Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik - mtaschule
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Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik - Institut für MTA-Ausbildung am Klinikum Osnabrück Tumormarker Tumormarker sind Makromoleküle verschiedener Substanzklassen, deren erhöhtes Vorkommen im Blut und anderen Körperflüssigkeiten auf eine Tumorkrankheit hinweisen kann. Häufig sind Tumormarker jedoch auch bei benignen Erkrankungen oder anderen Zuständen (z.B. Nikotinabusus, Z.n. digitaler Prostatapalpation) erhöht. Im Allgemeinen sind Tumormarker aufgrund einer geringen Spezifität nicht zum sog. "KrebsScreening" geeignet. Wichtig sind Tumormarker für die Verlaufskontrolle (z.B. Erkennung eines Rezidivs), einer Größenzunahme eines Tumors und seiner Metastasierung. CAVE: Ist ein Tumormarker nicht nachweisbar, spricht das jedoch nicht gegen das Vorliegen einer malignen Erkrankung! Carcino- embryonales Antigen (CEA) Das Carcino-Embryonale Antigen (CEA) ist ein Tumormarker für eine Reihe von bösartigen Tumoren. Er eignet sich nicht als Früherkennungsmarker, hat aber einen großen Stellenwert in der Tumornachsorge. Die Serumkonzentration des Tumormarkers korreliert mit der Gesamttumormasse. Tumormarker für: o Kolon- und Rektumkarzinom o Magen-, Pankreas-, Bronchialkarzinom, Adenokarzinom der Lunge o Ovarial- und Cervixkarzinom o Mammakarzinom o medulläres Schilddrüsenkarzinom Nichtmaligne Erkrankungen: o entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts o Alkoholzirrhose o Rauchen Das CEA ist ein Glykoprotein mit einer Sensitivität von etwa 90%. Das bedeutet, dass beim Nachweis eines pathologischen CEA-Wertes mit einer Wahrscheinlichkeit von 90 % eine Tumorerkrankung vorliegt - mit einer Wahrscheinlichkeit von 10 % ist der Patient aber gesund. Referenzbereiche: Nichtraucher : Raucher: Tumorträger bis 4,6 ng/ml bis 10 ng/ml in 1 % der Fäller auch darüber! über 20 ng/ml Bestimmungsverfahren: Radioimmunoassay. Wiederholungsuntersuchungen möglichst im gleichen Labor durchführen lassen! Material: 1 ml Serum Norm: Klientel Nichtraucher Raucher hochgradiger Verdacht auf malignen Prozeß Norm bis 4,6 ng/ml in 25% der Fälle: 3,5-10,0 ng/ml in 1% der Fälle: >10,0 ng/ml >20,0 ng/ml Indikation: ergänzende Diagnose bzw.Stadieneinteilung bei: Kolo-rektalem Karzinom medullärem Schilddrüsen-Karzinom DD von Lebertumoren: primär oder Metastase? (siehe auch Alpha-1-Fetoprotein als Tumormarker) Erkennung von Tumorprogredienz nach einer OP Therapiekontrolle bei Mamma-Karzinom erhöht: Kolorektale-Karzinome (Marker der 1.Wahl) Sensitivität: Dukes-A 0-20% Dukes-B 40-60% Dukes-C 60-80% Dukes-D 80-85% Spezifität für kolorektale-Karzinome: ~90% Bronchial-Karzinome (vor allem nicht-kleinzellig, 74 % der Fälle) Mamma-Karzinome (54 % der fortgeschrittenen Fälle) Magen-Karzinome (45 %) Pankreas-Karzinome Ovarial-Karzinome gelegentlich gering erhöht bei: Entzündungsreaktionen, z.B.: M. Crohn, Colitis ulcerosa Lungenentzündung Bronchitis Mukoviszidose Leberzirrhose Rauchern Hinweis: Hochpathologische Werte sind insbesondere bei großer Tumormasse oder Metastasierung zu erwarten α-Fetoprotein (AFP) AFP ist ein Glykoprotein, das physiologischerweise nur während der Embryonalentwicklung vom entodermalen Gewebe gebildet wird; gebildet wird es im Dottersack, Leber und MagenDarm-Trakt des Neugeborenen, um die embryonal noch ungenügende Albuminsyntheseleistung der Leber auszugleichen. Material: 1 ml Serum Norm: <20 