pps

Inhalt der Vorlesung „Computational Chemistry“
Beschreibung von Molekülen mit computerbasierten Methoden
→ Moleküleigenschaften, im Besonderen:
Methoden
• Struktur: die Molekülgeometrie
welche Gestalt haben Moleküle ?
Kraftfelder
Molekülmechanik (MM)
Quantenmechanik (QM)
• Konformationsraum von Molekülen
welche Anordnung der Atome ist sinnvoll ?
Energieminimierung
• zeitliche Bewegung von Molekülen
Moleküldynamik (MD)
welche Konformation kommt wann und wie oft vor ?
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
1
Was diese Vorlesung nicht behandelt
•
Docking
•
Drug Design
Spezielle Lehrveranstaltungen, zum Teil für
den Masterstudiengang
Grundlagen aus der Chemie und physikalischen Chemie:
•
Okettregel
•
Stöchiometrie
Thermodynamik (Massenwirkungsgesetz, Hauptsätze der
Thermodynamik)
•
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
2
Was ist Computational Chemistry?
Computational Chemistry ist ein Arbeitsgebiet an der Schnittstelle von
theoretischer Chemie, Molecular Modelling und Bioinformatik.
Der Haupteinsatzbereich von Computational Chemistry ist, mittels numerischer
Rechnungen Antworten auf chemische Probleme zu finden.
→ Vorhersage von Moleküleigenschaften
Die Geschichte der Computational Chemistry ist entweder recht lang (wenn man
die Entwicklung der Quantenmechanik in den 1920er Jahren als Ursprung der
theoretischen Chemie ansieht) oder recht jung, da man erst durch die Entwicklung
moderner, leistungsstarker Computer in den 1980er Jahren genaue Rechnungen
an Molekülen mit vielen hundert Atomen durchführen kann.
Computerchemiker gehörten stets zu den Wissenschaftsgebieten mit den größten
Anforderungen an Rechenleistung. Ungefähr 2/3 der wissenschaftlich genutzten
Rechenzeit wird für quantenchemische Applikationen und Moleküldynamik
Simulationen verwendet.
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
3
Molekülgeometrie
1.54 Å = 154 pm
C
1.09 Å
C
C
Bindungslängen oder
Bindungsabstände
H
H
H
H
109.5°
H
1.34 Å
C
C
H
H
C
120°
Bindungswinkel
1.10 Å
H
H
H
180°
N
H
C
O
1. Vorlesung SS07
C
N
Torsionswinkel oder
Diederwinkel
O
Computational Chemistry
4
Erhebung der Computational Chemistry in den Adelsstand
Der Ritterschlag für das Gebiet der Computational Chemistry war
gewissermaßen der Nobelpreis für Chemie in 1998 an
-
John Pople "for his development of
computational methods in quantum chemistry"
-
Walther Kohn "for his development
of the density-functional theory"
Diese Preise wurden in der “community” mit ungeheurer Befriedigung
aufgenommen, nicht allein als Auszeichnung der beiden Forscher,
sondern als Auszeichnung des gesamten Gebiets.
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
5
Isomere von C6H6
Prisman
Dewar
Benzol
Benzol
Einige der 217 denkbaren Graphen von C6H6 die mit der Oktettregel
vereinbar sind. Welche sind stabil ? Welches ist das stabilste ?
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
6
Welche Methoden verwendet Computational Chemistry?
-
Molekül-Mechanik (empirische Kraftfelder AMBER, OPLS, CHARMM, GROMOS, ...)
-
Moleküldynamik (klassische Newton-Mechanik)
-
Semi-empirische Molekül-Orbital-Theorie (MNDO, AM1, PM3, OM2, MNDO/d, …)
-
Dichtefunktionaltheorie (LDA, B3LYP, …)
-
ab Initio Molekül-Orbital-Theorie (Hartree-Fock, Møller-Plesset, Coupled Cluster …)
zur Computational Chemistry gehören ebenfalls:
-
Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR)
-
Docking
-
Graphische Darstellung von Strukturen und Eigenschaften
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
7
Häufig verwendete Methoden
ab initio
Vollständig empirisch
Quantenmechanik
Molekülmechanik
Neuronale
Netze
Kraftfelder
semiempirische density
MO-Methoden functional
theory
zunehmender Rechenaufwand
coupled
cluster
machbare Größe des Molekülsystems
Anzahl Atome
1.000.000
200
50
10
Zunehmende Spezialisierung
auf bestimmte Eigenschaften
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
8
Wozu brauchen Bioinformatiker Computational Chemistry?

