentration des Wirkstoffes im Blutplasma das Therapeutische Drug
Monitoring herangezogen werden [Hiemke C. et al. 2005]. Leidet ein Patient bei
klinisch üblicher und adäquater Dosierung bereits unter Nebenwirkungen oder
sind aufgrund der Co-Medikation Interaktionen verschiedener Arzneimittel
möglich,
so
eignet
sich
das
Therapeutische
Drug
Monitoring
zur
Therapeutisches Drug Monitoring
52
Therapieüberwachung [Hiemke C. et al. 2012; Hiemke C. et al. 2005]. Bei
Kindern, Heranwachsenden sowie älteren Personen (>65 Jahren), forensischen
Fragestellungen, speziellen genetischen Gegebenheiten bzw. Komorbiditäten
mit Relevanz für den Stoffwechsel, Verträglichkeitsproblemen bei Umstellung
auf ein anderes Präparat und in der Langzeitprophylaxe verschiedener
Erkrankungen bietet das Therapeutische Drug Monitoring die Möglichkeit, die
Pharmakotherapie individuell auf die Bedürfnisse des einzelnen Patienten
auszurichten [Hiemke C. et al. 2012; Hiemke C. 2005]. Besonders in der
Psychopharmakotherapie haben die Langzeittherapie bzw. -prophylaxe und das
Halten eines konstanten Plasmaspiegels für die langfristige Prognose der
Patienten große Bedeutung [Geddes J.R. et al. 2003; Hiemke C. 2006]. Da die
Evidenz hinsichtlich therapeutischem Referenzbereich in diesem Bereich
jedoch
häufig
widersprüchlich
und
unklar
ist,
wurde
von
der
Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie
(AGNP) entsprechend der aktuellen Studienlage eine Zuteilung vieler
Psychopharmaka zu fünf unterschiedlichen Empfehlungsgraden (Grad 1:
Therapeutisches Drug Monitoring sehr empfohlen, Grad 2: Therapeutisches
Drug Monitoring empfohlen, Grad 3: Therapeutisches Drug Monitoring sinnvoll,
Grad 4: Therapeutisches Drug Monitoring wahrscheinlich sinnvoll, Grad 5:
Therapeutisches Drug Monitoring nicht empfohlen) des Therapeutischen Drug
Monitorings sowie eine Auflistung derer therapeutischen Referenzbereiche
vorgenommen und somit eine Hilfestellung zur Indikationsstellung eines
Therapeutischen Drug Monitorings geliefert [Brandt C. et al. 2007; Hiemke C. et
al. 2012].
1.3.5 Durchführung eines Therapeutischen Drug Monitorings
Am Anfang eines Therapeutischen Drug Monitorings steht die Anforderung
eines solchen durch einen Arzt, der sich dadurch die Klärung einer speziellen
klinischen Fragestellung erhofft [Hiemke C. et al. 2005]. Das Ende des
Prozesses
stellt
Medikamentes
die
individuelle
entsprechend
Dosisanpassung
den
des
verabreichten
Ergebnissen
der
Medikamentenspiegelbestimmung durch den behandelnden Arzt dar [Hiemke
Therapeutisches Drug Monitoring
C.
et
al.
2005].
Selten
ist
jedoch
eine
53
einzelne
Messung
der
Plasmakonzentration der Substanz zur Beantwortung der klinischen Frage
ausreichend, meist sind mehrere Messungen in definierten zeitlichen Abständen
für die Entscheidung für oder gegen eine Dosisänderung, und falls ja, in
welchem Umfang, erforderlich. Das Formular, das der Anforderung eines
Therapeutischen Drug Monitorings dient, sollte dem Labor, das zur effektiven
Laboranalyse auf einige klinische Daten des Patienten angewiesen ist, vom
behandelnden Arzt möglichst vollständig ausgefüllt zugeführt werden [Hiemke
C. et al. 2012; AGNP - TDM group, Baumann P. et al. 2005]. Neben dem
Namen sowie dem Identifikationscode des Patienten sollten auch seine
Diagnose, gewisse persönliche Daten wie Alter, Geschlecht, Körpergröße und
Körpergewicht, das Serumkreatinin, die Begleitmedikation, der Grund für die
Anforderung, der Wirkstoff- und Handelsnamen des betreffenden Präparates,
die
eingenommene
Dosis,
die
Galenik,
die
Zeitpunkte
der
letzten
Dosisänderung und der Blutabnahme sowie eventuelle sonstige relevanten
Angaben wie beispielsweise besondere genetische Mutationen aus dem
Antragsformular ersichtlich sein [AGNP - TDM group, Baumann P. et al. 2005].
Obschon auch jeder Kommentar zur klinischen Situation des Patienten, zu
seiner Symptomatik sowie zur Fragestellung zur Effektivität der Laboranalyse
und zur zuverlässigen Interpretation der Ergebnisse beiträgt, fehlen im
klinischen Alltag derartige Angaben häufig auf den Anforderungsscheinen.
Da eine Medikamentenbestimmung in Haaren, Tränen, Liquor, Muttermilch oder
Urin für Psychopharmaka noch nicht etabliert ist und auch die Studienlage für
eine Medikamentenbestimmung in Speichel bislang unzureichend ist, erfolgt sie
im Regelfall in Humanserum bzw. Humanplasma [AGNP - TDM group,
Baumann P. et al. 2005; Baumann P. et al. 2004]. Eindeutige Untersuchungen
hinsichtlich der Unterschiede der Ergebnisse zwischen der Durchführung des
Therapeutischen Drug Monitorings in Blutserum und Bluplasma stehen aus
[Baumann P. et al. 2004]. Der Zeitpunkt der Blutabnahme richtet sich nach der
Art der klinischen Fragestellung. Im Normalfall werden im Rahmen des
Therapeutischen
Drug
Kumulationsgleichgewicht
Monitorings
(steady
state,
Talspiegelmessungen
welches
von
den
im
meisten
Therapeutisches Drug Monitoring
54
Psychopharmaka innerhalb einer Woche, im Falle von Depotpräparaten und
Aripiprazol nach längerer Zeit erreicht wird) unmittelbar vor der nächsten Dosis
durchgeführt [AGNP - TDM group, Baumann P. et al. 2005; Hiemke C. et al.
2012]. Weitere Möglichkeiten der Wahl des Zeitpunktes der Blutentnahme sind
die
Spitzenspiegelbestimmung,
beispielsweise
um
im
Falle
einer
Antibiotikatherapie zu überprüfen, ob die zur Abtötung der Bakterien
erforderliche Konzentration erreicht wird, in deren Rahmen zusätzlich eine
zweite Blutabnahme zur Bestimmung des Konzentrationsabfalls auf einen
Talspiegel, welcher eine eventuell vorliegende Toxizität besser anzeigt erfolgt
[Frey O.R. 2009; Mangione A., Schentag J.J. 1980]. Nach Ansetzen oder
Änderung einer Dosis sollte die Blutabnahme frühestens nach fünf EliminationsHalbwertszeiten
und in der terminalen Eliminationsphase erfolgen [AGNP -
TDM group, Baumann P. et al. 2005]. Im klinischen Alltag lässt sich dies am
ehesten durch eine Abnahme des Blutes nach einer Woche der Einnahme einer
konstanten
Tagesdosis
unmittelbar
vor
der
nächsten
morgendlichen
Medikamentengabe realisieren [AGNP - TDM group, Baumann P. et al. 2005].
Im ambulanten Sektor sollte zur Talspiegelberechnung der exakte Zeitpunkt der
letzten Medikamenteneinnahme
Baumann
P.
et
al.
angegeben werden [AGNP - TDM group,
2005].
Im
Falle
der
Einnahme
eines
psychopharmakologischen Depotpräparates sollte die Blutabnahme unmittelbar
vor der nächsten Medikamentengabe durchgeführt werden [AGNP - TDM
group, Baumann P. et al. 2005]. Sollten unerwünschte Arzneimittelwirkungen
auftreten und ein Therapeutisches Drug Monitoring erforderlich machen, so
kann sofort, ohne Abwarten eines Talspiegels die Blutabnahme erfolgen, die
Angabe des genauen Dosierungsschemas ist für die Interpretation allerdings
notwendig [Hiemke C. et al. 2012]. Zur Medikamentenspiegelbestimmung
sollten ca. fünf bis zehn Milliliter Vollblut in Serum-Monovetten ohne Zusatz
abgenommen werden, wobei EDTA-Plasma aus EDTA-Blut auch verwendet
werden kann [Hiemke C. et al. 2012].
Ist vor der analytischen Konzentrationsbestimmung eine Lagerung der Proben
notwendig, so kann diese bei einer Lagerzeit von bis zu 24 Stunden dunkel im
Kühlschrank bei vier Grad Celsius erfolgen [Hiemke C. et al. 2012]. Bei einer
Therapeutisches Drug Monitoring
55
Lagerzeit von mehr als 24 Stunden vor dem Versand an das pharmakologische
Labor sollten die Proben bei ca. minus 20 Grad Celsius eingefroren werden
[Hiemke C. et al. 2012]. Allerdings sollte nie Vollblut, sondern immer Serumoder Plasmaproben eingefroren werden, da die einwandfreie Gewinnung von
Serum oder Plasma aus ehemals eingefrorenen Blutproben nicht möglich ist
[Hiemke C. et al. 2005; Hiemke C. et al. 2012]. Müssen die Proben zur Analyse
dem Labor per Post zugeschickt werden, so ist dies meist (das in Serum und
Plasma begrenzt stabile Olanzapin sollte innerhalb von 24 Stunden dem
analytischen Labor übermittelt werden) innerhalb von ca. 48 Stunden ohne
Kühlung möglich [AGNP - TDM group, Baumann P. et al. 2005]. Den Proben
sind beim Versand immer die Anforderungsscheine beizufügen [Vuille F. et al.
1991; Hiemke C. et al. 2012].
Im psychopharmakologischen Bereich werden für die Laboranalyse im Rahmen
des Therapeutischen Drug Monitorings meist validierte
chromatographische
Analyseverfahren eingesetzt [Hiemke C. et al. 2012; Hiemke C. 2006]. Neben
der Muttersubstanz und den aktiven Metaboliten kann auch die Konzentration
pharmakologisch nicht aktiver Metaboliten zur Klärung von klinischen
Fragestellungen, beispielsweise wenn der Verdacht auf fehlende oder
mangelhafte Compliance seitens des Patienten besteht, beitragen [Hiemke C.
et al. 2012].
Bei der Mitteilung der Ergebnisse sollten zusätzlich zu den Konzentrationen des
Arzneistoffes
sowie
seiner
Metaboliten
auch
immer
die
empfohlenen
Referenzbereiche angegeben werden [AGNP - TDM group, Baumann P. et al.
2005]. Um ein klinisches Handeln in einem angemessenen zeitlichen Rahmen
zu ermöglichen, sollten die Ergebnisse der Laboranalyse möglichst bereits nach
24 Stunden, mit Ausnahme von Notfällen ist im klinischen Bereich allerdings
meist auch eine Bearbeitungsdauer von 48 Stunden ausreichend, vorliegen
[Hiemke C. 2006; AGNP - TDM group, Baumann P. et al. 2005]. Im Falle von
möglichen
Vergiftungen
oder
von
Medikamentenspiegeln,
die
den
Referenzbereich des Labors überschreiten, sollten die Ergebnisse unmittelbar
und schnellstmöglich telefonisch dem behandelnden Arzt übermittelt werden,
Therapeutisches Drug Monitoring
56
um diesem die Möglichkeit einer unmittelbaren klinischen Intervention zu bieten
[AGNP - TDM group, Baumann P. et al. 2005].
Die Ergebnisse sollten den klinisch tätigen Ärzten immer mit Kommentar durch
das Labor übermittelt werden [AGNP - TDM group, Baumann P. et al. 2005;
Hiemke C. et al. 2012; Hiemke C. 2006]. Mithilfe der Interpretation der
Ergebnisse durch das Fachpersonal wird die Entscheidung über klinische
Konsequenzen erleichtert, sodass vom klinischen Nutzen des Therapeutischen
Drug Monitorings maximal profitiert werden kann [AGNP - TDM group,
Baumann P. et al. 2005; Hiemke C. et al. 2012; Hiemke C. 2006].
1.3.6 Anwendungsmöglichkeiten
In erster Linie dient die Quantifizierung der Medikamentenspiegel durch die
Möglichkeit
der
Individualisierung
der
(Psycho-)Pharmakotherapie
einer
Optimierung, also Anpassung der verabreichten Dosis [Hiemke C., Laux G.
2002; Preskorn S.H. et al. 1993; Ulrich S. et al. 2000]. Die interdisziplinäre
TDM-Arbeitsgruppe der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie
und Pharmakopsychiatrie (AGNP) empfiehlt für die Psychopharmakotherapie
Blutspiegelkontrollen im Rahmen eines Therapeutischen Drug Monitorings trotz
mangelhafter Datenlage für Patienten unter Langzeittherapie mindestens alle
drei bis sechs Monate [AGNP - TDM group, Baumann P. et al. 2005]. Liegt der
Verdacht auf unzureichende Compliance seitens des Patienten vor oder wurden
Änderungen an der Begleitmedikation oder am Rauchverhalten vorgenommen,
sollte die Frequenz der Blutabnahmen erhöht werden [AGNP - TDM group,
Baumann
P.
et
al.
2005].
Im
Folgenden
soll
auf
ausgewählte
Anwendungsmöglichkeiten des Therapeutischen Drug Monitorings näher
eingegangen werden.
1.3.6.1 Therapeutische Breite
Die therapeutische Breite, der therapeutische Quotient oder der therapeutische
Index eines Medikamentes sind synonym zu verwendende pharmakologische
Begriffe, die die Anwendungssicherheit einer Substanz definieren [Lüllmann H.
Therapeutisches Drug Monitoring
57
et al. 2006; Brock N., Geks F.J. 1951; Mutschler E. et al. 2001]. Die
therapeutische Breite kennzeichnet den Abstand zwischen einer klinisch
wirksamen und einer toxisch wirksamen Dosis [Lüllmann H. et al. 2006; Brock
N., Geks F.J. 1951]. Der therapeutische Quotient gibt das Verhältnis aus
mittlerer letaler Dosis (LD50) und mittlerer Effektivdosis (ED50) wider
(LD50/ED50) und ist daher umso höher je sicherer das Arzneimittel ist
[Lüllmann H. et al. 2006; Brock N., Geks F.J. 1951]. Eine für die
Arzneimittelzulassung
und den klinischen Alltag besser gebräuchliche
Einschätzung der Sicherheit wird mit dem protektiven Quotienten (protektiver
Quotient: TD50/ED50), der anders als der therapeutische Quotient nicht auf der
letalen Dosis und somit auf dem Tod des behandelten Patienten, sondern auf
der toxischen Dosis der Substanz beruht [Mutschler E. et al. 2001].
Im Falle von Medikamenten mit klar definiertem, jedoch engem therapeutischen
Fenster ist eine Kontrolle der Blutplasmakonzentration zur Einstellung sowie
gegebenenfalls bei Änderung der Dosis oder bei Auftreten jeglicher klinischen
Fragestellung unter Therapie angeraten [Hiemke C. 2006]. Ziel ist es dabei,
eine Blutkonzentration im therapeutisch wirksamen Bereich des Arzneimittels zu
erzielen, ohne in den toxischen Konzentrationsbereich, in dem es bei
Medikamenten
wie
Lithium
rasch
bis
hin
zu
lebensgefährlichen
Nebenwirkungen kommen kann, zu gelangen [Okusa M.D., Crystal L.J.T. 1994].
Selbst unter korrekter Dosierung können bei Medikamenten mit enger
therapeutischer Breite wie dem Lithium unter Erhaltungstherapie durch
Flüssigkeitsverluste, Nierenfunktionseinschränkungen oder andere Störungen
des Stoffwechsels Nebenwirkungen auftreten, die es durch konsequente
Therapieüberwachung zu vermeiden bzw. zu minimieren gilt [Ward M.E. et al.
1994; Okusa M.D., Crystal L.J.T. 1994]. Aktuell sind unter Therapie mit Lithium
vierteljährliche Messungen des Serumspiegels zur Therapieüberwachung
vorgesehen [National Institute for Health and Clinical Excellence 2006].
Allerdings stellen neuere Daten eine derartig engmaschige Kontrolle sowohl
unter Gesichtspunkten klinischer Relevanz als auch unter Berücksichtigung der
Kosteneffektivität in Frage [McKnight R.F. et al. 2012].
Therapeutisches Drug Monitoring
58
1.3.6.2 Psychopharmaka
Experimentelle Untersuchungen mit Versuchstieren haben ergeben, dass die
Konzentration psychopharmakologischer Medikation im Gehirn sehr viel enger
mit der Konzentration des Pharmakons im Blutplasma korreliert, als dies mit der
verabreichten Dosis der Fall ist [Laux G., Riederer P. 1992; Hiemke C. 2006].
Durch in vivo Studien an mit Antidepressiva und Antipsychotika behandelten
Patienten
konnten
mithilfe
der
Positronenemissionstomographie
(PET)
diejenigen molekularen Strukturen sichtbar gemacht werden, welche für die
antidepressive sowie antipsychotische Wirkung verantwortlich sind [Hiemke C.
2006;
Leenders
K.L.
1995].
Entsprechend
den
gemessenen
Blutplasmakonzentrationen des jeweiligen Medikamentes fand sich eine
Anreicherung in der Positronenemissionstomographie, sodass sich die
Vermutung einer engen Korrelation von Plasmakonzentration und Konzentration
des Wirkstoffes am Wirkort bestätigen ließ [Hiemke C. 2006; Leenders K.L.
1995; Farde L. et al. 1992]. Ein Rückschluss aus der Plasmakonzentration auf
das Ausmaß an besetzten Rezeptoren ist also möglich [Kapur S. et al. 2000].
Der Grund hierfür liegt bei der aufgrund der von Patient zu Patient genetisch
determinierten sehr unterschiedlichen Enzymausstattung stark variierenden
Verstoffwechselung
von Arzneimitteln,
welche
Rückschlüsse
von
einer
verabreichten Dosis zur Konzentration am Wirkort unmöglich macht [Laux G.,
Riederer P. 1992; Hiemke C. 2006; Mutschler E. et al. 2001]. Bei Patienten, die
sich
einer
Therapie
mit
Antidepressiva,
Antipsychotika
oder
Phasenprophylaktika unterziehen, für die eine validierte therapeutische Breite
definiert wurde, insbesondere bei einer Therapie mit Lithium, trizyklischen
Antidepressiva und den Antipsychotika Haloperidol, Clozapin, Olanzapin oder
Amisulprid
ist
eine
Plasmaspiegelbestimmung
im
Rahmen
eines
Therapeutischen Drug Monitorings zur Dosiseinstellung angeraten bzw.
obligater Bestandteil der Therapie [AGNP - TDM group, Baumann P. et al. 2005;
Hiemke C. 2006]. Die üblichen Indikationen (Verdacht auf Non-Compliance,
Kombinationstherapie mit Arzneimittel, bei denen ein Interaktionsrisiko besteht,
Verschlechterung der Symptomatik ohne Änderung der Dosis, usw.) zur
Durchführung eines Therapeutischen Drug Monitorings gelten auch in der
Therapeutisches Drug Monitoring
59
Psychopharmakotherapie [Gerlach M. et al. 2006]. Werden in der Psychiatrie
Plasmaspiegelerhöhungen durch Arzneimittel-Wechselwirkungen im Rahmen
der Behandlung beabsichtigt, wird zur Überwachung und Kontrolle ebenfalls ein
Therapeutisches Drug Monitoring empfohlen [Laux G., Riederer P. 1992;
Baumann P. et al. 2004]. Durch sinnvollen Einsatz des Therapeutischen Drug
Monitorings in der Psychiatrie kann die Rate des Auftretens von unerwünschten
Arzneimittelwirkungen minimiert [Preskorn S.H., Fast G.A. 1991], eine
Steigerung der Zahl an Respondern bewirkt [Asberg M. et al. 1971; Kuss H.J. et
al. 1984], sowie eine Senkung sowohl der direkten Arzneimittelkosten als auch
der sekundären Krankheitskosten durch weniger Arbeitsausfall erreicht werden
[Lundmark J. et al. 2000; Simmons S.A. et al. 1985; Thurmann P., Hompesch B.
1998]. Durch den sinnvollen Einsatz von Therapeutischem Drug Monitoring bei
älteren Patienten konnte eine Reduktion der Arzneimittelkosten um 38 % sowie
eine Reduktion der direkten Krankheitskosten um zehn Prozent erzielt weden
[Lundmark J. et al. 2000]. Im Falle von Clozapin erhöht eine Abweichung der
Plasmakonzentration vom empfohlenen Blutplasmaspiegel das Risiko eines
Rezidivs,
welches
Krankenhausaufenthalt,
durchschnittlich
entsprechend
der
einen
mehrwöchigen
Kosten
von
ca.
500
Plasmaspiegelbestimmungen, um 40 % [AGNP - TDM group, Baumann P. et al.
2005; Gaertner I. et al. 2001]. Insbesondere in der Psychiatrie, in der eine
Langzeittherapie mit Antipsychotika, Antidepressiva oder anderen psychotropen
Substanzen zur Erhaltung einer Remission unumgänglich ist, kann das
Therapeutische Drug Monitoring zur effektiven Gewährleistung einer optimalen
Pharmakotherapie eingesetzt werden [Hiemke C. et al. 2005].
1.3.6.3 Compliance
Unter Compliance wird in der Medizin das kooperative Mitwirken an der
Therapie sowohl seitens des Patienten als auch seitens des Therapeuten
verstanden [Linden M., Bohlken J. 1992]. Ein Compliance-Koeffizient stellt das
tatsächliche
Mitwirken
an
der
Therapie
zu
einem
definierten
Behandlungsstandard als Optimum der Therapie ins Verhältnis [Linden M.
1986]. Der Verdacht auf mangelnde Compliance seitens des Patienten stellt die
Therapeutisches Drug Monitoring
60
Indikation zur Durchführung eines Therapeutischen Drug Monitorings dar
[Hiemke C. et al. 2012]. Die Messung der Konzentration der Muttersubstanz
sowie eines eventuellen aktiven oder inaktiven Metaboliten der Muttersubstanz
im Blutplasma oder Blutserum des Patienten in Zusammenschau mit der
verschriebenen
Dosis
lässt
im
Falle
von
besonders
niedrigen
Plasmakonzentrationen Rückschlüsse auf die Compliance des Patienten sowie
eine Differenzierung zwischen Non-Compliance und fehlendem Ansprechen
bzw.
Rezidiv
aufgrund
eventueller
metabolischer
Störungen
bzw.
Besonderheiten oder anderer Ursachen zu [Hiemke C. et al. 2005]. Die
Durchführung eines Therapeutischen Drug Monitorings im Rahmen der
Therapie von Sucht- und Abhängigkeitserkrankungen ist durchaus sinnvoll, da
von einer nicht zu vernachlässigenden Zahl an Patienten mit unzureichender
Compliance in dieser spezifischen Patientengruppe auszugehen ist [Hiemke C.
et al. 2005]. In vielen Fällen müssen Antipsychotika und Antidepressiva von den
Patienten zur erfolgreichen Rezidivprophylaxe über einen langen Zeitraum, oft
über Jahre hinweg, konsequent eingenommen und die Hinweise zur Einnahme
konsequent
befolgt
werden
[Hiemke
C.
2006].
Allerdings
ist
die
Unzuverlässigkeit die ärztlichen Hinweise und Einnahmeempfehlungen die
Medikation betreffend in vielen Fällen der medikamentösen Langzeittherapie,
sowohl in der Psychiatrie als auch in anderen klinischen Bereichen erheblich
[Hiemke
C.
2006].
Die
Zuverlässigkeit
und
das
Mitwirken
an
der
Psychopharmakotherapie nimmt mit der Dauer des Anhaltens einer Remission
ab [Blackwell B. 1992]. Die Rate von Non-Compliance im psychiatrischen
Patientengut in der Therapie der Schizophrenie mit Neuroleptika rangiert
zwischen 20% [Olfson M. et al. 2000] und 80 % [Corrigan P.W. et al. 1990].
Zwei Metaanalysen gehen aufgrund verschiedener Studien zur Compliance von
einem Anteil von ca. 40 % der Patienten aus, die den ärztlichen Anordnungen
nicht adäquat Folge leisten [Cramer J.A., Rosenheck R. 1998; Young J.L. et al.
1986]. Bei der Behandlung mit Antidepressiva befolgen Metaanalysen zufolge
ungefähr 35 % der Patienten die Anweisungen die Psychopharmakotherapie
betreffend nicht ausreichend [Le Pen C. et al. 1994; Pande A.C., Sayler M.E.
1993]. Im Falle des stimmungsstabilisierend wirkenden, zur Therapie der
Therapeutisches Drug Monitoring
61
bipolaren affektiven Störung eingesetzten Lithiums ist von einem ähnlichen
Anteil an Non-Compliance auszugehen [Keck P.E. et al. 1996]. Mangelnde
Compliance, also mangelnde Zuverlässigkeit und Kooperation seitens des
psychiatrischen
Patienten
hat
nicht
selten
das
Auftreten
von
Krankheitsrezidiven zur Folge, was nicht nur dem Therapieerfolg entgegenwirkt,
sondern durch dadurch entstehende zusätzliche Hospitalisierungs- und
Behandlungskosten zu erheblichen Mehrausgaben führen kann [Hiemke C.
2006]. Sowohl im Interesse des Patienten als auch im Interesse des
Therapeuten sowie der Allgemeinheit ist daher bei bestehendem Verdacht auf
Non-Compliance ein Therapeutisches Drug Monitoring angeraten [Hiemke C. et
al. 2012].
1.3.6.4 Klinische Toxikologie
Neben dem Einsatz des Therapeutischen Drug Monitorings zur Überwachung
und Optimierung einer Pharmakotherapie sowie zur Ermittlung bestimmter
pharmakokinetischer
Kenngrößen
wie
Resorption,
Metabolisierung
und
Elimination in der klinischen Pharmakologie kann Drug Monitoring in der
klinischen Toxikologie zum Nachweis, zum Ausschluss sowie zur Einschätzung
des Schweregrades einer akuten bzw. chronischen Vergiftung herangezogen
werden [Hiemke C. et al. 2012; Hallbach J. et al. 2009].
Besonders
der
toxikologischen
Analytik,
jedoch
auch
einer
engen
Zusammenarbeit zwischen toxikologischem Labor und Intensivmedizin kommt
im Rahmen von Diagnostik, Therapie und Prognose einer akuten Vergiftung
eine zentrale Bedeutung zu [Arnold W. 1969; Hepler B. et al. 1986; Hepler B.R.
et al. 1982; Wallace J.E. et al. 1974]. Sowohl die Frage nach einem Bedarf an
Akutmaßnahmen, die Diagnosefindung im Falle eines Verdachts auf eine
Vergiftung, als auch der Beschluss zur Einleitung einer Therapie sowie die
weitere Prognose können durch eine geeignete toxikologische Analytik geklärt
werden [Proudfoot A.T. 1996]. Während sich der quantitative Nachweis von
Toxinen in Urin oder Blutserum zum Nachweis und Diagnosestellung einer
bestimmten Vergiftung eignen, so werden quantitative Analysen zur Festlegung
der adäquaten Therapie herangezogen [Fukumoto M. 2008]. In vielen Fällen
Dopamin
62
hat die toxikologische Analytik jedoch keine direkte klinische Konsequenz mehr
für den akuten Vergiftungsfall, entweder weil die endgültigen Ergebnisse der
toxikologischen Untersuchungen aufgrund akuten klinischen Handlungsbedarfs
nicht abgewartet werden können oder weil die Ergebnisse nicht von klinischer
Relevanz sind [Wu A.H. et al. 2003]. Im klinischen Alltag herrschen daher zwei
recht gegensätzliche Ansichten zum Einsatz und zur Nützlichkeit von Drug
Monitoring in der klinischen Toxikologie vor.
1.4
Dopamin
1.4.1 Einführung
Das erstmals im Jahre 1910 von George Barger und James Ewens in London,
England,
synthetisierte
biogene
Amin
3,4-Dihydroxyphenethylamin
[Hornykiewicz O. 2002; Fahn S. 2008], dessen schwach sympathomimetische,
Adrenalin-ähnliche Wirkungsweise schon im Jahre 1910 beschrieben worden
war [Barger G., Dale H.H. 1910], bekam erst im Jahre 1952 auf Vorschlag von
Henry Dale seinen heutigen Namen Dopamin [Fahn S. 2008]. Der nächste
Meilenstein in der Erforschung der biochemischen Grundlagen des Dopamin
wurde durch die Entdeckung der Aromatischen-L-Aminosäure-Decarboxylase,
welche die Umwandlung von Levodopa, das im Gegensatz zu Dopamin die
Blut-Hirn-Schranke penetrieren kann,
zu Dopamin katalysiert und somit die
Bildung bzw. das Vorhandensein des lipophoben Dopamin im menschlichen
Gehirn erklärt [Holtz P. et al. 1939; Holtz P. 1939]. Sowohl Holtz [Holtz P. et al.
1939; Holtz P. 1939] als auch Blaschko [Blaschko H. 1939; Blaschko H. 1987]
stellten durch weitere Forschungstätigkeit fest, dass Dopamin sowie Levodopa
Zwischenprodukte in der Biosynthese der Katecholamine, im speziellen
Adrenalin und Noradrenalin waren. Nachdem mehrere Jahre lang angenommen
worden war, dass Dopamin nicht als eigenständiger Neurotransmitter fungierte,
sondern dass Dopamin, welches nur als eine biochemische Vorstufe von
Noradrenalin gehandelt worden war, seine Wirkung lediglich indirekt über die
weitere Metabolisierung zu Katecholaminen entfaltete [Carlsson A. et al. 1957;
Carlsson A. 1959], gerieten durch die Entdeckung des Dopamins als
selbstständigem
Neurotransmitter
sein
pharmakologischer
Dopamin
63
Wirkungsmechanismus sowie seine physiologische Wirkung zusehends in den
Mittelpunkt neurotransmissionaler Forschung [Carlsson A. 1987]. Heute werden
dem Dopamin über die Bindung an fünf G-Protein gekoppelte Rezeptoren (D1D5) [Missale C. et al. 1998] modulatorische Effekte auf das Belohnungssystem,
die Extrapyramidalmotorik, Kognition sowie Motivation [Robbins T.W. 2003]
sowie
die
ursächliche
neurologischer
(z.B.
psychiatrischer
Beteiligung
Morbus
Erkrankungen
an
der
Parkinson,
(z.B.
Entstehung
Huntington
verschiedener
Disease)
Depression,
und
Schizophrenie,
Suchterkrankungen) [Ko J.H., Strafella A.P. 2012] zugeschrieben.
1.4.2 Rolle des Dopamin im menschlichen zentralen Nervensystem
Das Dopamin stellt einen bedeutenden Neurotransmitter des zentralen
Nervensystems dar, mit modulatorischer Funktion in Gehirnarealen, die für
Bewegung, Motivation, Kognition, Aufmerksamkeit und Belohnung zuständig
sind [Snyder S.H. et al. 1970; Iversen S.D., Iversen L.L. 2007]. Dysfunktionen
der
dopaminergen
Neurotransmission
Beeinträchtigungen
auf
körperlicher
Schizophrenie,
Morbus
gehen
sowie
Parkinson,
mit
einer
psychischer
Reihe
Ebene
von
(z.B.
Aufmerksamkeitsdefizit-
/Hyperaktivitätsstörung (ADHS)) einher [Beaulieu J.-M., Gainetdinov R.R. 2011].
Im menschlichen zentralen Nervensystem lassen sich die dopaminergen
Nervenzellen
im
Wesentlichen
drei
Kerngebieten
des
Mittel-
bzw.
Zwischenhirnes zuordnen: dem tuberonfundibulären, dem nigrostriatalen sowie
dem mesolimbisch-mesocorticalen Dopaminsystem [Anden N.E. et al. 1964;
Dahlstroem A., Fuxe K. 1964; Björklund A., Dunnett S.B. 2007].
1.4.2.1 Tuberoinfundibuläres Dopaminsystem
Die im Nucleus infundibularis liegenden Zellkörper projizieren in die Eminentia
mediana, in deren Bereich aus den Axonendigungen der Neurone Dopamin in
Richtung der fenestrierten Gefäße des Pfortaderkreislaufs der Hypophyse
abgegeben wird, welches in dieser Form seine modulierende Wirkung auf die
Dopamin
64
Ausschüttung der Hypophysenhormone, insbesondere im Sinne eine Hemmung
der Prolaktinausschüttung, entfalten kann [Dahlstroem A., Fuxe K. 1964; Anden
N.E. et al. 1964].
1.4.2.2 Nigrostriatales Dopaminsystem
Die prominenten Projektionen der in der Pars compacta der Substantia nigra
liegenden, aufgrund der Einlagerung von Neuromelanin dunkel anmutenden
Zellkörper reichen hauptsächlich in das Putamen sowie in den Nucleus
caudatus, welche Teil des dorsalen Striatum darstellen und eine entscheidende
Rolle
in
der
Modulation,
Koordination
und
Kontrolle
der
extrapyramidalmotorischen Komponente von Bewegungsabläufen und somit
auch in der Pathogenese der Parkinson-Erkrankung spielt [Ungerstedt U. 1971;
Dahlstroem A., Fuxe K. 1964; Anden N.E. et al. 1964; Iversen S.D., Iversen L.L.
2007; Björklund A., Dunnett S.B. 2007].
1.4.2.3 Mesolimbisch-mesocorticales Dopaminsystem
Das mesolimbisch-mesocorticale System setzt sich unter anderem aus der
Area tegmentalis ventralis, dem Nucleus accumbens und dem medialen
präfrontalen Cortex zusammen [Ungerstedt U. 1971; Dahlstroem A., Fuxe K.
1964; Björklund A., Dunnett S.B. 2007]. Die dopaminergen Nervenzellen des
mesolimbisch-mesocorticalen
Systems,
dessen
Ursprung
in
der
Area
tegmentalis ventralis zu finden ist, projizieren hauptsächlich in das ventrale
Striatum (Nucleus accumbens) und in geringerem Umfang in weitere Regionen
des limbischen Systems wie beispielsweise in die Amygdala, den Hippocampus
und den präfrontalen Cortex und haben modulatorische, z.B. positiv
verstärkende, Funktion, welche für Lernen und Verhalten, für Motivation und
Gedächtnis von immenser Wichtigkeit ist [Salamone J.D., Correa M. 2012; Belin
D. et al. 2009; Melis M., Pistis M. 2012; Iversen S.D., Iversen L.L. 2007].
Insbesondere die dopaminerge Projektion von der Area tegmentalis ventralis in
das
ventrale
Striatum
sind
von
essenzieller
Bedeutung
für
das
Belohnungssystem [Melis M., Pistis M. 2012; Salamone J.D., Correa M. 2012]
Dopamin
65
und somit auch für Suchtverhalten [Melis M., Pistis M. 2012; Salamone J.D.,
Correa M. 2012; Belin D. et al. 2009]. Es gibt Hinweise darauf, dass die medial
verlaufenden Neuronenprojektionen von der Area tegmentalis ventralis in das
ventrale Striatum eine wichtigere Rolle hierfür spielen als die lateral
verlaufenden Bahnen [Ikemoto S. 2010].
1.4.3 Dopaminrezeptoren
Der Neurotransmitter Dopamin entfaltet seine physiologische Wirkung durch die
Bindung an fünf unterschiedliche Subtypen des G-Protein-gekoppeltenDopaminrezeptors
(D1
bis
D5),
die
aufgrund
ihrer
unterschiedlichen
pharmakologischen Eigenschaften, Wirkungsweise und Beeinflussbarkeit, ihres
nachgeschalteten Signalweges [Andersen P.H. et al. 1990; Kebabian J.W.,
Calne D.B. 1979] sowie ihrer unterschiedlichen Struktur auf genetischer Ebene
[Gingrich J.A., Caron M.G. 1993] in zwei Hauptgruppen eingeteilt werden: die
D1-Gruppe, zu der die Dopaminrezeptor-Subtypen D1 und D5 gezählt werden,
und die D2-Gruppe, die die Dopaminrezeptoren der Subtypen D2, D3 und D4
umfasst [Andersen P.H. et al. 1990; Kebabian J.W., Calne D.B. 1979]. Diese
Einteilung geht auf die biochemische Entdeckung der unterschiedlich
modulatorischen Wirkung der jeweiligen Dopaminrezeptoren auf die im
Signalweg nachgeschaltete Adenylatcyclase zurück [Spano P.F. et al. 1978;
Rankin M.L. et al. 2010]. Während die Dopaminrezeptoren der D1-Gruppe, die
ausschließlich postsynaptisch lokalisiert sind, an Gαs/olf-Proteine aktivierend
gekoppelt sind und auf diese Weise über die Stimulation der Adenylatcyclase
die cAMP-Produktion ankurbeln, so induzieren die Dopaminrezeptoren der D 2Gruppe, die auf sowohl prä-, also auf Dopamin ausschüttenden Neuronen, als
auch postsynaptisch, also auf Dopamin aufnehmenden Neuronen vorkommen,
über die Kopplung an Gαi/o-Proteine eine Inhibition der Adenylatcyclase [Rankin
M.L. et al. 2010]. Des Weiteren lassen sich die Dopaminrezeptoren anhand
ihrer genetischen Struktur, insbesondere hinsichtlich des Vorhandenseins von
Introns in den kodierenden Genabschnitten der jeweiligen Rezeptor-Subtypen
differenzieren: Während die Subtypen der D1-Rezeptorgruppe keine Introns in
den für den jeweiligen Subtyp kodierenden Gensequenzen aufweisen, so
Dopaminhypothese
66
lassen sich für den D2-Subtyp sechs Introns in den für den Subtyp kodierenden
Genseuqenzen, für den D3-Subtyp fünf und für den D4-Subtyp drei Introns
identifizieren [Gingrich J.A., Caron M.G. 1993].
1.5
Dopaminhypothese
1.5.1 Einführung
Die Dopaminhypothese der Schizophrenie, kurz Dopaminhypothese, die bereits
in den 1960er Jahren erstmals postuliert wurde und einen kausalen
Zusammenhang
zwischen
dem
Neurotransmitter
Dopamin
und
den
psychotischen Krankheitsbildern der Schizophrenie herstellt, behauptet sich bis
heute als plausibler Erklärungsansatz zur Entstehung einer Schizophrenie. Bis
heute existieren sowohl eine Vielzahl an Hinweisen, die die Dopaminhypothese,
welche nach wie vor Gegenstand intensiver Forschung ist, als Erklärung der
Schizophrenie stützen als auch mehrere, bisher nicht endgültig und
ausreichend erklärbare Aspekte, die diesen Erklärungsansatz in Frage stellen.
Angesichts
der
Erkrankungen
enormen
und
Komplexität
insbesondere
der
der
Pathogenese
Schizophrenie
psychischer
kann
die
Dopaminhypothese allerdings als etablierte Forschungs- und Arbeitshypothese
betrachtet werden, die trotz des noch herrschenden Forschungsdefizites bereits
Teile des umfangreichen Krankheitsbildes plausibel erklären kann.
1.5.2 Geschichte und Entstehung
Die Grundlage der Dopaminhypothese stellt die Arbeit von Carlsson und
Lindqvist aus dem Jahre 1963 dar, in der zunächst festgestellt und aufgezeigt
wurde, dass bestimmte neuroleptisch wirksamen Präparate die Konzentration
von Dopaminmetaboliten im Gehirn erhöhten, die Konzentration von Dopamin
jedoch nicht [Carlsson A., Lindqvist M. 1963]. Carlsson erklärte diese
paradoxen Resultate damit, dass die zentralnervöse Signalübermittlung mit
dem Transmitter Dopamin durch die Wirkung dieser Antipsychotika blockiert
würde [Carlsson A., Lindqvist M. 1963]. Weitere Ergebnisse konnten zeigen,
dass die verabreichte Dosis eines Neuroleptikums mit der Fähigkeit, D2-
Dopaminhypothese
67
Rezeptoren zu blockieren und psychotische Symptome zu unterdrücken,
korrelierte, was der ursprünglichen Dopaminhypothese zusätzlichen Rückhalt
gab [Seeman P., Lee T. 1975]. In mehreren Studien konnte aufgezeigt werden,
dass Dopaminagonisten akute psychotische Zustände, so wie sie im Rahmen
einer
Schizophrenie
auftreten,
auslösen
und
dass Antipsychotika
die
dopaminerge Aktivität im Gehirn hemmen [Nilsson J. 1998; Abi-Dargham A.
2005]. Van Rossum schloss aus der Tatsache, dass dopamin-mimetische
Medikamente zu Halluzinationen führen, sowie dass manche Neuroleptika unter
Einnahme zu Rigidität im Bewegungsablauf führten, dass die Entstehung einer
Schizophrenie auf die Überaktivität dopaminerger Neurone in bestimmten
Hirnarealen
zurückgeht
[van
Rossum
J.M.
1966].
Das
Medikament
Chlorpromazin aus der Gruppe der Phenothiazine, das 1950 von Paul
Charpentier als Antihistaminikum synthetisiert worden war, fand aufgrund seiner
antipsychotischen Wirkung Anwendung als erstes klassisches Neuroleptikum
[Fried K.W. 2004]. A.S. Horn und S.H. Snyder stellten bei der Untersuchung der
Wirkung des Chlorpromazin auf die Signalübertragung des menschlichen
Gehirns fest, dass die dopaminerge Neurotransmission blockiert wurde [Horn
A.S., Snyder S.H. 1971]. Aus dieser Tatsache sowie der Feststellung, dass sich
die Positivsymptomatik der Schizophrenie unter einer Behandlung mit
Chlorpromazin signifikant verbesserte, wurde geschlossen, dass die Blockade
der Dopaminrezeptoren bei an Schizophrenie leidenden Menschen eine
antipsychotische Wirkung aufweist, was die ursprüngliche Hypothese von van
Rossum aus dem Jahre 1966 bestätigte [Bürki H.R. et al. 1975; Horn A.S.,
Snyder S.H. 1971]. Bis die Bezeichnung „Dopaminhypothese“ 1974 erstmals im
Zusammenhang einer wissenschaftlichen Studie gebraucht wurde, prägten
wissenschaftliche
Diskussionen,
Experimente
und
Studien
mit
sowohl
dopaminagonistischen als auch –anatgonistischen Stoffen, um deren Wirkung
im Formenkreis psychotischer Erkrankungen weiter differenzieren zu können
[Hökfelt T. et al. 1974]. Die 1987 zunächst von J. A. Lieberman et al. durch
Beobachtung des Auftretens psychotischer Symptome nach Verabreichung von
Psychostimulantien
in
ihrer
ursprünglichen
Form
untermauerte
Dopaminhypothese wurde 1991 von K.L. Davis und seinen Mitarbeitern revidiert
Dopaminhypothese
68
[Davis K.L. et al. 1991; Lieberman J.A. et al. 1987]. Unter Einbeziehung aller bis
zu diesem Zeitpunkt erhobenen Forschungsergebnisse und aufgrund der
Beobachtung, dass sich die Postitivsymptomatik unter antipsychotischer
Therapie signifikant besserte, die Negativsymptomatik jedoch nicht, wurde eine
neue, erweiterte Version der Dopaminhypothese geschaffen, die eine
verminderte Dopaminaktivität im Präfrontalen Cortex für das Auftreten der
Negativsymptomatik sowie erhöhte Dopaminkonzentrationen in mesolimbischen
Neuronen für die Positivsymptomatik verantwortlich
machten
und
die
Schizophrenie insofern sowohl auf verminderte als auch auf erhöhte
Dopaminspiegel, also auf ein Missverhältnis im Dopaminstoffwechsel
im
menschlichen Gehirn zurückführten [Davis K.L. et al. 1991]. In den folgenden
Jahren wurde Glutamat, das die Freisetzung und Aktivität dopaminerger
Neurone
reguliert,
als
weiterer
bedeutender
Neurotransmitter
in
der
Pathogenese der Schizophrenie identifiziert [Kegeles L.S. et al. 2000; Laruelle
M. et al. 2003]. Gegenstand gegenwärtiger Studien ist die Erforschung weiterer
Neurotransmitter,
denen
möglicherweise
auch
eine
Rolle
im
Entstehungsprozess der Schizophrenie zukommen könnte [Toda M., AbiDargham A. 2007].