ng/ml Umrechnungsfaktor: 1U = 1,21 ng erhöht: Leberzellkarzinom (in 85 % der Fälle nachweisbar, Werte über 1000 ng/ml weisen fast immer auf ein hepatozelluläres Karzinom hin) Leberzirrhose Virushepatitis (siehe Hepatitis-A-B-C-Such-Diagnostik) toxische Lebererkrankung gastrointestinale Tumoren (in 20 % der Fälle nachweisbar) Bronchialkarzinome (in 20 % der Fälle nachweisbar, höher bei Lebermetastasen) Keimzelltumore (z.B. Hoden-Carcinome) physiologisch in der Schwangerschaft und im Säuglingsalter. Unübliche Konzentrationen von AFP im Fruchtwasser (abhängig vom Schwangerschaftsmonat) gelten als Marker körperlicher Fehlbildungen und Chromosomenabweichungen (z.B. Spina bifida , Anenzephalie) - finden sich jedoch auch bei Mehrlingsschwangerschaften. Ein unüblich niedriger Wert gilt als Hinweis auf ein Down-Syndrom (Trisomie 21). Prostataspezifisches Antigen PSA ist ein physiologisches Sekretionsprodukt der prostatischen Ausführungsgänge, das dem Ejakulat beigemengt ist und der Verflüssigung des Samens dient. Es ist ein prostataspezifisches Glykoprotein mit Enzymwirkung (Serinproteinase). PSA ist ein wichtiger Tumormarker, der für die Diagnose des Prostatakarzinoms, vor allem aber zu dessen Verlaufskontrolle von entscheidender Bedeutung ist. Denn während die digitale rektale Untersuchung der Prostata in nur 1,5-3,3 % zur Erkennung von Frühstadien beiträgt, liegt die Erkennungsrate bei der PSA-Bestimmung bei 4,6 %. Werden beide Methoden kombiniert, steigt die Erkennungsrate auf 5,8 %. PSA-Screening: Problem der alleinigen PSA-Bestimmung: PSA ist zwar organspezifisch, jedoch nicht krankheitsspezifisch. Das heißt, dass es lediglich auf eine Erkrankung der Prostata hinweist erhöht ist es nicht nur beim Prostatakarzinom sondern auch bei benigner Prostatahyperplasie, Prostatitis oder dem (seltenen) Prostatainfarkt. Erhöhung auch nach digitaler Palpaption = Tastuntersuchung Verbesserung durch zusätzliche Bestimmung des freien PSA (fPSA): Um die Aussagekraft des PSA-Screenings zu erhöhen, wurde die zusätzliche Bestimmung des freien PSA (fPSA) eingeführt. PSA ist im Blut als freies (fPSA) und als gebundenes PSA (komplexiertes PSA oder cPSA) nachweisbar; beide zusammen werden als das GesamtPSA (totales PSA oder tPSA) gemessen. Der Quotient aus freiem und gebundenem PSA erhöht die Spezifität, das heißt die krankheitsspezifische Trefferquote, da der Anteil des freien PSA bei Vorliegen eines Prostatakarzinoms kleiner ist. Je niedriger der Quotient, umso höher die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines Prostatakarzinoms. PSA-Verlaufskontrolle: Die Einführung der PSA-Bestimmung hat alle anderen Verfahren zur Rezidivsuche verdrängt. Ein Abfall erhöhter Werte in den Referenzbereich weist auf eine Remission der Erkrankung. Nach radikaler Prostataektomie gelten Patienten mit PSA-Werten unter der Messgrenze als rezidivfrei. PSA-Kontrollen im ersten Jahr alle 3 Monate, danach für weitere 4 Jahre halbjährlich. Nach Bestrahlungstherapie der Prostata kann es zu einem (oder mehrmaligem) vorübergehenden Anstieg des PSA 1-5 Jahre kommen (sog. PSA-bounce) - Ursache unklar. Bei primär hormoneller Behandlung des Prostatakarzinoms erlauben die PSA-Werte innerhalb des ersten Halbjahres eine Beurteilung des Erfolgs. Kontrollen engmaschig, um bei eventuellem Wiederanstieg individuelle Behandlungsstrategien entwickeln zu können. Tumorprogression nach Therapie ohne PSA-Anstieg ist äußerst selten. Ein Anstieg geht der klinischen