Katalyse von Diels-Alder-Reaktionen, Chemie

Naturwissenschaft
Theil Frank
Katalyse von Diels-Alder-Reaktionen
Wissenschaftlicher Aufsatz
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Katalyse von
Diels-Alder-Reaktionen
Frank Theil
Einführung:
Bei der Diels-Alder-Reaktion handelt es sich um eine [4+2]Cycloaddition klassisch eines elektronenreichen Diens und eines
elektronenarmen Dienophils über einen 6π-ÜZ (Abb. 1). Hierbei
interagieren das LUMO des Dienophils und das HOMO des Diens. Seit
ihrer Entdeckung im Jahr 1927 durch Otto Diels und Kurt Alder [1] hat
die Diels-Alder Reaktion nicht an Faszination verloren.. Durch ihre
zahlreichen Möglichkeiten der Variation der Edukte sowie dem
Konfigurationserhalt durch den conrotatorischen (WoodwardHoffmann-Regeln) Reaktionsverlauf ist sie in der modernen
organischen Synthese häufig das Mittel der Wahl. So ermöglicht sie
zum Beispiel stereospezifische Synthesen von Naturstoffen und ist eine
der wenigen Möglichkeiten zur Dartellung großer Ringsysteme
(Intramolekulare Diels-Alder-Reaktion).
Im folgenden werde ich auf die katalytischen Beschleunigung dieser
Reaktion, sowie deren stereochemische und rethrosynthetische
Konsequenzen näher eingehen.
Polare Lösungsmittel:
Da es sich um einen pericyclischen Reaktionsablauf ohne ionisches Intermediat handelt, würde man nicht erwarten,
dass Raektionsführung in einem protischen Medium einen großen Einfluss auf die Reaktionsgeschwindigkeit hat. Es
zeigt sich jedoch das Diels-Alder Reaktionen in wässrigem Medium oder binären Gemischen (Wasser, Alkohol) eine
enorme Beschleunigung [2] gegenüber gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln wie Acetonitril oder Propanol
erfahren. Die Reaktion von 9-(Hydroxymethyl)anthracen mit N-Ethyl-maleinimid (Abb.2) läuft
in Wasser 200 mal schneller ab, als
vergleichsweise in Acetonitril. Dies lässt sich
durch Substituenten-effekte erklären. Es wird
beobachtet, dass die Reaktionsgeschwindigkeit
bei
Erhöhung
der
Lipophilie
des
elektronenziehenden Substituenten, zum Beispiel
durch Veretherung einer OH-Gruppe, erhöht wird.
Eine Inversion der Stereochemie der Diels-Alder-Reaktion kann hierbei in einigen Fällen beobachtet werden, trifft aber
nicht immer zu. Zusätzliche Beschleunigung erreicht man häufig durch die Zugabe von anorganischen Salzen oder
Cyclodextrinen. Dieser beschleunigende Effekt beruht auf der Zusammenballung der hydrophoben Bestandteile.
Ebenfalls kann die Reaktion in Mikroemulsionen durchgeführt werden. Hierbei treten auch Solvophobische Effekte und
Mycellen-Bildung ein, die die Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit erklären. wasserähnliche Systeme wie
Ethylammoniumnitrat oder Lösungen von Lithiumperchlorat in Diethylether haben ähnliche Effekte. Hochmolare
Lösungen von Lithiumperchlorat in Diethylether wurden zuerst von Grieco et al. [3] publiziert. Aufgrund vorheriger
Publikationen nahm er an, dass ein hoher interner Lösungsmitteldruck eine [4+2]-Cycloaddition beschleunigen würde.
Verschiedenste Diels-Alder-Reaktionen wurden von ihm in 5 M Lithiumperchlorat-Lösung in Diethylether bei
Raumtemperatur durchgeführt, wobei in
jeder Variante eine Erhöhung der
Reaktionsgeschwindigkeit und der
Ausbeute zu beobachten war. Weiterhin
stellte er fest, dass die Ausbeute in
Abhängigkeit der LithiumperchloratKonzentration ansteigt. Aufgrund der
starken Begünstigung der Diels-Alder
Reaktion unter diesen Bedingungen ist
es kaum verwunderlich, dass Moleküle
mit mehreren dienophilen Positionen ( z.B. Benzochinone Abb. 3) unter diesen Bedingungen kein Monoaddukt liefern.