Protein-Liganden Bindung

Protein-Protein Bindung

Proteinfaltung

Docking

QSAR

...
/
http://www.aventis.com

Entwicklung von Medikamenten
http://www.dell.com
Univ. Buffalo cluster
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
9
Überblick über den Inhalt der Vorlesung
Molekül-Mechanik
Quantenchemie
1
Einleitung
7
Molekülorbital Theorie
2
Strukturen, molekulare Kräfte
8
Semiempirische Molekül Orbital
3
Kraftfelder und Minimierung
4
Statistische Mechanik
9
5
Moleküldynamik-Simulationen
10 Chemische Reaktionen
6
Sampling des Konformationsraums
11 Berechnung von
Theorie
Solvatationsmodelle
Moleküleigenschaften
12 Intermolekulare Bindungen,
Berechnung von Bindungsenergien
13
Proteinfaltungssimulationen +
Klausur 18. Juli 2007
9-11 Uhr
Zusammenfassung
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
10
Schein
Es wird jede Woche in der Vorlesung 1 Übungsblatt ausgegeben, also insgesamt
etwa 10 – 12 Übungsblätter.
Jeder aktive Teilnehmer der Vorlesung muss ein eigenes Lösungsblatt abgeben.
An der Abschlussklausur kann teilnehmen, wer  50% der Punkte in den
Übungsblättern erreicht hat.
Einen Übungsschein über die erfolgreiche Teilnahme an der Vorlesung (6 LP)
gibt es bei erfolgreicher Teilnahme an der Abschlussklausur und/oder der
Nachklausur.
Die Note des Übungsscheins entspricht der besseren Note aus beiden Klausuren.
Sprechstunde: nach Vereinbarung
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
11
Übungsgruppen - Termine
Es wird bei Bedarf 2 Übungsgruppen geben
Die Übungsgruppenleiter sind
- Michael Hutter
- Denitsa Alamanova
wann haben Sie Zeit?
Gruppe 1: Wochentag / Uhrzeit
Gruppe 2: Wochentag / Uhrzeit
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
12
Literatur - Quantenchemie
Kopien der Vorlesung kommen auf unsere Webseite
http://gepard.bioinformatik.uni-saarland.de
Introduction to Computational Chemistry
Frank Jensen, Wiley, €54 - 62
(2 Exemplare in Info-Bibliothek)
Essentials of Computational Chemistry
Christopher J. Cramer, Wiley, €129-154
“Klassiker” für Quantenchemie:
Quantum Chemistry
Ira Levine, Prentice Hall, €77
Modern Quantum Chemistry
A. Szabo & N. Ostlund, Dover, €15
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
13
Literatur – Molekülmechanik/Simulationen
Molecular Modeling and Simulation
Tamar Schlick, Springer, € 64 – 72
(2 Exemplare in Info-Bibliothek)
Molecular Modelling. Principles and Applications
2nd ed 2001, Andrew R. Leach,
Prentice Hall, €71 – 75
(1 in Info-Bibliothek)
Computer Simulation of Liquids
M.P. Allen & D.J Tildesley, Oxford Science, €50 – 53
Molecular Modelling für Anwender
Roland Kunz, Teubner, € 23
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
14
Aus VL „physikalische Chemie“ wird als bekannt
vorausgesetzt:
o
Thermodynamische Zustandsfunktionen (3.1)
o
Erster Hauptsatz der Thermodynamik (2/3)
o
Zweiter Hauptsatz der Thermodynamik (6)
o
innere Energie U, Entropie S, Enthalpie H,
freie Energie F, freie Enthalpie G
o
Grundlagen der Quantentheorie (13/14)
o
Schrödinger-Gleichung
o Aufbau
der Atome (15)
o Aufbau
der Moleküle – Arten von Bindungen (kovalent, ionisch, H-Bindung) (16)