1.5.3 Erklärung der Dopaminhypothese
Grundlage der Dopaminhypothese ist die Beobachtung, dass die psychotischen
Symptome, die im Rahmen der Schizophrenie auftreten, durch den Einsatz von
Neuroleptika, die eine Blockade des D2-Rezeptors bewirken, klinisch deutlich
gebessert werden können [Horn A.S., Snyder S.H. 1971]. Aufgrund abnormal
erhöhter Neurotransmitterkonzentrationen im mesolimbischen System im Falle
der Schizophrenie kommt es zu einer Störung der Reizübertragung an den
Synapsen, was zu psychotischer Realitätsverkennung führt [Davila R. et al.
2007]. Erhöhte Dopaminrezeptordichten in den entsprechenden Bereichen der
Gehirne schizophrener Patienten sprechen für diese Theorie [Borchard-Tuch C.
2007;
Wong
D.F.
et
al.
1986].
Mittlerweile
liegen
jedoch
auch
Forschungsergebnisse und Untersuchungen mittels bildgebender Verfahren wie
PET (Positron-Emission-Tomography) und SPECT (Single-Photon-Emission-
Dopaminhypothese
69
Computed-Tomography) vor, nach denen kein signifikanter Unterschied in der
Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren in den striären Hirnarealen unbehandelter
bzw. medikationsfreier Schizophreniepatienten und gesunder Kontrollpersonen
zu verzeichnen ist, was angesichts der früheren Annahme, die Schizophrenie
basiere ausschließlich auf einer übersteigerten Dopaminübertragung im Gehirn,
zu Ungereimtheiten führte [Farde L. et al. 1987]. Im Gegensatz zum
unzureichenden Nachweis einer Dopamin-Hyperaktivität im menschlichen
Striatum
mittels
bildgebender
Verfahren
konnte
mit
Hilfe
der
Positronenemissionstomographie (PET) eine verminderte Dopaminaktivität bei
an
Schizophrenie
erkrankten
Probanden
im
Vergleich
zu
gesunden
Kontrollpersonen nachgewiesen und somit der Grundstein für die Annahme
einer Beteiligung weiterer für die Pathophysiologie der Schizophrenie
relevanten molekularbiologischen Strukturen gelegt werden [Okubo Y. et al.
1997].
Die Erkenntnis, dass sich die Negativsymptomatik durch die klassischen
Neuroleptika nicht nur nicht besserte, sondern dass diese sich unter Therapie
verschlechterte oder gar erst entstand, wurde zunächst als Widerspruch zur
Dopaminhypothese aufgefasst; Durch Rekapitulation der alten Version und
Schaffung einer erweiterten Dopaminhypothese, die den mittlerweile durch
zahlreiche Studien neu hinzugewonnenen Erkenntnissen Rechnung trägt,
werden die Symptome der Schizophrenie mit einem Ungleichgewicht im
Dopaminhaushalt zwischen kortikalen und subkortikalen Systemen erklärt, bei
dem es einerseits bei übersteigerter Rezeptoraktivität in manchen subkortikal
gelegenen
Hirnarealen
wie
etwa
dem
limbischen
System
zu
Wahnvorstellungen, Halluzinationen und Ich-Störungen, andererseits bei
hypodopaminergen
Reizübertragungen,
also
einer
verringerten
Dopaminaktivität in anderen kortikal gelegenen Hirnregionen, wie etwa dem
Präfrontalen Cortex, zu vermindertem Realitätserleben wie es im Rahmen der
Negativsymptomatik typisch ist, kommt [Davis K.L. et al. 1991; Davila R. et al.
2007].
Die Tatsache, dass im Frontalhirn überwiegend D1-Rezeptoren situiert sind, die
bei Bestehen einer Schizophrenie aufgrund mangelnder Dopaminaktivität
Dopaminhypothese
70
reaktiv in erhöhter Anzahl vorliegen können, zur Behandlung der Schizophrenie
in der Annahme einer Dopamin-Hyperaktivität aber hauptsächlich D2-RezeptorBlocker eingesetzt wurden, ergibt unter Berücksichtigung der erweiterten
Dopaminhypothese, welche die typischen Symptome der Schizophrenie auf die
bereits erwähnte Imbalance im Dopaminhaushalt, also einem erhöhten
Neurotransmitterumsatz im mesolimbischen System und einem normalen (im
Falle fehlender Negativsymptomatik) bzw. verringerten (im Falle bestehender
Negativsymptomatik) Dopaminumsatz im Präfrontalen Cortex ausgeht, keinerlei
Widerspruch,
sondern
zeugt
von
der
Qualität
der
erweiterten
Dopaminhypothese als plausibles Modell für die Schizophrenie als Korrelat
einer neurobiochemischen Transmitterentgleisung [Abi-Dargham A., Moore H.
2003].
Heute werden die Symptome der Schizophrenie allerdings nicht alleine einer
Dysregulation im Dopaminhaushalt zugeschrieben, sondern einer Imbalance
mehrerer Neurotransmittersysteme [Toda M., Abi-Dargham A. 2007]. Neben
Dopamin sind auch Serotonin und Glutamat maßgeblich an der Entstehung von
Psychosen beteiligt [Toda M., Abi-Dargham A. 2007].
1.5.4 Belege der Dopaminhypothese
Basis der Dopaminhypothese bildet die Tatsache, dass antipsychotisch
wirksame Substanzen als Antagonisten an Dopaminrezeptoren (überwiegend
D2-Rezeptoren) fungieren [Carlsson A., Lindqvist M. 1963; McKenna P.J. 1987].
1998 konnte die Beobachtung einer erhöhten Dopaminaktivität im menschlichen
Striatum bei an Schizophrenie erkrankten Patienten bestätigt werden [AbiDargham A. et al. 1998].
Geht man bei der Schizophrenie von einer Schädigung im temporolimbischpräfrontalen Cortex aus, [Weinberger D.R. 1987; Weinberger D.R. et al. 1992]
so legen Tierversuche bereits nahe, dass es durch Störung in diesem Hirnareal
zu unkontrollierter Freisetzung von Dopamin kommen kann [Heinz A. et al.
1999; Saunders R.C. et al. 1997].
Dopaminhypothese
71
Zur Behandlung der Schizophrenie kann Reserpin eingesetzt werden. Reserpin
wirkt über die Entleerung von Dopaminspeichervesikeln, was die Theorie eines
Dopaminüberschusses als (Mit-)Ursache der schizophrenen Psychose stützt
[Kline N.S. 1954].
Die Korrelation der Konzentration von Homovanillinsäure, einem Metaboliten
des Dopamin, mit der Schwere der Positivsymptomatik bestätigt die Richtigkeit
der Dopaminhypothese [Davila R. et al. 2007]. Allerdings sollte das
Abbauprodukt Homovanillinsäure kritisch betrachtet werden, da anhand dieses
Metaboliten nicht gleichzeitig Hypo- und Hyperdopaminergien differenziert
werden können [Davis K.L. et al. 1991]. Bei den Negativsymptomen wird von
zweierlei Klassen ausgegangen; einerseits von Minussymptomen, die von
vorneherein
durch
verminderte
bestimmten
Hirnarealen
Homovanilinsäurekonzentrationen
verursacht
werden,
andererseits
in
durch
Negativsymptome, die durch eine Behandlung mit Neuroleptika sekundär
verursachte Abnahme der Homovanilinsäurekonzentration ausgelöst werden
[Davila R. et al. 2007].
In der Behandlung schizophrener Patienten konnte durch den Einsatz von
alpha-Methyltyrosin, der als Hemmstoff der Katecholaminsynthese auch die
Dopaminsynthese hemmt, die Dosis der klassischen Neuroleptika reduziert
werden [Carlsson A. et al. 1973].
Die Regulation der Produktion und Freisetzung von Dopamin im menschlichen
Gehirn
geschieht
auf
verschiedene Arten.
Einerseits
wird
von
einer
Basisfreisetzung ausgegangen, die im Falle von an Schizophrenie erkrankten
Menschen vermindert sein kann. Andererseits wird die Dopaminkonzentration
durch schubweise Freisetzung von Dopamin bestimmt, die sich nach der
Basisfreisetzung richtet und versucht, diese bei Abweichung vom Sollwert durch
Gegenregulation auszugleichen. Im Falle von Schizophreniepatienten bedeutet
dies, dass aufgrund verminderter, jedoch bei temporofrontaler Störungen auch
bei normaler oder gar erhöhter Basissekretion von Dopamin vermehrt und über
den Sollwert hinaus Dopamin freigesetzt wird, was schließlich durch eine in der
Summe
erhöhten
Dopaminkonzentration
zum
Auftreten
psychotischer
Symptome führt. Während die verminderte tonische Dopaminausschüttung als
Dopaminhypothese
Korrelat
der
Negativsymptomatik
72
aufgefasst
wird,
so
führt
man
die
Positivsymptomatik im Sinne einer überhöhten Reaktivität auf von der Umwelt
gesetzte Reize auf die erhöhte phasische Dopaminfreisetzung zurück. Zudem
wird mit dieser Theorie die vermehrte Anzahl von Dopaminrezeptoren bei
Schizophreniepatienten als Gegenregulation zur verminderten Basissekretion
aufgefasst [Grace A.A. 1991; Heinz A. et al. 1999; Saunders R.C. et al. 1997].
Die Einnahme und der Missbrauch von Amphetamin können Halluzinationen
und
Wahnsymptome,
sogenannte
„Amphetaminpsychosen“
auslösen.
Amphetamin führt über die Freisetzung von Dopamin aus der präsynaptischen
Endigung von Nervenzellen zu einer Erhöhung der Dopaminkonzentration im
synaptischen Spalt. Insofern gehen die „Amphetaminpsychosen“ auf denselben
Pathomechanismus wie die Psychosen im Rahmen der Schizophrenie, nämlich
eine Dysregulation im Dopaminstoffwechsel zurück [Breier A. et al. 1997]
[Laruelle M. et al. 1996].
Neuroleptika sind nicht nur in der Behandlung der schizophrenen Psychose
effektiv, sondern auch zur Kupierung einer amphetamininduzierten Psychose
[Espelin D.E., Done A.K. 1968].
Bei Patienten, die an Schizophrenie leiden, kann durch die Gabe geringer
Mengen von L-Dopa oder Amphetamin eine Psychose provoziert werden. Durch
die Gabe von Amphetamin kann bei Schizophreniepatienten eine signifikant
stärkere
Dopaminausschüttung
ausgelöst
werden
als
bei
gesunden
Kontrollpersonen [Laruelle M. et al. 1996; Breier A. et al. 1997]. Während
vermehrte Dopaminfreisetzung nach Amphetamingabe zunächst nur einen
Hinweis auf erhöhte präsynaptische Dopaminkonzentrationen, nicht jedoch auf
vermehrte Dopmainfreisetzung unter physiologischen Bedingungen liefert, so
konnte durch eine weitere Studie gezeigt werden, dass die präsynaptischen
Dopaminspeicher mit der Dopaminkonzentration im synaptischen Spalt
korrelieren [Abi-Dargham A. et al. 1999].
Dopaminhypothese
73
1.5.5 Kritik der Dopaminhypothese
Mehrere Widersprüchlichkeiten lassen an der Dopaminhypothese als alleiniger
Erklärungstheorie der Entstehung und Aufrechterhaltung der Schizophrenie
zweifeln. Noch immer gibt es zahlreiche Patienten, deren Symptome sich unter
Therapie mit Neuroleptika nicht bessern, [Elkis H., Meltzer H.Y. 2007] sodass
weitere
Mechanismen,
z.B.
weitere
Neurotransmittersysteme
im
Krankheitsprozess beteiligt sein dürften. Des Weiteren gibt es hocheffiziente
Neuroleptika, die zu einer signifikanten klinischen Besserung der Symptomatik
führen, am D2-Rezeptor jedoch nur äußerst schwach wirksam sind, was
ebenfalls für die Beteiligung weiterer Strukturen am Pathomechanismus der
Schizophrenie spricht [Seeman P. et al. 1997]. Die klinische antipsychotische
Wirkung, die verglichen mit der pharmakologischen Wirkung, welche innerhalb
weniger Minuten bis spätestens zwei Stunden nach Einnahme ihr Maximum
erreicht, mit einer Latenz von mehreren Tagen bis hin zu Wochen eintritt, legt
nahe, dass sich die antipsychotische Wirkung nicht durch die Rezeptorblockade
selbst, sondern durch einen verzögert einsetzenden Depolarisationsblock
dopaminerger Neurone ergibt [Grace A.A. 1992]. Die Tatsache, dass
Negativsymptome nicht oder nur in sehr geringem Umfang auf eine Behandlung
mit Antipsychotika ansprechen [Arango C. et al. 2013], hat die Revision der
ursprünglichen Dopaminhypothese als Überaktivitätstheorie zur erweiterten
Dopamintheorie,
die
von
einer
Hypodopaminergie
als
Ursache
der
Negativsymptomatik ausgeht, [Davis K.L. et al. 1991] sowie zum Modell der
Hypofrontalität, welches von einer frontalen Minderaktivität ausgeht, geführt
[Ehlis A.C. et al. 2012]. Danach führen Schädigungen im Frontalhirn, welche die
Grundlage der Negativsymptomatik bilden, zu Störungen von Mechanismen, die
unter physiologischen Bedingungen eine Hemmung der Dopaminausschüttung
im
mesolimbischen
System
bewirken,
sodass
es
zu
erhöhten
Dopaminkonzentrationen in diesen Hirnarealen kommt [Davis K.L. et al. 1991;
Weinberger D.R. 1987]. Ungeklärt bleibt jedoch, warum es häufig erst zu einer
Manifestation der Schizophrenie im Erwachsenenalter kommt, nachdem die
Frontalhirnschädigung bereits seit dem Kindesalter besteht, warum es bei
manchen Patienten zur Ausprägung von Positivsymptomen ohne jegliche
Schizophrenie
Frontalhirnschädigung
kommt
74
oder
warum
es
nach
jahrelanger
Positivsymptomatik plötzlich zu einer Ablösung dieser durch die Manifestation
von Negativsymptomen kommt [Moncrieff J. 2009; Olbrich H.M. et al. 1999].
Zusammenfassend
ist
festzuhalten,
dass
aufgrund
durch
die
Dopaminhypothese unzureichend geklärte Aspekte der Schizophrenie von
einem weitaus komplexeren neurobiologischen Schizophreniekonzept, in dem
neben der Dopaminhypothese von der maßgeblichen Beteiligung weiterer
Neurotransmittersysteme wie Serotonin und Glutamat, auszugehen ist [Toda
M., Abi-Dargham A. 2007].
1.6
Schizophrenie
1.6.1 Definition
Der Begriff Schizophrenie umfasst als Oberbegriff verschiedene Formen einer
schweren psychischen Erkrankung, welche durch charakteristische und
grundlegende Störungen und Veränderungen des Denkens, der Wahrnehmung
und des Verhaltens sowie durch eine inadäquate Verflachung der Affektivität
gekennzeichnet ist [ICD-10-GM 2013; Andreasen N.C., Carpenter jr. W.T.
1993]. Die Schizophrenie lässt sich anhand der jeweils im Vordergrund
stehenden
klinischen
Symptomatik
bzw.
Verlaufsform
in
folgende
Erscheinungsformen untergliedern: paranoide Schizophrenie, hebephrene
Schizophrenie,
postschizophrene
katatone
Schizophrenie,
Depression,
undifferenzierte
schizophrenes
Residuum,
Schizophrenie,
Schizophrenia
simplex sowie sonstige Schizophrenieformen [ICD-10-GM 2013; Keller W.R. et
al. 2011; Andreasen N.C., Carpenter jr. W.T. 1993]. Bei der Schizophrenie ist
nicht von einer einheitlichen Krankheitsentität auszugehen, sondern vielmehr
von einem Syndrom, welches zwar weiter in Subtypen aufzugliedern ist, die
sich jedoch nicht klar und eindeutig voneinander abgrenzen lassen, sondern
sich durch überlappende Symptomatik und verwaschene Grenzen auszeichnen
[Keller W.R. et al. 2011; Andreasen N.C., Carpenter jr. W.T. 1993].
Schizophrenie
75
1.6.2 Entwicklung des Begriffes
Obschon der französische Psychiater Benedict Morel den Begriff Dementia
praecox erstmals benutzte, geht die erste umfassende Beschreibung des unter
dem Begriff der Dementia praecox zu verstehende Krankheitsbild auf den
deutschen Psychiater Emil Kraepelin zurück [Keller W.R. et al. 2011]. Kraepelin
versuchte mit der Beschreibung der Dementia praecox, welcher große
Anerkennung zuteil kam, erstmals die uns heute unter dem Formenkreis
schizophrener
Erkrankungen
bekannten
psychischen
Störungen
zusammenzufassen [Andreasen N.C., Carpenter jr. W.T. 1993]. Mit dem Begriff
versuchte er sowohl dem relativ frühen Krankheitsbeginn (praecox) als auch
den weitreichenden Beeinträchtigungen Kognition und Verhalten betreffend
gerecht zu werden [Andreasen N.C., Carpenter jr. W.T. 1993; Kraepelin E.
1971]. Durch die Beobachtung von Patienten mit hebephrenen, paranoiden
sowie
katatonen
Krankheitsbilder
Symptomen,
betrachtet
welche
wurden,
zunächst
konnte
er
als
eine
eigenständige
allen
Patienten
innewohnende dissoziative Komponente, eine Entwicklung, was heute am
ehesten mit dem Begriff der Negativsymptomatik, also eine Affektverflachung,
einen Antriebsmangel und eine Aktivitätseinschränkung, zu beschreiben wäre,
sowie einen zumeist, jedoch nicht zwangsläufig, chronischen Verlauf mit eher
schlechter Prognose feststellen [Andreasen N.C., Carpenter jr. W.T. 1993;
Keller W.R. et al. 2011; Kraepelin E. 1971]. Der Schweizer Psychiater Eugen
Bleuler prägte schließlich den Begriff der Schizophrenie, mit welchem er die
heterogene Gruppe psychotischer Störungen besser zu erfassen glaubte
[Andreasen N.C., Carpenter jr. W.T. 1993]. Er ging erstmals nicht von einer
einzigen Krankheitsentität aus, sondern sprach von einer Gruppe schizophrener
Störungen, welche gewisse Gemeinsamkeiten in der klinischen Präsentation
aufwiesen [Keller W.R. et al. 2011; Bleuler E. 1950]. Er entfernte sich vom
Versuch, die Erkrankungen aufgrund von Verlauf und Prognose zu definieren
und konzentrierte sich stattdessen zusehends auf die klinische Symptomatik
[Andreasen N.C., Carpenter jr. W.T. 1993; Bleuler E. 1950]. Kennzeichnend für
die Erkrankungen des schizophrenen Formenkreises waren aus seiner Sicht
Störungen
in
der
Assoziation,
die
Ambivalenz
von
Gedanken
und
Schizophrenie
76
Denkabläufen, autistische Züge, Affektverarmung und Aufmerksamkeitsdefizite
[Andreasen N.C., Carpenter jr. W.T. 1993; Keller W.R. et al. 2011; Bleuler E.
1950]. Symptome wie Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Katatonie und
Stereotypien
betrachtete
er
als
Begleitphänomene,
jedoch
nicht
krankheitsdefinierend [Andreasen N.C., Carpenter jr. W.T. 1993; Keller W.R. et
al. 2011; Bleuler E. 1950]. Ein weiterer einflussreicher Wissenschaftler in der
Geschichte der Definition der Schizophrenie war der deutsche Psychiater Kurt
Schneider. Er unterschied sich von seinen Vorgängern insofern als dass er
erstmals
Symptome
Halluzinationen
schizophrener
und
Wahnvorstellungen
Störungen
identifizierte
als
charakteristische
[Schneider
K.
1959;
Schneider K. 1974; Andreasen N.C., Carpenter jr. W.T. 1993; Keller W.R. 2011].
Zudem geht auf ihn die Einteilung in Erstrangsymptome, zu welchen unter
anderem Gedankenlautwerden, Gedankeneingebung, Gedankenentzug sowie
Wahnwahrnehmungen im weitesten Sinne zählen, und Zweitrangsymptome,
unter denen er unter anderem optische und akustische Halluzinationen sowie
Zönästhesien verstand [Schneider K. 1974; Andreasen N.C., Carpenter jr. W.T.
1993].
1.6.3 Pathophysiologie
Die Defizite und Ungereimtheiten der Dopaminhypothese haben die Tatsache,
dass neben einer abnormen Funktion der dopaminergen Neurotransmission
weitere Neurotransmitter am neurobiochemischen Pathomechanismus der
Schizophrenie beteiligt sein müssen, bestätigt und den Weg für eine Suche
nach einem erweiterten neurobiologischen Schizophreniekonzept, welches
einer Vielzahl an Neurotransmittern, aber auch weiteren funktionellen und
morphologischen Veränderungen im menschlichen Gehirn pathognomonische
Funktion zusprechen, geebnet [Kornhuber J. et al. 2004].
Die Überzeugung, dass die Schizophrenie nicht auf strukturelle und
morphologische Veränderungen im menschlichen Gehirn zurückzuführen sei
[Peters G. 1967], konnte erstmals 1961 durch pneumenzephalographische
Studien [Huber G. 1961] in Frage gestellt, im Jahre 1976 dann jedoch mittels
computertomographischer
Untersuchungen,
welche
die
morphologischen
Schizophrenie
77
Veränderungen im Sinne einer Ventrikelerweiterung bestätigten [Johnstone E.C.
et al. 1976], endgültig verworfen werden. Heute geht man bei an schizophrenen
Psychosen erkrankten Menschen neben einer Volumenerweiterung der
Seitenventrikel sowie des dritten Ventrikels um 10 bis 15 % von einer
Verminderung des Volumens des Gesamthirns von circa 3 %, einer Reduktion
der grauen Hirnsubstanz, im Besonderen in frontotemporalen Hirnarealen, einer
Verminderung
des
Volumens
des
Temporallappens
im
Bereich
des
Hippocampus, des Mandelkerns, des Gyrus temporalis superior sowie der
Regio entorhinalis aus [Lawrie S.M., Abukmeil S.S. 1998; Wright I.C. et al.
2000]. Darüber hinaus werden Volumenveränderungen des Thalamus, des
Cerebellums sowie der Basalganglien vermutet. Diese strukturelle Veränderung
der Morphologie des menschlichen Gehirns kann in allen Stadien der
Erkrankung [Steen R.G. et al. 2006] sowie bei neuroleptikanaiven Patienten
beobachtet werden [Bogerts B. et al. 1985]. Indem typische Neuroleptika auf die
Basalganglien sowie den Thalamus im Sinne einer Volumenerhöhung wirken,
wirken atypische Neuroleptika auf das Volumen des Thalamus ebenso
augmentierend,
während
sie
zu
einer
Reduktion
des
Volumen
der
Basalganglien führen und greifen somit auf morphologischer Ebene in die
Pathogenese der Schizophrenie ein [Scherk H., Falkai P. 2006]. Fraglich ist, ob
diese
morphologischen
Veränderungen
das
Ergebnis
eines
chronisch
progredienten degenerativen Prozesses sind [De Lisi L.E. et al. 1995; Hulshoff
Pol H.E. et al. 2002] oder als Folge einer gestörten Hirnentwicklung anzusehen
sind [Jakob H., Beckmann H. 1986; Weinberger D.R. 1988]. Hinweise auf eine
Hirnentwicklungsstörung sind Unterschiede zwischen gesunden und an
Schizophrenie erkrankten Kindern hinsichtlich der Entwicklungsmeilensteine in
Motorik, Sprache und sozialer Ängstlichkeit [Isohanni M. et al. 2001]. Außerdem
konnten anhand von Filmaufzeichnungen bei Kindern, die im weiteren Verlauf
ihres Lebens eine Schizophrenie entwickelten, Ungeschicklichkeiten und
Störungen im Bewegungsablauf festgestellt werden [Walker E.F. et al. 1994].
Orientierungsstörungen von Pyramidenzellen im Hippocampus [Kovelmann
J.A., Scheibel A.B. 1984] sowie Störungen bei der Organisation von Neuronen
im
entorhinalen
Kortex,
die
als
Hinweis
auf
eine
intrauterine
Schizophrenie
78
Entwicklungsstörung zu werten sind [Jakob H., Beckmann H. 1986], stützen die
These einer Hirnentwicklungsstörung. Dagegen gibt es keine Hinweise auf eine
für einen degenerativen Prozess typische Verminderung der Neuronenzahl,
sondern eine Zunahme der Zelldichte bei verringertem Hirnvolumen [Vogeley K.
et al. 2003; Selemon L.D. et al. 1998] sowie eine Abnahme des Neuropils
[Selemon L.D. et al. 1998], eine verminderte Expression synaptischer Proteine
[Barr A.M. et al. 2004] sowie eine verringerte Neuroneogenese [Reif A. et al.
2006], welche maßgeblich für die verminderte Regenerationsfähigkeit eines
bereits geschädigten Gehirns verantwortlich gemacht werden [Toro C.T., Deakin
J.F.W. 2007; Reif A. et al. 2006].
Hinsichtlich der Pathophysiologie der neurochemischen Transmission bei der
Schizophrenie
wird
heutzutage
zumeist
von
einem
Mehrstufenmodell
(Mehrläsionentheorie, Several Hit Hypothesis) ausgegangen, mit dessen Hilfe
versucht wird, mit einer plausiblen Erklärung der Vielzahl an Neurotransmittern
und deren Zusammenwirken, für welche eine Relevanz im Entstehungs- und
Aufrechterhaltungsmechanismus der Schizophrenie nachgewiesen werden
konnte, gerecht zu werden [Gattaz W.F. et al. 1985; Carlsson M. et al. 1991].
Als wichtige Voraussetzung für die Entwicklung einer schizophrenen Psychose
ist eine Störung auf inhibitorischer Ebene anzusehen, insbesondere des
gabaergen Systems, welchem bei Dysfunktion Defizite in der Neurokognition
zugeordnet werden [Zobel A., Maier W. 2004]. Eine weitere Rolle spielt die
funktionelle Beeinträchtigung des glutamatergen Systems [Kim J.S. et al. 1980],
insbesondere der NMDA-Rezeptoren, die durch die Risikogene Dysbindin und
Neuregulin-1 moduliert werden. Menschen mit einer Risikokonstellation in
diesen Genen weisen eine Reduktion der Hippocampusvolumina auf, die durch
Schwangerschafts- sowie Geburtskomplikationen zusätzlich verstärkt wird,
sodass
von
einer
kumulativen
genetischen
sowie
nicht-genetischen
Komponente bei der Risikoerhöhung für eine schizophrene Psychose
ausgegangen werden darf [Ebner F. et al. 2008]. Die Aktivierung des
dopaminergen durch das glutamaterge mit inhibierender Zwischenschaltung
des gabaergen Systems macht eine reibungslose Funktion und Interaktion
dieser aller Komponenten zur Voraussetzung einer normalen Hirnfunktion
Schizophrenie
79
[Keshavan M.S. 1999; Birkmayer W. et al. 1972; Gattaz W.F. et al. 1985].
Störungen der gabaergen sowie der glutamatergen Signalübertragung können
dann durch Einwirken weiterer Umweltfaktoren den reibungslosen Ablauf dieses
Zusammenspiels derart stören, dass es zu einem hyperdopaminergen Syndrom
führt, welches sich auf psychosozialer Ebene in einer psychotischen
Positivsymptomatik äußert [Keshavan M.S. 1999; Gattaz W.F. et al. 1985].
Verfügt
das
betroffene
Reparaturkapazitäten
und
Gehirn
nun
über
nicht
Kompensationsmechanismen,
ausreichende
so
resultieren
funktionell induzierte, irreversible strukturelle morphologische Veränderungen,
wie sie bei der Schizophrenie im Sinne einer kortikalen Atrophie zu verzeichnen
sind [Keshavan M.S. 1999]. Neben diesem Mehrläsionenmodell existiert eine
Vielzahl an weiteren Theorien, welche als Voraussetzungen und Grundlagen
der Mehrläsionentheorie angesehen werden können, da sie die Schizophrenie
durch die Beteiligung verschiedener, zumeist einzelner bzw. mit Schwerpunkt
auf
einzelnen
Neurotransmittersystemen
zu
erklären
versuchen:
Die
Dopaminhypothese [Carlsson A. 1988], die glutamaterge Hypothese [Kim J.S.
et al. 1980], die gabaerge Hypothese [Garbutt J.C., van Kammen D.P. 1983],
die cholinerge Hypothese [Karson C.N. et al. 1993; Tandon R., Greden J.F.
1989], die serotonerge Hypothese [Meltzer H.Y. et al. 1989], die Neurotensin[Bissette G., Nemeroff C.B. 1988] und Opioid-Hypothese [Wiegant V.M. et al.
1992] etc., sowie weitere Hypothesen, die nicht unmittelbar mit der
Dopaminhypothese zusammenhängen, darunter die Sigma-Hypothese [Walker
J.M. et al. 1990], die Theorie über Veränderungen in der Signaltransduktion
[Hudson C.J. et al. 1993] sowie die Theorie über toxische Einwirkungen von
NMDA-Antagonisten [Olney J.W. et al. 1989]. Bei der Schizophrenie ist also von
einer Beeinträchtigung auf verschiedensten Ebenen der Neurotransmission und
des zentralen Nervensystems auszugehen [Carlsson M. et al. 1991; Gattaz
W.F. et al. 1985].
1.6.4 Symptome
Die im Rahmen der Schizophrenie auftretende Symptomatik betrifft vor allem
Affekte, Aufmerksamkeit, emotionales Empfinden, Denken, Motorik und
Schizophrenie
80
Wahrnehmung sowie die Bewältigung des Alltagslebens der Patienten. Es
existieren verschiedene Einteilungen der Symptome der Schizophrenie und
Kriterien dieser Einteilung. Während der Schweizer Psychiater Eugen Bleuler
die Symptome in diagnostisch notwendige Grundsymptome und akzessorische
Symptome einteilte [Bleuler E. 1911], so nahm der deutsche Psychiater Kurt
Schneider eine Einteilung nach Symptomen ersten Ranges, welchen er jegliche
Art von Gedankenbeeinflussung, Wahnwahrnehmung und Stimmenhören
zuordnete und Symptomen zweiten Ranges, zu welchen er alle anderen
Formen
der
Sinnestäuschung,
die
Gefühlsverarmung
und
depressive
Stimmungslage zählte, vor [Schneider K. 1967]. Die heute am weitesten
verbreitete Einteilung ist vermutlich die auf den britischen Neurologen John
Hughlings Jackson [Jackson J.H. 1927] zurückgehende Einteilung in Positivund Negativsymptomatik [Portwich P., Barocka A. 1999].
1.6.4.1 Positivsymptomatik
Unter Positivsymptomen, welche meist akut auftreten und mit einer daher
besseren Diagnostizier- und Therapierbarkeit einhergehen, versteht man jene
Symptome, welche zur normalen Empfindung und zum normalen Erleben
zusätzlich hinzukommen, eine Art von Übersteigerungen des normalen
Erlebens, also formale Denkstörungen, katatones sowie bizarres Verhalten, IchStörungen, Halluzinationen und Wahnwahrnehmungen [Portwich P., Barocka A.
1999].
1.6.4.2 Negativsymptomatik
Negativsymptome oder auch Minussymptome genannt, die häufig mit einem
langsamen, chronisch progredienten, ungünstigen Verlauf assoziiert sind,
stellen eine Einschränkung bzw. einen Verlust der normalen Funktion bzw. des
normalen Erlebens und der Persönlichkeitsmerkmale dar. Hierzu zählen unter
anderem Alogie, Anhedonie, Affektverflachung, sozialer Rückzug, eine Störung
des Antrieb sowie der Aufmerksamkeit [Portwich P., Barocka A. 1999].
Schizophrenie
81
1.6.5 Epidemiologie
Die epidemiologischen Daten Inzidenz und Prävalenz der Schizophrenie
betreffend variieren relativ stark abhängig von den Rahmenbedingungen der
durchgeführten
und
zur
Ermittlung
der
epidemiologischen
Daten
herangezogenen Untersuchungen, von Einschluss- und Diagnosekriterien
sowie von den untersuchten Kollektiven [McGrath J. et al. 2008]. Derzeitige
Schätzungen gehen von circa 800000 aktuell an Schizophrenie leidenden
Menschen in Deutschland aus [Kompetenznetz Schizophrenie 2009]. Bei der
Prävalenzrate der Schizophrenie wird schätzungsweise von 1 % ausgegangen
[Gaebel W., Wölwer W. 2010]. Während für die globalen Prävalenzraten der
Schizophrenie Werte zwischen 0,14 und 0,46 % [Jablensky A. et al. 2000] bzw.
zwischen 0,03 und 1,5 % [Häfner H., an der Heiden W. 1997] angegeben
werden, soll die Punktprävalenz 0,39 % betragen [Häfner H., an der Heiden W.
1997]. Innerhalb eines Jahres erkranken 0,8 bis 0,9 % der Menschen an
Schizophrenie (Periodenprävalenz) [Wittchen H.-U., Jacobi F. 2005]. Als
Inzidenzraten bei den 12- bis 65-jährigen, also die jährliche Anzahl an
Schizophrenie neu erkrankter Menschen zwischen dem 12. und dem 65.
Lebensjahr, werden Werte zwischen 0,007 und 0,71 % bzw. zwischen 0,016
und 0,042 % angegeben [Häfner H., an der Heiden W. 1997] [Jablensky A. et
al. 2000]. Eine systematische Übersicht ermittelt aus 100 Kernstudien eine
geschätzte Inzidenz von 0,015 % [McGrath J. et al. 2008]. In Deutschland
beträgt die Inzidenz 0,019 % [Gaebel W., Wölwer W. 2010]. Damit ist die
jährliche
Neuerkrankungsrate
über
die
vergangenen
50
Jahre
über
verschiedene Kulturen und Nationalitäten hinweg stabil [Häfner H., an der
Heiden W. 1997]. Das Lebenszeitrisiko für die Entwicklung einer Schizophrenie
liegt zwischen 0,3 – 2,0 %; der Durchschnitt liegt bei 0,7 % [Saha S. et al.
2005]. Häufig wird auch vereinfachend von einer Lebenszeitprävalenz von etwa
1 % gesprochen [Gaebel W., Wölwer W. 2010]. Die Erstmanifestation der
Schizophrenie liegt zumeist zwischen dem 15. Und dem 30. Lebensjahr [Häfner
H. et al. 1995]. Während 77 % aller Patienten erste Symptome vor dem 30.
Lebensjahr verspüren, so erkranken nur 4 % vor dem zehnten Lebensjahr
[Häfner H. et al. 1995]. Hinsichtlich des Erkrankungsbeginnes lassen sich
Schizophrenie
geschlechterspezifisch
insofern
82
Unterschiede
erkennen,
als
dass
der
Erkrankungsbeginn bei Männern im Alter von etwa 20 Jahren einen Gipfel
erreicht, während dies bei Frauen etwas später, im Alter von ungefähr 25
Jahren der Fall ist [Gaebel W., Wölwer W. 2010]. Die mangelhafte Entwicklung
beruflicher und sozialer Kompetenzen, welche häufig bei an Schizophrenie
Erkrankten zu verzeichnen ist, wird auf den Erkrankungsbeginn in einer für die
Ausprägung dieser Fähigkeiten sensiblen Phase des menschlichen Lebens
zurückgeführt [Häfner H. et al. 1995]. Hinsichtlich der Geschlechterverteilung
zeigen neuere Studien ein gering höheres Erkrankungsrisiko für Männer
[Tandon R. et al. 2008]. Häufig wird jedoch mit Verweis auf eine
„Unterdiagnostizierung“ bei älteren Patienten sowie die Altersbegrenzung bei
der Diagnosestellung an der Annahme eines gleichen Erkrankungsrisikos
zwischen Männern und Frauen festgehalten [Häfner H. 2007].
1.6.6 Diagnosestellung
Prinzipiell ist die Klassifikation psychischer Störungen nach der International
Classification
of
Diseases
(ICD,
Kapitel
V,
Psychische
und
Verhaltensstörungen), einer von der Weltgesundheitsorganisation (WHO)
herausgegebenen
internationalen
Klassifikation
der
Krankheiten
und
verwandten Gesundheitsproblemen, deren 10. Auflage (ICD-10) die aktuelle
Ausgabe ist oder nach Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
(DSM-IV), welches von der Amerikanischen Psychiatrischen Vereinigung (APA)
herausgegeben wird, möglich [ICD-10-GM-2014; DSM-IV-TR 2000].
Diagnosekriterien nach DSM-IV:
Mindestens zwei der folgenden Symptome müssen über mindestens
einen Monat lang Bestand haben:
Wahn
Halluzinationen
desorganisiertes Sprechen (z.B. Entgleisen oder Zerfahrenheit)
Schizophrenie
83
desorganisiertes oder katatones Verhalten
negative Symptome (verflachter Affekt, Alogie, Willensschwäche)
Ist der Wahn bizarr oder handelt es sich bei den akustischen Halluzinationen
um eine kommentierende oder mindestens zwei sich unterhaltende Stimmen,
reicht eines der oben aufgeführten Symptome zur Diagnosestellung der
Schizophrenie aus.
Soziale/berufliche Leistungseinbußen
Zeichen der Störung müssen mindestens sechs Monate bestehen.
Währen dieses Zeitraumes treten mindestens einen Monat lang floride
Symptome aus Kriterium a. auf
Ausschluss einer schizoaffektiven oder einer affektiven Störung mit
psychotischen Merkmalen.
Ausschluss einer substanzinduzierten körperlichen Wirkung oder eines
körperlichen medizinischen Krankheitsfaktors
Bei
der
Beziehung
tiefgreifenden
zu
einer
autistischen
Entwicklungsstörung
wird
oder
die
einer
Diagnose
anderen
einer
Schizophrenie erst dann gestellt, wenn mindestens einen Monat
gleichzeitig Wahnphänomene oder Halluzinationen vorliegen [DSM-IVTR 2000]
Diagnosekriterien nach ICD-10:
Die Schizophrenie zeichnet sich durch unangemessene Affekte, Störungen des
Denkens sowie der Wahrnehmung aus, wobei sowohl ein akutes als auch ein
schleichendes Einsetzen der Symptome möglich ist.
Häufig gemeinsam auftretende Symptome:
Gedankenlautwerden, -eingebung, -entzug, -ausbreitung
Kontroll-
oder
Beeinflussungswahn,
Wahnwahrnehmungen
kommentierende /dialogische Stimmen
Gefühl
des
Gemachten,
Schizophrenie
84
anhaltender, kulturell unangemessener/unrealistischer Wahn
Halluzinationen
aller
Sinnesmodalitäten,
eventuell
mit
Wahngedanken/überwertigen Ideen
Gedankenabreißen/-einschiebungen mit Zerfahrenheit, Neologismen
oder Danebenreden
katatone Symptome (z.B. Haltungsstereotypien, Mutismus, Stupor)
negative Symptome (Affektverflachung, Apathie, Sprachverarmung)
Verhaltensänderungen mit Ziellosigkeit/Trägheit/in sich verlorener
Haltung/sozialem Rückzug
Um eine Schizophrenie diagnostizieren zu können, muss mindestens ein
Symptom der Gruppen 1-4 oder mindestens zwei Symptome der Gruppen 5-8
über mindestens einen Monat lang bestehen [ICD-10-GM-2014].
1.6.7 Ätiologie
So wie aufgrund der Mannigfaltigkeit der klinischen Erscheinungsform sowie
des Verlaufs bei Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis von einer
Gruppe heterogener Erkrankungen auszugehen ist, legen auch die bisherigen
Untersuchungen die Neuropathophysiologie dieser Gruppe von Erkrankungen
betreffend eine Vielfalt und Vielschichtigkeit hinsichtlich der Ätiologie nahe
[Siever L.J., Davis K.L. 2004]. Obgleich bis heute die definitive Ätiologie sowie
Pathophysiologie der Schizophrenie nicht abschließend geklärt werden konnte,
wird hinter der Entstehung und Pathogenese der Schizophrenie ein
multidimensionaler Prozess mit Einfluss bzw. abnormen Befunden aus den
Bereichen der Umwelt, der Genetik, der Neurobiochemie, der anatomischen
Morphologie, der Entwicklungsphysiologie, der Infektiologie und Immunologie
sowie weiteren organischen Parametern vermutet [Kornhuber J. et al. 2004].
1.6.7.1 Genetische Faktoren
Während das Lebenszeitrisiko an einer Schizophrenie zu erkranken bei
ungefähr 1 % in der Allgemeinbevölkerung liegt, so ist es bei Verwandten ersten
Schizophrenie
85
Grades von bereits an Schizophrenie erkrankten Patienten ungefähr zehnmal
so hoch [McGuffin P. et al. 1995]. Da die Konkordanzraten von Schizophrenie
bei eineiigen Zwillingen deutlich über dem von zweieiigen Zwillingen, jedoch
nicht bei 100 % liegen, ist bei der Entstehung der Schizophrenie von einer
genetischen Komponente, zusätzlich jedoch auch von einer Beeinflussung
durch eine Reihe weiterer Faktoren, wie Umweltfaktoren sowie endogener
Faktoren auszugehen [Bailer U. et al. 2002; McGuffin P. et al. 1995]. Diese
Vermutung konnte mit Hilfe von Adoptionsstudien bestätigt werden, welche
offen legten, dass das Risiko an Schizophrenie zu erkranken nicht mit der
positiven Familienanamnese der Pflegefamilie, sondern lediglich mit der
positiven Familienanamnese der leiblichen Familie korrelierte und somit nicht
mit der Erziehung zusammenhängt [Wender P.H. et al. 1974; McGuffin P. et al.
1995]. In den vergangenen Jahren richtete sich das Augenmerk der Forschung
zusehends auf die Identifikation von Genen bzw. chromosomalen Abschnitten,
die
im
Falle
einer
abnormen
Veränderung
eine
Rolle
bei
der
Krankheitsentstehung der Schizophrenie spielen könnten [Harrison P.J., Owen
M.J. 2003]. Dabei konnten unter anderem Gene auf den Chromosomen 8p, 22q
sowie auf einer Reihe weiterer Chromosomen identifiziert werden, die für
Neuregulin 1 (NRG1), Dysbindin (DTNBP1), für die Prolin-Dehydrogenase
(PRDH), für die Catechol-O-Methyltransferase (COMT), für das Disrupted-inSchizophrenie-Gen1/2 (DISC1/2), für die D-Aminoacidoxidase (DAAO/G72)
sowie für ein G-Protein-gekoppelte Rezeptoren negativ regulierendes Protein
(RGS4)
codieren [Harrison P.J., Owen M.J. 2003]. Des Weiteren wird
untersucht, ob der Methylierungsstatus einiger X-chromosomal vererbter Gene
für die Entstehung der Schizophrenie von Bedeutung ist [Ross N.L. et al. 2006].
