Carbonylchemie - Institut für Organische Chemie
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Carbonylchemie nukleophile Addition mit C-C-Bindungsknüpfung Themenübersicht: • Addition von C-Nukleophilen • Stereoselektivität • Stereoselektive Allylborierung Carbonylchemie - Stereokontrolle Addition von C-Nukleophilen – Alkylierungen a) Grignard-Reagenzien • leicht herstellbar (aus R-X und Mg) • wenig reaktiv Edukt Produkt Formaldehyd prim. Alkohole Aldehyde sek. Alkohole Ketone tert. Alkohole CO2 Carbonsäuren Folie 2 Carbonylchemie - Stereokontrolle Addition von C-Nukleophilen – Alkylierungen b) Lithium-Reagenzien • hoch reaktiv • wenig selektiv Gilman-Van-Ess-Synthese: Darstellung von Ketonen aus Carbonsäuren Folie 3 Carbonylchemie - Stereokontrolle Addition von C-Nukleophilen – Alkylierungen • auch CO2 reagiert mit Lithium-Reagenzien zu Ketonen (mit Grignard zu Carbonsäuren) Folie 4 Carbonylchemie - Stereokontrolle Addition von C-Nukleophilen – Alkylierungen c) Zink-Reagenzien • weniger reaktiv als Grignard Reformatzki-Reaktion: Synthese von ß-Hydroxysäuren Durch Verwendung von Zink wird die weniger reaktive EsterFunktion nicht angegriffen. Folie 5 Carbonylchemie - Stereokontrolle Addition von C-Nukleophilen – Alkylierungen d) Zinn-Reagenzien Barbier-Reaktion: große Ähnlichkeit mit Reformatzki Folie 6 Carbonylchemie - Stereokontrolle Addition von C-Nukleophilen – Allylierungen • Allylierungen von Carbonyl-C-Atomen vor allem mit Sn und B • Dabei kommt es zur Allylinversion • Reaktion entweder thermisch oder katalytisch mit Lewis-Säuren anti 200°C BF3•OEt2 syn 95 : 5 < 10 : > 90 Folie 7 Carbonylchemie - Stereokontrolle Addition von C-Nukleophilen – Allylierungen • bei thermisch angeregter Reaktion kommt es zu einem cyclischen Übergangszustand und damit in diesem Beispiel (E-Doppelbindung) zum anti-Produkt: • der Rest R nimmt günstigere äquatoriale Position ein • Ausrichtung des Restes R1 von Doppelbindungsgeometrie abhängig Folie 8 Carbonylchemie - Stereokontrolle Addition von C-Nukleophilen – Allylierungen • bei Katalyse über Lewis-Säuren koordiniert das O-Atom an die Säure • offener Übergangszustand mit antiperiplanarer Anordnung führt zum syn-Produkt Folie 9 Carbonylchemie - Stereokontrolle Addition von C-Nukleophilen – Cyanid • Addition von Canid führt zu Cyanhydrinen • Strecker-Synthese: Darstellung von Aminosäuren Folie 10 Carbonylchemie - Stereokontrolle Addition von C-Nukleophilen – Isonitril a) Passerini-Reaktion • 3-Komponenten-Kupplung von Aldehyd, Isonitril und Carbonsäure Folie 11 Carbonylchemie - Stereokontrolle Addition von C-Nukleophilen – Isonitril b) Ugi-Reaktion • Erweiterung der Passerini-Reaktion: 4-Komponenten-Kupplung Folie 12 Carbonylchemie - Stereokontrolle Stereoselektivität • Cram´sche Regel • Felkin-Ahn-Modell • Cyclische Stereokontrolle Folie 13 Carbonylchemie - Stereokontrolle Stereoselektivität Cram`sche Regel I Folie 14 Carbonylchemie - Stereokontrolle Stereoselektivität Cram´sche Regel II Folie 15 Carbonylchemie - Stereokontrolle Stereoselektivität Cram´sche Regel III Folie 16 Carbonylchemie - Stereokontrolle Stereoselektivität Cram´sche Regel IV Folie 17 Carbonylchemie - Stereokontrolle Stereoselektivität Cram´sche Regel V Folie 18 Carbonylchemie - Stereokontrolle Stereoselektivität Cram´sche Regel VI • Newman-Projektion • Nucleophiler Angriff über kleinere Reste • Chelatkontrolle • Nur ein mögliches Erklärungsmodell Folie 19 Felkin-Ahn-Modell I Carbonylchemie - Stereokontrolle Stereoselektivität Felkin-Ahn-Modell II Folie 21 Carbonylchemie - Stereokontrolle Stereoselektivität Felkin-Ahn-Modell III • Trong Ahn (durch MO-Berechnungen) Folie 22 Carbonylchemie - Stereokontrolle Stereoselektivität Cyclische Stereokontrolle I Folie 23 Carbonylchemie - Stereokontrolle Stereoselektivität Cyclische Stereokontrolle II Folie 24 Carbonylchemie - Stereokontrolle Stereoselektive Allylborierung I • Stereoselektive Addition an eine Carbonylgruppe auch durch Allylborierung mit B-Allyldiisopinocampheylboranen (z.B. Ipc2BCH2CH=CH2) möglich Ipc2B-Gruppe B CH=CHCH2 