Handout.Ligation von Amiden

Staudinger Reaktion
Staudinger-Ligation in Komplexen Biomolekülen
Mit der Staudinger Reaktion lassen sich Azide mit Phosphinen zu
Iminophosphoranen umsetzen. Je nachdem mit welchen Verbindungen man diese umsetzt erhält man 1° Amine (mit H2O), Imine (mit
Ketonen), diese Variante wird als Staudinger-aza-Wittig-Reaktion
bezeichnet, Amide (mit Carbonsäuren), als Staudinger Ligation bekannt, oder Imidoyl-Halogenide, die durch Umsatz mit den entsprechenden Säurehalogeniden erhalten werden.
1
R N N N
- N2
R1 N N N PR3
PR3
H2O
1
R N PR3
R1 NH2
R3P O
-
Azid wird über Metabolismus der Zelle eingeführt
Danach erfolgt die Staudinger Ligation
Nutzung als Fluoreszenzmarker:
O
N3 R
O
N
O
O
N
O
2
R
O
R3P O
R2
OH
X
R3P O
R3P O
N
R2
R1
N
R3
Imine
R2
O
R2
R1 N
H
R1
X
X=Halogen
Imidoyl-Halogenide
fluoreszierend
Amide
Literatur:
Staudinger, Meyer Helv. Chim. Acta1919, 2, 635-646.
L. Kürti, B. Czakó, Strategic Applications of Named Reactions in Organic Sytheses,
Elsevier 2005, S. 428-429.
F. Yokokawa, T. Asano, T. Shioiri Organic Letters 2000, 2, 4169-4172.
B. Jiang, C. Yang, J. Wang J. Org. Chem. 2002, 67, 1396-1398.
J. Restituyo Organic Letters 2003, 5, 4357-4360.
O
intensiv fluoreszierend
O
R3
P
H2O
Anwendung zur Detektion bestimmter RNA-Sequenzen:
R1 N PR3
O
R2
O
P
nicht fluoreszierend
Abwandlungen
OMe
Literatur:
J. A. Prescher, C. R. Bertozzi, Nat. Chem. Biol 2005, 1(1), 13-21.
E. Saxon, C. R. Bertozzi, Science 2000, 287, 2008.
P. V. Chang, C. R. Bertozzi, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 8400.
G. Lemieux, C. R. Bertozzi, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125(16), 4708.
M. J. Hangauer, C. R. Bertozzi, Angew. Chem. 2008, 120, 2430.
J. Cai, X. Li, J. S. Taylor, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 16324.
R
NH
Eine ungewöhnliche Amidierung
Herkömmliche Herstellung von Amiden:
Staudinger-Ligation; über Aktivierung der Carbonsäure mit Kupplungsreagenzien (DCC, EDC…); über Säurechloride (SchottenBaumann); mit aromatischen Carbonsäuren (Schmidt-Reaktion); mit
Aminen und Carbonsäuren, die einen Schmelzpunkt im Bereich von
160 - 180°C haben
Vorteile der neuen Amidierungsmethode:
• Einfache und direkte Amidierung
• Äquimolare Mengen an Säure und Amin
• Raumtemperatur
• Keine Nebenprodukte
• Abtrennung des Wassers durch Molsieb
• Leichte Aufarbeitung (Filtration und Säure-Base-Extraktion)
• Wiedergewinnung des Katalysators
Da die Darstellung sekundärer Amide unter den gegeben Transamidierungsbedingungen nicht erfolgreich war, entwickelten Bell et al.[1] eine alternative
Strategie. Durch Verwendung katalytischer Mengen eines organischen Imids
und einer Brønsted-Base gelang ihnen die Metathese sekundärer Amide.
O
1
R
H2O
OH
HO
O
ArB(OH)2
Katalysator
O
R1
H
O
O
B
Katalytische Transamidierung
Reaktionen, bei denen kovalente Bindungen gebrochen und unter kontrollierten Gleichgewichtsbedingungen neu geknüpft werden können, bezeichnet
man als dynamisch kovalente
Chemie (DCC). DCC war bis
dato nur für Ester, Thioester,
Imine und Disulfide bekannt.
Durch Entwicklung neuer Katalysatoren konnte nun auch DCC
mit Molekülen, die ein
Carbonsäureamid
enthalten,
durchgeführt werden.
Hoerter et al.[2] entwickelten
einen Katalysator (Al2(NMe2)6),
der die katalytische Transamidierung von tertiären Amiden
mit primären Aminen ermöglichte.
O
oder
Ar
R1
O
O
B
1
R
B
OH
HO
B
OH
Br
O
O
N
O
Ar
R1
R1
NHR2
H2NR2
R. M. Al-Zoubi, O. Marion, D. G. Hall, Angew. Chem. 2008, 120, 2918 – 2921.
B. S. Jursic, Z. Zdravkovksi, Synth. Commun. 1993, 23, 2761 – 2770.
C. A. G. N. Montalbetti, V. Falque, Tetrahedron 2005, 61, 10827 – 10852.
L. Kürti, B. Czakó, Strategic applications of named reactions in organic synthesis,
Elsevier, 2005, S. 396 – 399.
N
H
O
O
R
R2 +
O
O
I
R4
R3
N
H
basischer
Kat.
R4 +
R1
N
H
R2
R3
N
H
Der gleichgewichtsgesteuerte Austausch zwischen einer Reihe von Amidpaaren konnte hierfür für Substrate mit N-Alkyl- und N-Arylsubstituenten
erfolgreich durchgeführt werden.
[1] C. M. Bell et al., Angew. Chem. 2007, 119, 775.
[2] J. M. Hoerter et al., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 647.