1.6.7.2 Biologische Faktoren
Aufgrund von Untersuchungen, welche eine Korrelation der Häufigkeit des
Auftretens einer Schizophrenie mit Geburtskomplikationen mit eventueller
daraus resultierender Minderversorgung des Gehirnes mit Sauerstoff zeigen,
liegt
ein
Zusammenhang
zwischen
dem
Erkrankungsrisiko
an
einer
schizophrenen Psychose und einer frühkindlichen Gehirnschädigung nahe
Schizophrenie
86
[Geddes J.R. et al. 1999]. Auch Verlauf und Prognose einer Schizophrenie
können durch eine Hirnschädigung negativ beeinflusst werden [Davison G.C.,
Neale J.M. 1996]. Zudem gibt es Hinweise, dass infektiöse Erkrankungen in der
frühen Kindheit das Risiko, an einer Schizophrenie zu erkranken, erhöhen
[Falkai P. 2008].
1.6.7.3 Psychosoziale Faktoren/Umweltfaktoren
Das Vulnerabilitäts-Stress-Modell führt die Ätiologie der Schizophrenie auf ein
Zusammenspiel von genetischen, biologischen sowie Umweltfaktoren zurück
[Zubin J., Spring B. 1977]. Genetische sowie entwicklungsbiologische
Komponenten führen nicht zwangsläufig zu einem Ausbruch der Krankheit,
sondern erhöhen durch morphologische Veränderungen der Neuropathologie
und der neurochemischen Signalübertragung lediglich die Vulnerabilität für eine
psychische Erkrankung. Die Kombination aus Umweltfaktoren, also Stressoren
wie
perinatale
Komplikationen
und
frühkindliche
Erkrankungen,
Vernachlässigung in den ersten Lebensjahren, aber auch Belastungsfaktoren
im späteren Leben wie vermehrte familiäre, soziale oder berufliche Konflikte
und mangelnden Bewältigungsstrategien kann dann bei entsprechender
Prädisposition zum Ausbruch der Schizophrenie führen [Zubin J., Spring B.
1977].
1.6.7.4 Hormonelle Faktoren
Möglicherweise besteht eine wechselseitige Beeinflussung zwischen den
Neurotransmittersystemen und den endokrinen Drüsen, insbesondere der
gonadalen Achse des menschlichen Körpers. Mehrere Studien konnten bereits
eine positive Einflussnahme auf den Verlauf einer Schizophrenie durch die
Substitution von Geschlechtshormonen, im Besonderen Östrogenen bei
postmenopausalen
Frauen
[Lindamer
L.A.
et
al.
1997],
aber
auch
perimenstruell [Braendle W. et al. 2001] oder postpartal [Ahokas A. et al. 2000]
aufzeigen [Maurer K., Häfner H. 2002]. Ungeklärt ist jedoch, durch welchen
Schizophrenie
87
Mechanismus die Hormone ihre Wirkung entfalten, eventuell nur indirekt über
eine stabilisierende psychische Beeinflussung [Maurer K., Häfner H. 2002].
1.6.7.5 Infektiologische und immunologische Faktoren
Als Risikofaktor im späteren Leben an einer Schizophrenie zu erkranken gelten
mütterliche Infektionen durch Bakterien, Viren oder Parasiten während einer
vulnerablen Phase der Schwangerschaft, so beispielsweise Influenza [Brown
A.S. et al. 2004], Herpes [Buka S.L. et al. 2008], Toxoplasmose [Brown A.S. et
al.
2005]
oder
eine
Geschlechtskrankheit
[Buka
S.L.
et
al.
2008].
Epidemiologische Untersuchungen legen zudem den Verdacht nahe, dass auch
Infektionen des zentralen Nervensystems im Kindesalter die Vulnerabilität für
eine schizophrene Psychose erhöhen [Gattaz W.F. et al. 2004]. In jüngerer
Vergangenheit rücken zusehends immunologische Faktoren in den Fokus der
Forschung. Eine Imbalance in der Typ-I- bzw. Typ-II-Immunantwort, also eine
Dysregulation auf zellulärer sowie humoraler Ebene des Immunsystems mit
einer verminderten Typ-I-Immunantwort und einem Übergewicht der Typ-IIImmunantwort steht im Verdacht, den Ausbruch einer Erkrankung aus dem
schizophrenen Formenkreis zu begünstigen [Müller N., Schwarz M.J. 2007].
1.6.7.6 Ernährungsfaktoren
In schizophrenen Patienten konnten im Vergleich zu gesunden Probanden
erniedrigte Spiegel an Omega-3-Fettsäuren beobachtet werden [Freeman M.P.
et al. 2006]. Außerdem kann die Gabe von Omega-3-Fettsäuren bzw.
Eicosapentaensäure den Verlauf einer Schizophrenie möglicherweise positiv
beeinflussen [Freeman M.P. et al. 2006; Peet M. et al. 2001]. Daher ist eine
modulierende Wirkung
von
Ernährungsgewohnheiten,
insbesondere
bei
Schizophrenie Patienten mit zusätzlichen metabolischen Erkrankungen bzw.
Unverträglichkeiten, nicht auszuschließen.
Schizophrenie
88
1.6.8 Unterformen der Schizophrenie
Die Schizophrenie beschreibt nicht ein einheitliches Krankheitsbild, sondern
bezeichnet eine Gruppe von Erkrankungen mit heterogener Erscheinungsform.
Traditionell werden seit der Veröffentlichung des Werkes Eugen Bleulers
1911„Dementia praecox oder Gruppe der Schizophrenien“ drei Unterkategorien
der Schizophrenie unterschieden: die paranoide, die hebephrene und die
katatone Schizophrenie [Bleuler E. 1911]. Mittlerweile wurde diese Kerngruppe
der Schizophrenie durch weitere Unterformen ergänzt und diversifiziert [Alanen
Y.O. 2001]. Im Folgenden wird die Einteilung nach ICD-10 vorgestellt [ICD-10GM-2014].
1.6.8.1 Paranoide Schizophrenie
Die paranoide Schizophrenie als häufigste Form der Schizophrenie, die gehäuft
bei Patienten mit Erkrankungsbeginn im fortgeschrittenen Alter auftritt, zeichnet
sich durch zumeist beständige, paranoide Wahnvorstellungen, häufig Größensowie Verfolgungswahn, und Ich-Störungen aus [ICD-10-GM 2013; Alanen Y.O.
2001]. Während akustische Wahrnehmungsstörungen sowie Halluzinationen, im
Sinne von dialogischen sowie kommentierenden Stimmen, häufig auftreten,
sind visuelle Halluzinationen eher selten [ICD-10-GM 2013; Alanen Y.O. 2001].
1.6.8.2 Hebephrene Schizophrenie
Bei
der
hebephrenen
Schizophrenie
stehen
affektive
Störungen,
Beeinträchtigungen des Antriebs sowie des Denkens im Vordergrund [Alanen
Y.O. 2001]. Eine Desorganisiertheit der Denkvorgänge sowie eine Zerfahrenheit
der Sprache werden häufig von flacher, unangemessener, inadäquat heiterer
Stimmungslage
begleitet
[ICD-10-GM
2013].
Halluzinationen
und
Wahnvortsellungen sind zumeist von bruchstückhafter und vorübergehender
Natur [ICD-10-GM 2013]. Verantwortungsloses und unberechenbares Handeln
sowie geminderter oder übertrieben gesteigerter Antrieb tragen wesentlich zur
Beeinträchtigung des sozialen Lebens des Patienten sowie zu dessen
Isoliertheit
bei
[Alanen
Y.O.
2001].
Aufgrund
des
Schizophrenie
89
zumeist rasch progressiven Verlaufs der Minussymptomatik ist die Prognose
der überwiegend in jugendlichem oder jungem Erwachsenenalter Erkrankten
eher schlecht [ICD-10-GM 2013].
1.6.8.3 Katatone Schizophrenie
Beeinträchtigungen der Psychomotorik, welche Ausdruck und Verhalten durch
Alternierung zwischen Extremen wie Bewegungsstarre und Bewegungssturm,
motorische
und
Zwangshaltungen,
vokale
Stereotypien,
gravierende
über
lange
Erregungszustände
Dauer
sowie
bestehende
lebhafte
Wahnvorstellungen prägen, sind charakteristisch für die katatone Schizophrenie
[ICD-10-GM 2013; Alanen Y.O. 2001].
1.6.8.4 Undifferenzierte Schizophrenie
Die undifferenzierte Schizophrenie bezeichnet all diejenigen Krankheitsbilder,
die zwar den Kriterien der Schizophrenie entsprechen, aufgrund fehlender
eindeutiger Charakteristika jedoch nicht einer bestimmten Schizophrenieform
zuzuordnen und demnach als Ausschlussdiagnose einzustufen sind [ICD-10GM 2013].
1.6.8.5 Postschizophrene Depression
Die Diagnose einer postschizophrenen Depression kann gestellt werden, wenn
eine depressive Phase von wenigstens zwei Wochen, die mit gedrückter
Stimmung und erhöhtem Suizidrisiko sowie verbliebenen Positiv- oder
Negativsymptomen im Sinne einer Schizophrenie einhergehen, im Anschluss
an eine Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis auftritt [ICD-10-GM
2013].
1.6.8.6 Schizophrenes Residuum
Von einem schizophrenen Residuum als Chronifizierung der Schizophrenie
spricht man, wenn sich an eine akute produktiv psychotische Erkrankung aus
Schizophrenie
90
dem schizophrenen Formenkreis eine Phase der Verschlechterung des
psychischen Zustandes mit Dominanz der Negativsymptomatik im Sinne von
Affektverflachung,
Einschränkung
der
Aktivität,
Sprachverarmung
und
Vernachlässigung von sozialadäquatem Verhalten anschließt [ICD-10-GM
2013].
1.6.8.7 Schizophrenia simplex
Die
Schizophrenia
simplex
Negativsymptomatik,
wie
sie
ist
durch
beim
eine
langsam
schizophrenen
progrediente
Residuum
auftritt,
insbesondere mit Affektverarmung, nachlassender allgemeiner und sozialer
Leistungsfähigkeit und eigenartigem Verhalten ohne vorausgegangene Phase
der
Positivsymptomatik
im
Sinne
einer
produktiven
Schizophrenie
gekennzeichnet [ICD-10-GM 2013].
1.6.8.8 Sonstige Schizophrenie
Den sonstigen Schizophrenien sind weitere, nicht explizit unter die oben
genannten Entitäten fallende psychotische Störungen zuzuordnen [ICD-10-GM
2013].
1.6.9 Therapie
Zur adäquaten Behandlung psychischer Erkrankungen wie der Schizophrenie
existieren von der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und
Nervenheilkunde herausgegebene Leitlinien, welche je nach Forschungsstand
aktualisiert
werden
und
an
welchen
es
sich
im
Rahmen
einer
Entscheidungshilfe zu orientieren empfiehlt, welchen allerdings nicht verbindlich
Folge
zu
leisten
ist
[DGPPN
2001].
Die
Leitlinien
ordnen
jeder
Therapieempfehlung je nach Evidenzebene, die sich anhand der der
Therapiemöglichkeit zugrunde liegenden Studiendatenlage bemisst, eine
gewisse Empfehlungsstärke zu, wobei A den höchsten und C den niedrigsten
Empfehlungssgrad bedeutet. Existieren für eine Therapieoption, welche von der
Konsensusgruppe
in
die
Leitlinien
aufgenommen
wurde,
keine
Schizophrenie
wissenschaftlichen
Therapieoption
experimentellen
unmöglich,
so
91
Studien
werden
bzw.
sind
diese
für
derartigen Therapieoptionen
eine
als
Empfehlungsgrad Good Clinical Practice (GCP) zugeordnet. Im Folgenden soll
nur ein kurzer Abriss über einige wesentliche Therapieempfehlungen des
Grades A dargelegt werden.
Als Allgemeine Behandlungsprinzipien werden ein Gesamtbehandlungskonzept
sowie eine multidimensionale Therapie je nach Erkrankungsstadium definiert
[DGPPN 2001].
Akutphase
Hierzu zählen unter anderem die Aufklärung des Patienten über Erkrankung
und Therapie, der Aufbau einer therapeutischen Beziehung und die Motivation
zur Eigeninitiative [DGPPN 2001].
In
Postakute Stabilisierungsphase
der
postakuten
Krankheitseinsicht,
Stabilisierungsphase
Compliance
Bewältigungsstrategien
entwickelt
und
sowie
sollen
unter
Eigeninitiative,
die
anderem
individuelle
Früherkennung
eventueller
Krankheitsrückfälle gefördert werden [DGPPN 2001].
Zur
Remissionsphase
Aufrechterhaltung
einer
stabilen
Remissionsphase
sollen
eine
Verbesserung der Lebensqualität, eine Rückfall- und Suizidprophylaxe sowie
eine berufliche und soziale Wiedereingliederung im Vordergrund stehen
[DGPPN 2001].
1.6.9.1 Medikamentöse Therapie
Unter
Einbeziehung
des
betroffenen
Patienten
in
den
Prozess
der
Therapieentscheidung sollte eine auf die individuelle Symptomatik und
Risikoprofil des Patienten abgestimmte und in das multiprofessionale
Schizophrenie
92
Gesamtbehandlungskonzept, welches neben der psychiatrischen auch eine
psycho-, sozio- und ergotherapeutische Komponente berücksichtigen sollte,
eingebettete pharmakologische Therapie erfolgen [DGPPN 2001]. Im Falle
einer Erstmanifestation sollte die medikamentöse Therapie für mindestens 12
Monate beibehalten werden [DGPPN 2001].
1.6.9.1.1 Neuroleptika
Bevor eine Therapie mit Antipsychotika begonnen werden darf, sollte zur
individuellen
Risikoabschätzung
einer
Psychopharmakotherapie
eine
routinemäßige Laboranalyse des Blutes des betroffenen Patienten erfolgen,
insbesondere eine Bestimmung des Blutbildes und der Blutfettwerte, des
Nüchternblutzuckers sowie der Leberenzyme und Nierenretentionsparameter
[DGPPN 2001]. Zur Abschätzung des Therapieerfolges wird das kurzfristige
Ansprechen auf den Wirkstoff nach einer sechs- bis zwölf-wöchigen
Medikamentengabe bestimmt, während der langfristige Therapieerfolg anhand
von Parametern wie der Rezidivrate oder der Lebensqualität gemessen wird
[DGPPN 2001].
1.6.9.1.1.1 Atypische Neuroleptika
Als Mittel der ersten Wahl zur Therapie der akuten schizophrenen Episode
sowie als Rezidivprophylaxe in der Langzeittherapie sollten aufgrund des
günstigeren Nebenwirkungsprofils sowie der besseren Wirksamkeit atypische
Neuroleptika eingesetzt werden [DGPPN 2001].
1.6.9.1.1.2 Typische Neuroleptika
Im Falle der Behandlung einer akuten Schizophrenie mit typischen Neuroleptika
sollten bevorzugt Haloperidol (wenn möglich nicht mehr als 10 mg/d),
Flupentixol, Fluphenazin oder Perazin zum Einsatz kommen [DGPPN 2001].
Schizophrenie
93
1.6.9.1.2 Benzodiazepine
Benzodiazepine kommen in aller Regel bei der Therapie der Schizophrenie nur
adjuvant neben einer Therapie mit Neuroleptika zum Einsatz [DGPPN 2001].
Neben der schwachen antipsychotischen steht hierbei vor allem die sedierende
Komponente zur Behandlung von Ängstlichkeit, Erregtheit, Katatonie, Akathisie
und Schlafstörungen im Vordergrund [DGPPN 2001].
1.6.9.1.3 Antiepileptika
Antiepileptika werden zur Behandlung spezifischer Untergruppen schizophrener
Patienten adjuvant zur neuroleptischen Medikation verabreicht [DGPPN 2001].
1.6.9.1.4 Lithium
Für Lithium wird neben einer positiven Beeinflussung affektiver Störungen auch
eine adjuvante Wirksamkeit bei Therapieresistenz vermutet [DGPPN 2001].
1.6.9.1.5 Antidepressiva
Antidepressiva werden zur Beeinflussung von depressiven Verstimmungen im
Rahmen einer Negativsymptomatik der Schizophrenie oder bei residualen
Angst- und Zwangsstörungen eingesetzt [DGPPN 2001].
1.6.9.2 Nicht-medikamentöse Therapie
1.6.9.2.1 Elektrokrampftherapie
Bei
der
umstrittenen
Elektrokrampftherapie,
die
bei
verschiedenen
therapieresistenten psychischen Erkrankungen angewandt werden kann, erfolgt
durch die kurze Anwendung von Stromimpulsen beim narkotisierten und
muskelrelaxierten Patienten die Simulation eines generalisierten Krampfanfalles
[Wissenschaftlicher Beirat der Bundesärztekammer 2003; DGPPN 2001].
Schizophrenie
94
Obgleich der Wirkmechanismus im Detail noch nicht geklärt werden konnte,
wird von einer Triggerung der Ausschüttung verschiedener Neurotransmitter
ausgegangen [Scharfetter J. et al. 2004].
1.6.9.2.2 Repetitive transkranielle Magnetstimulation
Bei der nichtinvasiven repetitiven transkraniellen Magnetstimulation, mit der
unter anderem individuelle Therapieversuche bei affektiven Störungen, aber
auch bei Negativsymptomatik der Schizophrenie unternommen werden können,
werden kortikale Neurone durch zeitlich veränderliche Magnetfelder im Sinne
der Induktion in ihrer elektrischen Aktivität beeinflusst [Barker A.T. et al. 1985;
Hajak G., Padberg F., Herwig U. 2005]. Bisher besteht keine Zulassung der
repetitiven transkraniellen Magnetstimulation zur Therapie der Schizophrenie
[DGPPN 2001].
1.6.10 Verlauf und Prognose
Auf den Schweizer Psychiater Manfred Bleuler, Sohn des Psychiaters Eugen
Bleuler, geht die Einteilung der Verlaufsform der Schizophrenie in zwei
Untergruppen zurück [Bleuler M. 1972]. Während ungefähr ein Drittel aller
Patienten einen ungünstigen, einfach chronischen Verlauf der Schizophrenie
mit eventuell chronisch progredienter kognitiver Leistungseinbuße erlebt, so
weist die Schizophrenie bei den verbleibenden zwei Dritteln, wovon die eine
Hälfte der Patienten eine Teilremission mit leichter Restsymptomatik und die
andere Hälfte eine Vollremission im Sinne einer Heilung erreicht [Bleuler M.
1972]. Heute wurde diese Einteilung der Schizophrenie nach der Verlaufsform
und der Prognose nach verschiedenen Kriterien weiter diversifiziert. Es kann
jedoch vereinfacht von einer deutlichen Besserung der Symptomatik bei einem
Drittel der Patienten, von einer mäßigen Besserung bei einem weiteren Drittel
der Patienten und von einer ungünstigen Prognose mit chronischem Verlauf
beim letzten Drittel der Patienten ausgegangen werden [Ciompi L., Müller C.
1976; Huber G. et al. 1979]. Obgleich der Verlauf durch hohe inter- und
intraindividuelle Unterschiede gekennzeichnet ist, gehen in der Mehrzahl der
Schizophrenie
95
Krankheitsfälle der eigentlichen Erkrankung unspezifische Symptome, auch
initiale Prodromalphase genannt,
Affekt, Kognition und soziales Verhalten
betreffend, voraus [DGPPN 2001]. Die ICD-10 unterscheidet folgende
Verlaufsformen [DGPPN 2001]:
F20.x0 kontinuierlich
F20.x1 episodisch, mit zunehmendem Residuum
F20.x2 episodisch, mit stabilem Residuum
F20.x3 episodisch remittierend
F20.x4 unvollständige Remission
F20.x5 vollständige Remission
F20.x8 andere
F20.x9 Beobachtungszeitraum weniger als ein Jahr
Die Ergebnisse von Langzeitstudien die Prognose von Schizophreniepatienten
betreffend unterscheiden sich erheblich voneinander. Der Anteil der Patienten
mit günstigem Ausgang der Erkrankung nach mehrjährigem Beobachtungszeitraum variiert zwischen 0 % [Faergemann P.M. 1963] und 50 % [Marinow A.
1986]. Durchschnittlich ist nach 5,6 Jahren von einer erheblichen Besserung bei
ca. 40 % der Patienten auszugehen [Hegarty J.D. et al. 1994]. 17 von 44 Studien mit einem Beobachtungszeitraum von mehr als zehn Jahren ergaben für
21-30 % der Patienten eine Remission [Häfner H., an der Heiden W. 2003]. Bei
der Evaluation des Verlaufsausganges der Schizophrenie müssen neben der
klinischen Symptomatik weitere Faktoren wie die Lebensqualität der Patienten
sowie die soziale und berufliche Rehabilitation Berücksichtigung finden
[DGPPN 2001]. Anhand von Langzeitstudien konnten Hinweise, die tendenziell
auf einen prognostisch günstigen bzw. ungünstigen Verlauf der Schizophrenie
hindeuten, identifiziert werden. Unter anderem ist im Falle einer familiären Vorbelastung, einer langen Prodromalphase, männlichen Geschlechtes, einer aus-
Bipolare Störung
96
geprägten Negativsymptomatik, niedriger Intelligenz, psychosozialer Belastung
sowie fehlender Stabilität in der Partnerschaft eher mit einer ungünstigen Prognose zu rechnen [DGPPN 2001].
1.7
Bipolare Störung
Die bipolare Störung wird zu den affektiven psychischen Störungen gerechnet.
Affektive Störungen zeichnen sich durch eine pathologische Veränderung der
Stimmungslage, des Antriebs und der Aktivität aus, entweder hin zur
Depression, also zu einer Niedergeschlagenheit und Antriebsarmut, oder zur
Manie, also einer Übersteigerung von Antrieb und Stimmung [Phillips M.L.,
Kupfer D.J. 2013]. Die Bipolare Störung bezeichnet dabei ein Krankheitsbild,
bei
dem
Antrieb
und
Stimmung
episodisch
zwischen
den
beiden
entgegengesetzten Polen von Depression und Manie wechseln [Phillips M.L.,
Kupfer D.J. 2013].
1.7.1 Epidemiologie
Die Lebenszeitprävalenz für die bipolare Störung im Erwachsenenalter wird
geschlechtsunabhängig mit Werten zwischen 1 % und 5 % [Kessler R.C. et al.
2006; Merikangas K.R. et al. 2007], zumeist mit etwa 3 % angegeben
[Merikangas K.R. et al. 2007], während für die Gesamtheit der BipolarSpektrumserkrankungen, welche alle Formen und Ausprägungen der bipolaren
Störung zusammenfassen [Akiskal H.S. 1996], von einer Lebenszeitprävalenz
von ca. 5 % auszugehen ist [Merikangas K.R. et al. 2007]. Für Kinder und
Jugendliche wird ein Lebenszeitrisiko zwischen 0,1 % für Acht- bis 19-jährige
[Stringaris A. et al. 2010] und 2,5 % für Jugendliche [Merikangas K.R. et al.
2012] angegeben. Die Inzidenzrate in der Normalbevölkerung wird auf etwa
0,7/10000 geschätzt [Kroon J.S. et al. 2013], während bei Jugendlichen im Alter
zwischen 14 und 24 Jahren über zehn Jahre eine kumulative Inzidenzrate von
Bipolare Störung
97
19% für subdepressive, von 29,4 % für depressive, von 4,0 % für
hypomanische und von 2,9 % für manische Phasen erwartet werden kann
[Beesdo K. et al. 2009].
1.7.2 Diagnose und Episoden der Bipolaren Störung
Die Diagnostik und Einteilung der Bipolaren Störung erfolgt in Deutschland in
aller Regel nach dem Klassifikationssystem der International Classification of
Diseases (ICD-10). Die Bipolare Störung kann diagnostiziert werden, wenn eine
Störung auf Aktivitäts- und Stimmungsebene von mindestens zwei Episoden
vorliegt [ICD-10-GM-2014]. Diese Episoden sind Phasen vermehrten Antriebs,
vermehrter Aktivität und gehobener Stimmung (Hypomanie oder Manie) bzw.
verminderten Antriebs und verminderter Aktivität und gedrückter Stimmung
(Subdepression oder Depression) [ICD-10-GM-2014]. Die Diagnosekriterien
sowohl für depressive als auch für manische Episoden entsprechen den
Kapiteln F30 (Manie) und F32 (Depression) der ICD-10 [ICD-10-GM-2014].
1.7.2.1 Depressive Episoden
Allgemeine Kennzeichen der Depression sind depressive Verstimmung,
Interessenverlust, Freudlosigkeit, erhöhte Ermüdbarkeit und Antriebslosigkeit,
von denen mindestens zwei über mindestens zwei Wochen vorzuliegen haben
[ICD-10-GM-2014]. Dazu können weitere Symptome (bis zu vier weitere
Symptome entsprechen einer leichten, bis zu acht weitere Symptome
entsprechen
einer
schweren
Konzentrationsprobleme,
Selbstvertrauens,
negatives
Episode)
Verlust
Schuld-
Zukunftsdenken,
und
des
wie
Aufmerksamkeits-
Selbstwertgefühls
Wertlosigkeitsgefühle,
Selbstverletzung
und
und
Pessimismus
suizidale
und
des
und
Absicht,
Schlafstörungen und Appetitverlust [ICD-10-GM-2014].
1.7.2.2 Manische Episoden
Die Manie wird weiter unterteilt in die Hypomanie (gehobene Stimmung,
gesteigerte Aktivität), die Manie ohne psychotische (gehobene Stimmung,
Bipolare Störung
98
gesteigerte Aktivität, Rededrang, vermindertes Schlafbedürfnis, überhöhter
Optimismus, Größenideen) und die Manie mit psychotischen Symptomen
(gehobene Stimmung, gesteigerte Aktivität, Selbstüberschätzung, Größenwahn,
Verfolgungswahn, Rededrang, Ideenflucht, eventuell Aggression, Gewalt und
Halluzinationen) [ICD-10-GM-2014]. Alle drei Schweregrade zeichnen sich
durch gesteigerte psychische und körperliche Aktivitäten und Antrieb sowie
gehobene Stimmung aus.
1.7.3 Verlaufsformen und Prognose
Der Krankheitsverlauf der Bipolaren Störung ist individuell sehr variabel, geht
jedoch generell mit einem hohen Rezidivrisiko einher [Marneros A., Brieger P.
2002]. Sogar mit Behandlung erleiden etwa 37 % der Patienten innerhalb eines
Jahres und etwa 60 % innerhalb von zwei Jahren einen Rückfall in eine
depressive bzw. manische Episode [Gitlin M.J. et al. 1995]. Obgleich ein
Großteil der Patienten nur wenige Episoden der Erkrankung durchlebt, so sind
es immerhin etwa 10 % der Patienten, die mehr als zehn Phasen der Bipolaren
Störung durchlaufen [Goodwin F.K., Jamison K.R. 2007]. Aus der häufig
chronisch verlaufenden Erkrankung mit Teilremission aber fortbestehender
Restsymptomatik kann eine erhöhte Vulnerabilität für Rezidive sowie eine
erhebliche Einschränkung auf der sozialen Funktionsebene resultieren [Benazzi
F. 2001]. Risikofaktoren für häufig wiederkehrende Episoden sind unter
anderem schwerwiegende Lebensereignisse, weibliches Geschlecht, junges
Erkrankungsalter und gemischte Episoden [Meade C.S. et al. 2009]. Auf einen
chronischen Verlauf deuten unter anderem eine schlechte Compliance, häufige
Episoden, komorbider Substanzmissbrauch sowie weitere psychische und
somatische Komorbiditäten hin [Frye M.A. et al. 2003; Perlis R.H. et al. 2006].
Je nach Verlauf lassen sich einige typische Untergruppen der bipolaren Störung
voneinander abgrenzen [DSM-IV-TR 2000].
Bipolare Störung
99
1.7.3.1 Bipolar-I-Störung
Bei der Bipolar-I-Störung als der klassischen Form der bipolaren Störung treten
sowohl Manie als auch Depression in deutlich ausgeprägter Form auf und
halten für eine variable Dauer, meist im Bereich mehrerer Wochen (im Mittel 13
Wochen [Solomon D.A. et al. 2010]) an [DSM-IV-TR 2000]. Eine deutliche
Beeinträchtigung sowie eine aktuelle hypomanische, manische oder depressive
Phase und die Episode einer affektiven Störung in der Vorgeschichte sind
kennzeichnend [DSM-IV-TR 2000]. Die Abfolge der einzelnen Episoden weist
interindividuelle Variabilität auf, am häufigsten ist jedoch ein manischdepressiver Verlauf [Koukopoulos A. et al. 2013].
1.7.3.2 Bipolar-II-Störung
Die Bipolar-II-Störung zeichnet sich durch eine deutliche Beeinträchtigung in
Folge eines Wechsels zwischen depressiven und hypomanischen, nicht jedoch
manischen Phasen aus [DSM-IV-TR 2000].
1.7.3.3 Zyklothymie
Von einer Zyklothymie oder zyklothymen Störung spricht man bei über
mindestens zwei Jahren anhaltenden Wechsels von Episoden leichter
Depression (Subdepression) und leichter Manie (Hypomanie) ohne eine länger
als zwei Monate anhaltende Phase der Symptomfreiheit [DSM-IV-TR 2000].
1.7.3.4 Rapid Cycling
Rapid Cycling als besondere Verlaufsform der Bipolar-I- oder Bipolar-II-Störung
beschreibt das Auftreten von mindestens vier Phasen der Hypomanie
(mindestens vier Tage Dauer), der Manie (mindestens eine Woche Dauer) oder
der Depression (mindestens zwei Wochen Dauer) innerhalb der vergangenen
zwölf Monate im Rahmen einer Bipolar-I- oder Bipolar-II-Störung [DSM-IV-TR
2000]. Neben dem Rapid Cycling, für das von einem Wechsel der Episoden
meist nach mehreren Wochen bzw. Monaten ausgegangen wird, existiert auch
das Ultrarapid Cycling, von dem bei einem Phasenwechsel nach mehreren
Bipolare Störung
100
Tagen bis maximal mehreren Wochen gesprochen wird, sowie das Ultraradian
Cycling mit einer Phasendauer von mehreren Stunden [Kramlinger K.G., Post
R.M. 1996]. Klinische Bedeutsamkeit kommt dem Rapid Cycling aufgrund der
schwierigeren Therapierbarkeit und schlechteren Prognose verglichen mit den
übrigen Erkrankungen des bipolaren Formenkreises zu [Kupka R.W. et al.
2005].
1.7.3.5 Mischzustände
Gelegentlich können auch Mischzustände im Sinne eines gleichzeitigen
Auftretens von Symptomen der Manie sowie der Depression auftreten [Kim K.R.
et al. 2013; Marneros A. 2001].
1.7.4 Ursachen
Während die Ätiopathogenese der bipolaren Störung im Detail noch nicht
endgültig geklärt werden konnte, wird heutzutage von einer multifaktoriellen
Genese mit genetischer, neurobiologischer und psychosozialer Komponente
ausgegangen
[Müller-Oerlinghausen
Vulnerabilitäts-Stress-Modells
kann
B.
es
et
bei
al.
2002].
Im
entsprechender
Sinne
des
genetischer
Prädisposition bzw. bei Vorliegen entsprechender Persönlichkeitsmerkmale
durch Durchleben einer spezifischen Belastungssituation zum Ausbruch der auf
überwiegend neurobiologischen Mechanismen beruhenden Pathogenese der
bipolaren Störung kommen [Müller-Oerlinghausen B. et al. 2002]. Anhand von
Zwillingsstudien konnte die einflussreiche polygenetische Komponente der
Erkrankung [Schulze T.G. 2010] bewiesen werden und das Erkrankungsrisiko
im Falle von Erkrankungen bei erstgradig Verwandten auf etwa 10-20 %
geschätzt werden [Shih R.A. et al. 2004]. Insbesondere Veränderungen von
Genen auf den Chromosomen 4, 6, 8, 18, 21 und 22 scheinen in die
Pathogenese der bipolaren Störung involviert zu sein [McQueen M.B. et al.
2005]. Zwar konnte bislang noch keine endgültige in sich stimmige These
hinsichtlich der Gesamtheit der neurobiologischen Veränderungen bei der
bipolaren Störung aufgestellt werden, allerdings konnten bereits zahlreiche an
Bipolare Störung
der Pathogenese
beteiligte
101
morphologische
sowie
neurotransmissionale
Störungen ausgemacht werden. Untersuchungen hinsichtlich der Wirksamkeit
von Antidepressiva in depressiven Phasen der bipolaren Störung sowie die
post-mortem Untersuchungen von Hirnstrukturen von an der bipolaren Störung
Erkrankten deuten auf eine Erniedrigung von biogenen Aminen wie Serotonin
und Noradrenalin in depressiven Episoden [Price L.H. et al. 1990; Schildkraut
J.J. et al. 1984] sowie eine Erhöhung dieser biogenen Amine in manischen
Phasen der Erkrankung hin [Post R.M. 1980]. Eine weitere Rolle bei der
bipolaren Störung kommt dem Dopamin zu. Während die DopaminTransmission stimulierende Substanzen wie das Amphetamin manische Phasen
induzieren können [Frey B.N. et al. 2006], so weisen Neuroleptika als
Dopaminantagonisten antimanische Wirksamkeit auf [Berk M., Dodd S. 2005].
Eine
mit
dem
Krankheitsverlauf
korrelierende
Erhöhung
der
Glutamatkonzentration im präfrontalen und insbesondere im anterioren
cingulären Kortex [Yüksel C., Öngür C. 2010] sowie eine Verminderung der
Glutamatkonzentration nach erfolgreicher Therapie [Yoon J.S. et al. 2009]
weisen auf die Beteiligung des glutamatergen Systems an der Pathogenese der
bipolaren Störung hin. Daneben scheinen inflammatorische Cytokine ebenfalls
an der Entstehung und Aufrechterhaltung der Erkrankung beteiligt zu sein, da
sich sowohl Depression als auch Manie durch Infusion entsprechender
Cytokine induzieren lassen [Wadee A.A. et al. 2002; Rao J.S. et al. 2010]. Eine
Reihe weiterer Faktoren wie unter anderem mitochondriale Dysfunktion [Kato T.
2007], oxidativer Stress [Andreazza A. 2009], Neutrophine [Kim H.W. et al.
2009] sowie die Hypothalamus-Hypophysenachsen-Nebennierenrinden- bzw Schilddrüsenachse [Daban C. et al. 2005] sollen am Krankheitsprozess beteiligt
sein.
Im Laufe der Erkrankung weisen an bipolaren Störungen erkrankte Patienten
irreversible strukturelle und morphologische Veränderungen verschiedener
Hirnareale auf. Neben einer progressiven Abnahme der Dicke der grauen
Substanz [Lyoo I.K. et al. 2006] wird eine Abnahme von Anzahl und Dichte der
Neuronen in verschiedenen Hirnarealen wie unter anderem dem präfrontalen
Cortex [Ongur D. et al. 1998], dem anterioren cingulären Kortex [Benes F.M. et
Bipolare Störung
102
al. 2001], der Amygdala [Bezchlibnyk Y.B. et al. 2007] und dem Hippocampus
[Benes F.M. et al. 1998] sowie eine verringerte Anzahl von Gliazellen im
präfrontalen Cortex beschrieben [Ongur D. et al. 1998].
1.7.5 Therapie
Zu Beginn einer Therapie der bipolaren Störung sollte zunächst die Definition
allgemeiner Therapieziele wie beispielsweise die Behandlung der akuten
Symptomatik und/oder die Prophylaxe von Rezidiven im Vordergrund stehen, in
deren
Rahmen
auch
Behandlungskonzepte
unter
aufgeklärt,
anderem
die
über
Compliance
Krankheitsgesichert
und
und
eine
therapeutische Beziehung aufgebaut werden sollte [DGPPN 2001; DGBS und
DGPPN 2012]. Je nach Symptomatik, sozialem Umfeld sowie eventueller
Gefahr der Eigen- bzw. Fremdgefährdung muss zwischen ambulanter,
teilstationärer und stationärer Therapie abgewogen werden [DGBS und DGPPN
2012]. Bei der Behandlungsstrategie hinsichtlich allgemeiner unterstützender,
psychopharmakologischer
und
psychotherapeutischer
Therapie
können
entsprechend des Krankheitsverlaufes Akutbehandlung (bis Remission),
Erhaltungstherapie (etwa sechs Monate bis zur Wiederherstellung) und die
eventuell über Jahre stattfindende Rezidivprophylaxe unterschieden werden
[DGBS und DGPPN 2012]. Zur Erzielung eines größtmöglichen Therapieerfolgs
sehen die Behandlungsleitlinien bei der bipolaren Störung die Kombination aus
Psychotherapie und Psychopharmakotherapie vor [Canadian Network for Mood
and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar
Disorders (ISBD) 2013; Goodwin G.M., Consensus Group of the British
Association
for Psychopharmacology 2009]. Im Falle einer leichteren
Symptomatik, einer Ablehnung von bzw. Kontraindikationen gegen eine
psychopharmakologische Therapie ist eine psychotherapeutische Monotherapie
zu erwägen [DGPPN 2001]. Daneben existieren weitere Therapiemöglichkeiten
wie zum Beispiel nicht-pharmakologische somatische Behandlungsverfahren
(Elektrokrampftherapie, Lichttherapie), ergänzende Therapieverfahren wie
Bipolare Störung
Ergo-,
Musik-
und
103
Bewegungstherapie
sowie
Selbsthilfegruppen,
die
entsprechend der individuellen Bedürfnisse des Patienten angewendet und
kombiniert werden können [DGPPN 2001; DGBS und DGPPN 2012].
1.7.5.1 Psychopharmakotherapie
Eine depressive Phase im Rahmen einer bipolaren Störung sollte mit einer
Kombination aus einem antibipolaren stimmungsstabilisierenden Präparat wie
Lithium oder die Antikonvulsiva Valproat, Lamotrigin oder Carbamazepin und
einem Antidepressivum, insbesondere einem SSRI oder Bupropion behandelt
werden [DGPPN 2001]. Allerdings besteht bei bipolaren Patienten das relativ
hohe Risiko eines Switches, also die Gefahr, von einem Zustand der
Depression direkt in den Zustand einer manischen Episode überzugehen
[DGBS
2008].
Zur
längerfristigen
Behandlung
der
Manie
werden
stimmungsstabilisierende Medikamente wie Lithium, Valproat, Lamotrigin oder
Carbamazepin bzw. Kombinationen daraus und bei Bedarf eventuell zusätzlich
sedierende Präparate wie Neuroleptika oder Benzodiazepine empfohlen
[DGPPN 2001]. In der akuten Episode einer Manie scheinen Neuroleptika wie
Olanzapin und Risperidon den stimmungsstabilisierenden Medikamenten
hinsichtlich Wirkung und Nebenwirkungen jedoch überlegen zu sein [Cipriani A.
et al. 2011]. Allgemein sollte die Therapie vor dem Hintergrund der Minimierung
von Nebenwirkungen mit einer niedrigen Dosis begonnen und langsam
gesteigert werden [DGPPN 2001]. Darüber hinaus sollte eine hinreichende
Therapiekontrolle in Form von Laborkontrollen der entsprechenden Parameter
sowie
von
klinischen
Untersuchungen
stattfinden,
um
unerwünschte
Arzneimittelwirkungen frühzeitig erkennen und therapieren zu können [DGPPN
2001]. Im Anschluss an eine akute manische oder depressive Episode sollte für
mindestens
sechs
Monate
stimmungsstabilisierenden
eine
Medikament
Erhaltungstherapie
im
Fall
der
Manie
mit
und
einem
einer
Kombination aus Antidepressivum und Stimmungsstabilisator im Fall der
Depression erfolgen [DGPPN 2001]. Meist ist im Anschluss daran eine
Rezidivprophylaxe über mehrere Jahre erforderlich [DGPPN 2001]. Zur
Rezidivprophylaxe wird Lithium als Mittel der ersten Wahl empfohlen [DGBS
Störungen des Sozialverhaltens
104
und DGPPN 2012]. Einer Metaanalyse zufolge soll es das Rückfallrisiko in eine
Manie um 38 % und das Rückfallrisiko in eine depressive Phase um 28 %
senken [Geddes J.R. et al. 2004]. Zur Phasenprophylaxe im Rahmen der
bipolaren Störung können zudem bei ausgewählten Patienten atypische
Neuroleptika
wie
Aripiprazol,
Olanzapin
und
Risperdion
in
Kombinationsbehandlung mit Stimmungsstabilisatoren oder in Monotherapie
zum Einsatz kommen, sofern die Patienten bereits in der akuten manischen
Episode ein Ansprechen auf die Präparate gezeigt haben [DGBS und DGPPN
2012].
1.7.5.2 Psychotherapie
Der zusätzliche Nutzen einer Integration von
Psychotherapie in das
Behandlungskonzept der bipolaren Störung lässt sich sowohl für die akute
Behandlung einer manischen bzw. depressiven Episode [Miklowitz D.J. 2008]
als auch im Langzeitverlauf von Patienten mit einer bipolaren Störung [Scott J.
et al. 2007] nachweisen. In der Rezidivprophylaxe der bipolaren Störung
kommen vor allem die kognitive Verhaltenstherapie, die psychoedukative
Therapie, die familienfokussierte Therapie und die interpersonelle und soziale
Rhythmustherapie zum Einsatz [DGBS und DGPPN 2012].
1.8
Störungen des Sozialverhaltens
1.8.1 Einteilung/Klassifikation
Bei psychischen Störungen und insbesondere im Falle von Störungen des
Sozialverhaltens ist eine Einschätzung des Krankheitswertes und des damit
einhergehenden Grades an Behinderung für die betroffenen Personen,
insbesondere
Kinder und
Jugendliche,
schwierig.
Krankheitswert
kann
abnormen körperlichen und psychischen Zuständen dann zugeschrieben
werden, wenn sich in Ätiologie, Symptomatik, Pathogenese und Therapie
gewisse
Übereinstimmungen
feststellen
lassen
[Häßler
F.
2010].
Die
Herausarbeitung dieser Einheitlichkeit kann im Falle von psychischen
Störungen des Sozialverhaltens
105
Störungen und im Besonderen bei Störungen des Sozialverhaltens eine
Herausforderung darstellen.