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
15
Energiebegriff
System: derjenige Teil der Welt, dem unser spezielles Interesse gilt.
Außerhalb des Systems befindet sich die Umgebung.
Offene Systeme erlauben den Austausch von Materie bzw. Wärme mit ihrer
Umgebung.
Abgeschlossene Systeme haben mit der Umgebung weder mechanischen bzw.
thermischen Kontakt.
Energie: Fähigkeit, Arbeit zu leisten.
Wenn wir an einem ansonsten isolierten System Arbeit leisten, nimmt seine
Fähigkeit, selbst Arbeit zu leisten, zu, d.h. seine Energie nimmt zu.
Wenn das System Arbeit leistet, so nimmt seine Energie ab.
Welche Energieformen kennen Sie?
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
16
Der Erste Hauptsatz
„Dem System ist egal, in welcher Form Energie übertragen wird.“
Es funktioniert ähnlich wie eine Bank.
Erster Hauptsatz: verändert sich ein System von einem Zustand in einen anderen
auf einem beliebigen adiabatischen Weg, so ist die geleistete Arbeit immer die
gleiche, unabhängig von der angewandten Methode.
 Der Wert von wad ist für alle Wege gleich und hängt nur vom Anfangs- und
Endzustand ab.
wad = UE – UA
U ist die innere Energie des Systems. U ist eine Zustandsfunktion.
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
17
Newton‘sche Gesetze
2. Gesetz
Die Beschleunigung ist dem Verhältnis von Kraft und Masse
proportional: F = m ∙ a
3. Gesetz:
Actio = Reactio
Fg = m ∙ g
„There is no gravity, earth sucks“
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
18
Das mikrokanonische Ensemble
Gegeben ein System mit Teilchenzahl N und Volumen V.
In einem idealisierten, von der Außenwelt abgeschlossenen, System ist die
Gesamtenergie E konstant = mikrokanonisches Ensemble
Bsp. harmonischer Oszillator, Schwingungsbewegung in einem harmonischen
Potential
U(r)
r0
r
1
U  Dr  r 
2
gegeben Gesamtenergie E0  kinetische Energie = Gesamtenergie – pot. Energie
potentielle Energie:
1. Vorlesung SS07
2
0
Computational Chemistry
19
Das kanonische Ensemble
Die Annahme eines isolierten Systems ist oft unrealistisch.
Meist ist statt der Energie E die Temperatur T konstant.
Bilde ein (kanonisches) Ensemble solcher System auf folgende Weise:
 Jedes System wird in einen Container des Volumens V eingeschlossen, dessen
Wände wärmeleitend sind, aber keine Moleküle durchlassen.
 Das gesamte Ensemble von Systemen wird in Kontakt mit einem großen
Wärmebad der Temperatur T gebracht. Gleichgewicht stellt sich ein – das
Ensemble hat eine Temperatur T angenommen und somit auch jedes Teilsystem.
 Nun wird der thermische Kontakt des Ensembles mit dem Wärmebad
unterbrochen. Das Ensemble ist nun ein isoliertes System mit Volumen AV, Anzahl
an Molekülen AN und einer Gesamtenergie E.
 Die einzelnen Systeme des Ensembles stehen in thermischem Kontakt. Damit ist
die Energie Ei der einzelnen Systeme nicht konstant und wir müssen die Verteilung
aller A Zustände über die j verschiedenen Energieniveaus des Systems E1 ,E2, ...
betrachten. aj seien die Besetzungszahlen der einzelnen Zustände.
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
20
Was kann man mit Computational Chemistry berechnen?