Manifestation eines Rezidivs in der Regel 6-12 Monate voraus. Die Bestimmung erfolgt aus Serum mit Hilfe eine Enzymimmunoassays (EIA). Material: 1 ml Serum Hinweis zur Abnahme: 48h vor Blutentnahme keine rektale Prostata-Untersuchung durchführen kurz zurückliegende Prostata-Biopsien können zu falsch hohen Ergebnissen führen die freie PSA hat eine kurze Halbwertzeit: ca. 2,5 Stunden Æ falsch niedrige Werte bei längerem Transport Norm: PSA: altersspezifische PSA-Referenzwerte nach Oesterling Altersgruppe Grenzwert 40–49 J. <2,5 ng/ml 50–59 J <3,5 ng/ml 60–69 J <4,5 ng/ml 70–79 J <6,5 ng/ml Leitlinien der Deutschen Urologen: altersunabhängiger Schwellenwert von 4,0 ng/ml Æ Abklärung mit einer Biopsie unter sonographischer Kontrolle und Antibiotikaschutz freies PSA: Wert Norm Quotient freies PSA/Gesamt-PSA (fPSA/G-PSA) >20% isoliert betrachtet keine Aussage (siehe Quotient) freies PSA (fPSA) c-PSA Normwert (Fa. Bayer): 3,4 ng/ml Physiologie: prostataspezifisches sekretorisches Glykoprotein (Serinproteinase) in den Epithelzellen der Prostata gebildet in geringen Mengen auch bei der Frau in Mamma-Karzinomen nachgewiesen (keine Indikation für Bestimmung als Tumormarker bei Mamma-Ca!) Vorkommen im Serum: Form der PSA gebundene cPSA Form Anteil 70-95 % Bindung 6095% 0,5-5% freie Form GesamtPSA Erhöhung Serinproteinaseinhibitor α1vor allem bei AntichymoProstatakrebs trypsin (ACT) erhöht α1-Trypsin gebunden fPSA 5-40% frei PSAges. 100% gebunden und frei (s.o.) vor allem bei gutartigen Erkrankungen erhöht Formel (f/t PSA-Ratio): f/t PSA-Ratio = freies PSA (ng/ml) / gesamt PSA (ng/ml) x 100 % Indikation: Prostatakarzinom: Verlaufskontrolle Tumorlokalisation Vorsorgeuntersuchung >45 Jahre (nicht regelmäßig ohne Verdachtsdiagnose Kassenleistung!) PSA erhöht: benigne Erkrankungen: Prostatitis Prostatainfarkt benigne Prostatahyperplasie Prostatakarzinom: Sensitivität PSA bis zu 90 % bei grenzwertigen Befunden Verlaufskontrolle aussagekräftig: Anstieg beim Prostatakarzinom schneller als bei Prostatahyperplasie der Quotient freies PSA/Gesamt-PSA kann bei der Abgrenzung eines Karzinoms gegenüber einem benignen Prozeß hilfreich sein: Erhöhte Werte sprechen für Hyperplasie passagere Erhöhung bei: Harnretention rektaler Palpation (immer vorher Blut abnehmen!) mechanischer Reizung der Prostata, z.B. durch ausgiebiges Fahrradfahren Epidemiologie: Prostatakarzinom: ca. 80.000 Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland häufigste tumorbedingte Todesursache der männlichen Bevölkerung in Deutschland starben 2002 rund 12.000 Männer an Prostatakrebs Klinik: Prostatakarzinom: meist ältere Männer betroffen: 80 % sind älter als 65 Jahre lokal begrenztes Stadium: radikale Operation oder eine Strahlentherapie Æ 80% langfristig heilbar in etwa 20% der Fälle sind Mikrometastasen nicht zu erkennen fortgeschrittene Tumoren: meist nicht mehr heilbar Hormonentzugstherapie: Entfernung des Testosteron-bildenden Hodengewebes medikamentöse Therapie Bewertung: PSA-Wert PSA unter altersspezifischer Norm Bewertung kein Hinweis auf eine Neoplasie Anteil der entdeckten Karzinome 2-4 ng/ml Æ 10 % Karzinom nicht auszuschließen! PSA zwischen Normbereich und 10 ng/ml: Bestimmung des Quotienten fPSA/GesamtPSA (s.u.) Palpation, Sonographie 4-10 ng/ml Æ 25 % ggf. Biopsie erwägen Karzinom nicht unwahrscheinlich! PSA zwischen 1020 ng/ml Bestimmung des Quotienten fPSA/GesamtPSA (s.u.) Palpation, Sonographie über 10 ng/ml Æ 50-60 % Biopsie zum Ausschluß eines