Störungen des Sozialverhaltens sind psychische Störungen des Kinder- und
Jugendalters und werden durch aggressives, aufsäßiges und dissoziales
Verhalten, welches wiederkehrend und über einen längeren Zeitraum
andauernd, auftritt, definiert [ICD-10-GM-2014]. Um die Definition zu erfüllen,
muss das Verhalten über altersspezifische Verhaltensabweichungen oder
kindlichen Ungehorsam hinausgehen, darf nicht Symptom einer anderen
psychischen Störung sein oder nur isoliert dissoziale oder kriminelle
Handlungen betreffen und muss mindestens sechs Monate lang anhalten [ICD10-GM-2014]. Einige auffällige Verhaltensmuster lassen sich grob in folgende
Kategorien einteilen: aggressive Handlungen gegenüber anderen Menschen
oder Tieren, Schädigung von Eigentum, Betrug und Diebstahl und gravierende
Verstöße gegen Regeln [ICD-10-GM-2014]. Anhand der Umstände des
zugrunde liegenden Fehlverhaltens können die Störungen des Sozialverhaltens
entsprechend der ICD-10 folgenden Untergruppen zugeteilt werden [ICD-10GM-2014]:
F91.0: Auf den familiären Rahmen beschränkte Störung des
Sozialverhaltens
F91.1:
Störung
des Sozialverhaltens
bei
fehlenden
sozialen
Bindungen
F91.2:Störung des Sozialverhaltens bei vorhandenen sozialen
Bindungen
F91.3: Störung des Sozialverhaltens mit oppositionellem, aufsäßigen
Verhalten
F91.8: Sonstige Störungen des Sozialverhaltens
F91.9: Störung des Sozialverhaltens, nicht näher bezeichnet
Störungen des Sozialverhaltens
106
1.8.2 Epidemiologie
Mit Prävalenzraten zwischen 2,6 % und 15,6 % bei nicht-hospitalisierten und
zwischen 28 % und 65 % [Boylan K. et al. 2007] bei hospitalisierten Kindern
und Jugendlichen zählen die Störungen des Sozialverhaltens zu den häufigsten
psychischen Störungen des Kinder- und Jugendalters [Hamilton S.S., Armando
J. 2008]. Durchschnittlich etwa drei Prozent der Kinder und Jugendlichen
erfüllen die Kriterien für eine Störung des Sozialverhaltens entsprechend des
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) der American
Psychiatric Association [Maughan B. et al. 2004]. Im Elternurteil wurden 16 %
aller
Kinder
und
Jugendlichen
hinsichtlich
Verhaltensauffälligkeiten
als
grenzwertig eingestuft, 14,8 % als auffällig [Hölling H. et al. 2007]. Die
Prävalenzraten von Störungen des Sozialverhaltens weisen eine negative
Korrelation mit dem sozioökonomischen Status der Eltern auf [Hölling H. et al.
2007].
1.8.2.1 Geschlechterunterschiede
Störungen des Sozialverhaltens treten bei Jungen häufiger auf als bei
Mädchen, die Daten das konkrete Verhältnis betreffend variieren jedoch stark
[Angold A., Costello E.J. 1996] und sind je nach zugrunde liegenden
Diagnosekriterien unterschiedlich [Steiner H., Remsing L. 2007]. Es kann von
einem Verhältnis von Jungen zu Mädchen von 2-4:1 ausgegangen werden
[Maughan B. et al. 2004]. Störungen des Sozialverhaltens sind bei Jungen über
das gesamte Altersspektrum häufiger [Boylan K. et al. 2007; Munkvold L.H. et
al. 2011; Angold A., Costello E.J. 1996]. Während die Datenlage für ein
häufigeres Auftreten von Sozialstörungen bei präpubertären Jungen im
Vergleich zu präpubertären Mädchen eindeutig zu sein scheint [Boylan K. et al.
2007], so fällt der Geschlechterunterschied bei Jugendlichen weniger eindeutig
aus [Cohen P. et al. 1993]. Obgleich die Prävalenz unter Mädchen geringer zu
sein scheint, ist im Falle des Auftretens einer Sozialstörung bei Mädchen ein
schwerwiegenderer Verlauf [Eme R.F. 1992] zu erwarten und von einer höheren
Störungen des Sozialverhaltens
107
Wahrscheinlichkeit eines Überganges in längerfristige und gravierendere
Formen von Verhaltensstörungen auszugehen [Eme R.F. 1992; Maughan B. et
al. 2004; Costello E.J. et al. 2003].
1.8.3 Komorbiditäten und Verlauf
Komorbiditäten
anderer
psychischer
Erkrankungen
bei
Kindern
und
Jugendlichen mit Störungen des Sozialverhaltens sind häufig. Bei Patienten mit
Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) kann bei ca. 40 % von
einer gleichzeitig vorliegenden Störung des Sozialverhaltens ausgegangen
werden [The MTA Cooperative Group 1999]. Kinder, die sowohl an ADHS als
auch an einer Sozialstörung leiden, erleiden häufig einen schwereren
Krankheitsverlauf mit bleibenden Störungen und häufigeren Rückfällen [Steiner
H., Remsing L. 2007]. In einer Studie konnte bei 14 % der an einer
Sozialstörung leidenden Kinder ein ADHS, bei weiteren 14 % eine koexistente
Angststörung und bei weiteren 9 % eine Depression diagnostiziert werden
[Angold A., Costello E.J. 1996]. Studien, die hospitalisierte Kinder und
Jugendliche untersucht haben, kamen zu weitaus höheren Zahlen mit bis zu 80
– 90 % [Hill J., Maughan B. 2001; Lahey B.B. et al. 1998]. Die Daten hierzu
variieren
jedoch
stark
und
die
Ergebnisse
Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung
für
(ADHS)
eine
koexistente.
bei
bestehender
Störung des Sozialverhaltens rangieren zwischen 29 und 71 % [Waschbusch
D.A. 2002]. Weitere Schätzungen gehen von gleichzeitigem Vorliegen einer
Angststörung bei 30 - 50 % der Patienten, von gleichzeitigem Vorliegen einer
depressiven Störung bei ungefähr 30 % der Patienten und von einer
gleichzeitigen Lernschwäche bei 30 – 40 % der Patienten aus [Angold A. et al.
1999; Biederman J. et al. 1996; Zoccolillo M. et al. 1992]. Eine weitere Studie
geht von einem Vorliegen einer koexistenten Angststörung bei 53 % und von
einer koexistenten Depression bei 17,6 % der Patienten aus [Pliszka S.R. et al.
1999]. Des Weiteren ist bei Patienten mit Sozialstörung von einem im Vergleich
zur Normalbevölkerung zweifach erhöhten Risiko für eine Depression sowie für
eine bipolare Störung [Greene R.W. et al. 2002; Kadesjö C. et al. 2003].
Vielfach liegt eine Progression in der Art vor, dass der Störung des
Störungen des Sozialverhaltens
108
Sozialverhaltens eine andere schwerwiegende Vorläuferstörung des Verhaltens
vorausgeht,
so
beispielweise
eine
Aufmerksamkeitsdefizit-
/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und die Störung des Sozialverhaltens selbst
wiederum sich weiter in eine gravierendere Form der Verhaltensstörung
entwickelt [Loeber R. et al. 1995]. Des Öfteren geht der Störung des
Sozialverhaltens neben dem ADHS auch ein oppositionelles Verhalten voraus
[Van Lier P.A.C. et al. 2007]. Zudem kann bei Patienten, die an einer Störung
des Sozialverhaltens leiden auch durch adäquate Therapie oft keine komplette
Remission erreicht werden, sodass die realistische Gefahr besteht, trotz
Therapie
im
weiteren
Verlauf
eine
gravierendere
und
chronische
Verhaltensstörung zu entwickeln; ungefähr ein Drittel der Kinder mit
Sozialstörung entwickelt eine Verhaltensstörung des Erwachsenenalters
[Loeber R. et al. 2000]. Bei Störungen des Sozialverhaltens, welche früh in der
Kindheit einsetzen, besteht gegenüber spät in der Kindheit einsetzenden
Sozialstörungen ein erhöhtes Risiko für einen Übergang in eine antisoziale
Persönlichkeitsstörung [Moffitt T.E. et al. 2008; Moffitt T.E. 1993]. Von einem
chronischen Verlauf kann bei Einsetzen der Störung des Sozialverhaltens im
Kindergarten- bzw. Einschulungsalter ausgegangen werden [Loeber R., Burke
J.D. 2011]. Kinder mit Störung des Sozialverhaltens leiden meist unter sehr
schweren Beeinträchtigungen ihres Alltagslebens; betroffen sind dabei unter
anderem soziale Kontakte und Interaktionen [Munkvold L.H. et al. 2011], aber
auch der schulische Alltag [Greene R.W. et al. 2002]. Bei Vorliegen von
Verhaltensstörungen im Kindes- und Jugendalter, insbesondere Störungen des
Sozialverhaltens und Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS),
besteht
möglicherweise
ein
erhöhtes
Risiko
für
die
Begehung
von
Gesetzesüberschreitungen sowie kriminellen Handlungen im weiteren Verlauf
des Lebens [Babinski L.M. et al. 1999]. Darüber hinaus liegt bei Patienten mit
Verhaltensstörungen
als
weitere
koexistente
Störung
der
Substanzmittelmissbrauch häufiger vor als in der gesunden Normalbevölkerung
[August G.J. et al. 2006]. Je nach Verlauf werden zwei verschiedene Arten der
Sozialstörung unterschieden: Die adolescence-limited (AL) Störung des
Sozialverhaltens setzt erst spät in der Kindheit bzw. in der Pubertät als Ergebnis
Störungen des Sozialverhaltens
109
von Schwierigkeiten bei der Persönlichkeitsentwicklung und -veränderung in der
Pubertät ein und beschränkt sich auch zumeist auf das Jugendalter sowie die
life-course-persistent (LCP) Störung des Sozialverhaltens, die häufig mit einem
frühen Auftreten in der Kindheit, einem schwerwiegenden Verlauf sowie einem
Andauern im Erwachsenenalter einhergeht [Moffitt T.E. 1993; Moffitt T.E. et al.
2008].
1.8.4 Ätiologie
Zur umfassenden Beschreibung von Ätiologie und Pathogenese der Störungen
des Sozialverhaltens muss auf ein mehrdimensionales biopsychosoziales
Modell zurückgegriffen werden. In der Regel ist aggressives Verhalten
multifaktoriell bedingt, allerdings wird ein Anteil von 50 % der Varianz von
Aggressivität als genetisch veranlagt und somit vererbbar angenommen [Miles
D.R., Carey G. 1997]. Anhand von Zwillingsstudien konnte festgestellt werden,
dass die Neigung zu Verhaltensstörungen zwar zu einem erheblichen Anteil
genetisch determiniert ist, das Vollbild der Verhaltensstörung aber häufig erst
durch Belastungsfaktoren bzw. ungünstige psychosoziale Umstände manifest
wird [Wahl K., Metzner C. 2012]. Einen weiteren wesentlichen Stellenwert in
Entstehung und Aufrechterhaltung der Störung des Sozialverhaltens, aber auch
an einem eventuellen Ausgleich anderer psychosozialer Belastungsfaktoren im
Sinne einer Prävention nimmt die elterliche Erziehung ein [Webster-Stratton C.
et al. 2004; Petermann U. et al. 2010; Chung H.L., Steinberg L. 2006].
Interaktionsstörungen
bei
der
Erziehung,
mangelnde
Zuwendung
und
Vernachlässigung können wesentlich zur Entstehung einer Sozialstörung
beitragen [Zeanah C.H. et al. 2005]. Die Psychopathie der Eltern kann als
Prädiktor für Verlauf und Prognose einer eventuellen Verhaltensstörung
fungieren
[Odgers
C.L.
et
al.
2007]. Als
biologische
Korrelate
von
Sozialstörungen, bei denen die Beantwortung der Frage einer Ursächlichkeit
oder Folge der Störung noch immer aussteht, konnte unter anderem eine
abnorme Aktivität des Frontallappens [Baving L. et al. 2000], eine verringerte
Cortisol-Konzentration des Speichels sowie eine erniedrigte Herzfrequenz in
Störungen des Sozialverhaltens
110
Ruhe, jedoch ein stärkerer Herzfrequenzanstieg bei Aufregung im Vergleich zu
gesunden Personen ausgemacht werden [Van Goozen S.H.M. et al. 1998].
1.8.5 Therapie
Je nach Symptomatik, Begleitstörungen, Schweregrad der Beeinträchtigung
des Patienten sowie seines Umfeldes und entsprechend der Gefahr einer
eventuellen
Selbst-
oder
Fremdgefährdung
muss
bei
Störungen
des
Sozialverhaltens ein adäquates Interventionssetting (z.B. ambulant, stationär,
Jugendhilfemaßnahmen) gewählt werden. Grundsätzlich steht ein breites
Angebot an Therapiemöglichkeiten zur Verfügung, aus welchem, angepasst an
die individuellen Bedürfnisse des jeweiligen Patienten die geeignete Therapie
bzw. Kombination verschiedener Therapiemodalitäten ausgewählt wird; von
Psychotherapie,
im
Besonderen
Verhaltenstherapie,
über
Psychopharmakotherapie bis hin zur Einbeziehung von Eltern und Familie und
bei Bedarf auch Jugendhilfemaßnahmen zur Unterstützung von Therapie und
sozialer Rehabilitation. Ein multimodaler Therapieansatz, der wahrscheinlich zu
den besten Therapieergebnissen führt, wird empfohlen [Steiner H., Remsing L.
2007].
Insbesondere
Schulungsprogramme
bei
für
jungen
Eltern
Kindern
an,
die
bieten
zur
sich
gezielte
Verbesserung
der
Interaktionsprozesse zwischen Eltern und Kind beitragen sollen [Eyberg S.M. et
al. 2008]. Bei älteren Kindern und Jugendlichen steht eine multisystemische
Therapie mit funktioneller Familientherapie im Vordergrund [Eyberg S.M. et al.
2008]. Hinsichtlich Psychopharmakotherapie stehen bei impulsiv aggressivem
Verhalten prinzipiell Stimulanzien, stimmungsstabilisierende Medikamente
sowie Neuroleptika zur Verfügung, die jedoch nur bei eindeutiger Indikation und
eher zurückhaltend eingesetzt werden sollten [Häßler F. 2010]. Viele der
eingesetzten Präparate sind zur Therapie von Sozialstörungen nicht zugelassen
und werden off-label für diese Indikation eingesetzt [Tcheremissine O.V.,
Lieving L.M. 2006]. Studien konnten für den Einsatz von Stimulanzien zur
Therapie von Sozialstörungen sowie aggressivem Verhalten bei gleichzeitigem
Vorliegen
einer
Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung
(ADHS)
eindeutigen Nutzen belegen [Pappadopulus E. et al. 2006]. Zunehmenden
Störungen des Sozialverhaltens
111
Einsatz zur Behandlung psychotischer sowie nicht-psychotischer Störungen im
Kindes- und Jugendalter finden atypische Neuroleptika [Pappadopulus E. et al.
2003]. Insbesondere Risperidon [Findling R.L. et al. 2000] sowie Aripiprazol
[Findling R.L. 2003], die beide zur Behandlung von Reizbarkeit im Rahmen
autistischer Störungen zugelassen sind [Ching H., Pringsheim T. 2012], weisen
bei Verhaltensstörungen ein günstiges Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil auf.
Zielsetzung
2
112
Zielsetzung
In dieser Arbeit soll nach einer Einführung in die theoretischen Grundlagen die
praktische Entwicklung einer Methode zur Bestimmung von Aripiprazol und
Dehydro-Aripipraol aus Humanserum mittels UV-HPLC dargelegt werden.
Dabei ist es das Ziel, eine in ihrer Durchführung hinsichtlich Kosten- und
Zeitaufwand rationale Methodik, welche zu Zwecken des Therapeutischen Drug
Monitorings problemlos in den Alltag eines pharmakologischen Routinelabors
integrierbar
ist,
zu
entwickeln,
die
zur
Optimierung
der
Psychopharmakotherapie sowohl im Kinder- und Jugend- als auch im
Erwachsenenalter beitragen soll. Im Anschluss an die Entwicklung der Methodik
soll diese zur Analyse der Serumspiegel von Aripiprazol sowie dessen
Metaboliten
Dehydroaripiprazol
in
Serumproben
medizierten Patientenkollektives eingesetzt werden.
eines
mit
Aripiprazol
Material
3
113
Material und Methode
3.1
Material
3.1.1 Material für die HPLC-Analyse
3.1.1.1 Chemikalien
Mobile Phase 1 (Laufmittel der Extraktionskartusche):
o Natriumhydrogenphosphat
o Acetonitril
o Wasser
Zur Herstellung des Eluenten 1 wird zunächst ein Puffer hergestellt. Dazu
werden 39 Gramm Natriumhydrogenphosphat abgewogen und in 4 bis 4,5 Liter
Wasser gelöst. Es erfolgt nun die Einstellung des pH-Wertes auf einen Wert von
3,42 mittels Phosphorsäure. Anschließend wird mit Wasser auf 5 Liter aufgefüllt.
Von dieser Lösung werden 640 ml abgefüllt und mit 310 ml Acetonitril gut
durchmischt. Abschließend erfolgen eine Filtration zur Vermeidung von
potentiell
interferierenden
Schwebeteilchen
sowie
die
Abfüllung
in
Vorratsgefäße. Die Entgasung wird durch den integrierten Degaser des HPLCSystems vorgenommen.
Mobile Phase 2 (Laufmittel der analytischen Trennsäule):
o Acetonitril
o Wasser
Es erfolgt die Herstellung einer Lösung aus Wasser und 10 % Acetonitril. Hierzu
werden 4,5 Liter Wasser mit 500 ml Acetonitril gut durchmischt und in
Vorratsgefäße abgefüllt. Die Entgasung erfolgt automatisch durch den Degaser
des HPLC-Systems.
Interner Standard D-Doxepin, 2,5 μg/ml, Nordoxepin-Hydrochlorid, SigmaAldrich Chemie GmbH, Eschenstraße 5, 82024 Taufkirchen bei München,
Art.Nr.: N-0392
Material
114
1 mg der Reinsubstanz des Nordoxepin werden zunächst in 1 ml reinem
Methanol zur Herstellung einer Stocklösung der Konzentration 1mg/ml gelöst.
Anschließend erfolgt eine Verdünnung mit reinem Wasser bis zu einer
Konzentration von 2,5 μg/ml.
Aripiprazol, Reinsubstanz in Pulverform, Toronto Research Chemicals Inc.,
2 Brisband Road, North York, ON, M3J 2J8, Kanada, im Auftrag der LGC
Standards GmbH, Mercatorstraße 51, 46485 Wesel, Aufbewahrung bei
Minus 20 Grad Celsius in der Kühltruhe, Art.Nr.: A771000
Dehydro-Aripiprazol, 1mg/ml in Lösung in Methanol mit 5 % 1-normaler
Salzsäure in Glasampullen, Cerilliant Corporation, Analytical Reference
Standards, 811 Paloma Drive, Suite A, Round Rock, Texas 78665,
Aufbewahrung bei Minus 20 Grad Celsius in der Kühltruhe, Art.Nr.: D-053
Methanol, HPLC-Grad, J.T. Baker, Mallinckrodt Baker, Im Leuschnerpark 4,
64347 Griesheim, Art.Nr.: 8402
Acetonitril, HPLC-Grad, J.T. Baker, Mallinckrodt Baker, Im Leuschnerpark
4, 64347 Griesheim, Art.Nr.: 9012
Natriumhydrogenphosphat-2-hydrat, J.T. Baker, Mallinckrodt Baker, Im
Leuschnerpark 4, 64347 Griesheim, Art.Nr.: 0326
Phosphorsäure, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Eschenstraße 5, 82024
Taufkirchen bei München, Art.Nr.: 79617-250ML
Wasser, HiPerSolv Chromanorm for HPLC ,VWR International S.A.S.,
Fontenay sous Bois, Frankreich. Art.Nr.:23595.328
Filter, Membrane Filters, 0,45 μm-Filter, EMD Millipore Corporation,
Billerica, MA, USA, im Auftrag von Merck KGaA, Darmstadt, Art.Nr.:
HAWP04700
Material
115
3.1.1.2 Zubehör und eingesetzte Geräte
Mikropräzisionswaage: Scaltec SBC 22, Sartorius Industriebeteiligungen
GmbH, Johann-Heinrich-Voß-Weg 6, 37085 Göttingen
Zentrifuge: Varifuge 3.OR, Heraeus Sepatech GmbH, Postfach 1220,
37502 Osterode/Harz
Kältemaschine: Bosch Labex 462, Robert Bosch GmbH, Postfach
106050, 70049 Stuttgart
Gefrierschrank: Siemens Comfort plus, Siemens Medical Solutions,
Henkelstr. 127, 91052 Erlangen
HPLC-Geräteaufbau: HPLC-Gerät der Serie Agilent 1100, Santa Clara,
CA, USA mit
o Spülflüssigkeitsfach (Solvent Rack)
o Pumpe: HPLC-Pumpensystem bestehend aus zwei Pumpen, die
über ein Schaltventil miteinander verbunden sind
o Autosampler
o Degaser
o Extraktionskartusche, Vorsäulenkartusche, 10 x 2,1 mm, Perfect Bond
CN 20 μm, MZ Analysentechnik GmbH, Wöhlerstr. 2-6, 55120 Mainz,
Art.Nr. M71030-VK1021
o Säulenofen
o Analytische
Trennsäule,
LiChrospher
60,
RP-select
B
(5μm),
LiChroCART 125-4, HPLC-Cartridge, Merck KGaA, Darmstadt, Art.Nr.
1.50981.0001
o Wellenlängendetektor
Material
116
Pipetten:
o Eppendorf Reference, 1000 μl, Eppendorf AG, Barkhausenweg 1,
22331 Hamburg. Art.Nr.:253207
o Pipetman® P 200, 200 μl, Gilson International France SAS, Parc des
Reflets ZI Paris Nord 2, 165 Avenue du Bois de la Pie, 95911 Roissy Ch
de Gaulle Cedex, Frankreich. Art.Nr.:J25929L
o Eppendorf Reference, 200 μl, Eppendorf AG, Barkhausenweg 1, 22331
Hamburg. Art.Nr.:300339
o Eppendorf Feinpipette, 100 μl, Eppendorf AG, Barkhausenweg 1,
22331 Hamburg. Art.Nr.:4700-013356E
o Ratiolab® Pipetta 2, 5-50 μl, Ratiolab GmbH, Am Siebenstein 5-10,
63303 Dreieich. Art.Nr.:CR13240
Mehrfachbehältnisse:
o Gewindeflasche mit Schraubverschlusskappe: Laborflasche mit
DINGewinde, mit Schraubverschluss-Kappe und Ausgießring aus
PP (blau), 2000ml, GL 45, DURAN Produktions GmbH & Co. KG,
Hattenbergstraße 10, 55122 Mainz. Art.Nr.:21801365
3.1.1.3 Verbrauchsmaterialien
Serumröhrchen: S-Monovette® 9ml Z, 92 x 16, SARSTEDT AG & Co.,
Rommelsdorfer Straße, Postfach 1220, 51582 Nümbrecht. Art.Nr.:02.1063
Kanüle: S-Monovette®-Kanüle 21 G x 11/2, SARSTEDT AG & Co.,
Rommelsdorfer Straße, Postfach 1220, 51582 Nümbrecht. Art.Nr.:85.1162
Material
Reagenz-
und
117
Zentrifugen-Röhrchen:
Röhre
13ml,
95x16,8,
PP,
SARSTEDT AG & Co., Rommelsdorfer Straße, Postfach 1220, 51582
Nümbrecht. Art.Nr.:55.518
Schraubkappe:
Wicom
8mm
Schraubkappe
mit
eingelegten
Silikon/Teflon-Septen, WICOM Germany GmbH, Liebigstraße 24, 64646
Heppenheim. Art.Nr.:WIC 43950
Plastikvial: 8mm Low Volume Schraubvial, 250μl, Polypropylen, WICOM
Germany GmbH, Liebigstraße 24, 64646 Heppenheim. Art.Nr.: WIC 47500
Eppendorf Tubes: Safe-Lock 0,5ml, Eppendorf AG, Barkhausenweg 1,
22331 Hamburg. Art.Nr.:0030121.120
Eindrückstopfen farblos SARSTEDT AG & Co., Rommelsdorfer Straße,
Postfach 1220, 51582 Nümbrecht. Art.Nr.:65.793
Eppendorfspitzen – gelb, Eppendorf AG, Barkhausenweg 1, 22331
Hamburg. Art.Nr.:5831
Eppendorfspitzen – blau, Eppendorf AG, Barkhausenweg 1, 22331
Hamburg. Art.Nr.:5796
3.1.1.4 Humanserum
Medikamentenfreies Humanserum: Human Serum off the Clot, Anti-HIV1
and 2 Negative, HBsAg Negative, Endotoxin Tested, Sterile Filtered, PAA
Laboratories GmbH, Haidmannweg 9, 4061 Pasching, Österreich, Art.Nr.:
C15-020
Methode
118
Humanserum mit Medikation: Patientenblut, das im Rahmen der
stationären oder ambulanten Routinediagnostik der Universitätsklinik für
Psychiatrie und Psychosomatik, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie,
Freiburg, Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik im
Kindes- und Jugendalter, Freiburg, oder im Rahmen der ambulanten
Routinediagnostik der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Weissenau
in
der
Psychiatrischen
Institutsambulanz
entnommen
wurde.
3.1.1.5 Hard- und Software
Datengewinnung und -bearbeitung: Agilent ChemStation für Agilent Serie
1100
Tabellenkalkulation: Microsoft Excel 2010 (Windows 7 Professional),
Microsoft, Microsoft Deutschland GmbH, Stresemannallee 4b, 41460 Neuss
Textverarbeitung: Microsoft Word 2010 (Windows 7 Professional),
Microsoft, Microsoft Deutschland GmbH, Stresemannallee 4b, 41460 Neuss
3.2
Methode
3.2.1 Anforderungen an analytische Methode
Eine der Bedingungen für ein effektives, erfolgreiches und aussagekräftiges
Therapeutisches Drug Monitoring stellt die Auswahl einer adäquaten und
zuverlässigen Analysemethode dar [Hiemke C. et al. 2012]. Die zur
analytischen
Konzentrationsbestimmung
einer
bestimmten
Substanz
herangezogene Methode muss für diesen Anwendungszweck validiert sein
[Food and Drug Administration 2001; Causon R. 1997]. Es müssen also von der
betreffenden analytischen Methode bestimmte Kriterien zu verschiedenen
Eigenschaften
der
Untersuchungsmethode
(Empfindlichkeit,
Genauigkeit,
Präzision, Selektivität, Stabilität, usw.), die die Qualität der analytischen
Methode
119
Methode maßgeblich definieren, erfüllt werden, damit die durch sie ermittelten
Ergebnisse
im
Reproduzierbarkeit
vorliegenden
und
Fall
den
Zuverlässigkeit
Analyten
bestimmen,
mit
um
ausreichender
die
Güte
der
Messergebnisse zu gewährleisten und um eine standardisierte Vergleichbarkeit
der mithilfe der Analysemethode gewonnenen Daten zu erreichen, sodass die
ermittelten Werte zur Klärung klinischer Fragestellungen herangezogen werden
und klinische Konsequenzen nach sich ziehen können [Food and Drug
Administration 2001; Causon R. 1997; Hiemke C. et al. 2012; Shabir G.A.
2003].
Im Rahmen des psychopharmakologischen Therapeutischen Drug Monitorings
kommen in aller Regel chromatographische Analysemethoden, vor allem die
Gaschromatographie sowie die Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie
zum Einsatz; die quantitative Auswertung der Ergebnisse erfolgt mithilfe
verschiedener
Nachweistechniken
Massenspektrometer,
wie
UV-/VIS-Detektoren,
Fluoreszenzdetektoren,
Lichtstreudetektoren,
Leitfähigkeitsdetektoren, Brechungsindexdetektoren etc. [Eap C.B., Baumann P.
1996]. Obgleich im klinischen Alltag eine Mitteilung des Analyseergebnisses
innerhalb von 48 Stunden nach der Blutabnahme genügt, sollte die Analyse im
Falle der Untersuchung einer potentiellen Vergiftung eine Dauer von ein bis
zwei Stunden nicht überschreiten, um ein klinisches Handeln in angemessenem
Zeitrahmen zu ermöglichen [Flanagan R.J. 2004].
Je nach Art des Analyten, der Fragestellung und den Umständen sowie nach Art
der Analysemethode
existieren
unterschiedliche Anforderungen
an
die
analytische Untersuchungsmethode [Shabir G.A. 2003; Shah V.P. et al. 2000;
Kromidas S., Morkowski J.S. 2000]. In Anlehnung an diese verschiedenen
Anforderungen werden der jeweiligen Untersuchungsmethode im Rahmen des
Validierungsprozesses entsprechende Gütekriterien abverlangt, die es vor
Zulassung und Etablierung des Verfahrens in der klinischen Praxis zu erfüllen
gilt [Shabir G.A. 2003; Shah V.P. et al. 2000; Kromidas S., Morkowski J.S.
2000]. Unterschieden werden drei verschiedene Typen der Validierung einer
bioanalytischen Untersuchungstechnik: „Full Validation“, beispielsweise im Falle
der Entwicklung einer völlig neuen analytischen Untersuchungsmethode,
Methode
120
„Partial Validation“, sollte keine „Full Validation“ benötigt werden, beispielweise
bei Austausch von im Analyseprozess beteiligten Gerätschaften oder Material
und
„Cross
Validation“
zum
Vergleich
mehrerer
verschiedener
Analysemethoden, wenn beispielsweise im Rahmen einer Studie zur Erfassung
der Variablen unterschiedliche Analysetechniken eingesetzt werden sollen
[Food and Drug Administration 2001; Shah V.P. et al. 2000].
Der Validierungsprozess sollte stets die folgenden vier Schritte beinhalten:
1. Spezifizierung der individuellen, zur Klärung der Fragestellung benötigten
(Qualitäts-)Anforderungen,
2. Feststellung sämtlicher Leistungsmerkmale, die sich zur Überprüfung der
(Qualitäts-)Anforderungen eignen,
3. Vergleich der durch die analytische Methode erzielten Werte der
Verfahrensmerkmale mit den (Qualitäts-)Anforderungen,
4.
Bestimmung
der
Qualifizierung/Eignung
der
analytischen
Untersuchungstechnik zur Klärung der Fragestellung [Kromidas S., Morkowski
J.S. 2000; Kromidas S.; DIN EN ISO/IEC 17025 2005].
Eine
wesentliche
Grundlage
der
Validierung
eines
bioanalytischen
Untersuchungsverfahrens bildet die Vergleichbarkeit von Messwerten und
Untersuchungsresultaten, die auf der objektiven Auswertung der durch die
Untersuchung statistisch erhobenen Daten beruht [Kromidas S.; Kromidas S.,
Morkowski J.S. 2000]. Im Rahmen der Validierung können folgende Elemente
als Gütekriterien zur Qualifizierung der analytischen Untersuchungsmethode
herangezogen werden: Bestimmungsgrenze, Linearität, Methodenfähigkeit,
Nachweisgrenze, (Wiederhol-, Labor-, Vergleichs-)Präzision, Prozessstabilität,
Richtigkeit, Robustheit, Selektivität und Wiederfindungsrate [Kromidas S.; Food
and Drug Administration 2001; ICH 2005]. Obligate Bestandteile der Validierung
jeglicher analytischen Methode sind allerdings nur die Messpräzision sowie die
Methode
121
Robustheit [Kromidas S.]. Welche dieser Parameter darüber hinaus konkret zur
Validierung einer gewissen bioanalytischen Untersuchungsmethode erforderlich
sind, ist abhängig von der Methode selbst, von den Umständen sowie der der
Methode zugrundeliegenden Fragestellung [Kromidas S., Morkowski J.S. 2000;
Kromidas S.; Shah V.P. et al. 2000]. Im Folgenden werden einige
Validierungsparameter, bzw. für die Validierung eines analytischen Verfahrens
relevante Begriffe kurz vorgestellt.
Unter
Genauigkeit
der
Genauigkeit,
umgangssprachlich
die
meist
Untersuchungstechnik
ein
selbst
kein
Maß
für
auftretenden
Validierungselement
den
bei
einer
Gesamtfehler
ist,
wird
analytischen
(Summe
aus
systematischem und zufälligem Fehler) verstanden [ISO 5725-1 1997]. Insofern
ist die Genauigkeit ein Sammelbegriff und weiter in Präzision und Richtigkeit zu
untergliedern [Wellmitz J., Gluschke M. 2005]. Hohe Genauigkeit einer
analytischen
Untersuchungsmethode
bedeutet
die
weitest
gehende
Abwesenheit sowohl von systematischen als auch von zufälligen Fehlern
[Wellmitz J., Gluschke M. 2005; Kromidas S.; Kromidas S., Morkowski J.S.
2000].
Präzision
Die Präzision ist in der Analytik ein Maß für die Streuung der Messwerte um den
wahren Wert aufgrund zufälliger Fehler [ISO 5725-1 1997; Food and Drug
Administration 2001]. Sie wird in der Statistik durch die Angabe der
Standardabweichung quantifiziert [Wellmitz J., Gluschke M. 2005]. Abhängig
von der Analysemethode, der Fragestellung sowie den Umständen der
Durchführung
der
analytischen
Untersuchungstechnik
variieren
die
Akzeptanzkriterien [Kromidas S.]. Während in der pharmazeutischen Industrie
Werte
von
weniger
als
2
%
für
den
Variationskoeffizienten
der
Vergleichspräzision erforderlich sind, so werden im umweltpolitischen Bereich
Variationskoeffizienten
von
bis
10
%
sowie
in
der
Medizin
Methode
122
Variationskoeffizienten von bis zu 20 % toleriert [Kromidas S.]. Im Rahmen der
Analyse therapeutischer Konzentrationen sollten sowohl Richtigkeit als auch
Präzision mehr als 85 % betragen [Green M. 1996; Buick A.R. et al. 1990;
Causon R. 1997]. Die Präzision kann weiter untergliedert werden wie folgt:
o Messpräzision
Die Messpräzision gibt das Ausmaß der durch das Analysegerät selbst
bedingten Abweichungen des Ergebnisses vom wahren Wert wider [Kromidas
S. et al. 1995]. Die Bestimmung der Messpräzision erfolgt durch mehrfache
Wiederholung der Messung eines Standards [Kromidas S.]. Die an die
Messpräzision gestellten Anforderungen variieren je nach Analysetechnik
[Kromidas
S.].
Der
Variationskoeffizient
sollte
sowohl
für
die
Gaschromatographie als auch für die HPLC weniger als 1 % betragen
[Kromidas S.].
o Methodenpräzision
Unter der Methodenpräzision wird ein Maß für die zufällige Streuung der
Messwerte um den wahren Wert über den gesamten Ablaufprozess der
Analysenmethode verstanden [Kromidas S. et al. 1995; Wellmitz J., Gluschke
M. 2005]. Die Ermittlung der Methodenpräzision erfolgt durch mehrfach
wiederholte Durchführung des gesamten Analyseprozesses, vom Einwiegen der
Substanzen bis zur Auswertung des Analysebefundes [Kromidas S.].
o Laborpräzision
Maß für die Abweichungen der Analysenergebnisse untereinander innerhalb
einer Abteilung/eines Labors, die abhängig vom Untersuchungszeitpunkt, vom
Analysengerät sowie von der untersuchenden Person sind [Kromidas S.].
o Vergleichspräzision
Maß für die Präzision unter Vergleichsbedingungen/für die Vergleichbarkeit [ISO
5725-1 1997]. Unterschiedliche Untersucher führen mit unterschiedlichen
Analysegeräten in verschiedenen Labors dieselbe Untersuchungsmethode an
Methode
123
identischen Untersuchungsobjekten durch, z.B. anlässlich von Ringversuchen
[Wellmitz J., Gluschke M. 2005; Kromidas S. et al. 1995].
o Wiederholpräzision
Maß für die Präzision unter Wiederholbedingungen/für die Wiederholbarkeit
[ISO 5725-1 1997]. Derselbe Untersucher führt mit demselben Analysegerät im
selben
Labor
dieselbe
Untersuchungsmethode
an
identischen
Untersuchungsobjekten in kurzen Abständen nacheinander durch [Wellmitz J.,
Gluschke M. 2005; Kromidas S. et al. 1995].
Bei der Ermittlung der Präzision im Rahmen der Etablierung der HPLC-Methode
für das Aripiprazol wurde die Wiederholpräzision durch die „intraday-Variabilität“
(within-day), bei der identische Proben am selben Tag und unter denselben
Testbedingungen
mehrfach
wiederholt
gemessen
wurden
sowie
die
Laborpräzision an verschiedenen Tagen durch die „interday-Variabilität“, bei der
der Zeitpunkt der Analyse als einziger Parameter variabel war, ermittelt.
Richtigkeit
Die Richtigkeit wird als Maß der Abweichung des Untersuchungsergebnisses
vom wahren Wert durch systematische Fehler verstanden [ISO 5725-1 1997;
Food and Drug Administration 2012; Kromidas S. et al. 1995; Wellmitz J.,
Gluschke M. 2005]. Zu den grundlegenden Voraussetzungen für Richtigkeit in
der Analytik zählen:
o Die Abwesenheit von systematischen Fehlern.
o Die Selektivität der Methode.
o Im
Rahmen
der
Probenvorbereitung
muss
die
Wiederfindungsrate nach jedem Teilabschnitt 100 % betragen,
bzw. konstant oder rechnerisch korrigierbar sein [Kromidas S.].
Zur Prüfung einer analytischen Methode auf Richtigkeit kann zum einen das
Ergebnis mit einem Arbeits- bzw. Referenzstandard oder mit dem Messwert, der
mithilfe einer anderen unabhängigen, wenn möglich bereits validierten
analytischen Untersuchungstechnik ermittelt wurde, verglichen werden, zum
Methode
124
anderen kann die Prüfung auf Richtigkeit durch Aufstocken („Spiken“) einer
Probe erfolgen [Wellmitz J., Gluschke M. 2005]. Falls die Anwendbarkeit aller
drei oben genannten Methoden zur Prüfung der Richtigkeit nicht gegeben sein
sollte, so kann von der Richtigkeit einer Methode ausgegangen werden, sobald
Linearität
sowie
Selektivität
einer
Methode
gegeben
sind
und
die
Kalibriergerade den Nullpunkt schneidet [Kromidas S.].
Linearität
Linearität, deren Güte mit der Maßeinheit des Korrelationskoeffizienten r2
beschrieben wird, liegt bei einer analytischen Methode in einem bestimmten
Konzentrationsbereich dann vor, wenn die Messergebnisse in diesem Bereich
der Konzentration des Analyten in der zu untersuchenden Probe direkt
proportional sind [ICH 2005]. Direkte Proportionalität setzt allerdings nicht
unbedingt eine lineare Beziehung zwischen den Konzentrationen des Analyten
und den Messwerten voraus, weshalb dieser Validierungsparameter sinnvoller
als Kalibrierfunktion bzw. Analysenfunktion bezeichnet werden kann [Kromidas
S.]. Mithilfe einer Standardlösung kann die Linearität des Analysegerätes,
welche meist größer, selten gleich der Linearität der analytischen Methode ist,
ermittelt werden [Kromidas S.]. Im Rahmen der Prüfung einer Methode auf
Linearität kann nach Auftragung des Messsignals gegen die Konzentration des
Analyten die Steigung, welche die Empfindlichkeit der Analysemethode
widerspiegelt, ermittelt werden [Kromidas S.]. Außer im Falle der Kombination
einer konstanten Steigung mit einem Kreuzen des Ursprungs durch die Gerade
sollte mithilfe von fünf verschiedenen Konzentrationen und den entsprechenden
Messsignalen durch ein Regressionsmodell die mathematische Beziehung
zwischen den beiden Variablen bestimmt werden [Kromidas S.]. Zur besseren
Detektion von Fehlern im Prozess der Probenvorbereitung kann zusätzlich der
Quotient aus Messwert und Konzentration gegen die Konzentration aufgetragen
werden [Wellmitz J., Gluschke M. 2005].
Methode
125
Arbeitsbereich
Der Arbeitsbereich, auch als „range“ bezeichnet, gibt den Bereich des Intervalls
zwischen niedrigster und höchster Konzentration der zu analysierenden
Substanz im Untersuchungsmaterial an, für den die Anforderungen an eine
analytische Methode, die Validierungsparameter, vor allem Genauigkeit und
Präzision betreffend, experimentell ermittelt und für erfüllt erachtet wurden
[Wellmitz J., Gluschke M. 2005].
Selektivität
Die Selektivität ist ein Maß für die Eignung eines analytischen Verfahrens
mehrere unterschiedliche Bestandteile ausreichend empfindlich und ohne
Interaktionen bzw. Störungen identifizieren zu können [Wellmitz J., Gluschke M.
2005; Kromidas S. et al. 1995]. Um die Selektivität einer analytischen
Untersuchungsmethode zu prüfen, können neben der Vergleichsmessung einer
Probe identischer Komponenten eine Vergleichsmessung mit einer anderen
analytischen Untersuchungstechnik sowie eine systematische Änderung der
Rahmenbedingungen der Analysemethode erfolgen [Kromidas S.].
Spezifität
Die Spezifität gibt die Empfindlichkeit eines analytischen Verfahrens, durch die
Anwesenheit weiterer Bestandteile aufgrund von Interaktionen in der Messung
des eigentlichen Analyten beeinflusst zu werden, wider [ICH 2005]. Oft finden
die Begriffe Selektivität und Spezifität gleichbedeutend Anwendung [Wellmitz J.,
Gluschke M. 2005].
Die
Robustheit
Robustheit
ist
ein
Maß
für
die
Anfälligkeit
einer
analytischen
Untersuchungsmethode auf die Variation der Testbedingungen [Food and Drug
Administration 2001; FDA 1994]. Eine Methode gilt als ausreichend robust, also
störunanfällig, wenn die Messwerte nicht oder nur minimal durch die Änderung
Methode
126
äußerer Rahmenbedingungen bzw. Parameter beeinflussbar sind [FDA 1994;
ICH 2005]. Die Robustheit kann durch die Ermittlung der Verfahrensstabilität,
der Wiederholbarkeit, der Laborpräzision, der Vergleichbarkeit (Überprüfbarkeit
durch
Ringversuche)
sowie
durch
systematische
Änderung
der
Rahmenbedingungen bestimmt werden [Kromidas S.].
Methodenfähigkeit
Die Methodenfähigkeit drückt die Eignung einer Methode, zur Klärung einer
bestimmten
Fragestellung
unter
gewissen
Voraussetzungen
als
Analyseverfahren eingesetzt werden zu können, aus [Kromidas S.]. Anhand des
Methodenfähigkeitsindexes kann ermittelt werden, ob die Abweichung der
Messwerte vom akzeptierten Toleranzbereich klein genug ist und den für eine
validierte analytische Methode geltenden Kriterien entspricht [Kromidas S.].
Prozessstabilität
Die Prozessstabilität drückt die Abhängigkeit des Messergebnisses von der Zeit
aus [Kromidas S.].
Bestimmungsgrenze
Die Bestimmungsgrenze ist die kleinste Konzentration der zu analysierenden
Substanz, über deren Menge, vorgegebene Kriterien Präzision und Richtigkeit
betreffend erfüllend, eine Aussage getroffen werden kann [ICH 2005; Wellmitz
J., Gluschke M. 2005; Kromidas S. et al. 1995].
Nachweisgrenze
Die Nachweisgrenze charakterisiert die niedrigste Konzentration der zu
untersuchenden Substanz, die noch eine qualitative Analyse zulässt [ICH 2005;
Wellmitz J., Gluschke M. 2005; Kromidas S. et al. 1995]. Im Bereich
chromatographischer Analyseverfahren wird als Nachweisgrenze das dreifache
Methode
127
Rauschen, als Bestimmungsgrenze das zehnfache Rauschen gewertet
[Kromidas S.]. Die so ermittelten Werte gelten allerdings nur für exakt den
Zustand, bzw. exakt diese Geräteausstattung in dem die Messung erfolgt ist
[Kromidas S.].
Wiederfindungsrate
Die Wiederfindungsrate gibt die durch ein analytisches Verfahren erreichte
Ausbeute, also den Quotient von Messwert zu Referenzwert an und stellt so die
Effizienz der Extraktion des Analyten aus der Matrix dar, also ob und inwiefern
(quantitativ) vollständig der Analyt bestimmt wird bzw. wie viel des Analyten im
Laufe des Aufarbeitungsprozesses verloren geht [Wellmitz J., Gluschke M.
2005; Kromidas S.].
