Innere Medizin - Endokrine Tumore
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Vorlesung Innere Medizin / Endokrinologie 31. Mai 2011 Endokrine Tumore Matthias Schott Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Endokrine Tumore • neuroendokrine Tumore / Karzinome GEP‐NET Karzinoide, Insulinome, Gastrinome, VIPome ... medulläres Schilddrüsenkarzinom Nebenschilddrüsen‐Tumor / Karzinom Phäochromozytom, ....... • Nicht‐neuroendokrinen Tumore / Karzinome Schilddrüsenkarzinome papilläre, follikuläre und entdiff. / anaplastische Schilddrüsenkarzinome Nebennierenrindentumore / ‐karzinome ggf. mit Hypercortisolismus, primären Hyperaldosteronismus, Virilisierung ... Phäochromozytom Neurofibromatose von Recklinghausen Sonographie der Supraclavicular‐ region rechts Phäochromozytom Allgemeines Tumore chromaffiner Zellen des sympathischen Nervengewebes Nebennierenmark (~85‐90%) Bilaterales Phäochromozytom (10%) Extraadrenal (~10‐15%) : Paraganglien, Glomus caroticum Malignes Phäochromozytom (10‐15%) Histologisch nicht zu sichern Metastasierung einzig sicheres Zeichen Lokalrezidiv, Knochen, Leber (im CT oft nicht sichtbar) Katecholamin‐Synthese & Abbauweg Tyrosin Tyrosinhydroxylase Dihydroxy-Phenylalanin (DOPA) L-aromatischeAminosäurenDecarboxylase Homovanillinsäure Vanillinmandelsäure COMT DOPAC MAO Dopamin Dopamin-βHydroxylase COMT DihydroxyMandelsäure MAO COMT DihydroxyPhenylglycol 3-MethoxyMAO 4-HydroxyPhenylethylamin Homovanillinsäure VanillinNorepinephrin COMT Normethanephrin MAO mandelsäure (Noradrenalin) MAO 3-Methoxy4-HydroxyPhenylglycol COMT PhenylethanolAmin-N-MethylTransferase Epinephrin (Adrenalin) COMT MAO Metanephrin 3-Methoxy4-HydroxyPhenylglycol Phäochromozytom Klinik Symptome Häufigkeit Hypertonie 95 ‐ 100% Kopfschmerzen 60 ‐ 90% Palpitationen / Tachykardie 50 ‐ 70% Schwitzen 55 ‐ 75% Blässe 40 ‐ 45% Übelkeit 20 ‐ 40% Gewichtsverlust 20 ‐ 40% Müdigkeit 20 ‐ 40% Hyperglykämie 20 ‐ 40% Phäochromozytom Labordiagnostik • Adrenalin (µg/24h) • Noradrenalin (µg/24h) • Dopamin (µg/24h) Messung im angesäuerten 24h-Urin • Vanillinmandelsäure (mg/24h) • Nor- /Metanephrine im Plasma / Urin (4-fach über der Norm praktisch beweisend für ein Phäochromozytom) Phäochromozytom Labordiagnostik / Messmethoden HPLC (Flüssigkeits‐Chromatographie) Retention times: 5.11 min: normetanephrine, 6.20 min: metanephrine, 9.49 min: internal standard, 15.81 min: 3‐methoxytyramine ELISA / RIA für Plasma / Urin‐(Nor)Metanephrine ‐ Sensitivität und Spezifität geringer Falsch positive Ergebnisse einer Nor‐/ Metanephrin‐Bestimmung • • • • • • trizyklische Antidepressiva Theophyllin Phenoxybenzamin L‐Dopa Diuretika in hohen Dosen Niereninsuffizienz ... Nor‐/ Metanephrin‐Bestimmung Ausschluss falsch positiver Ergebnisse Clonidin‐Hemmtest Plasma-Noradrenalin Ausschluss Bestätigung Phäochr. Phäochr. Pl.-Normetanephrine Pl.-Noradrenalin Phäochr. bei Abfall < ‐50% n = 208 Phäochromozytome n = 648 Kontrollen (Phäo-Ausschluss) Eisenhofer, G. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003 Plasma-Normetanephrine Phäochr. bei Abfall < ‐40% Phäochromozytom Bildgebung CT und MRT weitgehend gleichwertig CT: ‐ häufig ähnliche Intensität wie Leber ‐ häufig zystische Komponenten aufgrund zentraler Nekrosen ‐ starkes Enhancement aufgrund der Hypervaskularisation MRT: ‐ häufig niedriges T1‐Signal und leuchtendes T2‐Signal ‐ häufig kaum Signaländerungen von out‐of‐phase zu in‐phase T2‐Wichtung T1; opposed phase T1; in‐phase Zwei Patientenfälle • • • • • dialyseplichtige NI Hypertonus (6‐fach‐Komb.) MN 148 ng/ml (<90) NMN 454 (< 