DRD2 SNP (C957T)

Schizophrenie
Birgit Seyfarth
Gliederung
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Geschichtlicher Hintergrund
Symptome
Wie entsteht die Krankheit?
 genetische, biochemische und neuroanatomische Faktoren
 Medikation
 Therapiemöglichkeiten
 Zusammenfassung
 Ausblick
Geschichtlicher Hintergrund

19. Jahrhundert  Einteilung in „organische“ und
„funktionale“ Geisteskrankheiten
organisch  Demenz, Alzheimer
- anatomisch nachweisbare Veränderung der Gehirnstruktur
funktional  Schizophrenien, Depressionen
- keine anatomisch nachweisbare Veränderung der Gehirnstruktur
Geschichtlicher Hintergrund
1898: Emil Kraepelin (deutscher Psychiater)
 „Dementia praecox“ (Vorzeitige Verblödung)

1911: Eugen Bleuler (schweizerischer Psychiater)
 Prägte den Begriff „Schizophrenie“

(Schizein  „abspalten“; Phren  „Zwerchfell, Seele“)
Schizophrenie = Bewusstseinsspaltung
Symptome der Krankheit
Positive Symptome
o Wahnvorstellungen
o Halluzinationen (akustisch, optisch..)
o Ich-Erlebnis-Störungen
Symptome der Krankheit
Negative Symptome
o Alogie (Verarmung der Sprache)
o Apathie (Antriebsmangel)
o Anhedonie (Unfähigkeit Freude zu empfinden)
o Asozialität (Mangel an sozialer Interaktion)
o Aufmerksamkeitsstörung
o Affektverflachung (Verarmung der emotionalen
Ausdrucks- und Reaktionsfähigkeit)
Symptome der Krankheit

Beeinträchtigung der Kognition
 Aufmerksamkeit
 Arbeitsgedächtnis
 Lernen
 flüssige Sprache
Symptome der Krankheit
 Es treten nicht immer alle positiven und negativen
Symptome auf!
Verläuft die Krankheit ohne Positiv-Symptome spricht
man von einer „Schizophrenia simplex“
Wie wird die Krankheit vererbt?
Wie wird die Krankheit vererbt?
Verwandtschaftsbeziehung zum
Patienten
Familien-, und Zwillingsstudien
Kinder
Geschwister
zweieiige Zwillinge
eineiige Zwillinge
Allgemeinbevölkerung
0
10
20
30
40
Risiko ebenfalls an Schizophrenie zu erkranken in %
Daten entnommen aus: Torrey et. al – Brain Research Reviews 31 (2000)
50
Zusätzliche Faktoren
Zusätzlicher Einfluss von Umweltfaktoren
 Perinatale Komplikationen
 Infektionen, Influenza, Herpes simplex
 Ernährung, Allergene
 Psychosoziale Faktoren
 Expositionelle Faktoren (Schadstoffe, Rauchen)
Vulnerabilitätsprinzip
Ausbruch 1
der
Krankheit
sonstige
Umwelteinflüsse
Infektionen in der
Kindheit
Genetische
Disposition
0
1
2
3
Individuen
4
Kurzzusammenfassung

Genetisch vererbte Disposition
 Polygene Erbanlage

Einfluss von vielen verschiedenen Faktoren
 Vulnerabilitätsprinzip
 Multifaktorielle Entstehung der Krankheit
Welche Gene sind betroffen?
Gene, die in die Dopamin
Übertragung involviert sind
Dopaminhypothese
 schizophrene Patienten haben eine erhöhte dopaminerge
Signalübertragung

DRD2 SNP (C957T)
 Dopamin D2 Rezeptorgen

COMT
 Catechol-O-Methyl Transferasegen
Neurotransmitter
Was definiert einen Transmitter?
1.) in Vesikeln in präsynaptischer Zelle 
Freisetzung durch Reizung 
Beeinflussung des Membranpotentials
2.) bei exogener Applikation
EPSP oder IPSP wird ausgelöst
3.) Schneller Abbau der Substanz
Quelle: Campell „Biologie“ Spektrum Verlag
Monamine
Synthese aus Aminosäuren
Catecholamine
Tyrosin
L-Dopa
Indolamin
Tryptophan
5-Hydroxytryptophan
(5-HTP)
Dopamin
Serotonin
(5-HT)
Noradrenalin
Adrenalin
Quelle: Strukturformeln aus Wikipedia
Dopaminhaltige Neuronen
Striatum
Quelle: „Vom Neuron zum Gehirn“ John G. Nicholls Fischer Verlag
Direkte und indirekte Übertragung
1)
direkte Wirkung auf die Ionenkanäle
 schnelle synaptische Übertragung (GABA, Glutamat)
2)
indirekte Wirkung über biochemische Reaktionsketten
(second-messenger)
 langsame synaptische Übertragung ( Catecholamine, Serotonin)
 Substanzen können als Neuromodulatoren wirken
Neuromodulatoren
Modulation der synaptischen Übertragung durch z. B.
Co-Transmitter.
 Beeinflussen die Wirkung eines Neurotransmitters auf ein Neuron.
Co-Transmitter können sein:
 Retrograde Transmitter (z. B. NO)
 Neuropeptide (z. B. Endorphine)
Gene, die in die Dopamin
Übertragung involviert sind