Obligate Voraussetzungen für die Güte, die Richtigkeit, Vergleichbarkeit und
Zuverlässigkeit einer analytischen Untersuchungsmethode sowohl für den nationalen als auch für den internationalen Einsatz bei Monitoring-Programmen ist
also deren Validierung nach allgemein gültigen Gesichtspunkten und Parametern, welche im Rahmen einer adäquaten und konsequenten Qualitätssicherung
von unabdingbarer Wichtigkeit ist [Wellmitz J., Gluschke M. 2005]. Zur Validierung einer analytischen Untersuchungsmethode im Rahmen seiner Etablierung
als routinemäßiges Analyseverfahren von Psychopharmaka existieren unterschiedliche Empfehlungen verschiedener Fachorganisationen (z.B. Guidelines
for Industry on Bioanalytical Method Validation 2001, US Food and Drug Administration; Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology Q2(R1)
2005, International Conference on Harmonization – ICH; Validation of Compendial Methods 1999, US Pharmacopeia – USP) sowohl die Validierungsparameter als auch die Akzeptanz-/Toleranzkriterien betreffend [Food and Drug Administration 2001; ICH 2005; U.S. Pharmacopeia 24 1999; Shabir G.A. 2003].
Sowohl die ICH als auch die USP sind der Ansicht, dass nicht im Rahmen der
Validierung jedweden Verfahrens alle existierenden Validierungsparameter ermittelt werden müssen [ICH 2005; U.S. Pharmacopeia 24 1999]. Der Leiter des
Labors, in dem das analytische Verfahren eingesetzt wird, ist vor dem routine-
Methode
128
mäßigen Einsatz desselben in der klinischen Praxis für dessen adäquate Validierung verantwortlich [Kromidas S., Morkowski J.S. 2000; Kromidas S.]. Dabei
ist zu berücksichtigen, dass der finanzielle, personelle, zeitliche und materielle
Umfang der im Verlauf der Validierung durchgeführten Untersuchungen einem
den Forderungen angemessenen und vernünftigen Rahmen nicht übersteigt
[Kromidas S.]. Um ihren Einsatz im klinischen Alltag gewährleisten zu können,
sollte die Validierung, wie auch die analytische Methode selbst, zeitlich, finanziell und personell ökonomisch durchführbar sein [Kromidas S.]. Um einen Überblick über die zur adäquaten Validierung eines analytischen Untersuchungsverfahrens notwendigen Bestimmungen zu ermöglichen, wurde von der USP eine
grobe Einteilung der analytischen Analysemethoden in vier verschiedene Kategorien, die jeweils einen unterschiedlichen Anspruch an die Genauigkeit stellen
und sich demnach im Umfang an erforderlichen Validierungsparametern unterscheiden [U.S. Pharmacopeia 24 1999; Shabir G.A. 2003]. Entsprechend der
Methode, den eingesetzten Reagenzien und der Zielsetzung des Unterfangens
bestimmt letztlich das Labor die relevanten zu ermittelnden Parameter und liefert somit den Nachweis der Eignung des Verfahrens für den vorgesehenen
Zweck [Kromidas S., Morkowski J.S. 2000].
3.2.2 HPLC-Analyse
Als analytische Methode ist die Flüssigchromatographie, zu der die HPLC
zählt, zur Auftrennung von Molekülgemischen jeglicher Art geeignet.
Ursprünglich bezeichnete HPLC die Hochdruckflüssigkeitschromatographie
(high pressure liquid chromatography), die sich in den 1960er Jahren aus der
Säulenchromatographie entwickelt hat [Lindsay S. 1987]. Seitdem eine
grundlegende Verbesserung der für die analytische Methode verwendeten
Gerätschaften, insbesondere der Säulenmaterialien mit Verwendung immer
kleinerer Partikel, stattgefunden hat, wird seit Ende der 1970er Jahre von der
Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
chromatography,
HPLC)
(high
performance
gesprochen.
liquid
Die
Hochleistungsflüssigkeitschromatographie ist als analytische Methode dazu in
der Lage, sowohl flüchtige als auch nicht flüchtige Substanzen nicht nur
Methode
129
aufzutrennen, sondern über den Vergleich mit Standards auch zu identifizieren
und zu quantifizieren [Snyder L.R., Kirkland J.J. 1979] und kommt häufig zur
quantitaiven Bestimmung von Arzneimittelkonzentrationen im menschlichen
Blutplasma
bzw.
Blutserum
im
Rahmen
des
Therapuetischen
Drug
Monitorings zum Einsatz.
3.2.2.1 Funktionsweise
Wie bei anderen chromatographischen Analyseverfahren macht man sich auch
bei der HPLC die unterschiedliche Verteilung der einzelnen Bestandteile eines
Substanzgemisches zwischen einer mobilen Phase (Laufmittel), in die es
eingebracht wird, und einer stationären, meist festen, Phase, abhängig von der
Partikelgröße sowie den Wechselwirkungen des Substrates mit mobiler bzw.
stationärer Phase, zu Nutze. Der analytischen Trennsäule, welche die
eigentliche Auftrennung der zu analysierenden Substanz im Hinblick auf deren
Identifizierung und Quantifizierung vornimmt, ist eine Extraktionskartusche
vorgeschaltet, durch welche zunächst ein Lösungsmittelgemisch (Laufmittel,
mobile Phase) gemeinsam mit der zu analysierenden Probe gepumpt wird. Die
Extraktionskartusche, welche sich als Methode der Festphasenextraktion einen
physikalischen Extraktionsprozess, der analog zur Säulenchromatographie
zwischen einem Eluenten und einem Sorbens stattfindet, zu Nutze macht, dient
durch die Auswahl spezifisch geeigneter Substanzen für die feste und flüssige
Phase durch die Entfernung störender Matrixbestandteile aus der zu
analysierenden Probe der Probenaufreinigung bzw. Probenanreicherung. Die
zu analysierenden Serumproben müssen zunächst vor der Passage der
analytischen HPLC-Säule von Proteinen bereinigt werden, da diese zur
Zerstörung der Trennsäule führen würden. Dies geschieht durch onlineExtraktion, was bedeutet, dass die Proben nicht manuell aufgereinigt und durch
den Einsatz verschiedener Chemikalien von Proteinen befreit werden, sondern
dass dies nach Aufgabe der Probe ins HPLC-System automatisch durch eine
integrierte
Extraktionskartusche
vorgenommen
wird.
Hierfür
wird
der
Eluentenstrom (Eluent 1) mitsamt der zu analysierenden Probe mittels einer
Pumpe (Pumpe 2) durch die Extraktionskartusche gepumpt, sodass die
Methode
130
Proteine bei entsprechender Wahl des Materials des Sorbens an dieser festen
Phase der Extraktionskartusche adsorbiert werden, während Eluent und Probe
dieses unbeeinträchtigt passieren können und das nunmehr proteinfreie
Gemisch aus Laufmittel und Probe den weiteren analytischen Prozess
durchlaufen kann. Im Rahmen des Analysedurchlaufs wird die zu analysierende
Substanz anschließend durch ein Schaltventil auf eine zweite Pumpe (Pumpe
1) gelenkt und durch diese gelöst in einem weiteren Eluenten (Laufmittel,
mobile Phase) (Eluent 2) mit hohem Druck durch ein Rohr, die sogenannte
Trennsäule gepumpt, das die stationäre Phase, meist Kieselgel, poröses Glas,
Hydroxylappatit oder Aluminiumoxid [Kawasaki T. 1991; Laurent C. et al. 1983]
mit einer Porengröße von zumeist 3 bis 10 µm [Buchmeiser M.R. 2001] enthält,
an welches bestimmte chemisch funktionelle Gruppen, die spezifische
Wechselwirkungen mit den einzelnen Bestandteilen der zu analysierenden
Substanz eingehen, gekoppelt sind, diese unterschiedlich lang und stark binden
und so zur Auftrennung des Substanzgemisches führen. Die Wahl der
Eigenschaften bzw. Kombination von mobiler und stationärer Phase richtet sich
nach dem aufzutrennenden Substanzgemisch und kann durch Einflussnahme
auf die Untersuchungsbedingungen, beispielsweise die Umgebungstemperatur
beeinflusst werden. In Abhängigkeit vom Material von stationärer und mobiler
Phase sowie vom zu analysierenden Gemisch kommen verschiedene
Wechselwirkungen
wie
Ionenbindungen,
Van-Der-Waals-Kräfte
Wasserstoffbrückenbindungen, etc. zur Geltung. Je nach verwendeter Säule
wird zwischen der Normalphase HPLC, bei der die stationäre Phase der
analytischen Trennsäule charakteristischerweise freie OH-Gruppen an der
Oberfläche
aufweist,
die
aufgrund
ihrer
Polarität
in
erster
Linie
Wasserstoffbrückenbindungen mit polaren Molekülen eingehen, und der in
diesem Fall verwendeten Reversed-Phase HPLC, welche durch die Kopplung
von langen Kohlenwasserstoffketten an die stationäre Phase eine unpolare
Oberfläche aufweist, unterschieden. Die Stärke der Elutionskraft der mobilen
Phase und somit auch die Retentionszeiten, die vom Detektor aufgezeichnet
werden, bemessen sich an der Polarität des Eluenten, also der mobilen Phase.
Während bei der Normalphase HPLC in Kombination mit der polaren
Methode
131
Oberfläche der stationären Phase meist eine unpolare bzw. schwach polare
mobile Phase zur Elution verwendet wird und somit lipophile Substanzen zwar
leicht, polare jedoch schwer eluiert werden, so findet die Reverse-Phase HPLC
mit der Kombination aus apolarer Oberfläche der stationären Phase und polarer
mobiler Phase im Falle der Auftrennung polarer Substanzen häufig Anwendung,
da diese aufgrund geringerer Interaktionen mit der analytischen Trennsäule
vom polaren Laufmittel rascher ausgespült werden und daher früher
detektierbar sind, die Substanzen also geringere Retentionszeiten aufweisen.
Bei der Entwicklung dieser Methode zum quantitativen Nachweis von
Aripiprazol und Dehydroaripiprazol kam eine Reversed-Phase HPLC mit einer
analytischen Trennsäule mit apolarer Oberfläche aus Kieselgel und eine polare
mobile Phase aus Wasser und zehn Prozent Acetonitril zum Einsatz. Das
eingesetzte HPLC-Analyseverfahren stellt ein isokratisches System dar, was
bedeutet, dass die Zusammensetzung der mobilen Phase über die gesamte
Zeit der Auftrennung an der analytischen Säule gleich ist, im Gegensatz zur
Gradiententrennung, bei der die Zusammensetzung des Laufmittels während
des Analysevorgangs kontinuierlich variiert wird. Ein Detektor, in diesem Fall ein
UV-Detektor, registriert die in zeitlicher Abfolge eluierten Bestandteile des
Gemisches
anhand
der
für
die
jeweilige
Komponente
spezifischen
Eigenschaften und Wechselwirkungen. Anstelle eines UV-Detektors können
auch
Massenspektrometer,
Fluoreszenzdetektoren,
Lichtstreudetektoren,
Leitfähigkeitsdetektoren und Brechungsindexdetektoren zum Nachweis der zu
analysierenden Substanzen eingesetzt werden. Die einzelnen Bestandteile
werden entsprechend der Ausprägung der Interaktionen mit der mobilen bzw.
stationären Phase zu unterschiedlichen, jedoch für ein und dieselbe Substanz
konstant spezifischen Zeiten vom Detektor registriert. Bei schwachen
Wechselwirkungen ist aufgrund eines kurzen Verbleibens der Substanz in der
Trennsäule von einer frühen Retentionszeit, bei starken Interaktionen aufgrund
eines langen Verbleibens in der Trennsäule von einer späten Retentionszeit
auszugehen. Das Ergebnis der HPLC-Analyse ist ein Chromatogramm, welches
die Signalintensitäten als Peaks über die Zeit graphisch darstellt. Die
Identifikation der Substanzen erfolgt über den Abgleich der Retentionszeiten
Methode
132
bzw. das zeitliche Auftreten der jeweiligen Peaks mit dem bekannter
Substanzen; die quantitative Bestimmung erfolgt über den Vergleich der
detektierten Peak-Höhen bzw. Peak-Flächen mit denen definierter Standards
[Snyder L.R. et al. 2012].
3.2.2.2 Aufbau der HPLC-Apparatur (HPLC Serie Agilent 1100)
Vorratsgefäß mit Eluent
Aus einem Vorratsgefäß wird der Eluent (mobile Phase, Laufmittel)
angesaugt.
Probeaufgabesystem
o Autoinjektor
Der Autoinjektor durchsticht als beweglicher Arm das Septum des
Analysevials, zieht bereitgestellte Probevolumina automatisch auf,
injiziert diese in das System und durch Öffnen eines 6-WegeVentils wird der Eluentenfluss über die Probe zunächst auf die
Extraktionskartusche und anschließend auf die Trennsäule
gelenkt.
HPLC-Pumpensystem
Das HPLC-Pumpensystem besteht aus zwei separat arbeitenden
Pumpen sowie einem Schaltventil. Nachdem die eine Pumpe (Pumpe 2)
die Mobile Phase 1 mitsamt der zu analysierenden Probe im Zuge der
Probenaufreinigung zur online-Extraktion auf die Extraktionskartusche
gepumpt hat, gelangt die zu analysierende Probe durch ein Schaltventil
zur zweiten Pumpe (Pumpe 1), die diese, gelöst in Eluent 2, zur
quantitativen Bestimmung auf die analytische Trennsäule pumpt.
Degaser
Während große Luftblasen durch die Pumpe aus dem Eluenten entfernt
werden, werden kleinere durch den in der HPLC-Apparatur integrierten
Degaser automatisiert entfernt, sodass dies nicht manuell im Rahmen
der Vorbereitung vorgenommen werden muss. Im Eluenten gelöstes Gas
Methode
133
wird durch Anlegen eines Vakuums durch den porösen Teflonschlauch
des Degasers herausgezogen.
Druckkompensationsschleife
Um einen möglichst gleichmäßigen und konstanten Fluss ohne
Druckschwankungen für eine störungsarme Registrierung der Signale zu
erzielen,
werden
Pulsationen
abgedämpft
und
durch
einen
Druckaufnehmer geleitet, der den Druck, der, da Änderungen desselben
auf Störungen des Systems und des Analyseflusses hindeuten können,
während der Messung überwacht werden sollte, misst und aufzeichnet.
Extraktionskartusche
Die Extraktionskartusche dient der Probenaufbereitung und löst mittels
Festphasenextraktion alle Proteine aus dem Gemisch aus Laufmittel und
zu analysierender Probe heraus. Die Proteine werden an der festen
Phase der Extraktionskartusche adsorbiert, während Eluent und Probe
diese problemlos passieren können.
Analytische Trennsäule und Säulenofen
Die
Trennsäule
enthält
die
stationäre
Phase,
meist
chemisch
modifiziertes Kieselgel von porösem, schwammartigem Charakter, zur
Adsorption und Auftrennung des Substanzgemisches nach definierten
Mechanismen.
Im
Hinblick
auf
gleichbleibende
Untersuchungsbedingungen sorgt der Säulenofen für eine konstante
Temperatur innerhalb des gesamten HPLC-Systems, die variabel
eingestellt werden kann. In diesem Fall liegt die Temperatureinstellung
bei 25 Grad Celsius.
UV-Detektor
Je nach Art und Eigenschaften der Probe wird UV-Licht einer bestimmten
Wellenlänge durch die Messküvette sowie eine Vergleichsküvette geleitet
und das aus der Absorption des UV-Lichtes durch die jeweilige Substanz
resultierende elektrische Signal aufgezeichnet.
Methode
134
HPLC-Einheit
Anzeige, Aufzeichnung und Einstellungsmöglichkeit von Variablen wie
Durchflussrate, Temperatur und Druck.
Auswertungssystem
Ein Rechner mit entsprechender Software registriert die Messungen und
ermöglicht eine Darstellung, Auswertung und Analyse der erstellten
Chromatogramme am Monitor [Snyder L.R. et al. 2012].
Nachfolgend ist das zur Entwicklung der Analysemethode von Aripiprazol und
dessen aktivem Metaboliten eingesetzte HPLC-Gerät der Serie Agilent 1100
abgebildet.
b
a
i
a
f
c
g
d
h
e
Abbildung 3: Aufbau HPLC-Gerät der Serie Agilent 1100.
Methode
135
a) Solvent Rack
b) Eluenten, Vorrats- und Abfallgefäße
c) Degaser
d) Pumpe 1 (analytische Säule)
e) UV-Lampe/UV-Detektor
f) Pumpe 2 (Extraktionskartusche)
g) Autosampler
h) Säulenofen
i) Auswertungssystem (hier nur Abbildung des Monitors)
Die eingesetzte Methode basiert neben der eigentlichen analytischen
Trennsäule auf einem zwei über ein Schaltventil miteinander verbundene
Pumpen
sowie
eine
Extraktionskartusche
der
analytischen
umfassenden
System,
Trennsäule
sodass
vorgeschalteten
im
Laufe
des
Analyseprozesses zwei sich in der Zusammensetzung unterscheidende
Eluenten zum Einsatz kommen. Zum einen kommt eine mobile Phase bzw. ein
Eluent zum Einsatz, der die Probe durch die Extraktionskartusche spült, zum
anderen das Laufmittel, welches die Probe durch die analytische Säule spült.
Da die Zusammensetzung des Laufmittels im Laufe des eigentlichen
analytischen Prozesses beim Durchlaufen der analytischen Trennsäule nicht
variiert wird, kann hierbei von einem isokratischen System, welches sich durch
eine
identische
Zusammensetzung
der
mobilen
Phase
während
des
analytischen Prozesses auszeichnet, gesprochen werden. Der Eluent 1,
welcher also durch die Extraktionskartusche gepumpt wird, setzt sich aus
Wasser und Acetonitril, der Eluent 2, welcher die analytische Säule passiert,
setzt sich aus Wasser, Acetonitril und Natriumhydrogenphosphat zusammen
und hat einen pH-Wert von 3,42. Zur Gewährung eines gleichbleibenden
Flusses im Analysesystem sowie zur Vermeidung eventuell auftretender
Störpeaks muss die mobile Phase frei von gelösten Gasen sein. Zu diesem
Methode
136
Zweck erfolgt eine Entgasung der mobilen Phase durch den in der HPLCApparatur integrierten Degaser.
Nach der Aufgabe der Probe kann der Analysedurchlauf gestartet werden.
Zunächst injiziert der Autosampler die Probe durch das 6-Wege-Ventil ins
System. Die ersten sieben Minuten des insgesamt 25 Minuten dauernden
Analysedurchlaufs pumpen beide Pumpen, also die Pumpe 2, die Eluent und
Probe durch die Extraktionskartusche pumpt sowie die Pumpe 1, welche Eluent
und Probe durch die analytische Säule pumpt, gemeinsam mit einem Druck von
ungefähr 76 bar. Anschließend nimmt der Druck der Pumpe 2, die auf die
Extraktionskartusche pumpt, für zehn Minuten auf etwa 12 bar ab, da davon
ausgegangen
wird,
dass
der
gesamte
Inhalt
des
Analysevials
die
Extraktionskartusche durchlaufen hat. Im Gegenzug nimmt der Druck der
Pumpe 1 auf die analytische Säule für diese zehn Minuten auf etwa 88 bar zu,
um nun die zu analysierende Substanz vollständig dem eigentlichen
Analyseprozess in der analytischen Säule zuzuführen. Die letzten acht Minuten
des Analysedurchlaufs pumpen beide Pumpen wieder mit identischem Druck
von etwa 76 bar. Die beiden Pumpen 1 und 2 sind über ein Schaltventil
miteinander verbunden.
Bei der HPLC-Apparatur handelt es sich um ein Gerät der Serie Agilent 1100
der Firma Agilent Technologies, die sich aus einem Autosampler, einem HPLCPumpensystem bestehend aus zwei über ein Schaltventil miteinander
verbundenen
Pumpen,
einer
Extraktionskartusche,
einer
analytischen
Trennsäule mit Säulenofen und einem Wellenlängendetektor zusammensetzt.
Im Anschluss an einen Analysedurchlauf sollte das HPLC-System zur
Vermeidung der Verschleppung von Substanzen, die zu Interferenzen bei
weiteren
Analysedurchläufen
Messergebnisse
führen
und
könnten
und
Verfälschungen
um
die
der
zukünftigen
Reproduzierbarkeit
der
Analyseergebnisse gewähren zu können, durchgespült werden. Hierzu kann
direkt im Anschluss an den Durchlauf einer Messserie ein Analysevial mit
reinem, für den HPLC-Gebrauch geeignetem Wasser in das System
aufgegeben werden. Dieses passiert den Analysedurchlauf wie eine zu
untersuchende Probe und dient dazu, die analytische Säule von eventuellen
Methode
Verunreinigungen
zu
säubern
und
137
soll
so
durch
Vermeidung
von
Verschleppungen in zukünftige Analysedurchläufe die einwandfreie Qualität und
Reproduzierbarkeit der Analyseergebnisse sicherstellen. Zusätzlich sollte im
Anschluss an den Durchlauf des reinen Wasser enthaltenden Analysevials bzw.
im Falle eines Verzichtes auf diesen zusätzlichen Spüldurchlauf direkt im
Anschluss an die Probeserie bei der Aufgabe der Proben auf die Ein- bzw.
Aufgabe einer internen Spüleinheit des Analysesystems geachtet werden. Dies
erfolgt durch die Eingabe des Begriffes „Blank“ im Probeaufgabesystem als
Kennzeichnung der fiktiven Probe im Anschluss an die letzte zu analysierende
Probe bzw. an den Durchlauf mit reinem Wasser. Dieser Befehl führt zu einem
internen Spüldurchlauf des HPLC-Gerätes, welcher das Analysesystem von
eventuellen Verunreinigungen bzw. Verschleppungen befreien soll. Am Ende
einer Messserie bzw. über Nacht wird das HPLC-System in einen Ruhemodus
versetzt. Beide Pumpen sollten bei einer geringen Durchflussrate von 0,05
ml/min bis zum nächsten Analysedurchlauf weiterarbeiten. Dabei wird durch
zirkulierendes Pumpen des Eluenten im Kreislauf vom Vorratsgefäß durch die
HPLC-Apparatur zum Vorratsgefäß zurück ein ausreichender Eluentenfluss
sichergestellt und das Austrocknen der HPLC-Anlage vermieden. Beim
nächsten
Einsatz
muss
lediglich
die
Zirkulation
des Eluentenstromes
unterbrochen und der Strom des Eluenten vom Vorratsgefäß über das
Durchlaufen des Analysesystems zur Sammlung in einem Abfallbehältnis
eingestellt werden. Die analytische Trennsäule sollte nach etwa drei Monaten,
bei intensiver Nutzung bzw. Verdacht auf eventuelle Beeinträchtigungen der
Messergebnisse
aufgrund
einer
Abnutzung
bzw.
Beschädigung
der
analytischen Säule gegebenenfalls auch früher gewechselt werden. Der Preis
für drei dieser analytischen Trennsäulen liegt bei etwa 782,30 Euro (Stückpreis
etwa 260,8 Euro).
Die der eigentlichen analytischen Trennsäule vorgeschaltete sogenannte Extraktionskartusche bzw. Probenvorbereitungssäule, welche die Serumprobe
mittels online-Festphasenextraktion von Proteinen bzw. eventuell interferierenden Matrixbestandteilen befreit und in ein einwandfreies, der HPLC-Analyse
zuführbares Eluat vorbereitet, sollten nach etwa vier bis sechs Wochen, bei
Methode
138
Zeichen der Abnutzung bzw. bei intensivem Gebrauch gegebenenfalls auch
früher, ausgetauscht werden. Fünf dieser Extraktionskartuschen kosten etwa
143 Euro (Stückpreis etwa 28,60 Euro).
3.2.3 Durchführung der analytischen Bestimmung von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol mittels HPLC
3.2.3.1 Beschreibung der Methodik
Nachfolgend wird die Entwicklung einer bioanalytischen Methode zur
Identifizierung und Quantifizierung von Aripiprazol sowie dessen Metaboliten
Dehydroaripiprazol in Humanserum mittels HPLC in Kombination mit UVDetektion dargelegt. Die Entwicklung orientiert sich hierbei an bereits
etablierten Analyseverfahren an derselben HPLC-Apparatur zum Nachweis von
beispielsweise Amitriptylin, Citalopram oder Fluoxetin. Nach einer Modifikation
bereits etablierter Nachweismethoden durch die Auswahl spezifisch geeigneter
Materialien und Chemikalien entsteht so eine auf die Aufarbeitung und
Bestimmung
von
Aripiprazol
und
Dehydroaripiprazol
anwendbare
Analysemethode.
3.2.3.2 Standardlösungen
3.2.3.2.1 Erstellung der Standardlösungen
Als Grundlage für die Identifikation sowie Quantifizierung der zu analysierenden
Substanzen sowie zur Qualitätskontrolle aller nachfolgenden Messungen muss
zunächst
eine
bestimmenden
Standardreihe
Substanzen
mit
erstellt
bekannten
werden.
Konzentrationen
Die
der
Identifikation
zu
und
Konzentrationsbestimmung der unbekannten Substanzen erfolgt über den
Abgleich der Retentionszeiten sowie der Höhe bzw. Fläche der Peaks der
Serumproben mit denen der definierten Konzentrationen, anhand derer die
Standardreihe erstellt wurde. Als Basis für weitere Verdünnungsschritte wird
zunächst eine Stocklösung durch Einwiegen von 1 mg der Reinsubstanz
Aripiprazol in einem Reagenzglas und Lösen in 1 ml reinem Methanol
hergestellt. Dehydroaripiprazol steht bereits in einer Lösung einer Konzentration
Methode
139
von 1 mg/ml in Methanol mit 5 % 1-normaler Salzsäure in Glasampullen zur
Verfügung. Damit stehen zwei Stocklösungen der Konzentrationen 1mg/ml
Aripiprazol
bzw.
Dehydroaripiprazol
zur
Verfügung.
Aufgrund
der
unvollständigen Löslichkeit der Reinsubstanz Aripiprazol bei reiner Zugabe und
Schütteln des Methanol muss das gläserne Reagenzglas nach Zugabe des
Methanol in einem Wasserbad bei mäßiger Hitze bis zur vollständigen Lösung
aller festen Bestandteile etwa fünf Minuten lang ständig bewegt werden. Für
alle weiteren Verdünnungsschritte wird auf eine Wasser/Methanol-Mischung
des Verhältnisses 2:1 zurückgegriffen. Ziel ist es, eine 0,1 mg/ml-Lösung von
Aripiprazol und Dehydroaripiprazol zu erhalten. Hierzu werden folgende
Pipettierschritte vorgenommen:
Als
1 ml der 1 mg/ml-Aripiprazol-Stocklösung und
1 ml der 1 mg/ml-Dehydroaripiprazol-Stocklösung werden in
8 ml Wasser/Methanol-Mischung des Verhältnisses 2:1 pipettiert.
nächster
Verdünnungsschritt
wird
eine
1000
ng/ml-Lösung
Aripiprazol/Dehydroaripiprazol angestrebt. Hierzu werden folgende weitere
Verdünnungen vorgenommen:
10 µl der 0,1 mg/ml-Aripiprazol-/Dehydroaripiptazol-Lösung werden zu
990
µl
der Wasser/Methanol-Mischung
des
Verhältnisses
2:1
gegeben.
Nun
erfolgt
die
Herstellung
einer
500
ng/ml-Lösung
Aripiprazol/Dehydroaripiprazol nach folgendem Pipettierschema:
5 µl der 0,1 mg/ml-Aripiprazol-/Dehydroaripiptazol-Lösung werden zu
990
µl
der Wasser/Methanol-Mischung
des
Verhältnisses
2:1
gegeben.
Unter Berücksichtigung dieses Verdünnungsprinzips werden Aripiprazol/Dehydroaripiprazol-Lösungen der Konzentrationen 1000 ng/ml, 500 ng/ml, 100
ng/ml sowie 50 ng/ml hergestellt.
Methode
140
3.2.3.2.2 Aufbewahrung der Standardlösungen
Zur Gewährleistung der gleichbleibenden Qualität und Güte der auf diese
Weise
hergestellten
Lösungen
sowie
zur
Vermeidung
von
Konzentrationsverschiebungen und damit einhergehenden Verfälschungen der
Messergebnisse werden die Standardlösungen aliquotiert und so klein
portioniert in Eppendorf Cups bzw. die Stocklösung im für die Herstellung
benutzten Reagenzglas aus Glas eingefroren [Eppendorf 2007; Schott 2007].
Damit können diese Mischungen bei Bedarf für weitere Verdünnungen und
Messungen herangezogen werden; Qualitätsverluste sind weder durch
Interaktionsprozesse von Aufbewahrungsgefäß und zu analysierender Substanz
noch durch die Temperaturveränderungen bei Einfrierungs- bzw. Auftauprozess
zu erwarten [Eppendorf 2007; Schott 2007]. Die für die Erstellung der
Standardreihe bzw. für die Qualitätskontrolle der Messergebnisse auf diese
Weise hergestellten Lösungen können durch Lagerung bei Minus 20 Grad
Celsius und unter Lichtausschluss für mindestens ein Jahr aufbewahrt werden,
ohne dass daraus Veränderungen der analytischen Messergebnisse resultieren
[Sachse J. et al. 2005; Sachse J. 2005]. Die Aufbewahrungsbehältnisse sollten
jedoch zudem immer mit dem Herstellungsdatum der im Inneren befindlichen
Lösung beschriftet werden, um einen Gebrauch nach Ablauf von drei Monaten
nach Herstellungsdatum möglichst zu vermeiden [Sachse J. 2005].
3.2.3.3 Extraktion
Zur
Ermöglichung
Analysedurchlaufs
eines
müssen
störungsfreien
interferierende
chromatographischen
Matrixbestandteile
durch
Festphasenextraktion aus der Serumprobe entfernt werden. Hierzu werden der
eigentlichen
analytischen
Trennsäule
Extraktionskartuschen
bzw.
Probenvorbereitungssäulen vorgeschaltet, welche die Serumprobe durch
Festphasenextraktion von Proteinen befreien und in ein einwandfreies, der
HPLC-Analyse zuführbares Eluat vorbereiten.
Methode
141
Im Gegensatz zur manuellen Aufbereitung der Proben mit verschiedenen
Chemikalien
erfolgt
die
Extraktion
in
diesem
Fall
mittels
online-
Festphasenextraktion, also automatisiert durch eine in das HPLC-Gerät
integrierte Extraktionskartusche. Ähnlich einer analytischen Trennsäule verfügt
diese auch über eine feste Phase, ein Sorbens, durch welche ein Eluent samt
Probe gepumpt wird. Die Wahl des Materials der festen Phase erfolgt
entsprechend der zu extrahierenden Bestandteile. In diesem Fall soll die Probe
von Protein, welches im Analyseprozess zu einer Beschädigung der
analytischen Säule führen würde, bereinigt werden, sodass diese Proteine von
der festen Phase der Extraktionskartusche adsorbiert werden während das
Laufmittel samt Probe diese ungehindert passieren können.
3.2.3.4 Berechnung
Besondere Bedeutung für die Berechnung der Konzentration der zu
analysierenden Substanz aus dem Chromatogramm haben die Höhe der Peaks
sowie die Fläche unter dem Peak. Zur Berechnung der Konzentration, die
proportional zur Fläche unter dem Peak ist, muss die Fläche unter dem Peak
der Substanz unbekannter Konzentration mit der Fläche derselben Substanz
einer definierten Konzentration verglichen werden. Hierfür stehen grundsätzlich
zwei verschiedene Methoden zur Verfügung: Die Berechnung der Konzentration
durch Abgleich mit einem externen Standard und, wie im Falle dieser Arbeit, die
Berechnung der Konzentration durch Abgleich der unbekannten Probe mit
einem internen Standard.
3.2.3.4.1 Externer Standard
Durch die Analyse der in Frage stehenden Substanz einer bestimmten
Konzentration erhält man einen bestimmten Peak sowie ein bestimmtes
Verhältnis zwischen der Fläche unter dem Peak sowie der Konzentration.
Diesen Faktor, also dieses Verhältnis zwischen Peakfläche und Konzentration
verwendet man zur Analyse der zu bestimmenden Proben.
Methode
142
3.2.3.4.2 Interner Standard
Der interne Standard stellt einen der zu analysierenden Substanz ähnlichen
Stoff dar, von dem der unbekannten Probe eine definierte Konzentration
zugegeben wird und der gemeinsam mit der Probe den Analyseprozess
durchläuft. Der interne Standard sollte dabei einen gut von der zu
analysierenden
Substanz
abgrenzbaren
Peak,
also
eine
ausreichend
unterschiedliche Retentionszeit, aufweisen. Die Berechnung der Konzentration
der unbekannten Probe erfolgt über den Abgleich mit dem bzw. das Verhältnis
zum internen Standard. Das Verhältnis der Peakhöhen von Aripiprazol bzw.
Dehydroaripiprazol zum internen Standard ist über einen Konzentrationsbereich
von
50
ng/ml
bis
1000
Dehydroaripiprazolkonzentration
ng/ml
proportional.
der
Aripiprazol-
Zur
Berechnung
bzw.
des
Korrelationskoeffizienten wird eine lineare Regressionsgerade aus den
Peakhöhen bekannter Aripiprazol- bzw. Dehydroaripiprazolkonzentrationen in
humanem Reinserum aufgestellt. Die Konzentration der Standardlösungen, aus
denen anschließend die Standardreihe entsteht, die als Grundlage zur
Bestimmung
der
unbekannten
Konzentrationen
von
Aripiprazol
und
Dehydroaripiprazol herangezogen wird, wird jeweils in Relation zu der
Peakhöhe des internen Standards ermittelt.
Als interner Standard in der
vorliegenden Arbeit dient D-Doxepin einer Konzentration von 2,5 μg/ml mit einer
Retentionszeit von 11,05 bis 11,09 Minuten.
Methode
143
3.2.3.4.3 Standardreihe
Die Erstellung der Standardreihe erfolgt unter Verwendung von reinem
Humanserum,
dem
internen
Standard
sowie
den
zuvor
hergestellten
Standardlösungen der Konzentrationen 50 ng/ml, 100 ng/ml, 500 ng/ml und
1000 ng/ml Aripiprazol/Dehydroaripiprazol. In einem Eppendorf-Tube werden
folgende Substanzen zusammenpipettiert:
200 µl reines Humanserum
20 µl eine der Standardlösungen definierter Konzentration
20 µl des internen Standards
Anschließend
wird
das
Gefäß
gut
verschlossen,
die
Lösung
mittels
automatischen Schüttlers gut durchmischt, in ein HPLC-Analysevial über- und
dem HPLC-System zugeführt. Diese Prozedur wird mit den Standardlösungen
der Konzentrationen 50 ng/ml, 100 ng/ml, 500 ng/ml und 1000 ng/ml
Aripiprazol/Dehydroaripiprazol durchgeführt und im Anschluss daran erfolgt die
Erstellung einer aus vier Punkten bestehenden Standardreihe. Die Bestimmung
unbekannter Konzentrationen von Aripiprazol und Dehydroaripiprazol erfolgt
über den Abgleich und die Bestimmung des Verhältnisses der Peakhöhen der
unbekannten Konzentrationen zum internen Standard mit der jener bekannten
Konzentrationen zum internen Standard, die in Form dieser linearen
Regressionsgeraden als Standardreihe die Grundlage der Auswertung bilden.
Die Erstellung der Standardfunktion wurde mit einer durch den Ursprung
verlaufenden („Linear-through-origin“-)Funktion erstellt und die Bestimmung der
Konzentrationen der Standardlösungen erfolgte in Abhängigkeit von der Höhe
der Peaks des internen Standards. Mit Korrelationsdeterminanten von 0,99982
für Aripiprazol und 0,99973 für Dehydroaripiprazol weist die Funktion Linearität
auf. Nachfolgend sind die Wertetabelle sowie die daraus entwickelten
Standardreihen für Dehydroaripiparzol und Aripiprazol einschließlich der
Retentionszeiten abgebildet.
Methode
144
Abbildung 4: Wertetabelle Aripiprazol und Dehydroaripiprazol in Bezug zum
internen Standard D-Doxepin sowie Einstellung der Auswertungsparameter.
Methode
145
Abbildung 5: Schaubilder der Funktionen der Standardreihen für Aripiprazol und
Dehydroaripiprazol.
Methode
146
3.2.3.5 Chromatographische Analyse
3.2.3.5.1 Erstellung der Analysemethode
Sowohl zur Entwicklung der Standardreihe als auch für die Analyse und
Auswertung der unbekannten Proben müssen im Auswertungsprogramm
Agilent
ChemStation
aus vorgegebenen
Optionen
die
entsprechenden
Analysemodalitäten und Analyseeinstellungen ausgewählt werden. Unter
anderem muss zur Erstellung einer neuen Standardreihe eingestellt werden,
dass die Auswertung in Bezug zum internen Standard erfolgen, als Einheit für
die Konzentrationen ng/ml und zur Kalibration der Standardreihe eine durch den
Ursprung verlaufende, lineare Funktion verwendet werden soll.
3.2.3.5.2 Chromatographische Auswertung
Verschiedene Parameter des Durchlaufs der zu analysierenden Proben durch
das HPLC-System wie Durchflussrate, Injektionsvolumen und Wellenlänge,
Laufzeit,
Temperatur
sind
variabel,
können
Ausiwrkungen
auf
das
Analyseergebnis haben und müssen vor Beginn der Analyse definiert werden.
Hierfür werden folgende Einstellungen gewählt: Die Durchflussrate beträgt für
Pumpe
1
(analytische
Säule)
1,0
ml
pro
Minute,
für
Pumpe
2
(Extraktionskartusche) 1,3 ml pro Minute, als Injektionsvolumen werden 50 µl
gewählt und die Wellenlänge liegt bei 214 nm. Die Laufzeit beträgt 25 min bei
einer Temperatur von 25 Grad Celsius, die mithilfe des in die Apparatur
integrierten Säulenofens aufrechterhalten wird. Nach Einstellung dieser
Analysemodalitäten können die Proben dem Analysedurchlauf zugeführt
werden. Nachfolgend ist das Chromatogramm einer Standardlösung der
Konzentration
100
ng/ml
Aripiprazol/Dehydroaripiprazol
inklusive
der
Ergebnisse von Aripiprazol und Dehydroaripiprazol bezüglich Retentionszeit,
Höhe der Peaks sowie Menge in Relation zum internen Standard D-Doxepin.
Methode
Abbildung 6: Chromatogramm einer Standardlösung der Konzentration 100
ng/ml Aripiprazol/Dehydroaripiprazol.
147
Methode
148
3.2.3.6 Blutproben
Im Anschluss an die Entwicklung der analytischen Methode wurden im Zeitraum
vom 18.08.2009 bis 05.02.2014 32 Blutproben von Kindern und Jugendlichen
sowie Erwachsenen im Alter zwischen fünf und 65 Jahren bei Blutabnahme,
davon 16 Blutproben von weiblichen und 16 Blutproben von männlichen
ProbandInnen,
der
Klinik
für
Psychiatrie
und
Psychotherapie
des
Universitätsklinikums Freiburg, der Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und
Psychosomatik im Kindes- und Jugendalter des Universitätsklinikums Freiburg
sowie von erwachsenen Patienten der Psychiatrischen Institutsambulanz des
Zentrums für Psychiatrie Weissenau, welche mit dem atypischen Neuroleptikum
Aripiprazol psychopharmakologisch behandelt werden, gesammelt und aus
dem daraus gewonnenen Blutserum die Konzentrationen von Aripiprazol sowie
von Dehydroaripiprazol mittels der neu etablierten HPLC-Methodik ermittelt.
Aufgrund von mehrfacher Blutabnahme im Falle mehrerer ProbandInnen
handelt es sich bei dem Patientenkollektiv um 27 Individuen, 14 Frauen und 13
Männer,
handelt.
Das
Durchschnittsalter
des
Patientenkollektives
bei
Blutentnahme beträgt 34 Jahre. Während die erwachsenen Patienten ein
Durchschnittsalter von 38 Jahren aufweisen, so liegt das Durchschnittsalter der
Kinder bzw. Jugendlichen bei 12,2 Jahren. Die weiblichen Probandinnen sind
durchschnittlich
37,4
Jahre
alt,
während
die
männlichen
Probanden
durchschnittlich 30,6 Jahre alt sind. Begleitend zu 18 der 32 Blutproben, das
heißt bei 16 ProbandInnen, liegen Angaben hinsichtlich des Körpergewichtes
vor. Das durchschnittliche Körpergewicht dieser 16 ProbandInnen beträgt zum
Zeitpunkt der Blutabnahme 79,6 Kilogramm. Im Zeitraum vom 18.08.2009 bis
05.02.2014 wurden im Universitätsklinikum Freiburg 19 Blutproben von 16
verschiedenen PatientInnen, die zum Zeitpunkt der Blutentnahme unter einer
Psychopharmakotherapie mit dem atypischen Neuroleptikum Aripiprazol
standen, gesammelt.
Methode
149
Die Laboranforderungen des Neuropharmakologischen Forschungslabors
sehen neben dem PatientInnennamen, dem Geburtsdatum, der Adresse, der
Identifikationsnummer und der gewünschten Untersuchung das Ausfüllen
weiterer Felder vor, die für die Interpretation des Analyseergebnisses im
Rahmen des Therapeutischen Drug Monitorings von Relevanz sein könnten.
Hierzu zählen das Gewicht, die Körpergröße, die Hauptdiagnose, weitere
somatische Begleiterkrankungen, der Nikotinabusus, die Einnahme von
Contrazeptiva sowie die Begleitmedikation. Um die Begleitmedikation näher zu
definieren sollen zudem die Dosis, seit wann diese Dosis eingenommen wird
und der Einnahmemodus angegeben werden sowie Aussagen bezüglich der
Intensität von Wirkung und Nebenwirkungen der Präparate gemacht werden.
Aufgrund fehlender bzw. nur unvollständig ausgefüllter Laboranforderungen ist
eine Interpretation der Analyseergebnisse nur mit Einschränkungen möglich.
Fünf Blutproben stammen aus der Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und
Psychosomatik im Kindes- und Jugendalter, 14 Blutproben aus der Klinik für
Psychiatrie und Psychotherapie des Universitätsklinikums Freiburg. Von einem
Patienten wurde hierfür zu drei verschiedenen Zeitpunkten Blut abgenommen,
bei einer weiteren Patientin erfolgte zu zwei unterschiedlichen Zeitpunkten eine
Blutentnahme, sodass es sich bei dem Freiburger Patientenkollektiv um 16
Individuen handelt. 13 der 16 PatientInnen befinden sich zum Zeitpunkt der
Blutabnahme in ambulanter oder stationärer Behandlung der Klinik für
Psychiatrie und Psychotherapie des Universitätsklinikums Freiburg die übrigen
drei Patienten sind Patienten der Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und
Psychosomatik im Kindes- und Jugendalter der Universitätsklinik Freiburg. Bei
den 13 erwachsenen Patienten handelt sich um neun Frauen und vier Männer
im Alter zwischen 22 und 47 Jahren bei Blutabnahme. Das Durchschnittsalter
aller Freiburger ProbandInnen liegt bei Blutentnahme bei 27,3 Jahren, das
Durchschnittsalter der erwachsenen ProbandInnen beträgt 32,7 Jahre. Die
Patienten der Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik im
Kindes- und Jugendalter sind alle männlich. Ihr Alter liegt bei Blutentnahme
zwischen fünf und 17 Jahren. Das Durchschnittsalter bei Blutabnahme beträgt
12,2 Jahre. Während bei einem Kind bzw. Jugendlichen als Hauptdiagnose eine
Methode
150
Paranoide Schizophrenie sowie zum Zeitpunkt einer Blutentnahme als
somatische
Begleiterkrankung
eine
behandlungsbedürftige
Tuberkulose
vorliegt, ist bei einem weiteren Kind die Hauptdiagnose eines atypischen
Autismus der Grund für die Verabreichung des atypischen Neuroleptikums
Aripiprazol. Beim dritten Kind besteht ein nicht näher bezeichneter Autismus.