200) Clonidin‐HT: NMN‐Abfall 32% Histologie: Kein Phäochromo‐ zytom CgA(‐) • • • • • dialyseplichtige NI Hypertonus (5‐fach‐Komb.) MN 134 ng/ml (<90) NMN 587 (< 200) Clonidin‐HT: NMN‐Abfall 28% Histologie: Nachweis Phäochromo‐ zytom CgA(+) MIBG‐Szintigraphie • MIBG = Meta‐Iodobenzylguanidine • Noradrenalin‐Analogon • 131J‐MIBG Sensitivität: 77 – 90% Spezifität: 95 – 100% • 123J‐MIBG Sensitivität: 83 – 100% Spezifität: 95 – 100% • HWZ: 123J‐MIBG < 131J‐MIBG MIBG‐Szintigraphie J123‐MIBG‐Szintigraphie; Pat. mit Phäochromozytom präoperativ 4h p.i. Frühaufnahme RVL LDR RVL LDR Phäochromozytom Genetik Familiäre Phäochromozytome (~50%) Syndrom Häufigkeit Pheo Gen MEN 2A (C‐Zell‐CA, Pheo, pHPT) 30‐60% von Hippel‐Lindau‐Syndrom 15‐20% Neurofibromatose Typ 1 (M. Recklingh.) 3‐5% Fam. Glomustumore ? RET‐Protoonkogen VHL‐Gen NF1‐Gen Succinat‐Dehydrogen. Phäochromozytom Therapie Medikamentöse Therapie • ‐Blockade: – Phenoxybenzamin (Dibenzyran®) 5‐10 mg 3 x/d in steigender Dosis (200 mg/d) – NW: verstopfte Nase, orthostatische Hypotonie u.a. – Alternativ Prazosin (Minipress®) 3 x 2 mg/d (16 mg/d) – Phentolamin 2‐5 mg i.v. • danach ggf. ‐Blockade: Selektive 1‐Blocker (z.B. Atenolol) • Weitere: – Kalziumantagonisten – Nitroprussidnatrium, Urapidil Chirurgische Therapie • Laparaskopische Adrenalektomie: Standardverfahren • en Bloc Resektion Patientin M. W. Genuß eines Schluckes Alkohol (Sekt) 0 min 2 min 5 min Patientin mit Karzinoid‐Syndrom Computertomographie Raumforderungen im Bereich des linken Lungenunterlappens Patientin mit Karzinoid‐Syndrom Octreotid‐Szintigraphie Pathologische Mehranreicherung im Bereich des linken Lungenunterlappens und der Paramedian‐ linie links (Höhe Leberpforte)) GEP‐NET Phylogenese • Vorderdarm (foregut): Magen, Duodenum, Pankreas, Lunge • Mitteldarm (midgut): Jejunum, Ileum, Appendix, Zoekum Colon asc. & transversum (Serotonin) • Enddarm (hindgut): Restkolon, Rektum Neue WHO‐Definition (11/2010) der GEP‐NEN Schott M et al., Dt. Ärzteblatt 2011 GEP‐NEN Inzidenz & Vorkommen Inzidenz 1 – 2 Fälle auf 100.000 Einwohner (Karzinoidsyndrom) hohe Dunkelziffer: ~ 8 / 100.000 (Autopsiestudien) – 3 / 100 E. (Appendektomien) Vorkommen Lunge Magen Duodenum Jejunum Appendix Kolon / Rektum Pankreas ca. 13 % ca. 3% (~ 11 – 41%) ca. 1 ‐ 2% ca. 20 ‐ 30% ca. 40 ‐ 50 % ca. 10% ca. 10% GEP‐NEN Klinik Schott M et al., Dt. Ärzteblatt 2011 Karzinoid‐Syndrom Klinik / Grundlagen Serotonin Bradykinin Tachykinine TGF‐ß ... Motilität Sekretion Vasodilatation Bronchokonstriktion Kollagensynthese Diarrhoe (90%) Flush (85%) Asthma (15%) Fibrose Mesenterium Endokard Insulinom Klinik • • • • • • • • • Bewusstlosigkeit bis zu 75 ‐ 80% Schwächeanfälle 50‐60% Gewichtszunahme ~40% Heißhunger Sprachstörungen 5‐10% Inkontinenz Kopfschmerzen Paresen intellektuelle Beeinträchtigung Diagnostik Labordiagnostik Karzinoid‐Syndrom • 5‐Hydroxy‐Indol‐Essigsäure im angesäuerten 24h‐Urin Cave: falsch positive Resultate durch best. Nahrungsmittel! Endokriner Pankreastumor • Gastrin, VIP, Glukagon, Somatostatin, PP, Calcitonin • Sekretintest, Hungerversuch Tumormarker • Chromogranin A Ursachen der Nüchternhypoglykämie Endokrine Ursachen Exogene Ursachen • Inselzelltumor (Insulinom) • Insulin, Sulfonylharnstoffe etc. • Inselzellhyperplasie / Nesidioblastose • Extrapankreatische Tumore (IGF) Antiinsulinantikörpersyndrom • Antiidiotypische Antikörper Sarkome Metabolische Ursachen HCC • Glykogenspeicherkrankheiten mesenchymale Tumore • Störungen der Glukoneogenese .. • Hypophyseninsuffizienz • Nebenniereninsuffizienz Hepatische Ursachen • Wachstumshormonmangel ... • Hepatitis, Leberversagen, ..... Definition der Hypoglykämie & Indikation zur Diagnostik Definition Hypoglykämie • Verminderung der Glukosekonzentration im Blut unter einen dem jeweiligen Lebensalter entsprechenden Grenzwert ‐ bei Erwachsenen: 40 mg/dl (2,2 mmol/l; UF 0.0555) Trennung von • Nüchternhypoglykämien • reaktive (postprandiale) Hypoglykämien Indikation zur Diagnostik (Whipple‐Trias) • neuroglykopenischen Symptome • zumindest einmalig nachgewiesene Hypoglykämie (BZ <40mg/dl) • Aufhebung der Symptome durch Gabe von Glukose Hungerversuch Patientenbeispiel Patientin (58 Jahre) mit rezidivierenden Hypoglykämien Testergebnisse 8.00 10.00 12.00 14.00 16.00 18.00 Glukose (mg/dl) 110 100 59 44 36 27 Insulin (mU/l) 7.1 8.0 9.8 10.2 11.1 15.8 C‐Peptid (ug/l) 1.8 2.1 2.8 2.8 2.6 3.3 Insulinom Bildgebung Dünnschicht‐CT Kontrastmittel aufnehmende RF i.B. des Pankreas Endo‐Sonographie Tektrotyd / CT ‐ Fusionsbild Kalziumstimulationstest zur Lokalisations‐ diagnostik einer erhöhten Insulinsekretion Durchführung • nur bei negativer Bildgebung indiziert • Applikation von Kalziumglukonat (0.01 ‐ 0.025 mval/kg KG) ‐ Art. duodenalis ‐ Art. splenica ‐ Art. mesenterica sup. • Bestimmung von Insulin aus rechter Vena hepatica • Anstieg des Insulins >2‐fache beweisend für Insulin‐ produzierende(n) Prozess(e) Beispiel Insulinwerte (mU/l) Art. duodenalis Art. splenica Art. mesenterica sup. vor Stim. 30 sec 60 sec 120 sec. 21 41,1 362 18,5 1128 247 21,8 863 205 20 391 284 Chromogranin A als Tumormarker Lokalisation in sekretorischen Granula EM Regulierte Sekretion EGFP CgA positive Tumore • Phäochromocytom • neuroendokrines Karzinom des • Pankreas (Insulinom, Glukagonom) • Duodenum (Gastrinom) • Intestinum (Karzinoid (Serotonin) • medulläres Schilddrüsen Karzinom • Nebenschilddrüsen Karzinom … Taupenot L et al. N Engl J Med 2003;348:1134‐1149 GEP‐NEN Therapieoptionen 1. Chirurgie (Metastasen‐ und Primarius‐) 2. Medikamentös (Biotherapie, Chemotherapie) 3. Interventionell (Chemoembolisation, lokale Ablation) 4. Radioligandentherapie (Y‐DOTATOC, Lu‐DOTATATE) 5. Neue Substanzen (Tyrosinkinasehemmer, Pasireotid, mTor‐Inhibitor,) Somatostatin ala gly cys lys asn phe phe trp lys cys ser thr phe • Polypeptidhormon, Neurotransmitter, 1973 im ZNS entdeckt • Bildung im Hypothalamus, ‐Zellen des Pankreas, Darm etc. • HWZ ~ 1 Minute • hemmende Wirkung auf zelluläre Funktionen wie Sekretion, Motilität und Proliferation thr Somatostatin ein universeller endokriner Inhibitor Hypophyse Sekretion von GH Sekretion von TSH Pankreas Sekretion von Insulin & Glukagon Pankreassekret GI‐Trakt Magensäure‐ & Peptidsekretion AS‐ & Triglyzeridabsorption Durchblutung und Motilität Somatostatin Symptomkontrolle Somatostatin verlangsamtes Tumorwachstum Metastasierte GEP‐NEN Chemotherapie European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) ‐ Guidelines Chemotherapie neuroendokriner Karzinome Foregut (insbesondere Pankreas): • hochdifferenziert > Streptozotozin + 5‐FU bzw. Doxorubicin Alle Lokalisationen: • niedrigdifferenziert > Cisplatin / Etoposid Chemoembolisation • Embolisationspartikel gebunden an Doxorubicin (häufig 50mg/m2) • Ansprechraten 40 – 80% (mittlere TTP ~15 Monate) Yao JC et al. N Engl J Med 2011;364:514-523. Wirkmechanismus von RAD001 / Everolimus Quelle: Frau Prof. M. Pavel / Charité Berlin Vorlesung Innere Medizin / Endokrinologie 31. Mai 2011 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit ! Vorlesungsmaterial: www.uniklinik‐duesseldorf/endokrinologie bei Rückfragen: [email protected]‐duesseldorf.de
