T-Zellentwicklung, positive Selektion

advertisement
Mastermodul Immunologie
T-Zellentwicklung
Positive Selektion
Sonja Lacher
WS2010/2011
Gliederung
1. Aufbau des Thymus
2. Übersicht der T-Zellentwicklung
3. Die vier Stadien der „doppelt negativen“ Thymocyten
4. Positive Selektion
4.1 Entscheidung über CD4- oder CD8-Zelllinie
4.2 Nachweis der positiven Selektion
5. Zusammenfassung
1. Aufbau des Thymus
Thymus:
Cortex: äußere Bereich;
besteht v.a. aus corticalen Epithelzellen
und heranreifenden Thymocyten; wenig
Makrophagen
Medulla: innere Bereich;
dendritische Zellen, Makrophagen, reife
Thymocyten, medulläre Epithelzellen
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/cf/Illu_thymus.jpg
2. Übersicht der T-Zellentwicklung
Entwicklung aus Vorläuferzellen, die aus pluripotenten
hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark hervorgehen
Wanderung über Blut in den Thymus
Quelle: R.N. Germain, Nature Review 2002
doppelt negative Lymphocyten (DN1-DN4):
Entscheidung über α:β- oder γ:δ-T-Zelllinie
Umlagerung der β-, γ- und δ-Kette (Bestandteile des TCR)
2. Übersicht der T-Zellentwicklung
Wenn Entscheidung für α:β-T-Zelllinie:
Entstehung doppelt positiver T-Lymphocyten (CD4+ CD8+)
positive Selektion: - Selbst-MHC-Restriktion
- Differenzierung in drei Gruppen:
konventionelle CD4 und CD8 oder Untergruppe der
regulatorischen T-Zellen (CD4 und viel CD25)
- Verhinderung der Apoptose
2. Übersicht der T-Zellentwicklung
negative Selektion: Entwicklung der Selbsttoleranz
nur 2% der doppelt positiven Thymocyten überleben Selektion
Wanderung der T-Zellen in periphere lymphatische Organe
3. Die vier Stadien der „doppelt negativen“ Zellen
Kennzeichnung der T-Zellentwicklung durch Genumlagerung und Änderungen
der Zelloberflächenmoleküle
doppelt negative Zellen
tragen Marker der T-Zelllinie
(z.B. CD2)
fehlen: Corezeptoren CD4 und CD8
doppelt negativ
Quelle: Janeway, 7. Auflage
fehlt CD3:T-Zell-Rezeptor-Komplex
DN1-Zellen: keine Genumlagerung der Ketten für T-Zell-Rezeptor erfolgt
3. Die vier Stadien der „doppelt negativen“ Zellen
DN2: D-J-Umlagerung der T-Zell-Rezeptor-β-Kette
Genumlagerung der β-Kette
DN3: V-DJ-Umlagerung der β-Kette
Verbindung der β-Kette mit einer Prä-T-Zell-α-Kette (pTα) =„Ersatz-α-Kette“ die
keine V(D)J-Rekombination macht
Zusammenschluss von CD3:Prä-T-Zell-Rezeptor-Komplex
3. Die vier Stadien der „doppelt negativen“ Zellen
DN4: zusammengebauter CD3:Prä-T-Zell-Rezeptor-Komplex
Proliferation
β-Ketten Umlagerung eingestellt
Entwicklung zu doppelt positiven Zellen (CD4 und CD8)
3. Die vier Stadien der „doppelt negativen“ Zellen
Entscheidung über γ:δ- oder α:β-T-Zelllinie (Hypothese):
nahezu zeitgleiche Genumlagerung der β- γ- (V-D-J) und δ-Loci (V-J)
entweder zuerst :
CD3:Prä-T-Zell-Rezeptor-Komplex
oder
γ:δ-Rezeptor
α:β-Zelllinie
γ:δ-Zelllinie
keine CD4 und CD8 Rezeptoren
evtl. auch abhängig von Stärke des Notch-Signals
4. Positive Selektion
= Verhinderung der Apoptose (nach 3-4 d) doppelt positiver Zellen, die Selbst-
MHC-Moleküle erkennen und Reifung zu einfach positiven CD4- oder CD8-Zellen
Genumlagerung der α-Kette bis Signal von Selbst-Peptid:Selbst-MHC-Komplex
Vorgang: Interaktion von TCR und Corezeptor (CD4 oder CD8) der
T-Zelle mit MHC-Klasse-I- oder MHC-Klasse-II-Molekülen auf
corticalen Epithelzellen des Thymus
zu starke und zu schwache Interaktionen lösen Zelltod aus
körpereigene MHC-Molekül
nicht erkannt
Verdacht Autoimmunität auszulösen
(negative Selektion)
Quelle: R.N. Germain, Nature Review 2002
4.1 Entscheidung über CD4- oder CD8-Zelllinie
„strength of signal“ Modell: Signalstärke und Signallänge entscheidend
CD4-Differenzierung
langes und starkes Signal
CD8-Differenzierung
kurzes und schwaches Signal
4.1 Entscheidung über CD4- oder CD8-Zelllinie
„strength of signal“ Modell: „Falsche“ Entscheidungen werden nachträglich
eliminiert
schwache Bindung an MHCII
CD8-Zell-Differenzierung
keine vollständige Reifung (TCR allein führt zu einem zu
geringen Signal)
Quelle: R.N. Germain, Nature Review 2002
4.1 Entscheidung über CD4- oder CD8-Zelllinie
„strength of signal“ Modell: „Falsche“ Entscheidungen werden nachträglich
eliminiert
starke Bindung an MHC-Klasse-I
CD4-Zell-Differenzierung
Eliminierung oft durch negative Selektion
Wanderung der gereiften einfach positiven CD4- oder
CD8-Zellen In periphere lymphatische Organe
Quelle: R.N. Germain, Nature Review 2002
4.2 Nachweis der positiven Selektion
Selbst-Restriktion wichtig, damit T-Lymphocyten nur körpereigene MHCMoleküle erkennen
Knochenmarkstransplantation einer
MHCaxb F1 hybrid Maus auf
a) MHCa –Empfänger
b) MHCb-Empfänger
T-Zellen auf MHC-Erkennung des
Empfängers selektiert
(durch corticale Epithelzellen im
Thymus)
5. Zusammenfassung
1. T-Zell-Reifung findet im Thymus statt
2. doppelt negative Zellen
exprimieren weder CD4 noch CD8 Corezeptoren
Umlagerung der β, γ und δ-Kette des T-Zellrezeptors
Entscheidung über Differenzierung zur α:β- oder γ:δ-T-Zelllinie;
Ausbildung des Prä-T-Zell-Rezeptors: Heranreifen zu α:β-T-Zellen und
Ausbildung doppelt positiver Zellen
3. doppelt positive Zellen
tragen CD4 und CD8 Corezeptoren
Umlagerung der α-Kette und Ausbildung des TCR
positive Selektion: Selbst-MHC-Restriktion, Differenzierung zu einfach
positiven CD4- oder CD8-Zellen, Bewahrung vor Apoptose
4.
einfach positive Zellen wandern nach negativer Selektion in periphere
lymphatische Organe
Herunterladen