exakte Berechnung von Energien für verschiedene Molekülkonformationen
Konformationssampling
des Moleküls

(elektronisch) angeregte Zustände

Einfluß des Lösungsmittels (Solvatationseffekte)
Was muß man dazu wissen:
- Was ist die energetisch beste Konformation des Moleküls?
- Was sind bei Raumtemperatur erreichbare andere Konformationen (Boltzmann)?
- Dynamik von Konformationsübergängen?
- Bewertung der Energie von Konformationen: in welchen Orbitalen des Moleküls
sind seine Elektronen verteilt (Molekülorbitaltheorie).
Für ein einzelnes Molekül bis 10 Atome im Vakuum sind obige Rechnungen mit
hoher Genauigkeit durchführbar, für große Moleküle (Proteine) jedoch sehr
problematisch. Man braucht vereinfachte Verfahren.
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
21
Appetizer: das grün fluoreszierende Protein
Die Alge Aequorea victoria enthält ein Protein, das
sogenannte grün fluoreszierende Protein, das für ihre
grüne Fluoreszenz verantwortlich ist.
Dieses Protein absorbiert das von einem anderen Protein,
XYZ emittierte blaue Licht, und emittiert grünes Licht.
Dreidimensionale Struktur von GFP.
Für die Fluoreszenz verantwortlich ist das kleine
aromatische Ringsystem in seiner Mitte.
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
22
Energielevels eines Atoms
Höchstes unbesetztes Molekülorbital
Niedrigstes unbesetztes Molekülorbital
Helms, Winstead, Langhoff, J. Mol. Struct. (THEOCHEM) 506, 179 (2000)
Bei Lichtanregung (Absorption eines Photons)
wird ein Elektron aus dem HOMO in das
LUMO angeregt (vereinfachte Darstellung,
HOMO  LUMO Übergang macht 90% der
Anregung aus).
Später wird ein Photon emittiert. Seine
Wellenlänge (Energie) entspricht der Energiedifferenz von angeregtem Zustand und
Grundzustand.
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
23
GFP: Equilibrium A  I  B
taken from Brejc et al. PNAS 94, 2306 (1997)
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
24
Simulation of proton shuttle in GFP
Time scale of forward proton shuttle A*  I* ca. 10 ps (Chattoraj, Boxer 1996).
Simulation with
ARGOS + QHOPMD, AMBER95
force field.
GFP in small water
box (ca. 16.000
atoms) – equilibrated coordinates
from Helms et al.
(1999).
1
Lill, Helms PNAS 99, 2778 (2002)
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
25
Was muß ich für solche Rechnungen wissen?
In welchen Molekülorbitalen sitzen die Elektronen?
 Elektronenstrukturrechnungen
Bestimme Wellenfunktion der gesamten Elektronenverteilung.
Stelle Wellenfunktion als Linearkombination von Molekülorbitalen bzw.
Von Atomorbitalen dar.
Bestimme durch Optimierungsverfahren die Koeffizienten der Atomorbitale so,
daß die Gesamtenergie minimal wird.
Einzig benötigt: Kräfte zwischen Elektronen und zwischen Elektronen und
Atomkernen.
→ Schrödinger Gleichung und Näherungsverfahren ab Vorlesung 6
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
26
Genauigkeit von quantenchemischen Rechnungen
Durch Verwendung hochexakter Theorien wie die coupled-cluster-Methode können
für kleine Moleküle Eigenschaften genauer als im Experiment berechnet werden!
Bei Unstimmigkeiten müssen mittlerweile oft die experimentellen Daten korrigiert
werden!
Anwendung z.B.: Berechnung von Reaktivitäten und Lösungseigenschaften von
Aktiniden mittels relativistischer Quantenchemie am Pacific Northwest National
Laboratory.
„There are 177 underground waste storage tanks at Hanford. The tanks contain
wastes collected over almost 50 years of plutonium production. The wastes include
radioactive isotopes, toxic chemicals, corrosive liquids, organic solvents, and other
dangerous and hazardous substances.“
http://www.pnl.gov/tws/
Problem hier: es fehlen experimentelle Daten,
beispielsweise für die Löslichkeiten von
Uran-Verbindungen wie UF6  Computational Chemistry!
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
27
Molekül-Mechanik (I)
•
Für (hinreichend) stabile Moleküle, v.a. große und sehr große Systeme
werden Kraftfeldbasierte Methoden eingesetzt.
Protein: etwa 1000 bis 100.000 Atome
Membranausschnitt: >100.000 Atome
→ entsprechend viele Freiheitsgrade und numerischer Aufwand
Deshalb nur “einfache” physikalische Beschreibung möglich
•
Im Gegensatz zur Quantenmechanik werden nur die Positionen der Atomkerne
betrachtet
•
Bindungen zwischen den Atomen werden vom Benutzer definiert
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
28
Molekül-Mechanik (II)
•
Basiert auf einfachen, empirisch abgeleiteten Beziehungen zwischen der
Energie und Bindungswinkeln, Diederwinkeln und Abständen.
•
Ignoriert die Elektronen und den Effekt von -Systemen!
•
Sehr einfach, Resultate sind jedoch okay im Rahmen der berechnenbaren
Grössen.
E  Estretch  Ebend  Etors  EvdW  EES

k ( ij )
( ij )
 
rij  r0
bonds ( ij ) 2

2

k (ijk )
 
ij  0 (ijk )
angles ( ijk ) 2

k ( ijkl)
( ijkl )
 