Karzinoms PSA-Anstieg von mehr als 0,75 ng/ml pro Jahr Sensitivität: 75 % Spezifität: 90 % für die Entdeckung eines Ca. V.a. Prostatakarzinom Quotient freies PSA/Gesamt-PSA (fPSA/G-PSA): Quotient <15% 15-20% >20% Bewertung verdächtig auf ein Prostata-Karzinom dringend Abklärung empfohlen! Grauzone mindestens Verlaufsbeobachtung empfohlen meist benigne Veränderungen als Ursache Für die Erkennung eines Prostata-Carcinoms ist ein Anstieg des PSA-Wertes innerhalb eines Jahres am meisten sensitiv und am höchsten spezifisch. Steigt der Wert innerhalb von 12 Monaten um mehr als 0,75 ng/ml an so bedeutet das: - mit 75%-iger Wahrscheinlichkeit besteht ein Carcinom (Sensitivität 75%) - mit 25%-iger Wahrscheinlichkeit ist der Patient aber gesund. Steigt der PSA-Wert binnen Jahresfrist aber nicht um 0,75 ng/ml, so bedeutet das: - mit 90%-iger Wahrscheinlichkeit liegt kein Prostata-Ca vor (Spezifität 90%) Calcitonin Calcitonin (synonym: Kalzitonin, Thyreocalcitonin) ist ein Hormon, das in den C-Zellen der Schilddrüse gebildet wird. Calcitonin reguliert zusammen mit dem Parathormon den Calciumund Phosphathaushalt. Im Vergleich zu den anderen calciumregulierenden Hormonen Parathormon (PTH) und D-Hormon (Calcitriol) hat Calcitonin hierbei jedoch nur eine geringe Bedeutung. Das Calcitonin wird als Tumormarker beim medullären Schilddrüsenkarzinom verwendet. Erniedrigte Calcitoninspiegel haben keine klinische Relevanz. Bei Gesunden kann Calcitonin unter der Nachweisgrenze der derzeit verfügbaren Tests liegen. Tumormarker: o medulläres Schilddrüsenkarzinom (C-Zellkarzinom) o multiple endokrine Neoplasie (MEN) 2a Nichtmalige Erkrankungen: o C-Zell-Hyperplasie o selten Hyperthyreose o Leberzirrhose o Niereninsuffizienz Material: 2 ml Serum Hinweise zur Präanalytik: umgehender Transport ins Labor (Fahrdienst!) (kurze Plasmahalbwertzeit!) alternativ: zentrifugieren, abseren und gefroren einsenden Blutentnahme im Labor Funktion: das Calcitonin wird in den parafollikulären Zellen (C-Zellen) der Schilddrüse gebildet Antagonist des Parathormons Stimulation durch: hohes Calcium im Serum gastrointestinale Hormone, z.B. Pentagastrin Wirkung: Hemmung der Osteoklastenaktivität Senkung der Calciumkonzentration Indikationen: Abklärung szintigraphisch kalter Knoten (meist echoarm) therapierefraktäre Durchfälle (bei 10-20% der Patienten) unklare CEA-Erhöhung (ebenfalls bei C-Zell-Karzinomen oft erhöht) postoperative Kontrolle und Rezidivkontrolle bei Z.n. OP eines C-Zell-Karzinoms (ggf. Pentagastrintestt) Familien-Screening: 25% der C-Zell-Karzinome sind auf eine MEN II zurückzuführen, siehe auch Tabelle: Formen der MEN (multiplen endokrinen Neoplasie) Erhöhte Werte: medulläres Schilddrüsenkarzinom= C-Zell-Karzinom): bei 50 % der Patienten liegt gleichzeitig ein Phäochromozytom vor (Sipple-Syndrom) bei 20-30 % der Patienten liegt gleichzeitig ein Hyperparathyreoidismus vor paraneoplastische oder reaktive Hypercalciämien bei Tumormarker (siehe Tabelle: Differentialdiagnose der Erkrankungen des Calciumstoffwechsels und Abbildung: Regulation des Calciumhaushaltes) Niereninsuffizienz (siehe Nieren-Diagnostik) Hypergastrinämie (Gastrin) Hinweise: eine familiäre Variante liegt bei ca. 25 % der C-Cell-Karzinom-Patienten (MEN 2) vor bei grenzwertigem Befund: Stimulationsversuch mit Pentagastrin (Pentagastrintest) bei Familien-Screening Stimulationsversuch mit Pentagastrin (siehe Pentagastrintest) und molekulargenetische Abklärung! Referenzbereiche: Klientel