Organische Chemie III - Universität Koblenz · Landau

Werbung
Organische Chemie III
http://www.uni-koblenz-landau.de/koblenz/fb3/ifin/chemie/ag_organische-chemie
Prof. Dr. Wolfgang Imhof (E-mail: Imhof@uni-koblenz.de)
Institut für Integrierte Naturwissenschaften, Abteilung Chemie
1
Organisatorisches
Vorlesung:
2 SWS, Mi 10.15 – 11.45 Uhr (G310)
1. Klausur Modul 11 / Modul C06:
Mi, den 15.2.2017, 10.15-11.45 Uhr
(verbindliche Angabe des Wahlfachs bis zum
3.2.2017)
2. Klausur:
Mo, den 10.4.2017, 9.00-10.30 Uhr (M201)
Praktikum:
Blockpraktikum in der Semesterpause
20.2.-24.2.2017 bzw. 06.3.-10.3.2017
Sprechstunde:
nach Vereinbarung per Email oder wenn
die Bürotür offensteht (M 318)
Literatur
ISBN: 978-3527318278; € 39,90
ISBN: 978-3642451430; € 64,99
Literatur
ISBN: 978-3662456835; € 79,99
ISBN: 978-3527339686; € 69,90
Themengebiete
Amine
Alkaloide
Nucleoside und Nucleotide
Aminosäuren und Peptide
Syntheseplanung (Retrosynthese)
5
Amine
Derivate des Ammoniak, bei denen ein bis drei Wasserstoffatome durch organische
Reste R ersetzt sind
6
Strukturelle Eigenschaften von Aminen
Das N-Atom ist sp3-hybridisiert, daher ist der Molekülbau pyramidal bzw. tetraedrisch
(ohne bzw. mit Einbeziehung des freien Elektronenpaars in die Betrachtung)
Molekülstruktur von
Methylamin
Tertiäre Amine mit drei verschiedenen Resten am N sind im Prinzip chiral, aber die
Inversion am Stickstoffatom findet meist bereits bei Raumtemperatur leicht statt.
Ausnahme z.B.
7
Physikalische Eigenschaften von
Aminen
Amine können Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden, die Polarität der N-H
Bindung ist aber schwächer als die der O-H Bindung.
Verbindung
Smp [°C]
Sdp [°C]
H2O
0
100
NH3
-77,7
-33,4
CH4
-182,5
-161,7
CH3NH2
-93,5
-6,3
CH3OH
-97,5
65,0
C2H6
-183,3
-88,6
C2H5NH2
-81,0
16,6
C2H5OH
-114,1
78,5
8
Säure/Base-Eigenschaften von
Aminen
Primäre und sekundäre Amine sind Amphotere, wobei der Säurecharakter schwach
ausgeprägt ist (pKs ~ 35), während Amine mittelstarke Basen darstellen (pKb ~ 5).
9
Säurecharakter von Ammoniumionen
Entsprechend dem Basencharakter der Amine, sind die davon abgeleiteten
Alkylammoniumionen schwache Säuren (pKs ~ 9-10), während Arylammoniumionen
mittelstarke Säuren sind (pKs ~ 5).
4,63
9,24
9,79
10,62
10,66
10,73
10
Technische Synthese von Aminen
Ein Überschuß von Ammoniak bzw. Zusatz von Wasser begünstigt die Entstehung
von Methylamin (s. Prinzip des kleinsten Zwangs).
11
Technische Synthese von Aminen
Diamine werden zur Synthese von Polyamiden oder Polyurethanen verwendet.
12
Technisch genutzte Polymere – Nylon
Polykondensation, aus Nylon gefertigte Kunstfasern sind teilkristallin (30-50%) mit
Tm = ~260°C
Herstellung durch Salzdehydratisierung (hier Nylon 66):
13
Technisch genutzte Polymere – Nylon
Herstellung durch Grenzflächenpolykondensation nach Schotten-Baumann
(hier Nylon 610):
keine exakte Einwaage nötig
diffusionskontrolliert
kontinuierliche Produktion
© 2005 Wiley-VCH, Weinheim
Tieke – Makromolekulare Chemie
14
Technische Synthese von Aminen
15
Synthese von Aminen durch nucleophile
Substitution
Alkylierung: Amin als Ausgangsstoff wirkt als Nucleophil und Base
Nachteile: wenig selektiv, max. 50% Ausbeute
Einführung des Stickstoffs besser über andere funktionelle Gruppen mit
nachfolgender Umwandlung in eine Aminogruppe
16
Synthese von Aminen durch nucleophile
Substitution
C
über Cyanide: Cyanide sind starke Nucleophile, außerdem Verlängerung der
V
Kohlenstoffkette um 1 C, am Ende Reduktion des organischen
Cyanids zum primären Amin
C
über Azide: Azide sind ebenfalls starke Nucleophile, nach Reduktion des
V
organischen Azids entsteht ein primäres Amin mit derselben C-Zahl
wie im Ausgangsstoff (Vorsicht: Azide sind explosiv!!)