1  cos( n ( ijkl)   0
2
torsions ( ijkl )
 A( ij ) B(ij ) 
   12  6  

rij 
pairs ( ij )  rij
1. Vorlesung SS07
1
40
2

2

pairs ( ij )
Computational Chemistry

qi q j
rij
29
Zusammenfassung
 Computerchemie besitzt eine lange Geschichte.
 Bedeutung der Computerchemie wuchs stets parallel zur Entwicklung der
Rechner.
 Zwei wesentliche “Welten”: Quantenchemie  Molekülmechanik
 Quantenchemie für sehr kleine Moleküle ist heutzutage hoch exakt,
oft genauer als das Experiment
 bei großen Systemen (z.B. Proteinen) müssen jedoch große Näherungen
gemacht werden
Das wesentliche Lernziel dieser Vorlesung ist zu verstehen, was die verschiedenen
Methode leisten können und wo die Probleme liegen.
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
30
Darstellung chemischer Strukturen(I)
Die Valenzelektronen der Atome werden
paarweise zu Bindungen gruppiert
H.
.
.
H . C. . . H
.
H
H
H C H
H
H. H.
. .
C .. .. C
.. ..
H H
H
H
C C
H
H
Diese Darstellung als Lewis-Strukturen gibt die
kovalenten Bindungen zwischen den Atomen in
einem Molekül wieder
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
31
Darstellung chemischer Strukturen (II)
Freie Elektronenpaare die nicht an einer Bindung beteiligt sind
(lone pairs) werden der Übersichtlichkeit wegen oft nicht gezeigt
H.
. .
H..N
.. .
H
H
H N
H
H
H
H N
H N
H
H
O
H
+
+ H
+
H N H
+
H N
H
O
O
H C
O
Hypervalente Atome kontra Oktettregel
O
O
Identische Bindungslängen trotz
O S O
O P O
unterschiedlicher Darstellung !
O
O
→ mesomere Grenzstrukturen
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
32
Darstellung chemicher Strukturen (III)
Auch Kohlenstoffatome werden häufig weggelassen
→ die Ecken des Molekülgraphs
H
H H
H
H
C
H C C C C H
H
H H
C
H
C
C
H
C
C
H
H
H
H
H H
C
H C
C
H
H
C
C
HC H
H H
H
Ecken und die Enden der Kanten stellen Kohlenstoffatome dar,
die jeweils mit der entsprechenden Anzahl an
Wasserstoffatomen abgesättigt werden.
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
33
Darstellung chemischer Strukturen (IV)
Stereochemie
H
Keile markieren Bindungen zu
Atomen die aus der Ebene
hervortreten; gestrichelte Keile
solche die nach hinten zeigen
F
C
H3C
Cl
Vier verschiende Substituenten an einem
Kohlenstoffatom bewirken Chiralität
H
F
C
H3C
1. Vorlesung SS07
H
F
C
Cl
Cl
Computational Chemistry
CH3
34
Zum Anfassen
Molekülbaukästen
Käuflich in verschiedenen Preisklassen erhältlich
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
35
Darstellung chemischer Strukturen (V)
Speziell für komplizierte Moleküle sind diese
Strukturzeichnungen einfacher zu interpretieren als Bilder
der tatsächlichen dreidimensionalen Struktur
OH
H
N
N
OH
H
CH3
Fakultative Übung: Bauen Sie dieses Molekül mit Hilfe eines
Molekülmodellbaukastens nach. Finden Sie die chiralen
Kohlenstoffatome ?
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
36
Nützliche Software (I)
Chemische Strukturen und
andere Objekte:
Isis Draw
www.mdli.com
Proteinstrukturen:
WebLab ViewerLite
www.msi.com
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
37
Nützliche Software (II)
Visualisierung des Outputs
verschiedenster MM, MD und
QM-Programme
vmd
http://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/
Visualisierung und Kraftfeld
Ball
http://www.bioinf.uni-sb.de/OK/BALL
1. Vorlesung SS07
Computational Chemistry
38