Norm Männer bis 11,5 pg/ml Frauen bis 4,6 pg/ml Thyreoglobulin (HTG) Humanes Thyreoglobulin (HTG) ist ein Protein, das ausschließlich in der Schilddrüse erzeugt wird. Unter dem Einfluss von Thyreotropin (TSH) wird Thyreoglobulin normalerweise in den Follikelzellen der Schilddrüse gebildet. Funktion: Schilddrüsenhormontransport und Speicherung. Der Nachweis von Thyreoglobulin beweist das Vorhandensein von Schilddrüsengewebe und ist Tumormarker beim differenzierten (nicht jedoch undifferenzierten) Schilddrüsenkarzinom. Bei der Behandlung des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms wird zunächst alles erreichbare Schilddrüsengewebe operativ entfernt (totale Thyreodektomie). Abhängig von Tumorhistologie und -stadium werden bei der anschließenden Radiojodtherapie möglichst alle verbliebenen Schilddrüsenzellen zerstört. Lässt sich bei späteren Kontrollen Thyreoglobulin nachweisen, so ist dies ein eindeutiger Hinweis auf verbliebene bzw. nachgebildete Schilddrüsencarcinomzellen. Material: 1 ml Serum Norm: Klientel bei Schilddrüsen-Gesunden Norm <75 µg/ml nach Thyreoidektomie/Tumornachsorge <3 µg/ml erhöht: benigne Erkrankungen: euthyreote Struma Struma nodosa M. Basedow autonomes Adenom Follikuläres und papilläres Schilddrüsenkarzinom: nur zur Verlaufskontrolle nach totaler Thyreoidektomie geeignet. 10 % der Schilddrüsenkarzinome bilden Auto-AK gegen TG Æ Bestimmung führt zu falsch niedrigen Werten! Æ zur Beurteilung immer Thyreoglobulin-Antikörper mitbestimmen Bewertung: bei kleinen Karzinomen sind auch normale Werte möglich bei Metastasen sind stark erhöhte Werte zu erwarten nach erfolgreicher Therapie ist Normalisierung zu erwarten bei nicht entfernten Metastasen fehlende Normalisierung bei Rezidiven erneuter Anstieg Physiologie: Thyreoglobulin: jodhaltiges Glykoprotein Molekulargewicht: 660 kD Bildungsort: endoplasmatisches Retikulum der Thyreozyten Æ Lagerung im Follikel-Lumen als Kolloid Funktion: Speicherform der Schilddrüsenhormone (Kolloid im Follikelvolumen) für die Hormonsekretion wird TG wird wieder in die Thyreozyten aufgenommen Æ Hydrolyse in den Lysosomen Æ Hormonfreisetzung TG ist in geringen Mengen auch unter physiologischen Bedingungen in der Zirkulation nachweisbar Im Rahmen der Karzinomnachsorge ist eine Hauptmethode zur Suche nach Restgewebe die Szintigraphie. Jedoch können krebsbefallene Zellen zum einen die massive Fähigkeit zur Jodanreicherung eingebüßt haben, zum anderen kann Rezidivgewebe so klein sein oder so tief unter anderem Gewebe liegen, dass es szintigraphisch nicht erfassbar ist. Hier ist Thyreoglobulin ein wichtiger zusätzlicher Untersuchungswert. Neuronenspezifische Enolase (NSE) Die neuronenspezifische Enolase (NSE) ist ein Enzym des Glucose-Stoffwechsels und kommt in den Nervenzellen (Neuronen) des Gehirns und des peripheren Nervengewebes sowie in neuroendokrinen Geweben vor (z.B. bei Insulinom, Phäochromozytom). Da Erythrozyten sehr NSE reich sind, muss das zur Analyse verwendete Material völlig hämolysefrei sein. NSE als Tumormarker: NSE dient v.a. als Tumormarker zur Verlaufs- und Rezidivkontrolle beim Neuroblastom und beim kleinzelligen Bronchialkarzinom. Auch andere Lungenerkrankungen und Seminome können eine Erhöhung der Konzentration im Serum bewirken. NSE als Marker eines Hirnschadens: In der Intensivmedizin kann die NSE als Marker einer Hirnschädigung eingesetzt werden, weil bei schweren neurologischen Erkrankungen bei einer Schädigung der Nervenzellen NSE