Ein paar Jahre darauf wand Francisco et al.[4] diese Ergebnisse teilweise erfolgreich auf auf Kupplungsreaktionen mit
elektronenarmen Azadienen an. Aversa et al. beschreibt eine Verbesserung der Stereoselektivität bei Lithiumperchlorat
katalysierten Diels-Alder-Reaktionen. Hierbei koordiniert das Lithium-Kation an das Sauerstoffatom eines SulfinylDienes und das Sauerstoffatom des Methylacrylates [5] und begünstigt einen bestimmten Übergangszustand, so dass
eines der beiden möglichen Endo-Addukte bevorzugt entsteht. Unterstützt durch diese Erkenntnisse vergleicht Yadav et
al.[6] die Auswirkungen von Lithiumperchlorat in verschiedenen Lösungsmitteln (Diethylether, Nitromethan,
Acetonitril). Auch hier ist in allen Fällen eine immense Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit auch bei verminderter
Temperatur zu beobachten. Jedoch konnte nicht in allen Fällen eine wesentliche Erhöhung der Stereoselektivität
beobachtet werden. Bei einigen Reaktionen fand sogar eine Umkehr der Stereoselektivität statt. Yadav stellt daher zu
Recht fest, dass die katalytischen Prozesse hier noch nicht komplett verstanden sind und es noch weiterer Arbeiten auf
diesem Gebiet bedarf.
Säure-Katalyse:
Die Katalyse von Diels-Alder-Reaktionen durch Lewis- oder Brönstedt-Säuren beruht auf der Protonierung bzw.
Koordination an die elektronenziehende Gruppe des Dienophils [7]. Dies vermindert die Energie des LUMOs des
Dienophils und ermöglicht so eine bessere Überlappung mit dem HOMO des Diens. Bei Diels-Alder-Reaktionen mit
inversem Elektronenbedarf gilt dies sinngemäß umgekehrt. Die Regioselektivitätsraten werden bei dieser Art der
Katalyse für Diels-Alder-Reaktion mit normalen elektronischen Verhältnissen im Allgemeinen erhöht, wohingegen die
bei Diels-Alder-Reaktionen mit inversem Elektronenbedarf gleich bleiben oder sich verschlechtern. Die
Stereoselektivität wird hingegen bei beiden elektronischen Verhältnissen durch Säuren erhöht, eben so wird die
asymmetrische Induktion von chiralen Dienophilen stark erhöht.
Bei Verwendung von Brönstedt-Säuren lässt sich allgemein formulieren, dass die Reaktionsgeschwindigkeit mit stärke
der Säure steigt (Essigsäure < Bromessigsäure < Chloressigsäure < Dichloressigsäure < Trichloressigsäure ), jedoch die
Substituenten der Reaktionspartner größeren Einfluss auf die Stereoselektivität der Reaktion haben, als die Anwesenheit
der Säure [2] .
Eine große Steigerung der Ausbeute sowie Verkürzung der Reaktionsgeschwindigkeit bietet die Katalyse mit Hilfe von
Lewis-Säuren. Nicht in allen Fällen führt dies zum Erfolg [8], es muss auf die Abwesenheit von Wasser geachtet werden
und mögliche Nebenreaktionen mit Schutzgruppen und Auxiliaren sind zu berücksichtigen [9]. Eine kleine Übersicht
und einen Vergleich der Effektivität verschiedener Lewis-Säure- Katalysatoren gibt Roush et al.[10] indem er
intramolekulare Diels-Alder-Reaktionen verschiedener Methyldeca-2,7,9-trienoate mit je unterschiedlichen
Katalysatoren beschreibt. Es wird auch die Verwendung des chiralen Katalysators Menthylaluminumchlorid
beschrieben. Obwohl oft erstaunliche Transselektivität publiziert wurde, bleibt zu erwähnen das es zumindest bei der
Reaktion eines Methyldeca-2,7,9-trienenoates nicht zu einer Selektivitätssteigerung unter Verwendung eines chiralen
Katalysators kam.