DRD2 SNP (C957T)
 Dopamin D2 Rezeptorgen

COMT
 Catechol-O-Methyl Transferasegen
Quelle: http://www.netzeitung.de/img/0063/045263.jpg
Effekte auf das
Arbeitsgedächtnis
 DRD2
o
Striatum
SNP (C957T)
1)
Mausmodell  Überexpression des D2 Rezeptors im Striatum
 Verhaltensauffälligkeiten bei Aufgaben des Arbeitsgedächtnisses
o
SNP (C957T)  erhöht die Dopaminbindung an die Rezeptoren im Striatum
o
C/C Individuen hatten das größte striatale Bindungspotential und das
höchste Risiko an Schizophrenie zu erkranken!
COMT

Catechol-0-Methyl Transferase-Gen
Enzym ist an der Entfernung des Dopamin aus dem synaptischen
Spalt beteiligt (Dopamin-Metabolismus)

Valin oder Methionin an Codon 158  Methionin-Allel ist weniger
stabil  geringere Enzymaktivität
 höheres Dopaminlevel  höheres Risiko für Schizophrenie
Neuroanatomische Faktoren

Äußere Liquorräume sind erweitert

Erweiterung der Ventrikel

Reduktion des Frontallappens  präfrontale Regionen

Präfrontaler Cortex  Arbeitsgedächtnis, abstraktes Denken

verminderte Durchblutung im Vorderlappen

Verminderter Glukosemetabolismus im präfrontalen Cortex

Verminderte Durchblutung in Regionen die Sprache anzeigen 
Halluzinationen
1)
Medikation
Typische und atypische Neuroleptika

Typische Neuroleptika
 Antagonisten des Dopamins am D2-Rezeptor (z. B. Haloperidol)
 Einseitige Wirkung auf die Positiv- Symptomatik
 Nebenwirkungen auf die Motorik
 Störungen bei unwillkürlich ablaufenden Bewegungen
 Folgen: Tremor (Zittern), Muskelstarre
Medikation
Typische und atypische Neuroleptika

Atypische Neuroleptika

Antagonistische Wirksamkeit an D2- sowie an Serotoninrezeptoren
(z. B. Clozapin)
 Verbesserte Wirksamkeit auf die Negativ-Symptomatik (Clozapin)
 Keine bis geringe motorische Nebenwirkungen
 Aber erhöhtes Risiko an Diabetes Typ II zu erkranken und Tendenz
zur Fettleibigkeit
Therapieansätze

Multifaktorielle Entstehung der Krankheit führt
zu mehrdimensionalem Therapieansatz

Verbindung von pharmakologischen und
psycho- und soziotherapeutischen Maßnahmen
Zusammenfassung

Multifaktorielle Krankheit mit vererbter genetischer
Disposition und kognitiven Symptomen

Erhöhte dopaminerge Signalübertragung in
speziellen Hirnbereichen

Neuroanatomische Unterschiede bei SchizophreniePatienten
Ausblick

Weitere Mausmodelle
 z. B. virale Infektionen bei identifizierten Mutationen
 Induzierbare Systeme um den Effekt der Aktivierung von
Gendefekten nachzustellen

Primaten für kognitive und soziale Funktionen

Verbesserte Medikation
 Frühe Diagnostik und Behandlung der Negativsymptome
Literatur

Andreasen „Schizophrenia: the fundamental questions“ Brain Research Reviews 31 (2000) 106112

Owen „Molecular genetic studies of schizophrenia“ Brain Research Reviews 31 (2000) 179-186

Ross et al „Neurobiology of schizophrenia“ Neuron 52 (2006) 139-153

Schultz, Andreasen „Schizophrenia“ The Lancet Vol. 353 (1999) 1425-1430

Torrey „Familial and genetic mechanisms in schizophrenia“ Brain Research Reviews 31 (2000)
113-117

Xu „DRD2 C957T polymorphism interacts with the COMT Val158Met polymorphism in human
working memory ability“ Schizophrenia Research 90(2007) 104-107

Möller, Laux, Deister „Psychiatrie und Psychotherapie“ Thieme Verlag

Eckert „Tierphysiologie“

www.wikipedia.de

1) Abb. aus: „Vom Neuron zum Gehirn“ John G. Nicholls Fischer Verlag