17
Synthese von Aminen durch nucleophile
Substitution
C
über Nitroverbindungen: nach Nitrierung mit salpetriger Säure erfolgt wieder die
V
Reduktion zum primären Amin
C
Gabriel-Synthese: über Phthalimid, Phthalsäure wird zurückgewonnen
V
18
Synthese von Aminen aus
Carbonylverbindungen
C
reduktive Aminierung: Carbonylverbindungen werden zu Iminen umgesetzt, die
V
anschließend zu Aminen reduziert werden. Es können
primäre, sekundäre und tertiäre Amine hergestellt werden.
Iminium-Ion
19
Synthese von Aminen aus
Carbonylverbindungen
C
Mannich-Reaktion: eine enolisierbare Carbonylverbindung reagiert mit einem
V
Iminiumion einer zweiten Carbonylverbindung, aus
Selektivitätsgründen meist als Aminomethylierung (Reaktion
eines Iminiumions aus Formaldehyd + Amin).
Mannich-Base
Salz der
Mannich-Base
20
Synthese von Aminen aus CarbonsäureDerivaten
C
Reduktion von Amiden: es können primäre und sekundäre Amine synthetisiert
V
werden (s. OC-II).
C
Hofmann-Abbau: in Gegenwart starker Basen entstehen aus primären Amiden
V
durch Umlagerung primäre Amine
21
Synthese von Aminen aus CarbonsäureDerivaten
C
Curtius- (X = Cl) bzw. Schmidt- (X = OH) Umlagerung: ausgehend von
V
Carbonsäurechloriden oder der Säure selbst wird ein Azid
hergestellt, dass wiederum über ein Nitren zum primären Amin
reagiert.
Bei der Curtius-Umlagerung kann im Gegensatz zum
Hofmann-Abbau und der Schmidt-Umlagerung in organischen
Lösungsmitteln gearbeitet werden. Daher ist die Isolierung der
Isocyanate möglich.
22
Bucherer-Reaktion zur Darstellung von
aromatischen Aminen
23
Nitrosamine, Nitrosamide
entstehen aus der Reaktion von primären oder sekundären Aminen mit NitrosylKationen (NO+)
nachgewiesen in:
Räucherfisch
gebratenem Speck
(im Tierversuch krebserregend)
Wegen der Vielzahl biogener Amine ist der Nitritgehalt in
Lebensmitteln auf <200 ppm limitiert
analog:
24
Herstellung von Diazomethan
Vorsicht: toxisch !!!
explosiv !!!
25
Biogene Amine
C
werden im Körper aus geeigneten Vorstufen synthetisiert
V
C
Aminofunktion nicht Bestandteil eines Ringes (vgl. Alkaloide)
V
Beispiele:
Histamin
Amphetamin
Tryptamin
Meskalin
Serotonin
Cholin
26
Decarboxylierung von Aminosäuren in
biologischen Systemen
27
Adrenalin: Biosynthese
Hormon der Nebenniere, erstes rein erhaltenes Hormon (~1900), Vielzahl
physiologischer Wirkungen
28
Adrenalin: Laborsynthese
C
klassisch: es entsteht ein Racemat
V
C
katalytisch: es entsteht nur ein Enantiomer (Monsanto)
V
2001
William S. Knowles
1917- 2012
29
Inhaltsstoffe des Fliegenpilzes
(Auswahl)
Muscarinhalogenid:
(wurde als erstes Pilzgift entdeckt, jedoch
nur wenige mg /kg Pilz)
Ibotensäure
Muscimol
Muscazon
30
Alkaloide
ursprüngliche Definition: aus Pflanzen isolierte organische Basen, daher meist Nhaltige Verbindungen
heutige Definition:
natürliche, basische N-Heterocyclen
klassifiziert nach botanischer Abstammung,
heterocyclischem System, Biogenese oder ihrer
pharmakologischen Wirkung
Auch diese Definition ist teilweise aufgeweicht (Koffein ist nicht basisch!)