ins Blut und den Liquor übertritt. Hirnerkrankungen wie Meningitis, Schlaganfall, intrazerebrale Blutung, Subarachnoidalblutung, zerebrale Hypoxie, Creutzfeldt-JakobKrankheit führen aufgrund der Freisetzung von NSE aus Neuronen zu einem messbaren Anstieg von NSE im Serum und Liquor. NSE ist daher (neben S-100) ein prognostischer Faktor für Patienten mit zerebralen Hypoxiezuständen. Material: 1 ml Serum 2 ml Liquor Norm: Cut off-Wert NSE Erwachsene 12,5 µg/l Kinder < 1 Lj. 25 µg/l erhöht: benigne Erkrankungen: Bronchopneumonie Lungenfibrose Lebererkrankungen maligne Erkrankungen: kleinzelliges Bronchialkarzinom: Sensitivität >80 % aussagekräftigster Tumormarker für das kleinzellige Bronchialkarzinom Differentialdiagnose zum nicht-kleinzelligen (hierfür vor allem CYFRA 21-1 geeignet) Neuroblastom, Seminom: Sensitivität 60 % andere maligne Erkrankungen: Schilddrüsen-Karzinom Nieren-Karzinom Mamma-Karzinom falsch hohe Werte: Hämolyse Æ Freisetzung größerer NSE-Mengen aus Erythrozyten Hinweis: Bei Creutzfeldt-Jakob-Krankheit finden sich erhöhte NSE-Werte im Liquor noch vor den typischen EEG-Veränderungen. Carbohydrate-Antigen 19-9 (CA 19-9) CA19-9 ist ein in der Onkologie als Tumormarker verwendetes Glykoprotein. Physiologisch Expression aus Schleimhautzellen, hohe Konzentrationen in Sekreten. Höchste Sensitivität beim Pankreaskarzinom (Tumordurchmesser < 3 cm: Marker ~ 50% positiv, Tumordurchmesser > 3 cm: 85-90 %). Erhöhung des CA 19-9 Spiegels im Blut korreliert mit der Tumorgröße. Material: 1 ml Serum Norm: <37 U/ml Physiologie: entdeckt von Koprowski (1981) Mucin; MG 10 kD, abgeleitet aus der Lewis-a-Blutgruppen-Determinante Æ Patienten mit dem negativen Blutgruppenmerkmal Lewis a/b (3-7% der Bevölkerung) können kein CA 19-9 bilden! biologische Halbwertzeit: 7h Indikationen: frühe Diagnostik, Therapie- und Verlaufskontrolle bei: Pankreas-Karzinom (Marker der Wahl) hepatobilliären Karzinomen Lebermetastasen als Zweitmarker bei: Magen-Karzinomen (hier in Verbindung mit CEA) Kolon-Rektum-Karzinom (neben CEA) Ovarial-Karzinom erhöht: Pankreas-Karzinom (70-95%) Kolon-Rektum-Karzinom (76 %) Magen-Karzinome (32 %) Leberzell- und cholangiozelluläres Karzinom (22-51%) Gallenwegs-Karzinom (55-79%) Erhöhungen (meist <100 U/ml) auch bei folgenden nicht-neoplastischen Erkrankungen Hepatitis akuter Pankreatitis (siehe Pankreas-Diagnostik) Mukoviscidose Hinweise: Patienten mit dem negativen Blutgruppenmerkmal Lewis a/b (3-7% der Bevölkerung) können kein CA 19-9 bilden selten weisen Patienten über Jahre hinweg hoch-positive Befunde ohne klinische Hinweise auf. Untersuchungen zeigen, daß hoch-positive Befunde unterschiedlicher Hersteller (gemessen aus derselben Probe) mit anderen Verfahren nicht bestätigt werden konnten. Intensive onkologische Abklärungen blieben bei diesen Patienten (erfreulicherweise) über Jahre hinweg unauffällig. CA 15-3 = Cancer Antigen 15-3 wird in aller Regel zusammen mit dem CEA bei Brustkrebspatientinnen bestimmt. Material: 1 ml Serum Norm: <31 U/ml Physiologie: Cancer-Antigen, identifiziert durch die Antikörper 115D8 und DF3 Mucin, MG 300 kD Halbwertzeit: nicht bekannt Indikation: Therapie und Verlaufskontrolle eines Mamma-Karzinoms (zeigt oft Rezidive vor der klinischen Diagnosestellung an) erhöht: Mamma-Karzinom, nichtmetastasierend (30-40%) Mamma-Karzinom, metastasierend (70-90%) Ovarial-Karzinom (39-71%) Endometrium-Karzinom (14-26%) Lungen-Karzinom (10-71%) Pankreas-Karzinom (10-61%) geringe