Von den 13 erwachsenen PatientInnen liegt bei drei als Hauptdiagnose eine
Paranoide Schizophrenie vor. Bei einer weiteren Patientin bestehen als 1.
Hauptdiagnose eine emotional-instabile Persönlichkeitsstörung des BorderlineTyps
sowie
als
2.
Hauptdiagnose
eine
schizoaffektive
Störung
mit
gegenwärtiger Depression. Bei den übrigen neun PatientInnen sind die
Diagnosen unbekannt. Drei der erwachsenen Patientinnen rauchen, ein Patient
ist Nichtraucher. Von den übrigen PatientInnen liegen keine Aussagen bezüglich
des Nikotinabusus vor. Bei vier der erwachsenen PatientInnen lagen Angaben
zum Körpergewicht vor. Dieses reichte von 65 Kilogramm bis 96 Kilogramm und
lag im Mittel bei 79,5 Kilogramm. Von diesen vier PatientInnen lagen bei nur
zwei PatientInnen Angaben zur Körpergröße vor, sodass nur bei diesen beiden
der Body-Mass-Index mit 22,6 kg/m2 und 32,5 kg/m2 berechnet werden konnte.
Im Zeitraum vom 29.05.2013 bis 23.01.2014 konnten 13 Blutproben von elf
verschiedenen ProbandInnen aus der Psychiatrischen Institutsambulanz des
Zentrums für Psychiatrie Weissenau gesammelt werden. Aufgrund des
ambulanten Behandlungsmodus stehen auch hier nähere Informationen zu den
individuellen PatientInnen nur eingeschränkt zur Verfügung. Alle Patienten
befinden sich in ambulanter Behandlung der Psychiatrischen Institutsambulanz.
Bei den PatientInnen handelt es sich um fünf Frauen und sechs Männer. Die
PatientInnen haben bei Blutentnahme ein Alter zwischen 23 und 65 Jahren. Das
Durchschnittsalter bei Blutentnahme beträgt 43,8 Jahre. Von den elf
PatientInnen leiden acht an einer psychiatrischen Erkrankung der Kategorie
ICD-10-GM Version 2014 F20 – F29 (Schizophrenie, schizotype und wahnhafte
Störungen) [ICD-10-GM-2014]. Hiervon liegt bei fünf der neun PatientInnen eine
Paranoide Schizophrenie vor, bei einer Patientin besteht ein Schizophrenes
Residuum, bei einer anderen Patientin eine wahnhafte Störung und bei einem
weiteren Patienten liegt eine sonstige schizoaffektive Störung vor. In den
Methode
verbleibenden
drei
Fällen
liegen
je
151
einmal
eine
Posttraumatische
Belastungsstörung, Zwangsgedanken und -handlungen, gemischt sowie eine
Psychische und Verhaltensstörung durch Alkohol: Restzustand und verzögert
auftretende
Psychotische
Störung
vor.
Das
Körpergewicht
dieses
Patientenkollektivs rangiert zwischen 65 und 107 Kilogramm mit einem
Durchschnitt von 84,45 Kilogramm. Die letzte Medikamenteneinnahme vor der
Analyse der Konzentration an Aripiprazol bzw. Dehydroaripiprazol fand bei
diesem Patientengut jeweils am Vortag der Blutabnahme statt.
3.2.3.7 Vorbereitung und Lagerung der Blutproben
Zur Konzentrationsbestimmung von Aripiprazol bzw. Dehydroaripiprazol im
Rahmen des Therapeutischen Drug Monitorings wird menschliches Blutserum
bzw. Blutplasma herangezogen. Ziel ist es, die Talspiegelkonzentration des
Präparates im Kumulationsgleichgewicht unmittelbar vor der Gabe der nächsten
Dosis zu messen. Die konkrete Vorgehensweise bei der Blutabnahme, der
Lagerung der Blut- bzw. Serum- oder Plasmaproben und die weitere
Durchführung der Analyse sollte den bereits dargelegten Empfehlungen der
AGNP zum Therapeutischen Drug Monitoring entsprechen [AGNP - TDM group,
Baumann P. et al. 2005]. Hierzu erfolgt bei Patienten der Klinik für Psychiatrie,
Psychotherapie und Psychosomatik im Kindes- und Jugendalter, bei Patienten
der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie sowie bei Patienten der
Psychiatrischen Institutsambulanz des Zentrums für Psychiatrie Weissenau
unter Verwendung einer Doppelkanüle mit Steckvorrichtung für die SarstedtMonovette® eine venöse Blutentnahme. Bei Ankunft der Blutproben im
neuropharmakologischen
Forschungslabor
werden
diese
durch
einen
Barcodescanner eingescannt, um die Proben den einzelnen PatientInnen
zuordnen und individuell Etiketten für Serumröhrchen drucken zu können.
Methode
152
Anschließend muss aus der mit Vollblut gefüllten Serum-Monovette durch 10minütige Zentrifugation bei 4000 Umdrehungen/Minute und 22 Grad Celsius
Umgebungstemperatur Blutplasma bzw. Blutserum für die weitere Analyse
gewonnen werden. Während der Zentrifugation können die frischen Röhrchen
für das gewonnene Blutserum sowie Eppendorf-Cups und HPLC-Analysevials
für die weitere Aufbereitung bzw. die anschließende quantitative Analyse der
Proben bereits beschriftet und nummeriert werden.
Die Gewinnung des Blutserums aus dem Vollblut erfolgt entweder direkt nach
Eintreffen der Blutprobe im Labor oder nach einer Zwischenlagerung von bis zu
24 Stunden in einem Kühlschrank bei 3 Grad Celsius. Das gewonnene
Blutserum wird nun in frische Serumröhrchen überführt. Um die Empfehlungen
hinsichtlich der Stabilität der zu analysierenden Substanzen im Blutserum sowie
hinsichtlich der Reproduzierbarkeit der Analyseergebnisse zu erfüllen, erfolgt im
Falle einer nicht direkt im Anschluss stattfindenden Analyse nach der
Zentrifugation die Lagerung des Blutserums bis zur Weiterverarbeitung und
Analyse in Reagenzgläsern bei mindestens Minus 50 Grad Celsius in einer
Tiefkühltruhe [Heller S. et al. 2004]. Die Bluproben der Psychiatrischen
Institutsambulanz des Zentrums für Psychiatrie Weissenau werden direkt im
Labor des Zentrums für Psychiatrie Weissenau abzentrifugiert und das daraus
gewonnene
Serum
eingefroren.
neuropharmakologische
Psychotherapie
und
Der
anschließende
Forschungslabor
Psychosomatik
im
der
Kindes-
Klinik
und
Transport
für
in
das
Psychiatrie,
Jugendalter
des
Universitätsklinikums Freiburg erfolgt unter gekühlten Bedingungen, sodass die
Proben bei Ankunft in Freiburg immer noch einen festen Aggregatzustand
aufweisen und direkt anschließend dem im Folgenden beschriebenen
schonenden Auftauprozess zugeführt werden können, ohne zuvor erneut
eingefroren worden zu sein.
3.2.3.8 Aufbereitung und Einbringen der Serumproben in das HPLCSystem
Zur weiteren Aufbereitung der Serumproben werden diese im Falle eines
Einfrierens durch einen schonenden Auftauprozess im Kühlschrank bei 3 Grad
Methode
Celsius
vom festen in
153
den flüssigen Aggregatzustand
überführt und
anschließend zur Gewährleistung einer Homogenität der Serumprobe gut
durchgeschüttelt.
Sollten
die
Proben
nach
der
Zentrifugation
direkt
weiterverabeitet werden, werden diese ebenfalls mittels automatischen
Schüttlers gut durchgeschüttelt. In einem Plastikreagenzglas werden folgende
Substanzen zusammenpipettiert:
200 µl der durchmischten zu analysierenden Serumprobe,
20 µl reines, HPLC-gereinigtes Wasser und
20 µl des internen Standards.
Das
Plastikreagenzglas
wird
gut
verschlossen
und
wieder
mittels
automatischen Schüttlers gut durchmischt. Im Anschluss daran wird der
gesamte Inhalt in ein HPLC-Analysevial überführt und kann somit dem
automatischen Probeaufgabesystem zugeführt werden.
3.2.3.9 Kontrollen
Zu Beginn jedes Probendurchlaufs sollte eine definierte Menge der zu
analysierenden Substanzen sowie des internen Standards zur Ermittlung der
potentiell
geringen
täglichen
Schwankungen
unterliegenden
exakten
Retentionszeiten sowie zum Abgleich des Ergebnisses mit der bekannten
Konzentration der Kontrolle durchgemessen werden. Durch den Abgleich der
auf diese Weise gemessenen definierten Kontrollkonzentration mit dem
bekannten Sollwert können im Verlauf eventuell auftretende Verschiebungen
der Ergebnisse in eine Richtung, z.B. im Falle von systematischen Fehlern, auf
eine gemeinsame Ursache zurückgeführt werden, beispielweise auf den Einbau
einer neuen analytischen Säule oder Ähnlichem und es kann so einer
möglichen
Fehlinterpretation
der
Ergebnisse
vorgebeugt
werden.
Eine
Kontrolllösung setzt sich wie folgt zusammen:
200 µl medikamentenfreies Humanserum
20 µl einer definierten Konzentration Aripiprazol/Dehydroaripiprazol als
Kontrolle
Methode
154
20 µl des internen Standards.
Nach Durchmischung in einem Plastikreagenzglas wird auch der gesamte Inhalt
dieses Gefäßes in ein HPLC-Analysevial überführt und somit, den unbekannten
Proben
vorgeschaltet,
dem
Probeaufgabesystem
und
damit
dem
Analysedurchlauf zugeführt.
3.2.3.10 Spülungen
Im Anschluss an jeden Probendurchlauf wird dem Analysesystem ein HPLCAnalysevial mit reinem, HPLC-gereinigtem Wasser zugeführt, welches den
Analyseprozess wie eine zu analysierende Probe durchläuft. Sinn dieser
Maßnahme ist die Spülung der analytischen Säule von Verunreinigungen zur
Vermeidung einer Verschleppung von Substanzen in den nachfolgenden
Analysedurchlauf, der zu Störpeaks bzw. Verfälschungen der zukünftigen
Messergebnisse führen könnte.
3.2.3.11 Mögliche Fehlerquellen
Zur Gewährleistung einer Reproduzierbarkeit der Analyseergbenisse ist die
Gewährung konstanter äußerer Versuchsbedingungen wie beispielsweise der
Temperatur oder der Gleichmäßigkeit der Flussrate des Elutionsmittels
unabdingbar. Zu diesem Zwecke sollte zu Beginn jedes Messdurchlaufs eine
Überprüfung der potentiell variablen Versuchsbedingungen durchgeführt
werden. Von besonderer Relevanz ist die Übereinstimmung der nach einer
festgelegten
Zeitdauer
Flüssigkeitsmenge
des
sowie
festgesetzten
Elutionsmittels
mit
Flussrate
den
zuvor
gemessenen
definierten
Durchflussparametern. Bei Vorliegen von Diskrepanzen sind entsprechende
Anpassungen vorzunehmen. Im Falle von Komedikationen sollte sich zunächst
anhand der Übersicht über die Retentionszeiten der verschiedenen mit
derselben HPLC-Apparatur nachweisbaren Substanzen ein Überblick über die
zu erwartenden Peaks im Chromatogramm verschafft werden, um auf diese
Weise zum einen mögliche Interferenzen verschiedener Pharmaka bereits
antizipieren zu können und um bei eventuellen Substanzen mit später
Methode
155
Retentionszeit durch Anpassung der Laufzeit dennoch ein vollständiges und
korrektes Analyseergebnis zu erhalten. Zudem sollten täglich die exakten
Retentionszeiten der zu analysierenden Substanzen, in diesem Falle Aripiprazol
und Dehydroaripiprazol, sowie des internen Standards zu Beginn eines
Analysedurchlaufs neu ermittelt werden. Diese Kontrolldurchläufe dienen dem
Ausgleich der Variationen der Messergebnisse, die durch die flüchtigen
Bestandteile des Laufmittels verursacht werden. Hierzu werden eine definierte
Menge der zu analysierenden Substanzen sowie des internen Standards in
einer Verdünnung mit Wasser in das System eingebracht und das Ergebnis
registriert. Das Auswertungsprogramm ermöglicht so die genaue Zuordnung
von Substanz und zugehörigem Peak, sodass Verfälschungen durch Störpeaks
ausgeschlossen werden können. Bei der Aufgabe der zu analysierenden
Proben ist zur Umgehung von Veränderungen der Messergebnisse durch
Kontakt der analytischen Säule mit Umgebungsluft auf einen Überschuss der
Probeflüssigkeit im Gefäß zu achten.
3.2.3.12 Retentionszeiten und Interferenzen mit Komedikationen
Die Retentionszeiten, die, abhängig von äußeren Bedingungen wie der
Zusammensetzung bzw. Temperatur des Laufmittels oder der Beschaffenheit
der analytischen Säule variieren können und substanzspezifisch den Zeitpunkt
der jeweiligen Registrierung durch den Detektor widergeben, liegen für
Aripiprazol bei 15,10 – 15,20 Minuten, für den Metaboliten Dehydroaripiprazol
bei 13,30 – 13,40 Minuten und für den internen Standard D-Doxepin bei 11,05 –
11,09 Minuten. Die Kenntnis der genauen Retentionszeiten der mit derselben
Methode nachweisbaren Substanzen ist nicht nur für die eindeutige
Identifikation jeder einzelnen Substanz von großer Bedeutung, sondern auch,
um im Chromatogramm eventuell auftretende zusätzliche Peaks bzw.
Störpeaks zuordnen zu können und im Falle einer Komedikation mit potentiell
interferierenden Substanzen bei eventuell fehlender bzw. unvollständiger
Dokumentation derselben Rückschlüsse ziehen und Fehlinterpretationen bzw.
Fehlanalysen vermeiden zu können. Die weiteren an derselben HPLCApparatur qualitativ und quantitativ erfassbaren Substanzen sind Amitriptylin,
Methode
156
Clomipramin, D.Clomipramin, Doxepin, D-Doxepin, Imipramin, D-Imipramin,
Maprotilin, D-Maprotilin, Nortriptylin, Trimipramin, D-Trimipramin, Fluvoxamin,
Sertralin,
Norsertralin,
Paroxetin,
Citalopram,
D-Citalopram,
Fluoxetin,
Norfluoxetin, Atomoxetin und Ziprasidon. Interferenzen entstehen immer dann,
wenn sich die Retentionszeiten mehrerer Substanzen ähneln, da es dann zu
einer Verschmelzung der Peaks im Chromatogramm kommen kann, die eine
vollständige Differenzierung und somit genaue Berechnung der Konzentration
durch Berechnung der Fläche unter der Kurve erschwert bzw. unmöglich macht.
Durch den geringen Unterschied der Retentionszeiten von Citalopram/DCitalopram (11,30 – 11,40 Minuten/10,80 – 10,90 Minuten) und D-Doxepin ist
bei einer Komedikation mit Citalopram mit Interferenzen mit dem internen
Standard D-Doxepin im Chromatogramm zu rechnen. Mit Interferenzen beim
Nachweis von Aripiprazol (Retentionszeit 15,10 – 15,20 Minuten) ist bei einer
Komedikation mit Amitriptylin (Retentionszeit 14,80 – 14,90 Minuten) sowie mit
Fluoxetin (Retentionszeit 17,60 – 17,70 Minuten) durch dessen Metaboliten
Norfluoxetin (Retentionszeit 15,60 – 15,70 Minuten) zu rechnen. Bei einer
Komedikation mit Amitriptylin (Retentionszeit 14,80 – 14,90 Minuten) kann es
bei der Auswertung der Chromatogramme außerdem eventuell zu Interferenzen
dessen Metaboliten Nortiptylin (Retentionszeit 13,90 – 14,00 Minuten) mit dem
Metaboliten des Aripiprazol, Dehydroaripiprazol (Retentionszeit 13,30 – 13,40
Minuten) kommen. Der Metabolit des Sertralin (Retentionszeit 17,10 – 17,20
Minuten), Norsertralin (Retentionszeit 15,40 – 15,50 Minuten), hat eine dem
Aripiprazol (Retentionszeit 15,10 – 15,20 Minuten) ähnliche Retentionszeit,
sodass
es
bei
der
chromatographischen Auswertung
im
Falle
einer
Komedikation auch hier zu Interferenzen kommen kann.
Nachfolgend sind in einer Übersicht alle Substanzen, die an der HPLCApparatur der Serie Agilent 1100, an der die Entwicklung der HPLC-Methode
stattgefunden hat und an der Aripiprazol und Dehydroaripiprazol analysiert
werden,
quantitativ
bestimmt
Retentionszeiten dargestellt.
werden
inklusive
der
zugehörigen
Methode
157
Substanz
Retentionszeit (in Minuten)
Ziprasidon
10,55 - 10,65
D-Citalopram
10,80 - 10,90
Doxepin
11,00 - 11,10
D-Doxepin = ISTD
11,05 - 11,09
Citalopram
11,30 - 11,40
Atomoxetin
12,60 - 12,70
Paroxetin
12,90 - 13,00
D-Imipramin
12,80 - 12,90
Fluvoxamin
13,00 - 13,10
D-Maprotilin
13,00 - 13,10
D-Aripiprazol
13,30 - 13,40
Imipramin
13,70 - 13,80
Nortriptylin
13,90 - 14,00
Maprotilin
14,30 - 14,40
Amitriptylin
14,80 - 14,90
D-Trimipramin
14,80 - 14,90
Aripiprazol
15,10 - 15,20
Norsertralin
15,40 - 15,50
Norfluoxetin
15,60 - 15,70
Trimipramin
15,90 - 16,00
Sertralin
17,10 - 17,20
D-Clomipramin
17,25 - 17,35
Fluoxetin
17,60 - 17,70
Clomipramin
18,85 - 18,95
Abbildung 7: An der HPLC-Apparatur der Serie Agilent 1100 des neuropharmakologischen Forschungslabor der Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und
Psychosomatik der Universitätsklinik Freiburg analysierbare Substanzen inklusive der jeweiligen Retenstionszeiten.
Methode
158
Im Rahmen der Patientenauswertung fielen bei mehreren Patienten neben den
erwarteten Peaks für Aripiprazol und Dehydroaripiprazol zusätzliche Signale
auf, die teilweise Interferenzen mit Aripiprazol/Dehydroaripiprazol aufweisen.
Aufgrund der zu Beginn der Anlayse bzw. chromatographischen Auswertung
unvollständig ausgefüllten oder nicht vorliegenden Laboranforderungen bzw.
der nicht verfügbaren Dokumentation bezüglich der Komedikationen konnten
anfangs nicht alle einzelnen Signale endgültig sicher bestimmten Substanzen
zugeordnet werden. Allerdings ist es möglich, anhand der für die einzelnen
Substanzen spezifischen Retentionszeiten, welche in der obigen Tabelle
zusammengefasst sind, Rückschlüsse auf die den Patienten neben Aripiprazol
vermutlich zusätzlich verabreichten Psychopharmaka zu ziehen. Im Falle
fehlender Informationen bezüglich zusätzlich verordneter und eingenommener
Substanzen kann die Kombination aus Chromatogramm und bekannten
Retentionszeiten so einen wichtigen Beitrag zur Aufklärung über zusätzlich
eingenommene Substanzen liefern. Im Falle fehlender Dokumentation konnten
nach Abschluss der Analyse die aufgrund der relativ spezifischen Peaks
aufgestellten Vermutungen bezüglich Komedikation nach Rücksprache mit dem
zuständigen Arzt bestätigt werden. Bei der chromatographischen Auswertung
der Serumproben des Freiburger und Weissenauer Patientenkollektivs kam es
bei einer bekannten bzw. vermuteten Komedikation von Amitriptylin, Citalopram,
Sertralin und Fluoxetin zu Interferenzen mit den durch den internen Standard,
Dehydroaripiprazol bzw. Aripiprazol ausgelösten chromatographischen Signale.
Die Substanzen Amitriptylin, Citalopram, Sertralin und Fluoxetin wurden unter
Verwendung des Protriptylin (Retentionszeit 12,9 – 13,1 Minuten) analysiert und
chromatographisch ausgewertet, um eine eventuelle Beeinflussung der
Analyseergebnisse durch die Interferenzen mit Dehydroaripiprazol, Aripiprazol
bzw. dem internen Standard D-Doxepin möglichst zu vermeiden bzw. zu
minimieren.
Methode
159
Im Folgenden ist ein Chromatogramm dargestellt, bei welchem es bei
bekannter Komedikation mit Amitriptylin zu einer Interferenz, also einer
teilweisen Überlappung der Peaks des Amitriptylin (Retentionszeit 14,80 –
14,90 Minuten) und des Aripiprazols (Retentionszeit 15,10 – 15,20 Minuten)
sowie einer gering ausgeprägten und in diesem Fall die Analyseauswertung
nicht beeinträchtigende Interferenz der beiden Metaboliten, des Nortriptylin
(Retentionszeit 13,90 – 14,00) und des Dehydroaripiprazols (Retentionszeit
13,30 – 13,40 Minuten) kommt.
Abbildung 8: Interferenz Aripiprazol und Amitriptylin sowie Dehydroaripiprazol
und Nortriptylin.
Methode
Bei
einem
weiteren
Patienten
der
160
Psychiatrischen
Klinik
des
Universitätsklinikums Freiburg, bei dem vor dem Hintergrund einer Medikation
mit einer Vielzahl an Psychopharmaka der Serumspiegel von Sertralin
(Retentionszeit 17,10 – 17,20) sowie von dessen Metaboliten Norsertralin
(Retentionszeit 15,40 – 15,50) bestimmt werden sollte, hat sich dies angesichts
einer Überschneidung des Peaks des Norsertralin (Retentionszeit 15,40 – 15,50
Minuten) mit einem weiteren Peak bei einer Retentionszeit von 15,219 Minuten
der chromatographischen Auswertung als unmöglich herausgestellt. Die
Interferenzen verhindern eine korrekte Zuordnung der einzelnen Peaks zu den
jeweiligen Substanzen sowie deren quantitative Analyse. Zusätzlich fiel bei
diesem Patienten ein weiterer Peak bei einer Retentionszeit von 13,512
Minuten in nächster Nachbarschaft zum internen Standard Protriptylin
(Retentionszeit 13,01 Minuten) auf. Die Vermutung, dass es sich bei diesem
Peak
um
das
Signal
des
aktiven
Metaboliten
des
Aripiprazol,
Dehydroaripiprazol, und bei dem mit dem Norsertralin interferierenden Peak
(Retentionszeit 15,219 Minuten) um das Signal des Aripiprazol selbst handelte,
konnte durch eine Rücksprache mit dem behandelnden Arzt, der unter anderem
auch eine Einnahme von Aripiprazol angab, bestätigt werden. In diesem Fall
war also die angeforderte quantitative Analyse des Norsertralin mit Protriptylin
als internem Standard aufgrund von Interferenzen nicht möglich. Nachfolgend
ist das Chromatogramm dieses Patienten abgebildet.
Methode
161
Abbildung 9: Interferenz Aripiprazol und Norsertralin sowie Dehydroaripiprazol
und Protriptylin.
Ergebnisse
162
4. Ergebnisse
4.1
Im
Methodenvalidierung
Rahmen
der
Validierung
der
HPLC-Methode
für Aripiprazol
und
Dehydroaripiprazol wurden zur Überprüfung der Reproduzierbarkeit der
Ergebnisse die Interdayvarianz, die die Variabilität der Messergebnisse zu
verschiedenen Zeitpunkten erfasst, und die Intradayvarianz, welche die
Variabilität der Ergebnisse innerhalb eines Tages erfasst, für verschiedene
Konzentrationen
von
Aripiprazol
und
Dehydroaripiprazol,
sowie
deren
Variationskoeffizienten (CV), die jeweils eine negative Korrelation mit der
Homogenität
der
Streuung
der
Messungen
aufweisen,
ermittelt.
Für
Analysemethoden im Bereich der Medizin werden Variationskoeffizienten für die
Vergleichspräzision
von
bis
zu
20
%
toleriert
[Kromidas
S.].
Variationskoeffizienten von weniger als 10 % entsprechen aufgrund der relativ
geringen Streuung der Messwerte einer relativ homologen Verteilung [Dufner J.
et al. 2004; Henze N. 2006].
4.1.1 Interdayvarianz
Aripiprazol und Dehydroaripiprazol in den Konzentrationen 50 ng/ml, 100 ng/ml,
500 ng/ml und 1000 ng/ml wurden in Lösung in reinem menschlichem
Blutserum an zehn verschiedenen Tagen gemessen. Der Variationskoeffizient
für Dehydroaripiprazol beträgt für die Konzentration 50 ng/ml 2,45 %, für die
Konzentration 100 ng/ml 2,95 %, für die Konzentration 500 ng/ml 2,56 % und
für
die
Konzentration
1000
ng/ml
4,59
%.
Der
Mittelwert
des
Variationskoeffizienten der Interdayvarianz liegt für Dehydroaripiprazol bei 3,14
%. Im Fall von Aripiprazol liegt der Variationskoeffizient für die Konzentration
von 50 ng/ml bei 2,66 %, für die Konzentration von 100 ng/ml bei 3,06 %, für die
Konzentration von 500 ng/ml bei 2,37 % und für die Konzentration von 1000
ng/ml bei 4,45 %.
Ergebnisse
163
Der Mittelwert des Variationskoeffizienten der Interdayvarianz beträgt für
Aripiprazol 3,14 %. Im Folgenden sind die Werte für die Interdayvarianz für
Dehydroaripiprazol und Aripiprazol dargestellt.
Tabelle 2: Interdayvarianz I.
Interdayvarianz I
Dehydro-Aripiprazol
Datum
50 ng/ml
100 ng/ml
500 ng/ml
1000 ng/ml
13.03.13
14.03.13
18.03.13
19.03.13
20.03.13
21.03.13
26.03.13
27.03.13
02.04.13
03.04.13
MW
STD
CV%
Höhe Menge Höhe Menge Höhe Menge Höhe
ISTD D-Ari
ISTD D-Ari ISTD D-Ari ISTD
4,8
50,2
4,9 104,7
4,7 549,2
4,6
5,1
48,9
4,6 107,7
4,7 548,8
5,2
4,5
51,5
4,6 108,9
4,6 556,7
4,6
4,5
50,8
4,6 108,4
4,7 542,5
4,6
4,4
53,4
4,5 109,0
4,5 567,5
4,4
4,3
51,8
4,5 106,9
4,4 565,7
4,4
4,4
51,8
4,4 106,2
4,3 562,1
4,4
4,0
51,5
4,3 101,6
4,4 537,2
4,4
4,5
50,4
4,4 100,8
4,4 526,1
4,5
4,4
50,2
4,3 102,3
4,3 534,0
4,3
4,5
51,1
4,5 105,7
4,5 549,0
4,5
0,3
1,2
0,2
3,1
0,2
14,1
0,3
6,3
2,4
4,0
3,0
3,9
2,6
5,8
Menge
D-Ari
1189,5
1053,1
1187,5
1166,0
1215,2
1227,6
1160,0
1178,0
1093,5
1147,7
1161,8
53,3
4,6
Aripiprazol
Datum
50 ng/ml
100 ng/ml
500 ng/ml
1000 ng/ml
13.03.13
14.03.13
18.03.13
19.03.13
20.03.13
21.03.13
26.03.13
27.03.13
02.04.13
03.04.13
MW
STD
CV%
Höhe Menge Höhe Menge Höhe Menge Höhe
ISTD Ari
ISTD Ari
ISTD Ari
ISTD
4,8
48,6
4,9 102,0
4,7 537,9
4,6
5,1
45,9
4,6 107,5
4,7 545,2
5,2
4,5
49,7
4,6 108,5
4,6 548,2
4,6
4,5
49,6
4,6 104,6
4,7 533,2
4,6
4,4
50,2
4,5 105,1
4,5 549,0
4,4
4,3
49,3
4,5 101,2
4,4 548,2
4,4
4,4
49,4
4,4 102,1
4,3 543,6
4,4
4,0
50,2
4,3
99,6
4,4 520,3
4,4
4,5
50,5
4,4 100,3
4,4 517,5
4,5
4,4
49,6
4,3 100,1
4,3 520,2
4,3
4,5
49,3
4,5 103,1
4,5 536,3
4,5
0,3
1,3
0,2
3,2
0,2
12,7
0,3
6,3
2,7
4,0
3,1
3,9
2,4
5,8
Menge
Ari
1170,4
1035,2
1160,1
1145,1
1182,1
1186,2
1130,7
1138,8
1059,1
1115,2
1132,3
50,4
4,5
Ergebnisse
164
Tabelle 3: Interdayvarianz II.
Interdayvarianz II
D-Aripiprazol
50 ng
Datum
Durchschnittliche
Abweichung %
13.03.13
2,6 14.03.13
18.03.13
19.03.13
20.03.13
21.03.13
26.03.13
27.03.13
02.04.13
03.04.13
Aripiprazol
50 ng
Datum
Durchschnittliche
Abweichung %
13.03.13
1,8 14.03.13
18.03.13
19.03.13
20.03.13
21.03.13
26.03.13
27.03.13
02.04.13
03.04.13
Höhe
ISTD
4,8
5,1
4,5
4,5
4,4
4,3
4,4
4,0
4,5
4,4
Höhe
ISTD
4,8
5,1
4,5
4,5
4,4
4,3
4,4
4,0
4,5
4,4
gemessener
Wert
Soll
50,2
48,9
51,5
50,8
53,4
51,8
51,8
51,5
50,4
50,2
50,0
50,0
50,0
50,0
50,0
50,0
50,0
50,0
50,0
50,0
gemessener
Wert
Soll
48,6
45,9
49,7
49,6
50,2
49,3
49,4
50,2
50,5
49,6
50,0
50,0
50,0
50,0
50,0
50,0
50,0
50,0
50,0
50,0
Abweichung
Differenz %
-0,2
1,1
-1,5
-0,8
-3,4
-1,8
-1,8
-1,5
-0,4
-0,2
0,4
2,3
3,1
1,6
6,9
3,6
3,6
3,0
0,8
0,3
Abweichung
Differenz %
1,4
4,1
0,3
0,4
-0,2
0,7
0,6
-0,2
-0,5
0,4
2,9
8,2
0,7
0,8
0,4
1,4
1,2
0,4
1,0
0,9
Ergebnisse
D-Aripiprazol
100 ng
Datum
Höhe
ISTD
Durchschnittliche
Abweichung %
13.03.13
4,9
5,7 14.03.13 4634,0
18.03.13
4,6
19.03.13
4,6
20.03.13
4,5
21.03.13
4,5
26.03.13
4,4
27.03.13
4,3
02.04.13
4,4
03.04.13
4,3
Aripiprazol
100 ng
Datum
Durchschnittliche
Abweichung %
13.03.13
3,2 14.03.13
18.03.13
19.03.13
20.03.13
21.03.13
26.03.13
27.03.13
02.04.13
03.04.13
Höhe
ISTD
4,9
4,6
4,6
4,6
4,5
4,5
4,4
4,3
4,4
4,3
165
gemessener
Wert
Soll
104,7
107,7
108,9
108,4
109,0
106,9
106,2
101,6
100,8
102,3
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
gemessener
Wert
Soll
102,0
107,5
108,5
104,6
105,1
101,2
102,1
99,6
100,3
100,1
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
Abweichung
Differenz %
-4,7
-7,7
-8,9
-8,4
-9,0
-6,9
-6,2
-1,6
-0,8
-2,3
4,7
7,7
8,9
8,4
9,0
6,9
6,2
1,6
0,8
2,3
Abweichung
Differenz %
-2,0
-7,5
-8,5
-4,6
-5,1
-1,2
-2,1
0,4
-0,3
-0,1
2,0
7,5
8,5
4,6
5,1
1,2
2,1
0,4
0,3
0,1
Interdayvarianz II
D-Aripiprazol
500 ng
Datum
Durchschnittliche
Abweichung %
13.03.13
9,8 14.03.13
18.03.13
19.03.13
20.03.13
21.03.13
26.03.13
27.03.13
02.04.13
03.04.13
Höhe
ISTD
4,7
4,7
4,6
4,7
4,5
4,4
4,3
4,4
4,4
4,3
gemessener
Wert
Soll
549,2
548,8
556,7
542,5
567,5
565,7
562,1
537,2
526,1
534,0
500,0
500,0
500,0
500,0
500,0
500,0
500,0
500,0
500,0
500,0
Abweichung
Differenz %
-49,2
-48,8
-56,7
-42,5
-67,5
-65,7
-62,1
-37,2
-26,1
-34,0
9,8
9,8
11,3
8,5
13,5
13,1
12,4
7,4
5,2
6,8
Ergebnisse
Aripiprazol
500 ng
Datum
Durchschnittliche
Abweichung %
13.03.13
7,3 14.03.13
18.03.13
19.03.13
20.03.13
21.03.13
26.03.13
27.03.13
02.04.13
03.04.13
D-Aripiprazol
1000 ng
Datum
Durchschnittliche
Abweichung %
13.03.13
16,2 14.03.13
18.03.13
19.03.13
20.03.13
21.03.13
26.03.13
27.03.13
02.04.13
03.04.13
Aripiprazol
1000 ng
Datum
Durchschnittliche
Abweichung %
13.03.13
13,2 14.03.13
18.03.13
19.03.13
20.03.13
21.03.13
26.03.13
27.03.13
02.04.13
03.04.13
Höhe
ISTD
4,7
4,7
4,6
4,7
4,5
4,4
4,3
4,4
4,4
4,3
Höhe
ISTD
4,6
5,2
4,6
4,6
4,4
4,4
4,4
4,4
4,5
4,3
Höhe
ISTD
4,6
5,2
4,6
4,6
4,4
4,4
4,4
4,4
4,5
4,3
166
gemessener
Wert
Soll
537,9
545,2
548,2
533,2
549,0
548,2
543,6
520,3
517,5
520,2
500,0
500,0
500,0
500,0
500,0
500,0
500,0
500,0
500,0
500,0
gemessener
Wert
Soll
1189,5
1053,1
1187,5
1166,0
1215,2
1227,6
1160,0
1178,0
1093,5
1147,7
1000,0
1000,0
1000,0
1000,0
1000,0
1000,0
1000,0
1000,0
1000,0
1000,0
gemessener
Wert
Soll
1170,4
1035,2
1160,1
1145,1
1182,1
1186,2
1130,7
1138,8
1059,1
1115,2
1000,0
1000,0
1000,0
1000,0
1000,0
1000,0
1000,0
1000,0
1000,0
1000,0
Abweichung
Differenz %
-37,9
-45,2
-48,2
-33,2
-49,0
-48,2
-43,6
-20,3
-17,5
-20,2
7,6
9,0
9,6
6,6
9,8
9,6
8,7
4,1
3,5
4,0
Abweichung
Differenz %
-189,5
-53,1
-187,5
-166,0
-215,2
-227,6
-160,0
-178,0
-93,5
-147,7
18,9
5,3
18,7
16,6
21,5
22,8
16,0
17,8
9,3
14,8
Abweichung
Differenz %
-170,4
-35,2
-160,1
-145,1
-182,1
-186,2
-130,7
-138,8
-59,1
-115,2
17,0
3,5
16,0
14,5
18,2
18,6
13,1
13,9
5,9
11,5
Ergebnisse
167
4.1.2 Intradayvarianz
Im Rahmen der Bestimmung der Intradayvarianz der HPLC-Methode für Aripiprazol sowie Dehydroaripiprazol wurde an einem Tag jeweils fünfmal die Konzentration 10 ng/ml von Aripiprazol und Dehydroaripiprazol, jeweils fünfmal die
Konzentration 50 ng/ml von Aripiprazol sowie Dehydroaripiprazol, an einem weiteren Tag jeweils fünfmal die Konzentration 100 ng/ml von Aripiprazol und Dehydroaripiprazol, an einem weiteren Tag jeweils fünfmal die Konzentration 500
ng/ml von Aripiprazol und Dehydroaripiprazol und an einem weiteren Tag jeweils fünfmal die Konzentration 1000 ng/ml von Aripiprazol und Dehydroaripiprazol bestimmt. Im Falle der Intradayvarianz ergibt sich für Dehydroaripiprazol für die Konzentration von 10 ng/ml ein Variationskoeffizient von 7,51 %,
für die Konzentration von 50 ng/ml ein Variationskoeffizient von 0,97 %, für die
Konzentration von 100 ng/ml ein Variationskoeffizient von 1,87 %, für die Konzentration von 500 ng/ml ein Variationskoeffizient von 1,54 % sowie für Dehydroaripiprazol der Konzentration 1000 ng/ml ein Variationskoeffizient von 2,77 %.
Damit beträgt der Mittelwert des Variationskoeffizienten der Intradayvarianz für
Dehydroaripiprazol 2,93 %. Die Ermittlung der Intradayvarianz erbrachte für Aripiprazol der Konzentration 10 ng/ml einen Variationskoeffizienten von 8,47 %,
für Aripiprazol der Konzentration 50 ng/ml einen Variationskoeffizienten von
0,71 %, für Aripiprazol der Konzentration 100 ng/ml einen Variationskoeffizienten von 2,86 %, für Aripiprazol der Konzentration 500 ng/ml einen Variationskoeffizienten von 1,99 % und für Aripiprazol der Konzentration 1000 ng/ml einen
Variationskoeffizienten von 2,63 %. Der Mittelwert des Variationskoeffizienten
der Intradayvarianz für Aripiprazol liegt bei 3,33 %. Im Folgenden sind die Werte
der Intradayvarianz im Einzelnen für Dehydroaripiprazol sowie Aripiprazol dargestellt.
Ergebnisse
168
Tabelle 4: Intradayvarianz I.
Intradayvarianz I
Dehydro-Aripiprazol
Datum
25.03.13
10 ng/ml
Höhe Menge
ISTD D-Ari
Messung
1
Messung
2
Messung
3
Messung
4
Messung
5
MW
STD
CV %
05.03.13
50 ng/ml
Höhe Menge
ISTD D-Ari
06.03.13
100 ng/ml
Höhe Menge
ISTD D-Ari
07.03.13
500 ng/ml
Höhe Menge
ISTD D-Ari
11.03.13
1000 ng/ml
Höhe Menge
ISTD D-Ari
4,3
13,3
5,1
53,6
4,8
104,6
4,8
533,0
4,7 1145,9
4,3
12,6
5,1
53,4
4,8
106,8
4,9
543,8
4,6 1220,4
4,4
11,5
5,1
54,6
4,8
109,6
4,7
543,0
4,6 1227,5
4,3
11,1
5,1
54,2
4,9
107,8
4,8
542,1
4,6 1213,2
4,3
4,3
0,0
0,3
11,9
12,1
0,9
7,5
5,1
5,1
0,0
0,6
54,5
54,0
0,5
1,0
4,9
4,9
0,1
1,3
105,3
106,8
2,0
1,9
4,9
4,8
0,1
1,3
556,5
543,7
8,4
1,5
4,6 1217,4
4,6 1204,9
0,0
33,4
1,0
2,8
07.03.13
500 ng/ml
Höhe Menge
ISTD Ari
11.03.13
1000 ng/ml
Höhe Menge
ISTD Ari
Aripiprazol
Datum
Messung
1
Messung
2
Messung
3
Messung
4
Messung
5
MW
STD
CV %
25.03.13
10 ng/ml
Höhe Menge
ISTD D-Ari
05.03.13
50 ng/ml
Höhe Menge
ISTD Ari
06.03.13
100 ng/ml
Höhe Menge
ISTD Ari
4,3
11,7
5,1
52,6
4,8
102,8
4,8
529,4
4,7 1126,1
4,3
10,3
5,1
51,9
4,8
103,3
4,9
538,8
4,6 1196,3
4,4
9,3
5,1
52,8
4,8
108,8
4,7
519,7
4,6 1203,5
4,3
10,2
5,1
52,3
4,9
106,8
4,8
532,3
4,6 1189,9
4,3
4,3
0,0
0,3
9,8
10,3
0,9
8,5
5,1
5,1
0,0
0,6
52,7
52,5
0,4
0,7
4,9
4,9
0,1
1,3
101,6
104,7
3,0
2,9
4,9
4,8
0,1
1,3
548,2
533,7
10,6
2,0
4,6 1187,3
4,6 1180,6
0,0
31,1
1,0
2,6
Ergebnisse
Tabelle 5: Intradayvarianz II.
Intradayvarianz II
AbD-Aripiprazol
Höhe gemessener
weichung
10 ng
Datum
ISTD Wert
Soll
Differenz %
Durchschnittliche
Abweichung %
25.03.13
-3,3
33,4
4,3
13,3
10,0
20,9
-2,6
26,4
4,3
12,6
10,0
-1,5
15,0
4,4
11,5
10,0
-1,1
10,6
4,3
11,1
10,0
-1,9
19,2
4,3
11,9
10,0
AbAripiprazol
Höhe gemessener
weichung
10 ng
Datum
ISTD Wert
Soll
Differenz %
Durchschnittliche
Abweichung %
25.03.13
-1,7
16,7
4,3
11,7
10,0
5,9
-0,3
2,6
4,3
10,3
10,0
0,7
6,6
4,4
9,3
10,0
-0,2
2,0
4,3
10,2
10,0
0,2
1,8
4,3
9,8
10,0
AbD-Aripiprazol
Höhe gemessener
weichung
50 ng
Datum
ISTD Wert
Soll
Differenz %
Durchschnittliche
Abweichung %
05.03.13
-3,6
7,1
5,1
53,6
50,0
8,1
-3,4
6,8
5,1
53,4
50,0
-4,6
9,1
5,1
54,6
50,0
-4,2
8,3
5,1
54,2
50,0
-4,5
8,9
5,1
54,5
50,0
AbAripiprazol
Höhe gemessener
weichung
50 ng
Datum
ISTD Wert
Soll
Differenz %
Durchschnittliche
Abweichung %
05.03.13
-2,6
5,3
5,1
52,6
50,0
5,0
-1,9
3,8
5,1
51,9
50,0
-2,8
5,6
5,1
52,8
50,0
-2,3
4,7
5,1
52,3
50,0
-2,7
5,5
5,1
52,7
50,0
169
Ergebnisse
AbD-Aripiprazol
Höhe gemessener
weichung
100 ng
Datum
ISTD Wert
Soll
Differenz %
Durchschnittliche
Abweichung %
06.03.13
-4,6
4,6
4,8
104,6 100,0
6,8
-6,8
6,8
4,8
106,8 100,0
-9,6
9,6
4,8
109,6 100,0
-7,8
7,8
4,9
107,8 100,0
-5,3
5,3
4,9
105,3 100,0
AbAripiprazol
Höhe gemessener
weichung
100 ng
Datum
ISTD Wert
Soll
Differenz %
Durchschnittliche
Abweichung %
06.03.13
-2,8
2,8
4,8
102,8 100,0
4,7
-3,3
3,3
4,8
103,3 100,0
-8,8
8,8
4,8
108,8 100,0
-6,8
6,8
4,9
106,8 100,0
-1,6
1,6
4,9
101,6 100,0
Intradayvarianz II
AbD-Aripiprazol
Höhe gemessener
weichung
500 ng
Datum
ISTD Wert
Soll
Differenz %
Durchschnittliche
Abweichung %
07.03.13
-49,2
9,8
4,8
549,2 500,0
10,6
-48,8
9,8
4,9
548,8 500,0
-56,7
11,3
4,7
556,7 500,0
-42,5
8,5
4,8
542,5 500,0
-67,5
13,5
4,9
567,5 500,0
AbAripiprazol
Höhe gemessener
weichung
500 ng
Datum
ISTD Wert
Soll
Differenz %
Durchschnittliche
Abweichung %
07.03.13
-29,4
5,9
4,8
529,4 500,0
6,7
-38,8
7,8
4,9
538,8 500,0
-19,7
3,9
4,7
519,7 500,0
-32,3
6,5
4,8
532,3 500,0
-48,2
9,6
4,9
548,2 500,0
170
Ergebnisse
171
AbD-Aripiprazol
Höhe gemessener
weichung
1000 ng
Datum
ISTD Wert
Soll
Differenz %
Durchschnittliche
Abweichung %
11.03.13
-145,9
14,6
4,7
1145,9 1000,0
20,5
-220,4
22,0
4,6
1220,4 1000,0
-227,5
22,7
4,6
1227,5 1000,0
-213,2
21,3
4,6
1213,2 1000,0
-217,4
21,7
4,6
1217,4 1000,0
AbAripiprazol
Höhe gemessener
weichung
1000 ng
Datum
ISTD Wert
Soll
Differenz %
Durchschnittliche
Abweichung %
11.03.13
-126,1
12,6
4,7
1126,1 1000,0
18,1
-196,3
19,6
4,6
1196,3 1000,0
-203,5
20,4
4,6
1203,5 1000,0
-189,9
19,0
4,6
1189,9 1000,0
-187,3
18,7
4,6
1187,3 1000,0
4.1.3 Bestimmungsgrenze
Ein wichtiges Charakteristikum bzw. Gütekriterium einer analytischen Methode
stellt die Bestimmungsgrenze (auch als lower limit of quantification) dar, die die
geringste Konzentration bzw. das geringste Signal kennzeichnet, welche bzw.
welches von der analytischen Methode mit ausreichender Zuverlässigkeit erkannt und quantifiziert werden kann. Es wird von einer Zuverlässigkeit der mit
diesem Verfahren bestimmten Messgröße bis zu diesem extremen Wert ausgegangen.