Folie 25 Carbonylchemie - Stereokontrolle Stereoselektive Allylborierung II • Synthese von B-Allyldiisopinocampheylboranen: H = (1R)-(+)-a-Pinene H3B *S(CH3)2 THF, 0°C 72h, 72% 91,3% ee B 2 (-)-Ipc2BH 98,9% ee • Weitere Umsetzung von Ipc2BH mit: B CH3OH, 1h 2 OCH3 MgBr B 2 H 0°C, 100% 98,9% ee B -78 -> 25°C 25°C, 1h 2 (-)-Ipc2BH B 2 THF, -25°C 6h Folie 26 Carbonylchemie - Stereokontrolle Stereoselektive Allylborierung III • Grundlegende Reaktion, Bedingungen und Ergebnis: H R 1) 1) + OH Et2O -78 -> 23°C O (-)-Ipc2B NaOH, H2O2 R R Ausbeute(%) ee1) (%) ee2) (%) CH3 74 93 ≥99 n-C3H7 71 86 -/- n-C4H9 72 87 96 t-C4H9 88 83 ≥99 C6H5 81 96 96 Allylboration ohne Filtration von Mg-Salzes Allylboration mit Filtration von Mg-Salzes, bei –100°C Folie 27 Carbonylchemie - Stereokontrolle Stereoselektive Allylborierung IV • Übergangszustand des nukleophilen Angriffes: • läuft über einen sesselförmigen Übergangszustand • R nimmt die günstige, äquatoriale Position ein • Aldehyd nimmt Position ein, in der er die wenigsten sterischen Wechselwirkungen mit den beiden Ipc-Resten und der Allyl-Gruppe besitzt. Folie 28 Carbonylchemie - Stereokontrolle Stereoselektive Allylborierung V • Methylalkene liefern schlechtere Ausbeuten: R Ausbeute(%) ee (%) CH3 56 90 n-C3H7 54 90 n-C4H9 56 91 t-C4H9 55 90 C6H5 57 92 Folie 29 Carbonylchemie - Stereokontrolle Stereoselektive Allylborierung VI • Selektivität der jeweiligen Ipc2B-Enantiomeren: O OH OH Allylborierung -78°C, Et2O 81% matched (-)-Ipc2BCH2CH=CH2 96 : 4 mismatched (+)-Ipc2BCH2CH=CH2 5 : 95 • Die jeweilige diastereomere / enantiomere Selektivität der B-allyldiisopinocampheylborane überwiegt sterische Vorzüge beim nukleophilen Angriff auf die Aldehyde Folie 30 Carbonylchemie - Stereokontrolle Stereoselektive Allylborierung VII • Hohe Selektivität ist jedoch nicht immer gegeben: OH O OH Allylborierung Ph -78°C, Et2O 72% Ph Ph mismatched (-)-Ipc2BCH2CH=CH2 67 : 33 matched (+)-Ipc2BCH2CH=CH2 2 : 98 • Üblicherweise liegt die stereochemische Kontrolle beim Reagenz • Einige Substrate können diese Kontrolle jedoch durchaus stören Folie 31 Carbonylchemie - Stereokontrolle Stereoselektive Allylborierung IIX „Syn-Addukt“ „Anti-Addukt“ Folie 32 Carbonylchemie - Stereokontrolle Stereoselektive Allylborierung IX • Stereoselektivität bei Einsatz von (E)- / (Z)- konfigurierten Alkenen • bei (Z)- konfigurierten Alkenen als Edukt: 1.) n-Buli, KOt-Bu, THF, -45°C 2.) Ipc2BOCH3, -78°C Ipc2B 4.) RCHO, 3.) BF3*OEt2, -78°C NaOH, H2O2 OH OH + R R Ipc2B- Aldehyd Ausbeute(%) ee(%) + CH3CHO 75 90 95 : 5 - CH3CHO 72 92 4 : 96 + C2H5CHO 70 90 95 : 5 - C2H5CHO 78 92 4 : 96 + CH2=CHCHO 63 90 95 : 5 + C6H5CHO 72 88 5 : 6 Folie 33 Carbonylchemie - Stereokontrolle Stereoselektive Allylborierung X • Stereoselektivität bei Einsatz von (E)- / (Z)- konfigurierten Alkenen • bei (E)- konfigurierten Alkenen als Edukt: 1.) n-Buli, KOt-Bu, THF, -45°C 2.) Ipc2BOCH3, -78°C Ipc2B OH 4.) RCHO, NaOH, H2O2 3.) BF3*OEt2, -78°C OH + R R Ipc2B- Aldehyd Ausbeute(%) ee(%) + CH3CHO 78 90 95 : 5 - CH3CHO 76 92 4 : 96 + C2H5CHO 70 90 95 : 5 - C2H5CHO 69 92 4 : 96 + CH2=CHCHO 65 90 95 : 5 + C6H5CHO 79 88 94 : 6 Folie 34 Carbonylchemie - Stereokontrolle Stereoselektive Allylborierung XI Vorteile der Reaktion: • kostengünstiges Ausgangsmaterial • hohe Enantiomerenreinheit • gute Ausbeuten • Reaktion kann direkt in situ durchgeführt werden Folie 35 Carbonylchemie - Stereokontrolle Literatur: Brown, H. C.; Desai, M. C.; Jadhav, P. K. J. Org. Chem. 1982, 47, 5065-5069. Brown, H. C.; Singaram, B. J. Org. Chem. 1984, 49, 945-947. Jadhav, P. K.; Bhat, K. S.; Perumal, P. T.; Brown, H. C. J. Org. Chem. 1986, 51, 432-439. Brown, H. C.; Jadhav, P. K. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 2092-2093. Brown, H. C.; Bhat, K. S. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 5919-5923. Racherla, U. S.; Brown, H. C. J. Org. Chem. 1991, 56, 401-404. Brown, H. C.; Jadhav, P. K.; Perumal, P. T. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5111-5114. Jadhav, P. 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