Erhöhungen auch bei: Mastopathie Fibroadenom Leber-/Pankreaserkrankungen Tuberkulose Niereninsuffizienz Bronchialerkrankungen HIV Schwangeren im 3. Trimenon Weitere Untersuchungen: Die gleichzeitiger Bestimmung von CEA verbessert die Nachweisempfindlichkeit für MammaKarzinome (>90%) HCG = humanes Choriongonadotropin (Referenzbereiche: Sie sollten später wissen, wo man sie nachlesen kann.) Synonyme: hCG humanes Choriongonadotropin "Schwangerschaftstest" freie β-Untereinheit: β-HCG Material: 2 ml Serum 50 ml Urin Indikation: Schwangerschaftsnachweis V.a. Störungen oder Auffälligkeiten in der Gravidität Nachweis von Trophoblastentumoren (Blasenmole, Chorionkarzinom) Keimzelltumoren (Hoden, Ovar) Norm: HCG als Tumormarker: Klientel nichtschwangere Frauen Männer Kinder HCG in der Gravidität, Serum Schwangerschaftswoche Norm, Serum 3. SSW 1. Wo. p.c. 5-50 U/l 4. SSW 2. Wo. p.c. 50-500 U/l 5. SSW 3. Wo p.c. 100-5.000 U/l 6.SSW 4. Wo p.c. 500-10.000 U/l 7.SSW 5. Wo p.c. 1.000-50.000 U/l Spezimen Norm, Serum Serum <10 U/l Urin <20 U/l 8.SSW 6. Wo p.c. 9.+ 10. SSW 7.+ 8. Wo p.c. 10.000-100.000 U/l 15.000-200.000 U/l 11.-14. SSW 2.-3. Monat p.c. 10.000-100.000 U/l 2. Trimester 8.000-100.000 U/l 3. Trimester 5.000-65.000 U/l HCG in der Gravidität, Urin nur als Schwangerschaftstest sinnvoll, Quantifizierung bringt keine Aussage über den Verlauf der Schwangerschaft! später als im Serum positiv (meist 14 Tage post conzeptionem; Serum: oft 1 Woche post conzeptionem positiv)! Schwangerschaft: Urintest Norm V.a. Schwangerschaft >10 U/l *Cave: je nach Literatur sehr stark schwankende Normwerte möglich, Einzeluntersuchungen für diagnostische Aussagen unbrauchbar! erhöht: Schwangerschaft (frühestens 7 Tage nach Konzeption) Extrauterin-Gravidität embryonale Teratome Blasenmole (extrem hohe Werte) Chorionepitheliom Ovarial-Karzinom Hodentumoren Bewertung: HCG in der Schwangerschaft je nach Literatur sehr stark schwankende Normwerte möglich, Einzeluntersuchungen für diagnostische Aussagen unbrauchbar! Schwangerschaftsnachweis: Serum: oft 1 Woche p.c. positiv Urin: meist 2 Wochen p.c. positiv (Zeitpunkt der erwarteten Regel) in den ersten 7 Schwangerschaftswochen verdoppelt sich das HCG alle 2 bis 2,5 Tage (bessere Aussage über intakte Frühgravidität als Einzelbestimmung!) Mehrlingsschwangerschaften: ab der 10.SSW höhere HCG-Werte als Einlingsschwangerschaften Frühaborte: zu niedrige, insbesondere aber zu langsam ansteigende oder abfallender Werte im 1. Trimenon ein normaler HCG-Anstieg in dem ersten Trimenon schließt eine Extrauterin-Gravidität mit 94,7%iger Sicherheit aus! bei einem HCG-Wert von 1000 U/l sollte beim transvaginalen Ultraschall ein intrauterines Chorion erkennbar sein! Blasenmole: Inzidenz 0,5-1 auf 1000 Geburten wird im Ultraschall kein Embryo bei extrem hohen HCG-Konzentrationen (500.000-1 Mio. U/l) nachgewiesen deutet dieser Befund auf eine Blasenmole hin. häufig auch nach der 10. SSW zu niedrige AFP-Werte post partum: nach 11-17 Tagen Normalwerte HCG als Tumormarker außerhalb der Schwangerschaft ist eine HCG-Erhöhung im Serum tumorspezifisch! Keimzelltumoren: Tumor Sensitivität für die Erkennung plazentare Trophoblastentumore 100% testikuläres Chorionkarzinom 100% Blasenmole 100% Teratokarzinom 50% Seminom 15% auch bei anderen Tumoren z.T. erhöhte Werte: Kolon-Karzinom Bronchial-Karzinom Ovarial-Karzinom Mamma-Karzinom Hinweise: das HCG besteht aus einer biologisch inaktiven α-Einheit und einer biologisch aktiven