Zunächst soll auf Aluminiumchlorid[11], sowie alkylsubstitutierte Derivate[12] und Aluminiumalkyle [14] eingegangen
werden. Chapuis et al. berichtet über die katalytische Wirkung von Aluminiumchlorid[11] bei der Diels-Alder-Reaktion
verschiedener Trans-1,3-pentadiene mit Dimethyl-isopropyliden-malonate und erreicht relativ gute Ausbeuten lediglich
bei geringem sterischen Anspruch. Reaktionen verschiedener
Menthylester mit Anthracen wurden von Helmchen et al.[13]
beschrieben. Aluminiumchlorid ermöglicht hier in einigen Fällen
erst die Reaktion. Erstaunlicher Weise ist in diesem Artikel
festgehalten das der Diastereomerenüberschuss bei niedrigen
Temperaturen jedoch nahezu gleicher Gesamtausbeute drastisch
sinkt. Einen milderen Katalysator stellen Alkylsubstituierte
Derivate wie Ethylaluminiumchlorid dar. Zeller et al.[12]
beschreibt die Synthese eines Hexahydronaphthalenes als Bestandteil eines Cholesterinhemmers durch Intramolekulare
Diels-Alder-Reaktion (Abb. 5) Durch den Katalysator verläuft die Reaktion in ca. der halben Zeit und bei einer um
100°C geringerer Temperatur mit vergleichbarer Ausbeute zur unkatalysierten Variante. Außerdem erhält man bei
reversibler Reaktion der Hydroxygruppe mit sterisch anspruchsvolleren Substituenten einen fast 100%igen
Diastereomerenüberschuss. Eine weitere Möglichkeit nicht nur der Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit, sondern
auch der Stereoselektivität bietet Trimethylaluminium[14]. Schlesinger et al. erreicht mit diesem Katalysator eine
Ausbeute von 62% und absolute Stereoselektivität bei milden Reaktionsbedingungen im Vergleich zur
Reaktionsführung ohne Katalysator.
Titan(IV)-chlorid und dessen Derivate sind ebenfalls geeignete Lewis-Säure-Katalysatoren für Diels-Alder-Reaktionen.
Poll beschreibt die Reaktion verschiedener Milchsäurederivate mit Cyclopentadien[15] unter Vergleich verschiedener
Lewis-Säure-Katalysatoren. In allen untersuchten Fällen kommt es zu einer Beschleunigung der Reaktion und
Erhöhung der Exo-/Endo-Selektivität. Poll stellt fest, dass verschiedene Katalysatoren die Endo-Slektivität begünstigen,
aber es gibt signifikante Unterschiede: Unkatalysierte Reaktionsführung, Borflouridetherat, Aluminiumhalogenide und
Zirkoniumhalogenide bevorzugen ein Stereoisomer, Titan(IV)-chlorid und Zinn(IV)-chlorid ein anderes. Es wird daraus
geschlussfolgert, dass mindestens zwei verschiedene Katalysator-Edukt-Komplexe existieren, ein Katalysator beide
Komplexe bildet, aber einen von ihnen bevorzugt. Es besteht auch die Möglichkeit Aluminiumhalogenid und Titan(IV)chlorid-Katalysatoren zu Kombinieren[16]. Mach et al. beschreibt die Reaktion von 1,3-Petadienen mit trimethylsilylsubstituierten Ethinen unter Verwendung eines 20:1 Gemisches von Diethylaluminiumchlorid und Titan(IV)-chlorid.
Bei geringem sterischen Anspruch wurden gute Ausbeuten erzielt. Andernfalls stellten Polymere ein unerwünschtes
Nebenprodukt dar. Auch Titan(IV)-chlorid lässt sich wie Aluminumchlorid durch Alkylsubstitution in einen milderen
Katalysator umwandeln. Durch Einführung des chiralen Liganden (R)-BINOL[17] bei der Diels-Alder-Reaktion von
Trans-1-methoxy-2-methyl-3-trimethylsiloxy-buta-1,3-dien und Aldehyden, zur Herstellung von Dihydropyronen,
(Abb. 6) konnten bei einer großen Bandbreite an Aldehyden hohe Ausbeuten und Stereoselektivitäten erzielt werden.