Sowohl für den Wirkstoff Aripiprazol selbst wie auch für dessen Metaboliten wird
die untere Bestimmungsgrenze ermittelt. Für 10 ng Aripiprazol beträgt die
durchschnittliche Abweichung bei der Messung an fünf aufeinander folgenden
Tagen im Rahmen der Bestimmung der Intradayvarianz 5,9 %. Der Variationskoeffizient für die Messung von 10 ng Aripiprazol im Rahmen der Intradayvarianz liegt bei 8,5 %. Da im medizinischen Bereich Variationskoeffizienten für die
Vergleichspräzision von bis zu 20 % toleriert [Kromidas S.] werden, ist entsprechend der Ermittlungen der Interdayvarianz sowie der Intradayvarianz im Rahmen des Validierungsprozesses der analytischen Methode von einer gesicherten Zuverlässigkeit der Messwerte bis 10 ng bei der quantitativen Analyse von
Ergebnisse
172
Aripiprazol auszugehen. Mit einer durchschnittlichen Abweichung von 7,5 % bei
der Ermittlung der Intradayvarianz von 10 ng Dehydroaripiprazol ist auch für
den Metaboliten des Aripiprazol von einer Zuverlässigkeit der Analyseergebnisse bis zu einem Wert von 10 ng auszugehen, sodass die untere Bestimmungsgrenze von Aripiprazol bzw. Dehydroaripiprazol auf 10 ng festgelegt werden
kann.
4.1.4 Ringversuche
Im Rahmen der externen Qualitätskontrolle nimmt das neuropharmakologische
Forschungslabor der Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik
im Kindes- und Jugendalter des Universitätsklinikums Freiburg regelmäßig an
Ringversuchen teil. Dabei werden von Anbietern für Ringversuche Proben in
bestimmten Zeitabschnitten definierte Konzentrationen verschiedener Substanzen verschickt. Die sich daran beteiligenden Mess- und Prüflaboratorien bereiten die Proben, für welche in ihrem Labor eine Nachweismethode etabliert ist,
auf, analysieren diese mittels eines bestimmten analytischen Verfahrens und
übermitteln die Ergebnisse wieder zurück an den Anbieter. Im Anschluss daran
wird dem jeweiligen Labor mitgeteilt, mit welcher Messgenauigkeit es die Menge der verschickten Proben erfasst hat. Dies dient zum einen dem Vergleich der
Messqualität der beteiligten Institutionen und bescheinigt dem jeweiligen Labor
die Kompetenz, die vorgegebene Substanz mit der angewandten Methode zuverlässig analysieren zu können, zum anderen wird die Validierung gewisser
Qualitätskriterien eines Messverfahrens ermöglicht.
Das neuropharmakologische Forschungslabor der Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik im Kindes- und Jugendalter der Universitätsklinik Freiburg nimmt im Rahmen der Validierung von Analyseverfahren monatlich
an einem Ringversuch der Firma LGC Standards GmbH, Mercatorstraße 51,
46485 Wesel, teil. Mit der neu etablierten Methode zur Analyse von Aripiprazol
und Dehydroaripiprazol mittels HPLC hat das neuropharmakologische Forschungslabor der Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik im
Kindes- und Jugendalter im Rahmen der Validierung dieses Verfahrens im April
Ergebnisse
173
2013 erstmals am Ringversuch der Firma LGC Standards GmbH teilgenommen. Für Aripiprazol bzw. Dehydroaripiprazol werden im Rahmen dieser Ringversuche jedoch nur alle drei Monate Proben verschickt. Demzufolge hat das
neuropharmakologische Forschungslabor der Universitätsklinik Freiburg seit der
Etablierung des Verfahrens im klinischen Alltag im April 2013, im Juli 2013, im
Oktober 2013, im Januar 2014 sowie im April 2014 an den Ringversuchen für
Aripiprazol/Dehydroaripiprazol teilgenommen. Mit einem gemessenen Wert von
433,5 µg/L für Aripiprazol und 92 µg/L für Deydroaripiprazol bei einem Sollwert
von 385,4 µg/L für Aripiprazol und 108,2 µg/L für Dehydroaripiprazol ergab sich
im April 2013 für die Methode eine Unsicherheit von 7,8 für Aripiprazol und 4,8
für Dehydroaripiprazol. Im Juli 2013 ergab die Messung sowohl von Aripiprazol
als auch von Dehydroaripiprazol 0,00 µg/L. Im Rahmen einer Nullreihe, bei welcher die den Ringversuch durchführende Institution wirkstofffreie Lösungen verschickt, erwiesen sich diese Werte als richtig. Beim Ringversuch im Oktober
2013 wies die Methode mit einem gemessenen Wert von 194,97 µg/L für Aripiprazol und 51,55 µg/L für Deydroaripiprazol bei einem Sollwert von 168,14
µg/L für Aripiprazol und 51,00 µg/L für Dehydroaripiprazol eine Unsicherheit von
3,36 für Aripiprazol und 1,81 für Dehydroaripiprazol auf. Im Januar 2014 erreichte die Methode mit einem gemessenen Wert von 742,65 µg/L für Aripiprazol und 137,95 µg/L für Dehydroaripiprazol bei einem Sollwert von 645,06
µg/L für Aripiprazol und 157,63 µg/L für Dehydroaripiprazol eine Unsicherheit
von 11,93 für Aripiprazol und 7,72 für Dehydroaripiprazol. Die genauen Werte
der Ringversuche sind im Folgenden abgebildet.
Ergebnisse
174
Tabelle 6: Ergebnisse Ringversuche
Ringversuch April 2013: Aripiprazol - Dehydroaripiprazol
Aripiprazol
DAripiprazol
z
Assigned UnNo of
Robust
Result Units score Value
certainty SDPA results Median Mean SD
SD
433,5 µg/L
385,4
7,8
1,1
43,6
11
370 371,2
31,3
40,5
92 µg/L
108,3
-0,98
4,8
16,6
7
92
102,1
7,5
32,8
Ringversuch Juli 2013: Aripiprazol - Dehydroaripiprazol
Aripiprazol
DAripiprazol
z
Result Units score
0 µg/L
0 µg/L
Assigned UnNo of
Robust
Value
certainty SDPA results Median Mean SD
SD
N/A
N/A
N/A
11 N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
7 N/A
N/A
N/A
N/A
Ringversuch Oktober 2013: Aripiprazol - Dehydroaripiprazol
Aripiprazol
DAripiprazol
z
Assigned UnNo of
Robust
Result Units score Value
certainty SDPA results Median Mean SD
SD
195 µg/L
168,1
3,4
1,26
21,3
10
164,3 168,9
17,1
16,2
51,6 µg/L
0,07
51
1,8
8,2
6
50,1
53,4
3,2
10,3
Ringversuch Januar 2014: Aripiprazol - Dehydroaripiprazol
Aripiprazol
DAripiprazol
z
Assigned UnNo of
Robust
Result Units score Value
certainty SDPA results Median Mean SD
SD
742,6 µg/L
645,1
11,9
1,39
70,2
12
628,8 634,4
49,7
61,9
137,9 µg/L
-0,75
157,6
7,7
26,2
7
140,1
150,5
22,2
21,2
Ergebnisse
4.2
175
Ergebnisse der Bestimmung von Aripiprazol und Dehydroaripiprazol mittels HPLC
Die empfohlene Plasma- bzw. Serumkonzentration für Aripiprazol im Sinne einer Optimierung der Dosis ohne vorliegende spezifische Fragestellung liegt
zwischen 150 und 250 ng/ml [Hiemke C. et al. 2005] [Kirschbaum K.M. et al.
2005]. Im Fließgleichgewicht werden etwa 40 % der „area under the curve von
Dehydroaripiprazol, dem aktiven Metaboliten des Aripiprazol, dargestellt [Bristol-Myers Squibb Otsuka America Pharmaceutical, Inc. 2012]. Da das Dehydroaripiprazol ebenso wie die Muttersubstanz einen partiellen Agonismus am D 2Rezeptor aufweist [Molden E. et al. 2006; Wood M.D. et al. 2006], ist sein Serumspiegel von erheblicher Relevanz für die klinische Wirksamkeit und sollte
somit ebenfalls von einem Therapeutischen Drug Monitoring umfasst sein. Daneben kann auch bei pharmakologisch inaktiven bzw. schwach wirksamen Metaboliten deren Messung im Rahmen eines Therapeutischen Drug Monitorings
sinnvoll sein, etwa zur Überprüfung der Compliance oder um Aufschlüsse über
die individuelle Metabolisierung zu gewinnen [Hiemke C. et al. 2005]. Im Falle
einer relevanten Wirkkomponente des Metaboliten eines Pharmakons wird im
Rahmen des Therapeutischen Drug Monitorings neben der Muttersubstanz
nicht nur die Konzentration des aktiven Metaboliten gemessen, sondern auch
die Summe aus den beiden berechnet. Im Falle eines Therapeutischen Drug
Monitorings von Aripiprazol und Dehydroaripiprazol macht es also durchaus
Sinn, als Referenzintervall die Summe von Muttersubstanz und Metabolit heranzuziehen [Baumann P. et al. 2004]. Bei fünf der 32 Patientenproben können
mit der neu entwickelten HPLC-Methode Werte im empfohlenen Serumkonzentrationsbereich zwischen 150 und 250 ng/ml Aripiprazol nachgewiesen werden.
Die gemessenen Serumkonzentrationen rangieren zwischen 21,2 ng/ml und
679,1 ng/ml für Aripiprazol und zwischen 11,8 ng/ml und 128,4 ng/ml für Dehydroaripiprazol. Die gemessenen Serumkonzentrationen der erwachsenen Patientinnen rangieren zwischen 101,8 ng/ml und 679,1 ng/ml für Aripiprazol und zwischen 22,1 ng/ml und 128,4 ng/ml für Dehydroaripiprazol. Bei den erwachsenen
männlichen Patienten rangieren die Konzentrationen zwischen 25,4 ng/ml und
264,4 ng/ml für Aripiprazol und zwischen 17,0 ng/ml und 95,2 ng/ml für Dehyd-
Ergebnisse
176
roaripiprazol. Der Konzentrationsspiegel unter den Kindern und Jugendlichen
rangiert zwischen 21,2 ng/ml und 155,9 ng/ml für Aripiprazol und 11,8 ng/ml
und 75,5 ng/ml für Dehydroaripiprazol. Somit liegen die Serumkonzentrationen
des Freiburger Patientenkollektivs zwischen 21,2 ng/ml und 539,9 ng/ml für Aripiprazol und zwischen 11,8 ng/ml und 106,5 ng/ml für Dehydroaripiprazol, während die PatientInnen des ZfP Weissenaus eine Serumkonzentration zwischen
25,4 ng/ml und 679,1 ng/ ml für Aripiprazol und zwischen 17,0 ng/ml und 128,4
ng/ml für Dehydroaripiprazol aufweisen. Die mittlere Serumkonzentration aller
erwachsenen weiblichen Probandinnen beträgt 287,6 ng/ml für Aripiprazol und
69,4 ng/ml für Dehydroaripiprazol, die mittlere Serumkonzentration aller erwachsenen männlichen Probanden beträgt 145,9 ng/ml für Aripiprazol und 51,7
ng/ml für Dehydroaripiprazol. Unter den Kindern und Jugendlichen beträgt die
mittlere Serumkonzentration 62,5 ng/ml für Aripiprazol und 27,0 ng/ml für Dehydroaripiprazol. Die PatientInnen des Freiburger Kollektivs weisen eine mittlere Serumkonzentration von 195,4 ng/ml für Aripiprazol und 53,9 ng/ml für Dehydroaripiprazol, die des Weissenauer Kollektivs eine mittlere Serumkonzentration von 215,9 ng/ml für Aripiprazol und eine mittlere Serumkonzentration von
60,8 ng/ml für Dehydroaripiprazol auf. Dies ergibt eine durchschnittliche Serumkonzentration aller Patientenproben von 203,7 ng/ml für Aripirazol bzw. von 56,7
ng/ml für Dehydroaripiprazol. Die Ergebnisse für die Summe aus Aripiprazol
und Dehydroaripiprazol rangieren zwischen 33 ng/ml und 807,5 ng/ml mit einem
Mittelwert von 260,5 ng/ml. Die verordnete bzw. eingenommene tägliche Dosis
an Aripiprazol ergibt sich bei 21 aller Patientenproben bzw. bei 17 PatientInnen
aus der Dokumentation und rangiert zwischen 2,5 mg und 30 mg mit einem Mittelwert von 13,38 mg. Bei den Kindern und Jugendlichen rangiert die tägliche
Dosis an Aripiprazol zwischen 2,5 mg und 10 mg mit einem Mittelwert von 8 mg
Aripiprazol, während diese bei den Erwachsenen zwischen 2,5 mg und 30 mg
Aripiprazol mit einem Mittelwert von 14,82 mg Aripiprazol liegt. Eine Tabelle mit
den vollständigen Ergebnissen der Analyse der Patientenproben ist nachfolgend abgebildet, zusätzlich befindet sich eine Ergebnistabelle einschließlich
Diagnosen und klinischer Zusatzinformation im Anhang.
Ergebnisse
177
Tabelle 7: Ergebnisse Patientenproben
Patientenproben
Medikation
Datum
15.05.13
Lfd.
Nr. ProPat. be
Alter
Ge- Gröwicht ße
(kg) (cm)
Wirkstoff
ISTD
Dosierung
Ko
Ari
50
ng
steady
state
D-Aripirazol
Aripiprazol
Summe
D-Ari
+ Ari
Menge
(ng/ml)
RT
Menge
(ng/ml)
Menge
(ng/ml)
RT
RT
11,06
13,4
48,8 15,15
47,2
96
ja 11,06
13,4
91,5 15,15
432
523,5
1
45
2
39
51,1 15,15
169,5
220,6
3
34
Aripiprazol
ja 11,05
13,4
103,5 15,15
539,9
643,4
4
47
Aripiprazol
ja 11,06
13,4
76,9 15,15
264,4
341,3
16
Aripiprazol
Isoniazid
Rifampicin
Pyrazinamid
Clozapin
ja 11,06
13,4
11,8 15,15
21,2
33
11,05 13,38
102,6 15,12
101,1
203,7
5
Aripiprazol
80
188
Aripiprazol
Promethazin
10 mg, 1-0-0-0
25 mg, 0-0-0-1
1x10 mg
1x300 mg
1x600 mg
1x2 g
1x100 mg
ja 11,06 13,41
16.05.13
Ko
Ari
100
ng
6
7
8
16
Aripiprazol
Clozapin
10 mg, 1-0-0
100 mg, 0-0-1
ja 11,05 13,39
15,1 15,12
28,8
43,9
22
Aripiprazol
Clozapin
Risperdal
Venlafaxin
15 mg, 1-0-0-0
50 mg, 1-1-1-6
1 mg, 2-0-0-3
375 mg, 1-0-0-0
ja 11,05 13,38
89,7 15,12
361,4
451,1
Aripiprazol
Fluoxetin
Promethazin
15 mg, 1-0-0-0
20 mg, 1-0-0-0
50 mg, 0-0-0-1
ja 11,05 13,38
68 15,12
333,4
401,4
Aripiprazol
Clozapin
10 mg, 1-0-0
100 mg, 0-0-1
32
9
17
10
31
96
76,9
65
172
Aripiprazol
ja 11,06
13,4
12,6 15,13
23,5
36,1
ja 11,06
13,4
33,4 15,14
146,4
179,8
11,03 13,39
117,9 15,13
117,2
235,1
231,4
04.09.13
Ko
Ari
100
ng
11
7
Aripiprazol
2,5 mg, 2-0-1-0
ja 11,03 13,41
75,5 15,14
155,9
11,07 13,52
47,2 15,28
46,8
94
Aripiprazol
2,5 mg, 0-0-0-1
nein 11,07 13,53
20,2 15,28
83
103,2
11,08 13,38
58,2 15,17
58,6
116,8
13.09.13
Ko
Ari
50
ng
12
5
27,2
25.11.13
Ko
Ari
50
ng
Ergebnisse
41
Aripiprazol
Amitriptylin
26
Aripiprazol
Escitalopram
15
25
Aripiprazol
Citalopram
16
26
Aripiprazol
Escitalopram
13
14
178
13,4
48,8 15,18
143,9
192,7
ja 11,09 13,39
106,5 15,18
368,9
475,4
13,4
25,1 15,18
120
145,1
ja 11,08 13,39
58,1 15,18
135,2
193,3
15,2
51,9
105
19 15,21
25,6
44,6
ja 11,09
ja 11,09
25.11.13
Ko
Ari
50
ng
17
11,1
65
18
61
13,4
53,1
101
Aripiprazol
Theophyllin
L-Thyroxin
Metformin
Simvastatin
Glimepirid
Ramipril
Promethazin
Trimipramin
Torasemid
2,5 mg, 1-0-0-0
200 mg, 1-0-1-0
100 mg, 1-0-0-0
500 mg, 2-0-2-0
20 mg, 0-0-1-0
1 mg, 1-0-0-0
10 mg, 1-0-0-0
Bei Bedarf
25 mg, 0-0-0-0,5 bis 2
20 mg, 1-0-0-0
75
Aripiprazol
Duloxetin
L-Thyroxin
Promethazin
Clozapin
10 mg, 1-0-0-0
60 mg, 1-0-0-0
50 mcg, 1-0-0-0
25 mg, bei Bedarf
100 mg, 0-0-0-1
ja 11,09 13,41
69,2
15,2
275,9
345,1
15 mg, 1-0-0-0
5mg, 0-0-0-1
ja
ja
11,1 13,41
19
26
82
Aripiprazol
Olanzapin
21,9 15,21
108,3
130,2
20
23
72
Aripiprazol
20 mg, 1-0-0-0
ja 11,09
13,4
52,7
15,2
146,7
199,4
87
Aripiprazol
Chlorprothixen
Olanzapin
10 mg, 1-0-0-0
Bei Bedarf abends
2,5 mg, 0-0-0-1
ja 11,09
13,4
64,3 15,19
221
285,3
11,09 13,39
113,2 15,19
119,3
232,5
21
41
11,1 13,41
25.11.13
Ko
Ari
100
ng
22
23
50
62
100
Aripiprazol
Pantoprazol
Melperon
Promethazin
Eisen-II
Mometasonfuroat
Zopiclon
Fluoxetin
Lorazepam
30 mg, 1-0-0-0
20 mg, 1-0-0-0
Bei Bedarf
Bei Bedarf
1-0-1-0
Bei Bedarf
Bei Bedarf
20 mg, 1-0-0-0
0,5 mg bei Bedarf
ja 11,09 13,39
128,4 15,19
679,1
807,5
75
Aripiprazol
Duloxetin
L-Thyroxin
Promethazin
Clozapin
10 mg, 1-0-0-0
60 mg, 1-0-0-0
50 mcg, 1-0-0-0
25 mg, bei Bedarf
100 mg, 0-0-0-1
ja 11,09 13,39
81,2 15,18
342,4
423,6
Ergebnisse
24
26
25
23
179
20 mg, 1-0-0-0
40 mg, 1-0-0-0
1-0-0-1
107
Aripiprazol
Pantoprazol
Neurexan
(homöopath.)
Risperidon
Trimipramin
1 mg, 0-0-1-0
25-50 mg bei Bedarf
abends
ja 11,09 13,39
95,2 15,18
216,8
312
80
Aripiprazol
Olanzapin
Pirenzepin
Clozapin
10 mg, 1-0-0-0
15 mg, 0-0-0-1
50 mg, 0-0-0-2
25 mg, 0-0-0-1
ja 11,09 13,39
58 15,18
106,9
164,9
08.04.14
Ko
Ari
100
ng
11,08 13,53
99,3 15,24
104,3
203,6
41
Aripiprazol
Sertralin
ja 11,08 13,53
53,6 15,28
143,9
197,5
27
23
Aripiprazol
Sertralin
Citalopram
ja 11,09 13,54
61,5 15,24
139,1
200,6
28
26
Aripiprazol
Fluoxetin
ja 11,09 13,54
22,1 15,27
101,8
123,9
11,08 13,53
99,3 15,24
104,3
203,6
26
08.04.14
Ko
Ari
100
ng
29
30
65
53
101
Aripiprazol
Theophyllin
L-Thyroxin
Metformin
Simvastatin
Glimepirid
Ramipril
Promethazin
Trimipramin
Torasemid
2,5 mg, 1-0-0-0
200 mg, 1-0-1-0
100 mg, 1-0-0-0
500 mg, 2-0-2-0
20 mg, 0-0-1-0
1 mg, 1-0-0-0
10 mg, 1-0-0-0
Bei Bedarf
25 mg, 0-0-0-0,5 bis 2
20 mg, 1-0-0-0
ja 11,08 13,54
17 15,24
25,4
42,4
75
Aripiprazol
Promethazin
Pantoprazol
Nifedipin
Macrogol 4000
Hydroxyzin
Vitamin B12
Folsäure
Amitriptylin
Pregabalin
Zopiclon
Chlorprothixen
15 mg, 1-0-0-0
Bei Bedarf 10 Tropfen
20 mg, 0-0-1-0
Bei Bedarf
1-1-1-0
25 mg, 1-0-0-0
0-1-0-0
5 mg, 1-0-0-0
75 mg, 0-0-0-1
150 mg, 1-1-0-1
7,5 mg, 0-0-0-1
50 mg, 0-0-0-1
ja 11,09 13,54
63,8 15,24
254,1
317,9
5 mg, 1-0-0-0
2,5 mg, 1-0-0-0
5 mg, 1-0-0-0
Bei Bedarf
ja 11,09 13,54
55,9 15,24
176,4
232,3
30 mg, 1-0-0-0
Bei Bedarf abends
ja 11,09 13,54
64 15,24
228,7
292,7
31
36
65
Aripiprazol
Ramipril
Escitalopram
Chlorprothixen
32
38
85
Aripiprazol
Chlorprothixen
Ergebnisse
180
Im Folgenden ist eine Tabelle abgebildet, welche die gemessenen Serumkonzentrationen an Dehydroaripiprazol und Aripiprazol der verabreichten Tagesdosis an Aripiprazol gegenüberstellt. Die gemessenen Serumkonzentrationen an
Aripiprazol bzw. Dehydroaripiprazol verhalten sich dabei nicht streng proportional zur eingenommenen Tagesdosis an Aripiprazol. Hierfür sind unterschiedliche Gründe ursächlich denkbar. Zum einen kann eine Komedikation durch Einfussnahme auf den Metabolismus zur Beeinflussung der Serumkonzentration
führen. Zum anderen ist die interindividuell unterschiedliche Verstoffwechselung
der Substanz ausschlaggebend.
Ergebnisse
Tabelle
8:
Gegenüberstellung
Serumkonzentration
piprazol/Aripiprazol zu eingenommener Tagesdosis Aripiprazol.
Menge [ng/ml]
Lfd. Dosis
Nr. Aripiprazol DPat. (mg/Tag)
Aripiprazol
Aripiprazol
1
k.A.
91,5
432
2
10
51,1
169,5
3
k.A.
103,5
539,9
4
k.A.
76,9
264,4
5
k.A.
11,8
21,2
6
10
15,1
28,8
7
15
89,7
361,4
8
15
68
333,4
9
10
12,6
23,5
10
7,5
33,4
146,4
11
2,5
75,5
155,9
12
k.A.
20,2
83
13
k.A.
48,8
143,9
14
k.A.
106,5
368,9
15
k.A.
25,1
120
16
k.A.
58,1
135,2
17
2,5
19
25,6
18
10
69,2
275,9
19
15
21,9
108,3
20
20
52,7
146,7
21
10
64,3
221
22
30
128,4
679,1
23
10
81,2
342,4
24
20
95,2
216,8
25
10
58
106,9
26
k.A.
53,6
143,9
27
k.A.
61,5
139,1
28
k.A.
22,1
101,8
29
2,5
17
25,4
30
15
63,8
254,1
31
5
55,9
176,4
32
30
64
228,7
181
Dehydroari-
Ergebnisse
182
Nachfolgend sind die gemessenen Serumkonzentrationen von Dehydroaripiprazol und Aripiprazol im Verhältnis zur eingenommen Tagesdosis an Aripiprazol inklusive der jeweiligen linearen Regressionsgeraden für diejenigen 20
Patienten abgebildet, für die hinreichende Angaben die Tagesdosis betreffend
vorgelegen haben.
Ergebnisse
183
Abbildung 10: HPLC-Analyseergebnisse für Dehydroaripiprazol in Relation zur
eingenommenen Tagesdosis an Aripiprazol, lineare Regressionsgerade.
Abbildung 11: HPLC-Analyseergbenisse für Aripiprazol in Relation zur eingenommenen Tagesdosis an Aripiprazol, lineare Regressionsgerade.
Ergebnisse
184
Von den 32 Patientenproben liegen sechs im empfohlenen Konzentrationsbereich zwischen 150 und 250 ng/ml für eine Medikation mit Aripiprazol ohne spezifische
Fragestellung.
Die
folgende
Abbildung
stellt
die
HPLC-
Analyseergebnisse des Serumspiegels von Aripiprazol derjenigen Patienten, für
die Angaben zur eingenommenen Dosis an Aripiprazol vorlagen, in Relation zur
eingenommenen Tagesdosis sowie zum empfohlenen Konzentrationsbereich
dar.
Abbildung 12: HPLC-Analyseergebnisse für Aripiprazol in Relation zur eingenommenen Tagesdosis an Aripiprazol inklusive linearer Regressionsgeraden
sowie empfohlenem Konzentrationsbereich für eine Medikation mit Aripiprazol
ohne spezifische Fragestellung.
Ergebnisse
185
Die Analyseergebnisse derjenigen Patienten, welche mit der gemessenen Serumkonzentration an Aripiprazol im für eine Pharmakotherapie mit Aripiprazol
ohne vorliegende spezifische Fragestellung empfohlenen therapeutischen Bereich zwischen 150 ng/ml und 250 ng/ml lagen, werden in Relation zur eingenommenen Tagesdosis an Aripiprazol nochmals gesondert in folgender Abbildung veranschaulicht.
Abbildung 13: HPLC-Ergebnisse in Relation zur eingenommenen Tagesdosis
an Aripiprazol derjenigen Patienten, für welche die Serumkonzentration an Aripiprazol im empfohlenen therapeutischen Bereich für eine Medikation mit Aripiprazol ohne spezifische Fragestellung lag, inklusive linearer Regressionsgeraden.
Ergebnisse
186
Ebenso werden die Serumwerte an Aripiprazol der Kinder und Jugendlichen in
nachfolgender Abbildung in Relation zur verabreichten Tagesdosis gesondert
betrachtet. Die Serumkonzentrationen an Aripiprazol unter den Kindern und Jugendlichen rangieren bei einer Tagesdosis zwischen 2,5 mg und 10 mg zwischen 21,2 ng/ml und 155,9 ng/ml.
Abbildung 14: HPLC-Ergebnisse in Relation zur eingenommenen Tagesdosis
an Aripiprazol der Kinder und Jugendlichen inklusive linearer Regressionsgeraden.
Ergebnisse
187
Aufgrund des bedeutenden Einflusses der Cytochrom P450-Enzyme, insbesondere des CYP2D6- sowie des CYP3A4-Enzyms, auf die Metabolisierung und
somit auch auf die Serumkonzentration des Aripiprazols sowie des Dehydroaripiprazols, muss auch der simultan zu Aripiprazol verabreichten Komedikation,
im Besonderen derjenigen, welche wie Aripiprazol über die CYP-Enzyme
CYP2D6 und CYP3A4 verstoffwechselt werden, besondere Bedeutung zukommen, da es bei einer Einnahme zu Interaktionen und somit zu einer Beeinflussung im Sinne einer Erhöhung oder Erniedrigung der Serumkonzentration des
Aripiprazols bzw. des Dehydroaripiprazols kommen kann. Die Einnahme von
mit Aripiprazol bzw. Dehydroaripiprazol interagierender Komedikation kann für
die nicht proportional zur verbreichten Medikamentendosis verlaufenden Serumkonzentrationen ursächlich verantwortlich sein. Im Folgenden sind die bei
dem Patientenkollektiv dokumentierten Komedikationen und die Möglichkeit zu
potentiellen Interaktionen mit Aripiprazol bzw. Dehydroaripiprazol zu führen dargestellt.
Ergebnisse
Tabelle
9:
Komedikation
und
potentielle
188
Interaktion
piprazol/Dehydroaripiprazol.
potentielle Interaktion
Serumspiegel
Komedikation
Aripiprazol/Dehydroaripiprazol
Amitriptylin
ja (CYP2D6) ↑
Chlorprothixen
ja (CYP2D6) ↑
Citalopram
ja (CYP2D6 und CYP3A4) ↑
Clozapin
ja (CYP2D6) ↑
Duloxetin
ja (CYP2D6) ↑
Eisen-II
Nein
Escitalopram
ja (CYP3A4) ↑
Fluoxetin
ja (CYP2D6) ↑
Folsäure
Nein
Glimepirid
Nein
Hydroxyzin
ja (CYP2D6)↑
Isoniazid
ja (CYP2D6 und CYP3A4) ↑
Lorazepam
ja (CYP3A4) ↑
L-Thyroxin
ja (CYP3A4) ↓
Macrogol 4000
Nein
Melperon
ja (CYP2D6) ↑
Metformin
Nein
Mometasonfuroat Nein
Neurexan
Nein
Nifedipin
ja (CYP3A4) ↑
Olanzapin
ja (CYP2D6) ↑
Pantoprazol
ja (CYP2D6 und CYP3A4) ↓
Pirenzepin
Nein
Pregabalin
ja (CYP2D6 und CYP3A4) ↑
Promethazin
ja (CYP2D6) ↑
Pyrazinamid
ja (CYP3A4) ↑
Ramipril
Nein
Rifampicin
ja (CYP3A4) ↓
Risperidon
ja (CYP2D6) ↑
Sertralin
ja (CYP2D6 und CYP3A4) ↑
Simvastatin
ja (CYP3A4 und CYP2C9) ↑
Theophyllin
ja (CYP3A4) ↓
Torasemid
ja (CYP3A4 und CYP2C9)
Trimipramin
ja (CYP2D6) ↑
Venlafaxin
ja (CYP2D6) ↑
Vitamin B12
Nein
Zopiclon
ja (CYP3A4) ↑
mit
Ari-
Ergebnisse
189
Da unter steady-state-Bedingungen 40 % der im Blutkreislauf wirksamen Arzneimittelkonzentration von Dehydroaripiprazol, dem aktiven Metaboliten des
Aripiprazols selbst, dargestellt werden [Bristol-Myers Squibb Otsuka America
Pharmaceutical, Inc. 2012], dieser durch Agonismus am D2-Rezeptor [Molden
E. et al. 2006; Wood M.D. et al. 2006] an der Entfaltung der Arzneimittelwirkungen und –nebenwirkungen beteiligt ist und aufgrund interindividueller Eigenschaften und Gegebenheiten der PatientInnen weder durch die Arzneimitteldosis noch durch die Messung des Serumkonzentrationsspiegels des Aripiprazols
auf die Konzentration des Metaboliten im Blut Rückschlüsse getroffen werden
können, sollte die Messung und Überwachung dieses Metaboliten von einem
wirkungsvollen Therapeutischen Drug Monitoring umfasst sein. Dabei kann zum
einen die Konzentration am aktiven Metaboliten selbst, dem Dehydroaripiprazol,
überwacht werden, oder aber, was im klinischen Alltag häufig praktiziert wird,
bei Vorliegen eines aktiven Metaboliten wie im Falle des Dehydroaripiprazols,
die Serumkonzentration der Summe aus Wirkstoff selbst und aktivem Metaboliten, in diesem Fall die Serumkonzentration der Summe aus Aripiprazol und Dehydroaripiprazol. Durch Monitoring der Summe aus Wirkstoff selbst und aktivem
Metaboliten wird eine individualisierte Einstellung der Dosis durch Berücksichtigung der individuellen Metabolisierung des Pharmakons möglich. Studien sowie
Empfehlungen hinsichtlich eines optimalen therapeutischen Bereichs der Serumkonzentrationen der Summe aus Aripiprazol und Dehydroaripiprazol existieren bisher nicht. Bei der Analyse der Serumproben des vorliegenden Patientenkollektivs rangieren die Ergebnisse für die Summe aus Aripiprazol und Dehydroaripiprazol zwischen 33 ng/ml und 807,5 ng/ml mit einem Mittelwert von 260,5
ng/ml. Nachfolgend sind die Ergebnisse im Einzelnen inklusive der zugehörigen
linearen Regressionsgeraden abgebildet.
Ergebnisse
190
Abbildung 15: HPLC-Ergebnisse für die Serumkonzentration der Summe aus
Aripiprazol und Dehydroaripiprazol in Relation zur eingenommenen Tagesdosis
an Aripiprazol inklusive linearer Regressionsgeraden.
Im Rahmen der Auswertung der Regebnisse des Patientenkollektives wurden
diejenigen Patienten, deren Serumkonzentrationen von Aripiprazol innerhalb
des empfohlenen therapeutischen Bereiches lagen, hinsichtlich der Konzentration der Summe aus Aripiprazol und Dehydroaripiprazol ausgewertet. Dabei
wurde davon ausgegangen, dass bei Vorliegen einer Serumkonzentration von
Aripiprazol innerhalb des therapeutischen Bereiches und angenommener weitgehend normaler Metabolisierung auch die Serumkonzentration von Dehydroaripiprazol und somit auch die Serumkonzentration aus der Summe von Aripiprazol und Dehydroaripiprazol innerhalb eines Bereiches liegen, welchen man
eventuell als ersten Versuch, einen empfohlenen therapeutischen Bereich für
die Serumkonzentration der Summe aus Aripiprazol und Dehydroaripiprazol zu
definieren, heranziehen könnte. Für die sechs Patienten, die aufgrund ihrer im
Ergebnisse
191
empfohlenen therapeutischen Bereich liegenden Serumkonzentration von Aripiprazol ausgewählt wurden, liegen die Serumkonzentration der Summe aus
Aripiprazol und Dehydroaripiprazol zwischen 220,6 ng/ml und 312 ng/ml.
Abbildung 16: HPLC-Ergebnisse für die Serumkonzentration der Summe aus
Aripiprazol und Dehydroaripiprazol derjenigen Patienten, für welche die Serumkonzentration an Aripiprazol im empfohlenen therapeutischen Bereich für eine
Medikation mit Aripiprazol ohne spezifische Fragestellung lag, in Relation zur
eingenommenen Tagesdosis an Aripiprazol, inklusive linearer Regressionsgeraden.
Ergebnisse
192
Daraus ließ sich als erster Versuch der Definition eines Zielkorridors für die Serumkonzentration der Summe aus Aripiprazol und Dehydroaripiprazol ein Bereich zwischen 200 ng/ml und 330 ng/ml festlegen. Nachfolgend sind die für die
Definition dieses Bereiches hinzugezogenen Serumkonzentrationswerte inklusive linearer Regressionsgeraden sowie möglichem therapeutischem Bereich
abgebildet.
Abbildung 17: HPLC-Ergebnisse für die Serumkonzentration der Summe aus
Aripiprazol und Dehydroaripiprazol derjenigen Patienten, für welche die Serumkonzentration an Aripiprazol im empfohlenen therapeutischen Bereich für eine
Medikation mit Aripiprazol ohne spezifische Fragestellung lag, in Relation zur
eingenommenen Tagesdosis an Aripiprazol, inklusive linearer Regressionsgeraden sowie möglichem therapeutischen Zielbereich (200 – 330 ng/ml) der Serumkonzentration der Summe aus Aripiprazol und Dehydroaripiprazol.
Ergebnisse
193
Um eine Beeinflussung der Ergebnisse für die Serumkonzentrationen von Wirkstoff und Metabolit sowie der Summe aus diesen durch individuelle Faktoren
bzw. mit der abhängigen Variablen interagierende Variablen wie beispielsweise
das Körpergewicht der Patienten zu minimieren, gilt es die Ergebnisse auf möglichst viele potentiell interagierende Variablen zu normieren. Vor diesem Hintergrund sind nachfolgend die Serumkonzentrationen von Wirkstoff, Metabolit sowie der Summe aus Wirkstoff und Metabolit in Relation zur eingenommenen
Tagesdosis an Aripiprazol pro Kilogramm Körpergewicht der Patienten dargestellt. Aufgrund unzureichend ausgefüllter Laboranforderungsscheinen Tagesdosis sowie Körpergewicht betreffend konnten für die Darstellung der Ergebnisse nur 17 Patientenproben berücksichtigt werden.
Abbildung 18
Ergebnisse
194
Abbildung 19
Abbildungen 18 und 19: HPLC-Analyseergebnisse für Aripiprazol in Relation zur
eingenommenen Tagesdosis an Aripiprazol pro Kilogramm Körpergewicht inklusive linearer Regressionsgeraden sowie empfohlenem Konzentrationsbereich
für eine Medikation mit Aripiprazol ohne spezifische Fragestellung.
Ergebnisse
195
Abbildung 20: HPLC-Analyseergebnisse für Dehydroaripiprazol in Relation zur
eingenommenen Tagesdosis an Aripiprazol pro Kilogramm Körpergewicht, lineare Regressionsgerade.
Ergebnisse
196
Abbildung 21: HPLC-Ergebnisse für die Serumkonzentration der Summe aus
Aripiprazol und Dehydroaripiprazol in Relation zur eingenommenen Tagesdosis
an Aripiprazol pro Kilogramm Körpergewicht inklusive linearer Regressionsgeraden.
Um die Ergebnisse für die Serumkonzentrationen von Aripiprazol sowie der
Summe aus Aripiprazol und dessen aktivem Metaboliten in Relation zur eingenommenen Tagesdosis Aripiprazol pro Kilogramm Körpergewicht möglichst unabhängig von potentiellen Arzneimittelinteraktionen mit eventueller Komedikation darstellen zu können, wurden für nachfolgende Darstellungen ausschließlich
diejenigen Patientenproben berücksichtigt, für welche eine regelmäßige Komedikation ausgeschlossen werden konnte.
Ergebnisse
197
Abbildung 22: HPLC-Analyseergebnisse für Aripiprazol in Relation zur eingenommenen Tagesdosis an Aripiprazol pro Kilogramm Körpergewicht der Patienten ohne regelmäßige Komedikation, lineare Regressionsgerade.
Ergebnisse
198
Abbildung 23: HPLC-Analyseergebnisse für die Summe aus Aripiprazol und
Dehydroaripiprazol in Relation zur eingenommenen Tagesdosis an Aripiprazol
pro Kilogramm Körpergewicht der Patienten ohne regelmäßige Komedikation,
lineare Regressionsgerade.
Diskussion
5
199
Diskussion
5.1
Methodendiskussion
Der zweite Teil der Arbeit beschreibt die Entwicklung einer HPLC-Methode zum
qualitativen und quantitavien Nachweis von Aripiprazol sowie dessen Metaboliten Dehydroaripiprazol zum Zwecke des Therapeutischen Drug Monitorings in
Humanserum. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass sich die
Modifikation der für zahlreiche Substanzen wie Amitriptylin, Citalopram, Fluoxetin, etc. bereits existierenden analytischen Nachweisverfahren mittels HPLC mit
UV-Detektion mit einem HPLC-Gerät der Serie Agilent 1100 dazu eignete, eine
in den täglichen Ablauf eines neuropharmakologischen Routinelabors problemlos integrierbare Analysemethode für Aripiprazol und Dehydroaripiprazol zu
etablieren. Die Validierung des neuen Verfahrens hat die Sensibilität, Robustheit und Präzision der Methode für den Nachweis von Aripiprazol und Dehydroaripiprazol belegt. Eine Analysedauer von 25 Minuten sowie eine Vor- und Aufbereitungszeit von etwa 20 bis 30 Minuten pro zu analysierender Probe zeugen
durch den geringen Arbeits- bzw. Zeitaufwand von einem kostengünstigen
Nachweisverfahren. Die Gesamtkosten (Material, Personal, Gerätschaften, etc.)
für den quantitativen Nachweis einer Substanz im Rahmen des Therapeutischen Drug Monitorings liegen zwischen zehn und 80 Euro, individuell abhängig
von Substanz, gewählter Analysetechnik und Labor [Hiemke C. et al. 2005]. Im
neuropharmakologischen Labor der Universitätsklinik Freiburg liegen die Kosten für die Analyse eines Psychopharmakons bzw. eines Metaboliten für die
meisten Substanzen bei etwa 20,98 Euro. Je nach Substanz können die Preise
in geringem Umfang variieren. Mögliche Fehlerquellen im Analyseprozess und
bei der chromatographischen Auswertung sowie eventuell auftretende Interferenzen durch Komedikationen, welche zu einer Beeinträchtigung des Analyseergebnisses führen könnten wurden beschrieben und erörtet. Im Rahmen der
Validierung des entwickelten Nachweisverfahrens für Aripiprazol bzw. Dehydroaripiprazol erfolgte die Ermittlung der Interday- und der Intradayvariabilitäten
der Konzentrationsbestimmung sowie die Teilnahme an Ringversuchen. Es
ergaben sich Werte für den Korrelationseffizienten der Interdayvarianz zwischen
2,45 und 4,59 % mit einem Mittelwert von 3,14 % für Dehydroaripiprazol und
Diskussion
200
Werte für den Korrelationseffizienten der Interdayvarianz zwischen 2,37 und
4,45 % mit einem Mittelwert von 3,14 % für Aripiprazol. Im Falle der Intradayvarianz rangierten die Werte des Korrelationseffizienten für Dehydroaripiprazol
zwischen 0,97 und 7,51 % und zwischen 0,71 und 8,47 % für Aripiprazol. Der
Mittelwert des Korrelationseffizienten der Intradayvarianz betrug 2,93 % für Dehydroaripiprazol und 3,33 % für Aripiprazol. Bei der ersten Teilnahme des neu
etablierten Nachweisverfahrens am Ringversuch des Monats April 2013 wies
die zum qualitativen und quantitativen Nachweis von Aripiprazol und Dehydroaripiprazol entwickelte Analysemethode mit einem gemessenen Wert von 433,5
µg/L für Aripiprazol und 91,96 µg/L für Deydroaripiprazol bei einem Sollwert von
385,4 µg/L für Aripiprazol und 108,27 µg/L für Dehydroaripiprazol eine Unsicherheit von 7,81 für Aripiprazol und 4,79 für Dehydroaripiprazol auf. Damit entsprechen die Werte den Anforderungen an analytische Nachweisverfahren in
der Medizin, nach welchen Abweichungen kleiner als 10 % [Dufner J. et al.