β-Einheit Einige Test weisen sowohl das intakte HCG-Molekül als auch die freie ß-Untereinheit nach, andere sind spezifisch für die freie ß-Untereinheit. Welche Tumormarker untersucht man bei welchen Krankheiten? Hier ist eine orientierende Liste, die allerdings jährlich aktualisiert wird. Tumor sinnvolle Markerkombination Anal-Ca (Plattenepithel) SCC+CEA Blasen-Karzinom NMP-22, (Telomerase?) - Plattenepithel CYFRA 21-1+CEA - Adeno-Karzinom CYFRA 21-1+CEA - kleinzellig NSE+CEA - großzellig CYFRA 21-1+CEA Bronchial-Ca: Gallenblasen-/ Gallengangskarzinom CA 19-9+CEA Gastrinom Gastrin HNO-Ca (Plattenepithel) SCC+CEA Harnblasen-Ca TPA+CEA Hoden-Ca siehe Keimzelltumore Hypophysen-Ca Prolaktin, HGH, LH, FSH, TSH Insulinom Insulin, C-Peptid Karzinoid 5-Hydroxyindolessigsäure - Chorion-Ca HCG - embryonales Ca AFP+HCG - Dottersack-Tumore AFP+HCG - Seminom NSE Keimzelltumore: Knochentumore AP, Pyridinoline, TPA, CEA Kolon-Rektum-Ca CEA+TPA Leberzell-Ca: - primäres AFP+TPA - cholangiozellulär CA 19-9 - Gallengang CA 19-9+CEA Magen CA 19-9+CEA Malignome des lymphatischen oder myeloischen Systems TK (Thymidinkinase) + Beta-2-Mikroglobulin, Immunelektrophorese Mamma-Ca CA 15-3+CEA(+TPA?) Tumor sinnvolle Markerkombination Melanom Melanin + S-100 (saures Ca-bindendes Protein) Nieren-Ca NSE+CEA NNR-Tumore DHEAS (Dihydroepiandrosteronsulfat), Cortisol, 17Hydroxy-Progesteron, Aldosteron, Renin Ösophagus-Ca SCC (squamous cell carcinoma antigen) + CEA Osteosarkom AP + CEA Ovarial-Ca: - epithelial CA 125 + TPA (= tissue polypeptid antigen) - mucinös CA 72-4 + TPA - Keimzell-Tumore siehe Keimzelltumore Pankreas-Ca CA 19-9 + CEA (+TPA?) Prostata-Ca PSA + CEA - papillär/follikulär HTG (humanes Thyreoglobulin) + TPA (= tissue polypeptid antigen) - medullär (C-Zell) Calcitonin Schilddrüse: Nebenschilddrüse Parathormon - Cervix SCC (squamous cell carcinoma AG)+CA 125 - Korpus SCC+CEA Uterus: Kontrollfragen: (1) Was sind Tumormarker? Zu welchen Zwecken werdensie bestimmt? (2) Was bedeutet es, wenn ein Tumormarker eine Sensitivität von 90% hat? (3) Was bedeuet es, wenn ein Tumormarker eine Spezifität von 90% hat? (4) Zählen Sie 5 klinisch bedeutsame Tumormarker auf! (5) Welche Tumormarker sind beim Mamma-Ca interessant? (6) Welcher Tumormarker ist bei Rauchern unter Umständen erhöht? (7) Sie messen einen CEA-Wert von 12,6 ng/ml. Interpretieren Sie diesen Befund! (8) Welche Tumormarker kann man in der Schwangerschaft im Serum finden? (9) Welche Tumormarker dienen Verlaufskontrolle des kleinzelligen Bronchial-Carcinoms? (10) Bei welcher Erkrankung muß man mit einer Erhöhung des AFP rechnen? (11) Welcher PSA-Wert sollte nach den aktuellen Richtlinien der Deutschen Urologen nicht überschritten werden? (12) Kann man bei Frauen PSA nachweisen? Wenn ja, wann eventuell? (13) Was versteht man unter einer malignen, was unter einer nichtmalignen Erkrankung? (14) Warum muß der Tumormarker Calcitonin gleich nach der Blutabnahme untersucht werden? Welches Untersuchungsmaterial nimmt man? (15) Welcher Tumormarker sollte beim Schilddrüsen-Ca untersucht werden? (16) Bei der NSE (neuronenspezifischen Enolase) ist von einem Cut-off Wert die Rede. Was ist das eigentlich? (17) Hämolyse stört bei der NSE-Bestimmung. In welcher Weise? (18) Welchem Zweck, dient die Bestimmung der Marker CA 15-3 und CA 19-9? (19) Welcher Tumormarker dient gleichzeitig auch dem Schwangerschaftsnachweis im Urin? (20) Was verbirgt sich hinter dem Tumormarker "TK"? Wann wird er bestimmt?