2004; Henze N. 2006] bzw. kleiner als 20 % [Kromidas S.] des tatsächlichen
Wertes akzeptiert werden. Die neu entwickelte Methode erfüllt zudem die Kriterien an Richtigkeit und Präzision, die im Falle einer analytischen Methode zur
Überwachung therapeutischer Konzentrationsbereiche mehr als 85 % betragen
sollten [Green M. 1996; Buick A.R. et al. 1990; Causon R. 1997]. Zur Sicherung
der gleichbleibenden Gütekriterien der analytischen Methode werden jeder
Messerie Proben bekannter Konzentrationen der nachzuweisenden Substanzen
vorangeschaltet, um in einer Art Rekalibration das Detektionsniveau des jeweiligen Messdurchlaufes zu erfassen, dieses orientierend zur Auswertung der
Messergebnisse heranziehen und gegebenfalls Korrekturen am Analysedurchlauf vornehmen zu können. Ein Säulenofen überwacht eine konstante Einstellung der Temperatur auf 25 Grad Celsius zur Vermeidung von Verfälschungen
der Analyseergebnisse durch eventuelle Änderungen der Untersuchungsbedingungen. Die Stabilität der Proben wird durch eine Weiterverarbeitung sowie Zuführung zum Analyseprozess innerhalb von 24 Stunden oder alternativ einer
Zwischenlagerung bis zur weiteren Verarbeitung bei mindestens minus 50 Grad
Celsius gewährleistet. Bei der Auswertung der Ergebnisse muss eine eventuell
vorhandene Komedikation berücksichtigt werden, die zum einen zu Interferen-
Diskussion
201
zen in der chromatographischen Auswertung oder aber durch Einflussnahme
auf die Metabolisierung über Cytochrom P450-Enzyme der nachzuweisenden
Substanz zu einer Beeinflussung der Serumkonzentrationsspiegel führen kann.
Die Zusammenschau dieser Ergebnisse lässt für die neu etablierte HPLCMethode insofern eine hinreichende Reproduzierbarkeit der Ergebnisse, im Besonderen die Erfüllung der Gütekriterien der Messpräzision sowie der Robustheit, welche für die Etablierung der analytischen Methode im klinischen Alltag
erforderlich sind, erkennen [Kromidas S.]. Der quantitative und quantitative
Nachweis von Aripiprazol und dessen aktivem Metaboliten Dehydroaripiprazol
in Humanserum ermöglicht eine einfach durchführbare Überwachung der
Psychopharmakotherapie im Rahmen des Therapeutischen Drug Monitorings
sowie eine optimale Individualisierung der Therapie durch eine dem interindividuellen Metabolismus entsprechende Dosisanpassung. Die Konzentrationsbestimmung der Wirkstoffe lässt ebenso aussagekräftige Rückschlüsse auf die
durch die Expression spezifischer Enzyme genetisch determinierte Stoffwechsellage des individuellen Patienten zu wie eine weitaus kostenintensivere Gentypisierung [Chou W. et al. 2000]. Die Bedeutung der Durchführung eines Therapeutischen Drug Monitorings in der Toxikologie und in der Psychopharmakotherapie, insbesondere hinsichtlich der Möglichkeit einer Individualisierung der
Psychopharmakotherapie zur Minimierung der Nebenwirkungen bei Maximierung der Wirkung, hinsichtlich Compliancesicherung und im Falle von Präparaten mit enger therapeutischer Breite ist von erheblicher Relevanz. Aripiprazol
entspricht der Kategorie vier bei der Zuteilung verschiedener Psychopharmaka
zu Empfehlungsgraden des Therapeutischen Drug Monitorings, was bedeutet,
dass eine Überwachung der Therapie mittels Therapeutischen Drug Monitorings
als wahrscheinlich sinnvoll erachtet wird [Hiemke C. et al. 2005]. Da derzeit
noch nicht die Möglichkeit besteht, durch die nicht invasive Untersuchung von
Speichel, Haaren, Urin oder Tränen, welche sich aufgrund der für den Patienten
bzw. die Patientin resultierenden Schmerzfreiheit zur Anwendung im Kinderund Jugendpsychiatrischen Setting optimal eignen würde, Rückschlüsse auf
den Serumspiegel bzw. die im Kreislauf des Patienten bzw. der Patientin zirku-
Diskussion
202
lierenden Mange des Arzneimittels zu ziehen, ist zur Gewährleistung eines für
PatientIn und Therapeuten effektiven Therapeutischen Drug Monitorings nach
wie vor auf aus Vollblut gewonnenes Blutserum/Blutplasma zurückzugreifen.
Um Rückschlüsse auf die durch die Enzymausstattung genetisch determinierte
und individuell sehr variabel ausfallende Metabolisierung von Aripiprazol und
Dehydroaripiprazol treffen und somit eine Optimierung der Therapie durch Dosisanpassung vornehmen zu können, stehen prinzipiell mehrere Methoden zur
Verfügung. Einerseits kann durch Genotypisierung die für das jeweilige Pharmakon relevante Enzymausstattung eines Individuums ergründet werden, aus
der Konsequenzen die Dosierung betreffend gezogen werden können. Die Genotypisierung ist jedoch nicht nur weitaus kostenintensiver als das hier dargelegte HPLC-Analyseverfahren, sondern lässt leidglich auf die Metabolisierung
des Pharmakons Rückschlüsse zu, berücksichtigt anderweitige Einflüsse auf
den Serumspiegel, wie beispielsweise eine eventuelle Komedikation jedoch
nicht und kommt daher im Rahmen des therapeutischen Drug Monitorings in
der Psychopharmakotherapie sinnvollerweise nicht routinemäßig zum Einsatz
[Chou W. et al. 2000; Hiemke C. et al. 2005]. Darüber hinaus existieren positronenemissionstomorapische Verfahren, welche durch Sichtbarmachen des Aktivierungs-/Blockadezustandes der Dopaminrezeptoren Rückschlüsse auf die
Serumkonzentration sowie die Wirksamkeit des Pharmakons zieen lässt [Gründer G. et al. 2008; Mamo D. et al. 2007]. Andererseits existieren wiederum
mehrere verschiedene Analyseverfahren zur quantitativen Bestimmung des jeweiligen Pharmakons im Blutserum bzw. Blutplasma. Auftrennung und Analyse
der Serumproben können nach Extraktion anhand physikochemischer Eigenschaften, mittels immunologischer Methoden oder nach chromatographischer
Auftrennung mittels verschiedener Nachweismethoden wie beispielsweise
elektrochemischer Detektion, Massenspektrometrie oder der Messung der Absorption ultravioletter Strahlung erfolgen [Baumann P. et al. 2004]. Gängige und
zum Nachweis von Aripiprazol und Dehydroaripiprazol bereits etablierte Analyseverfahren sind die Kapillarelektrophorese [Musenga A. et al. 2008], Hochdruckflüssigkeitschromatographie-Methoden mit unterschiedlichen Detektionsverfahren wie der Spektrophotometrie [Kirschbaum K.M. et al. 2005] oder dem
Diskussion
203
Diodenarray-Detektor [Musenga A. et al. 2008] sowie die Flüssigchromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplung (LC/MS). Während die Kapillarelektrophorese und die Hochdruckflüssigkeitschromatographie den neueren Verfahren
der Flüssigchromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplung hin sichtlich
Sensitivität der Methode durchaus vergleichbar sind [Paglia G. et al. 2007], so
sind sie in der Durchführung deutlich zeitaufwändiger und weniger spezifisch
[Paglia G. et al. 2007; Mayer B.X. et al. 2003]. Mithilfe der Flüssigkeitschromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplung kann nahezu jede psychotrope
Substanz einschließlich des zugehörigen Metaboliten nachgewiesen werden
[Baumann P. et al. 2004]. Eine aufwändige Probenvorbereitung ist nicht erforderlich und es können viele Substanzen gleichzeitig identifiziert und quantifiziert
werden [Kratzsch C. et al. 2003]. Allerdings ist die Flüssigkeitschromatographie
mit Massenspektrometrie-Kopplung eine weitaus kostenintensivere Analysemethode als die Hochdruckflüssigkeitschromatographie, die auf die Betreuung und
Beaufsichtigung durch sehr spezialisiertes Personal angewiesen ist [Baumann
P. et al. 2004]. Darüber hinaus hat die Flüssigkeitschromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplung im speziellen Fall der Quantifizierung von Aripiprazol und Dehydroaripiprazol möglicherweise den Nachteil, dass sowohl
Muttersubstanz wie auch der Metabolit dasselbe Masse zu Ladungsverhältnis
aufweisen [Molden E. et al. 2006], was eine saubere Analyse und Auswertung
der Ergebnisse schwierig gestaltet.
5.2
Ergebnisdiskussion
Positronenemissionstomographische Studien legen nahe, dass therapeutische
Dosen von Aripiprazol mit einer 90-prozentigen Besetzung der Dopaminrezeptoren sowie Blukonzentrationen von 100 – 500 µg/L einhergehen [Yokoi F. et al.
2002]. Bisher existieren nur wenige, den Zusammenhang zwischen Dosis, klinischer Wirkung sowie Serumkonzentrationen von Aripiprazol und dessen aktiven
Metaboliten darstellende Studien [Sparshatt A. et al. 2010]. Den Ergebnissen
einer Studie zufolge, welche bereits 2005 eine HPLC-Methode zum Nachweis
von Aripiprazol, nicht jedoch von dessen Metaboliten Dehydroaripiprazol, in
menschlichem Blut etabliert und damit das Blut von 27 schizophrenen Patienten
Diskussion
204
analysiert hat, ist bei Ergebnissen für die Serumkonzentration von Aripiprazol
zwischen 105 und 549 ng/ml von einem Zielkorridor der Serumkonzentration
zwischen 146 und 254 ng/ml, was den Ergebnissen der 25. bis 75. Perzentile
entspricht, auszugehen [Kirschbaum K.M. et al. 2005]. Infolgedessen spricht die
AGNP-TDM group die Empfehlung für einen Serum- bzw. Plasmaspiegel zwischen 150 und 250 ng/ml Aripiprazol aus [Hiemke C. et al. 2005]. Einer weiteren Studie zufolge ist nach HPLC-Analyse von 283 Patientenproben (164 davon
von Patienten mit der Diagnose einer Schizophrenie) bei Werten für die Serumkonzentration von Aripiprazol zwischen 0 und 869 ng/ml mit einem Durchschnitt
von 214 +/- 140 ng/ml, von Deyhydroaripiprazol zwischen 5 und 326 ng/ml mit
einem Durchschnitt von 78 +/- 59 ng/ml sowie bei einem Durchschnittswert für
die Summe aus Aripiprazol und Deydroaripiprazol von 292 ng/ml (174-375
ng/ml) und bei Serumkonzentrationswerten für die Patienten der 25. bis 75.
Perzentile, welche klinisch auf eine Medikation mit Aripiprazol ansprechen, zwischen 124 und 286 ng/ml für Aripiprazol und zwischen 173 und 367 ng/ml für
Deydroaripiprazol von einem Zielkorridor für die Serumkonzentration von Aripiprazol zwischen 150 und 300 ng/ml auszugehen [Kirschbaum K.M. et al.
2008]. Die Rate der klinisch auf die Parmakotherapie mit Aripiprazol ansprechenden Patienten beträgt in diesem Konzentrationsbereich 68% [Kirschbaum
K.M. et al. 2008]. Die Ergebnisse einer weiteren Studie, welche die 155 Blutproben der 118 Patienten mithilfe von Flüssigkeitschromatographie und Massenspektromerie analysiert hat, erbrachten für die Serumkonzentration von Aripiprazol Werte zwischen 101 und 423 ng/ml (25. bis 75. Perzentile) und für die
Summe aus Aripiprazol und Deydroaripiprazol Konzentrationen zwischen 145
und 533 ng/ml (25. bis 75. Perzentile) [Molden E. et al. 2006]. Darüber hinaus
hat die Auswertung mittels HPLC von 117 Blutproben Jugendlicher Serumkonzentrationswerte für Aripiprazol von 142,0 +/- 122,7 ng/ml und für Dehydroaripiprazol von 51,6 +/- 22,3 ng/ml erbracht [Bachmann C.J. et al. 2008]. Empfehlungen bezüglich einer anzustrebenden Konzentration des Dehydroaripiprazols
als aktiven Metaboliten des Aripiprazols bzw. der Summe aus Muttersubstanz
und aktivem Metaboliten liegen nicht vor. Da unter steady-state-Bedingungen
jedoch 40 % der im Blutkreislauf wirksamen Arzneimittelkonzentration von De-
Diskussion
205
hydroaripiprazol, dem aktiven Metaboliten des Aripiprazols selbst, dargestellt
werden [Bristol-Myers Squibb Otsuka America Pharmaceutical, Inc. 2012], und
durch Agonismus am D2-Rezeptor [Molden E. et al. 2006; Wood M.D. et al.
2006] sowohl zu den Arzneimittelwirkungen als auch –nebenwirkungen beiträgt
und aufgrund interindividueller Verstoffwechelung des Wirkstoffes von Seiten
der PatientInnen weder durch die Arzneimitteldosis noch durch die Ermittlung
des Serumspiegels von Aripiprazol auf die Konzentration des Metaboliten im
Blut Rückschlüsse getroffen werden können, sollte die Messung und Überwachung dieses Metaboliten unabdingbarer Bestandteil eines wirkungsvollen Therapeutischen Drug Monitorings sein. Dabei kann entweder die Konzentration
des aktiven Metaboliten, Dehydroaripiprazol, selbst, überwacht werden, oder
aber, gängiger in der Praxis des Therapeutischen Drug Monitorings, bei Vorliegen eines aktiven Metaboliten wie im Falle des Dehydroaripiprazols, die Serumkonzentration der Summe aus Wirkstoff selbst und aktivem Metaboliten, in
diesem Fall die Serumkonzentration der Summe aus Aripiprazol und Dehydroaripiprazol. Das Monitoring der Summe aus Wirkstoff selbst und aktivem Metaboliten ermöglicht eine individualisierte Einstellung der Dosis durch Berücksichtigung der individuellen Stoffwechselsituation des Pharmakons durch den Patienten.
Die mit der neu entwickelten Analysemethode gemessenen Serumkonzentrationen rangieren zwischen 21,2 ng/ml und 679,1 ng/ml für Aripiprazol und zwischen 11,8 ng/ml und 128,4 ng/ml für den aktiven Metaboliten Dehydroaripiprazol mit einem Mittelwert von 203,7 ng/ml für Aripirazol bzw. von 56,7 ng/ml
für Dehydroaripiprazol. Damit liegt ein der Studie von Kirschbaum K.M. et al.
2005, welche nach Analyse von 27 Blutproben zum Ergebnis einer durchschnittlichen Serumkonzentration von 219 µg/L für Aripiprazol kam, vergleichbares
Ergebnis vor. Die Ergebnisse für die Summe aus Aripiprazol und Dehydroaripiprazol rangieren zwischen 33 ng/ml und 807,5 ng/ml mit einem Durchschnitt
von 260,5 ng/ml (vergleiche 292 ng/ml nach Kirschbaum K.M. et al. 2008). Anhand der vorliegenden Ergebnisse kann von einem potentiellen Zielkorridor für
die Summe aus Aripiprazol und dem aktiven Metaboliten Deydroaripiprazol zwischen 200 und 330 ng/ml ausgegangen werden. Für 22 der 32 Patientenpro-
Diskussion
206
ben, also für 18 Patienten, liegen neben der Blutprobe Angaben bezüglich der
Hauptdiagnose, welche auch zur Verordnung von Aripiprazol notwendig geführt
hat, entsprechend der ICD-10-GM Version 2014 Klassifikation [ICD-10-GM2014] vor. In Anbetracht einiger PatientInnen, von welchen im Rahmen des
Therapeutischen Drug Monitorings in gewissem zeitlichen Abstand mehrfach
eine Blutabnahme erfolgte, handelt es sich bei dem Patientenkollektiv um 27
Individuen, davon sind 14 weibliche und 13 männliche Patienten. Das gesamte
Patientenkollektiv umfasst drei männliche Kinder bzw. Jugendliche. Das Altersspektrum bei Blutabnahme rangiert zwischen fünf und 65 Jahren mit einem
Durchschnitt von 34 Jahren. Das Durchschnittsalter aller weiblichen Probanden
beträgt 37,4 Jahre, das aller männlichen Probanden 30,6 Jahre. Das Körpergewicht der 17 ProbandInnen, bei denen Angaben zum Gewicht vorliegen, rangiert zwischen 27,2 Kilogramm und 107 Kilogramm mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 79,6 Kilogramm. Bei neun Patienten sind keine Angaben hinsichtlich der psychiatrischen Hauptdiagnose verfügbar. 13 Patienten leiden an Erkrankungen der Kategorien F20 – F29 der ICD-10-GM Version 2014:
Schizophrenie, schizotype und wahnhafte Störungen. Hiervon besteht bei neun
PatientInnen eine Paranoide Schizophrenie (F20.0), bei einer Patientin ein
Schizophrenes Residuum (F20.5), in einem Fall liegt eine wahnhafte Störung
(F22.0) vor, bei einem Patienten besteht eine sonstige schizoaffektive Störung
(F25.8) und in einem weiteren Fall liegt eine schizoaffektive Störung, mit gegenwärtiger Depression (F25.1) bei gleichzeitigem Vorhandensein einer zweiten
Hauptdiagnose in Form einer emotional-instabilen Persönlichkeitsstörung vom
Borderline-Typ (F60.31), vor. Weitere jeweils einmal innerhalb des Patientenkollektivs dokumentierte psychiatrische Erkrankungen entsprechend der ICD10-GM Version 2014 sind eine Posttraumatische Belastungsstörung (F43.1),
Zwangshandlungen und -gedanken, gemischt (F42.2), und Psychische und
Verhaltensstörungen durch Alkohol: Restzustand und verzögert auftretende
Psychotische Störung (F10.7). Die zwei übrigen Patienten sind Patienten der
Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik im Kindes- und Jugendalter, bei denen Erkrankungen aus dem autistischen Formenkreis (F84.-)
bestehen. Das dritte Kind leidet an einer Paranoiden Schizophrenie (F20.0). Bei
Diskussion
207
dem Patienten mit Paranoider Schizophrenie aus der Klinik für Psychiatrie,
Psychotherapie und Psychosomatik im Kindes- und Jugendalter der Universitätsklinik Freiburg erfolgte dreimal eine Blutabnahme mit anschließender HPLCAnalyse. Eine zweimalige Blutabnahme mit anschließender HPLC-Analyse
wurde bei einer weiteren Patientin der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
des Universitätsklinikums Freiburg mit unbekannter psychiatrischer Diagnose
sowie bei zwei weiteren Patientinnen der Psychiatrischen Institutsambulanz des
Zentrums für Psychiatrie Weissenau, die jeweils an einem Schizophrenen Residuum (F20.5) bzw. an einer Psychischen und Verhaltensstörungen durch Alkohol: Restzustand und verzögert auftretende Psychotische Störung (F10.7) erkrankt sind, vorgenommen. In nur fünf Patientenfällen liegen Angaben die Wirksamkeit von Aripiprazol sowie die Intensität der unter Therapie mit Aripiprazol
subjektiv empfundenen Nebenwirkungen betreffend vor. Bei drei der PatientInnen, die Angaben zu Wirkung und Nebenwirkungen von Aripiprazol gemacht
haben, liegt als Hauptdiagnose eine Paranoide Schizophrenie vor. Alle drei PatientInnen beschreiben eine deutliche Wirkung des Aripiprazols, zwei der drei
PatientInnen charakterisieren die Nebenwirkungen unter Therapie mit Aripiprazol als mäßig, eine Patientin beurteilt die Nebenwirkungen als gering. Bemerkenswert ist, dass von diesen drei PatientInnen nur eine(r) mit einem Serumspiegel von 169,5 ng/ml Aripiprazol im therapeutisch empfohlenen Konzentrationsbereich zwischen 150 und 250 ng/ml liegt. Die beiden anderen PatientInnen liegen mit 23,5 ng/ml bzw. 361,4 ng/ml Aripiprazol außerhalb dieses
Korridors. Dennoch liegt subjektiv eine deutliche Wirkung des Aripiprazols vor,
ohne dass es zu einer Einschränkung der Lebensqualität durch Nebenwirkungen kommt. Zudem liegen bei zwei Kindern, bei denen Erkrankungen aus dem
autistischen Formenkreis bestehen, Bewertungen des Wirkungs- und Nebenwirkungsprofils vor. Während beide Kinder die Nebenwirkungen unter Behandlung mit Aripiprazol als gering empfinden, so beschreibt ein Kind die Wirkung
als gering, das andere als mäßig. Die Spannbreite der gemessenen Serumkonzentrationen, die nicht streng proportional verlaufende Beziehung zwischen
eingenommener Medikamentendosis Aripiprazol und gemessener Blutserumkonzentration sowie der offensichtlich nicht direkt mit der Serumkonzentration
Diskussion
208
des Aripiprazol bzw. der eingenommenen Arzneimitteldosis an Aripiprazol korrelierende Konzentrationsanteil des aktiven Metaboliten Dehydroaripiprazol im
Blutserum verdeutlichen die Relevanz des durch die genetische Enzymausstattung prädeterminierten und durch individuelle Faktoren beeinflussbaren individuellen Metabolismus auf die Verstoffwechselung des Aripiprazols und zeigen
damit die Bedeutung des Therapeutischen Drug Monitorings in der Einstellung
und Aufrechterhaltung einer auf das Individuum abgestimmten, effektiven und
zugleich nebenwirkungsarmen psychopharmakologischen Behandlung mit Aripiprazol auf. Aufgrund fehlender bzw. unzureichender Angaben hinsichtlich Wirkung und Nebenwirkungen unter Therapie mit Aripiprazol in dieser Arbeit sind
weitere Studien nötig, um den von der AGNP-TDM group empfohlenen Therapiekorridor für Aripiprazol zwischen 150 und 250 ng/ml als optimalen Therapiebereich hinsichtlich einer Maximierung der Wirkung bei gleichzeitiger Minimierung der Nebenwirkungen zu bestätigen bzw. einen alternativen optimalen Therapiekorridor für Aripiprazol festzulegen und einen optimalen Therapiekorridor
für Dehydroaripiprazol bzw. für die Summe aus Aripiprazol und Dehydroaripiprazol im Hinblick auf allgemeine Dosierungs- bzw. Therapieempfehlungen
und -anpassungen sowie daraus resultierende Konsequenzen im Rahmen des
Therapeutischen Drug Monitorings zu definieren.
Zusammenfassung
6
209
Zusammenfassung
In der vorliegenden Arbeit wurde die Entwicklung einer HPLC-Methode mit UVDetektion zum quantitativen Nachweis des Antipsychotikums Aripiprazol sowie
dessen aktiven Metaboliten Dehydroaripiprazol in Humanserum vorgestellt. Im
Vordergrund stand dabei die Etablierung einer hinsichtlich Arbeits- und
Kostenaufwand im Rahmen des Therapeutischen Drug Monitorings problemlos
in den Alltag eines Routinelabors integrierbaren und die Kriterien hinsichtlich
Qualitätssicherung erfüllenden
Analysemethode. Nach Durchlaufen eines
entsprechenden Validierungsprozesses sowie nach Analyse von 32 Blutproben
eines
mit
Aripiprazol
medizierten
Patientenkollektives
konnte
die
Analysemethode in den klinischen Alltag des neuropharmakologischen
Routinelabors der Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik im
Kindes- und Jugendalter des Universitätsklinikums Freiburg integriert werden.
Hierfür wurde zunächst anhand von kommerziellen Standardlösungen von
Aripiprazol
und
Dehydroaripiprazol
bekannter
Konzentrationen
eine
Standardreihe mit dem internen Standard D-Doxepin etabliert. Die Bestimmung
der unbekannten Proben von Aripiprazol und Dehydroaripiprazol erfolgte durch
den Abgleich des Verhältnisses der Peakhöhen von Wirkstoff und Metaboliten
zum internen Standard mit jenem bekannter Konzentrationen von Aripiprazol
und Dehydroaripiprazol. Im Rahmen der Validierung der Gütekriterien der neu
etablierten
analytischen
Nachweismethode
sowie
zum
Zwecke
der
Qualitätssicherung erfolgte neben der Feststellung von Interdayvariabilitäten
und Intradayvariabilitäten auch die Teilnahme an Ringversuchen. Anhand der im
Rahmen der Analyse der 32 Patientenproben erhobenen Serumkonzentrationen
mit einem Mittelwert von 203,7 ng/ml für Aripirazol, von 56,7 ng/ml für
Dehydroaripiprazol sowie von 260,5 ng/ml für die Summe aus Aripiprazol und
Dehydroaripiprazol, gelang es den Bereich zwischen 200 und 330 ng/ml als
möglichen therapeutischen Zielbereich für die Serumkonzentration der Summe
aus Aripiprazol und Dehydroaripiprazol für eine Pharmakotherapie mit
Aripiprazol zu definieren. Die Auswertung der Daten hob die Bedeutung der
Berücksichtigung individueller Eigenschaften der Patienten und somit die des
TDM für die Optimierung einer Pharmakotherapie mit Aripiprazol hervor.
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Anhang
8
Anhang
255
4
5
3
2
Tuberkulose
nein
nein
ja
2010
11,06
13,4
11,8 15,15
21,2
33
m
amb.
(06.07.12) 19.08.95
Paranoide
Schizo
phrenie
341,3
264,4
76,9 15,15
13,4
11,06
ja
Aripiprazol
Aripiprazol
Isoniazid
Rifampicin
Pyrazinamid
Clozapin
m
1x10 mg
1x300 mg
1x600 mg
1x2 g
1x100 mg
643,4
220,6
169,5
51,1 15,15
05.05.2012 deutlich mäßig
03.05.2012 deutlich mäßig 11,06 13,41
ja
539,9
10 mg, 1-0-0-0
25 mg, 0-0-0-1
103,5 15,15
Aripiprazol
Promethazin
523,5
432
91,5 15,15
13,4
11,06
13,4
nein
96
47,2
48,8 15,15
13,4
11,06
Menge Menge
(ng/m l) (ng/m l)
RT
RT
Aripiprazol
RT
Menge
(ng/m l)
D-Aripirazol
11,05
nein
ja
Wirkung
ISTD
ja
188
Dosierung
steady
state Dosis seit
Nebenw irkung
Aripiprazol
80
Aripiprazol
Wirkstoff
Medikation
Sum m e
D-Ari +
Ari
w
m
Paranoide
Schizophrenie
Hauptdiagnose(n)
Nikosom a- tin
tische (Ziga- ContraBegleit- reterkran- ten/ zepkung Tag) tion
amb.
(01.06.12) 12.09.72
amb.
(29.11.11) 30.05.77
amb.
(09.07.12) 24.06.65
am b-/stat.
(Datum
Ge- GröGeGeBlutLfd.
burts- schle- w icht ße
abNr.
(kg) (cm )
cht
Datum Pat. Probe nahm e) datum
15.05.13
Ko
Ari
50 ng
amb.
w
(18.08.09) 18.08.64
1
Patientenproben
Anhang
256
m
w
w
m
w
amb.
(12.07.12) 19.08.95
amb.
(17.07.12) 05.12.89
stat.
(05.09.12) 31.12.79
amb.
(09.11.12) 19.08.95
amb.
(27.12.12) 01.12.81
6
7
8
9
10
65
76,9
96
Paranoide
Schizophrenie
Hauptdiagnose(n)
Paranoide
Schizo172
phrenie
1. Emotionalinstabile
Persönlichkeitsstörung
(BorderlineTyp)
2.
Schizoaffekti
ve Störung,
genew ärtig
depressiv
Paranoide
Schizophrenie
Paranoide
Schizophrenie
am b-/stat.
(Datum
Lfd.
BlutGeGeGe- GröNr.
abburts- schle- w icht ße
Datum Pat. Probe nahm e) datum
cht
(kg) (cm )
16.05.13
Ko
Ari
100
ng
ja
ja
ja
(1520)
nein
Nikosom a- tin
tische (Ziga- ContBegleit- retraerkran- ten/ zepkung Tag) tion
Aripiprazol
10 mg, 1-0-0
100 mg, 0-0-1
15 mg, 1-0-0-0
20 mg, 1-0-0-0
50 mg, 0-0-0-1
Aripiprazol
Fluoxetin
Promethazin
Aripiprazol
Clozapin
15 mg, 1-0-0-0
50 mg, 1-1-1-6
1 mg, 2-0-0-3
375 mg, 1-0-0-0
10 mg, 1-0-0
100 mg, 0-0-1
Dosierung
Aripiprazol
Clozapin
Risperdidon
Venlafaxin
Aripiprazol
Clozapin
Wirkstoff
Medikation
ja
ja
ja
Wirkung
Nebenw irkung
RT
11,05 13,38
RT
11,06
13,4
13,4
11,05 13,38
gering
gering
gering
mäßig 11,05 13,38
deutlich mäßig
2010 deutlich mäßig 11,06
deutlich
deutlich
deutlich
deutlich
RT
33,4 15,14
12,6 15,13
68 15,12
89,7 15,12
15,1 15,12
146,4
23,5
333,4
361,4
28,8
101,1
179,8
36,1
401,4
451,1
43,9
203,7
Menge Menge
(ng/m l) (ng/m l)
Aripiprazol
102,6 15,12
Menge
(ng/m l)
D-Aripirazol
2010 deutlich mäßig 11,05 13,39
2011
2005
Anfang 2012
ja 25.06.2012
ja
steady
state Dosis seit
ISTD
Sum m e
D-Ari +
Ari
Anhang
257
25.11.13
13.09.13
06.09.13 02.10.71
23.10.13 11.01.87
07.11.13 04.06.88
07.11.13 11.01.87
14
15
16
Ko
Ari
50 ng
stat.
(12.09.13) 03.06.08
13
12
Ko
Ari
50 ng
w
w
w
m
m
27,2
am b-/stat.
(Datum
Lfd.
BlutGeGeGe- GröNr.
abburts- schle- w icht ße
Datum Pat. Probe nahm e) datum
cht
(kg) (cm )
04.09.13
Ko
Ari
100
ng
stat.
11
(03.09.13) 13.05.06
m
atypischer
Autismus
Autismus
Hauptdiagnose(n)
nein
nein
nein
nein
Nikosom a- tin
tische (Ziga- ContBegleit- retraerkran- ten/ zepkung Tag) tion
Aripiprazol
Amitriptylin
Aripiprazol
Escitalopram
Aripiprazol
Citalopram
Aripiprazol
Escitalopram
Aripiprazol
Aripiprazol
Wirkstoff
2,5 mg, 0-0-0-1
2,5 mg, 2-0-1-0
Dosierung
Medikation
ja
ja
ja
ja
nein
ja
11.09.2013
14.06.2013
steady
state Dosis seit
RT
11,03 13,39
RT
13,4
13,4
11,08 13,39
11,09
11,09 13,39
11,09
11,08 13,38
mäßig gering 11,07 13,53
11,07 13,52
RT
58,1 15,18
25,1 15,18
106,5 15,18
48,8 15,18
58,2 15,17
20,2 15,28
47,2 15,28
75,5 15,14
135,2
120
368,9
143,9
58,6
83
46,8
155,9
117,2
193,3
145,1
475,4
192,7
116,8
103,2
94
231,4
235,1
Menge Menge
(ng/m l) (ng/m l)
Aripiprazol
117,9 15,13
Menge
(ng/m l)
D-Aripirazol
gering gering 11,03 13,41
Wirkung
Nebenw irkung
ISTD
Sum m e
D-Ari +
Ari
Anhang
258
m
w
m
w
w
Amb.
(04.06.13) 16.12.47
Amb.
(29.05.13) 24.10.51
Amb.
(23.07.13) 10.12.86
Amb.
(03.07.13) 01.07.90
Amb.
(17.06.13) 10.08.71
17
18
19
20
21
87
72
82
75
101
am b-/stat.
(Datum
Lfd.
BlutGeGeGe- GröNr.
abburts- schle- w icht ße
Datum Pat. Probe nahm e) datum
cht
(kg) (cm )
25.11.13
Ko
Ari
50 ng
Schizophrenes
Residuum
Sonstige
Schizoaffektive
Störung
Posttraumatische
Belastungsstörung
Paranoide
Schizophrenie
Psychische und
Verhaltensstörungen
durch
Alkohol:
Restzustand
und verzögert
auftretende
psychotische
Störung
Hauptdiagnose(n)
Nikosom a- tin
tische (Ziga- ContBegleit- retraerkran- ten/ zepkung Tag) tion
Dosierung
20 mg, 1-0-0-0
10 mg, 1-0-0-0
Bei Bedarf abends
2,5 mg, 0-0-0-1
Aripiprazol
Chlorprothixen
Olanzapin
15 mg, 1-0-0-0
5mg, 0-0-0-1
Aripiprazol
Aripiprazol
Olanzapin
Aripiprazol
2,5 mg, 1-0-0-0
Theophyllin
200 mg, 1-0-1-0
L-Thyroxin
100 mg, 1-0-0-0
Metformin
500 mg, 2-0-2-0
Simvastatin
20 mg, 0-0-1-0
Glimepirid
1 mg, 1-0-0-0
Ramipril
10 mg, 1-0-0-0
Promethazin
Bei Bedarf
Trimipramin 25 mg, 0-0-0-0,5 bis 2
Torasemid
20 mg, 1-0-0-0
Aripiprazol
10 mg, 1-0-0-0
Duloxetin
60 mg, 1-0-0-0
L-Thyroxin
50 mcg, 1-0-0-0
Promethazin
25 mg, bei Bedarf
Clozapin
100 mg, 0-0-0-1
Wirkstoff
Medikation
ja
ja
ja
ja
ja
steady
state Dosis seit
Wirkung
Nebenw irkung
13,4
11,1
11,09
11,09
13,4
13,4
11,1 13,41
11,09 13,41
11,1 13,41
RT
15,2
RT
15,2
15,2
64,3 15,19
52,7
21,9 15,21
69,2
221
146,7
108,3
275,9
25,6
51,9
285,3
199,4
130,2
345,1
44,6
105
Menge Menge
(ng/m l) (ng/m l)
Aripiprazol
19 15,21
53,1
Menge
(ng/m l)
D-Aripirazol
RT
ISTD
Sum m e
D-Ari +
Ari
Anhang
259
w
w
m
m
Amb.
(14.08.13) 27.07.63
Amb.
(30.10.13) 24.10.51
Amb.
(12.07.13) 18.05.87
Amb.
(08.08.13) 13.11.89
22
23
24
25
80
107
75
100
am b-/stat.
(Datum
Lfd.
BlutGeGeGe- GröNr.
abburts- schle- w icht ße
Datum Pat. Probe nahm e) datum
cht
(kg) (cm )
25.11.13
Ko
Ari
100
ng
Paranoide
Schizophrenie
Paranoide
Schizophrenie
Schizophrenes
Residuum
Zw angsgedanken
und
-handlungen,
gemischt
Hauptdiagnose(n)
Nikosom a- tin
tische (Ziga- ContBegleit- retraerkran- ten/ zepkung Tag) tion
Aripiprazol
Olanzapin
Pirenzepin
Clozapin
Aripiprazol
Pantoprazol
Melperon
Promethazin
Eisen-II
Mometasonfuroat
Zopiclon
Fluoxetin
Lorazepam
Aripiprazol
Duloxetin
L-Thyroxin
Promethazin
Clozapin
Aripiprazol
Pantoprazol
Neurexan
(homöopath.)
Risperidon
Trimipramin
Wirkstoff
1 mg, 0-0-1-0
25-50 mg bei Bedarf
abends
10 mg, 1-0-0-0
15 mg, 0-0-0-1
50 mg, 0-0-0-2
25 mg, 0-0-0-1
Bei Bedarf
20 mg, 1-0-0-0
0,5 mg bei Bedarf
10 mg, 1-0-0-0
60 mg, 1-0-0-0
50 mcg, 1-0-0-0
25 mg, bei Bedarf
100 mg, 0-0-0-1
20 mg, 1-0-0-0
40 mg, 1-0-0-0
1-0-0-1
30 mg, 1-0-0-0
20 mg, 1-0-0-0
Bei Bedarf
Bei Bedarf
1-0-1-0
Bei Bedarf
Dosierung
Medikation
ja
ja
ja
ja
steady
state Dosis seit
Wirkung
Nebenw irkung
RT
11,09 13,39
11,09 13,39
11,09 13,39
11,09 13,39
RT
58 15,18
95,2 15,18
81,2 15,18
128,4 15,19
106,9
216,8
342,4
679,1
119,3
164,9
312
423,6
807,5
232,5
Menge Menge
(ng/m l) (ng/m l)
Aripiprazol
113,2 15,19
Menge
(ng/m l)
D-Aripirazol
11,09 13,39
RT
ISTD
Sum m e
D-Ari +
Ari
Anhang
260
28
27
stat.
(24.01.14) 20.09.90
stat.
(05.02.14) 09.03.87
w
m
am b-/stat.
(Datum
Lfd.
BlutGeGeGe- GröNr.
abburts- schle- w icht ße
Datum Pat. Probe nahm e) datum
cht
(kg) (cm )
08.04.14
Ko
Ari
100
ng
stat.
26
(17.01.14) 21.02.72
w
Hauptdiagnose(n)
Nikosom a- tin
tische (Ziga- ContBegleit- retraerkran- ten/ zepkung Tag) tion
Aripiprazol
Sertralin
Aripiprazol
Sertralin
Citalopram
Aripiprazol
Fluoxetin
Wirkstoff
Dosierung
Medikation
ja
ja
ja
steady
state Dosis seit
Wirkung
Nebenw irkung
RT
11,09 13,54
11,09 13,54
11,08 13,53
RT
22,1 15,27
61,5 15,24
53,6 15,28
101,8
139,1
143,9
104,3
123,9
200,6
197,5
203,6
Menge Menge
(ng/m l) (ng/m l)
Aripiprazol
99,3 15,24
Menge
(ng/m l)
D-Aripirazol
11,08 13,53
RT
ISTD
Sum m e
D-Ari +
Ari
Anhang
261
m
w
m
m
Amb.
(08.10.13) 16.12.47
Amb.
(10.12.13) 11.06.60
Amb.
(21.01.14) 16.02.77
Amb.
(23.01.14) 01.11.75
29
30
31
32
85
65
75
101
am b-/stat.
(Datum
Lfd.
BlutGeGeGe- GröNr.
abburts- schle- w icht ße
Datum Pat. Probe nahm e) datum
cht
(kg) (cm )
08.04.14
Ko
Ari
100
ng
Wahnhafte
Störung
Paranoide
Schizophrenie
Paranoide
Schizophrenie
Psychische und
Verhaltensstörungen
durch
Alkohol:
Restzustand
und verzögert
auftretende
psychotische
Störung
Hauptdiagnose(n)
Nikosom a- tin
tische (Ziga- ContBegleit- retraerkran- ten/ zepkung Tag) tion
Dosierung
Aripiprazol
Chlorprothixen
30 mg, 1-0-0-0
Bei Bedarf abends
Aripiprazol
2,5 mg, 1-0-0-0
Theophyllin
200 mg, 1-0-1-0
L-Thyroxin
100 mg, 1-0-0-0
Metformin
500 mg, 2-0-2-0
Simvastatin
20 mg, 0-0-1-0
Glimepirid
1 mg, 1-0-0-0
Ramipril
10 mg, 1-0-0-0
Promethazin
Bei Bedarf
Trimipramin 25 mg, 0-0-0-0,5 bis 2
Torasemid
20 mg, 1-0-0-0
Aripiprazol
15 mg, 1-0-0-0
Promethazin Bei Bedarf 10 Tropfen
Pantoprazol
20 mg, 0-0-1-0
Nifedipin
Bei Bedarf
Macrogol 4000
1-1-1-0
Hydroxyzin
25 mg, 1-0-0-0
Vitamin B12
0-1-0-0
Folsäure
5 mg, 1-0-0-0
Amitriptylin
75 mg, 0-0-0-1
Pregabalin
150 mg, 1-1-0-1
Zopiclon
7,5 mg, 0-0-0-1
Chlorprothixen
50 mg, 0-0-0-1
Aripiprazol
5 mg, 1-0-0-0
Ramipril
2,5 mg, 1-0-0-0
Escitalopram
5 mg, 1-0-0-0
Chlorprothixen
Bei Bedarf
Wirkstoff
Medikation
ja
ja
ja
ja
steady
state Dosis seit
Wirkung
Nebenw irkung
RT
11,09 13,54
11,09 13,54
11,09 13,54
11,08 13,54
RT
64 15,24
55,9 15,24
63,8 15,24
17 15,24
228,7
176,4
254,1
25,4
104,3
292,7
232,3
317,9
42,4
203,6
Menge Menge
(ng/m l) (ng/m l)
Aripiprazol
99,3 15,24
Menge
(ng/m l)
D-Aripirazol
11,08 13,53
RT
ISTD
Sum m e
D-Ari +
Ari
Anhang
262
Herzlichen Dank!
9
263
Herzlichen Dank!
Besonderer Dank gilt:
Frau Karin Gyufko und Frau Eugenia Potapova (neuropharmakologisches Forschungslabor des Universitätsklinikums Freiburg) für die
freundliche und geduldige Unterstützung während der praktischen Laborarbeit.
Herrn Prof. Dr. Hans-Willi Clement für die Überlassung des Dissertationsthemas, für die Erstkorrektur sowie für die Ratschläge während der
gesamten Phase der Erstellung der Dissertation.
Herrn Prof. Dr. Dieter Riemann für die Erstellung des Zweitgutachtens.
Herrn Prof. Dr. Eberhard Schulz für die Möglichkeit, die Dissertation in
der Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik im Kindesund Jugendalter des Universitätsklinikums Freiburg anfertigen zu dürfen.
Meinen Eltern, Dr. Monika Greiner-Guggenberger und Klaus Guggenberger, die in jeder Hinsicht die Grundsteine für meinen Weg gelegt und
mich immer bedingungslos unterstützt haben.
Meinen Brüdern, Leonid Guggenberger und Dr. Nikolas Guggenberger
für die wertvollen, konstruktiven Ratschläge und den einmaligen Rückund Zusammenhalt.