Die meisten Alkaloide haben eine direkte pharmakologische Auswirkung auf
tierische bzw. menschliche Organismen (Gifte, antibakterielle oder antivirale
Wirkstoffe, Cancerogene, Halluzinogene usw.)
in der Natur oftmals zur Kommunikation (Pheromone) oder als Abwehrreaktion
auf Fressfeinde genutzt
31
Piperidinalkaloide
Tropa-Alkaloide:
32
Alkaloide aus dem Gefleckten
Schierling
Pflanzenart aus der Familie der Doldenblütler,
Verwechslungsgefahr mit Wildem Kerbel oder Petersilie
in der Antike Verwendung eines Auszuges der Blätter oder
Wurzeln als Hinrichtungsmittel (Schierlingsbecher)
Sokrates
469 – 399 v.Chr.
33
Hygrin – ein Pyrrolidin-Alkaloid
R-Hygrin, aus Cocablättern, wichtiges Zwischenprodukt bei
der Labor- und Biosynthese von Atropin
Laborsynthese:
34
Biosynthese des Hygrin
35
Pyridin-Alkaloide
36
Alkaloide mit Isochinolin-Grundgerüst
37
Chinarinden- und Mutterkorn-Alkaloide
38
Weitere Alkaloide mit Indolstruktur
Physotigmin:
Cholinesterasehemmer,
daher Gegengift des
Curare und anderer
Giftstoffe
Chondocurarinchlorid (Bestandteil des Curare)
Strychnin:
aus der Gewöhnlichen
Brechnuss
bereits in geringen Dosen
Muskellähmungen (auch
der Atemmuskulatur)
39
Purin-Alkaloide
Coffein ist enthalten:
~ 1% in Kaffeebohnen,
bis 5% in Teeblättern,
bis 3,5% in Colanüssen
40
Synthese von Coffein
41
Nucleobasen, Nucleoside und
Nucleotide
Nucleobasen: stickstoffhaltige Heterocyclen mit Pyrimidin oder Purin-Grundgerüst
Nucleoside:
N-Glykoside der Nucleobasen, d.h. die Basen werden über ein
Ringstickstoffatom an ein Zuckermolekül gebunden
Nucleotide:
Phosphorsäureester der Nucleoside
42
Chemische Synthese der PyrimidinNucleobasen
43
Chemische Synthese der PurinNucleobasen
44
Hauptnucleoside der RNA und DNA
Cytidin (C)
(dC)
Uridin (U)
(dU)
Adenosin (A)
(dA)
Thymidin (T)
Guanosin (G)
(dG)
45
Nucleosid-Antimetabolite
Nucleosid-Antimetabolite sind strukturelle Analoga. Sie wirken daher als
Enzyminhibitoren oder bauen anstelle anderer Nucleoside in DNA oder RNA ein.
Azidothymidin
(AZT)
2-Chlorpentostatin
antivirale Wirkung
Puromycin
antiviral, gegen grampositive
Bakterien, Anti-Tumormittel
Didesoxycytidin
(ddC)
beide Anti-HIV
46
Aciclovir
47
Nucleotide
Cytidin-3‘-phosphat
Uridin-3‘-phosphat
Thymidin-3‘-phosphat
Die Nucleoside können
aber auch in 2‘- (nur
Ribose) oder 5‘-Position
phosphoryliert sein.
Adenosin-3‘-phosphat
Guanosin-3‘-phosphat
48
Funktionen von Nucleotiden in der Natur
Cyclo-AMP: Stoffwechselregulation, Wirkmechanismus von Hormonen
Coenzyme in wasserstoffübertragenden Enzymen (NAD+: R = H+; NADP+: R = PO32-)
49
Funktionen von Nucleotiden in der Natur
Flavinadenindinucleotid (FAD): Elektronenakzeptor im Zusammenhang mit
Dehydrierungen
Flavin
Ribose
Adenin
Diphosphat
Ribose
50
Funktionen von Nucleotiden in der Natur
Adenosintriphosphat: Energiequelle bei enzymatischen Reaktionen
DH0 = -32,3 kJ/mol
ATP ist thermodynamisch instabil (Spaltung ist exotherme Reaktion), aber kinetisch
stabil (Geschwindigkeit der Spaltung ohne Enzym extrem langsam).
51
a-Aminosäuren
C
alle proteinogenen Aminosäuren sind chiral außer für
V R = H (Glycin)
C
alle chiralen proteinogenen Aminosäuren sind SV konfiguriert außer Cystein, da R = CH SH eine höhere
2
Priorität aufweist als CO2H
C
alle Aminosäuren sind amphoter, da sie sowohl saure als
V auch basische Gruppen aufweisen
isoelektrischer Punkt: pH-Wert, an dem gleich viele negative wie positive Ladungen
existieren. Für Glycin:
pH = pI =
𝑝𝐾1 +𝑝𝐾2
2
= 6,1
52
a-Aminosäuren ohne polare Reste R
R
Name
Code
pK1
pK2
pK3
pI
Glycin
Gly
9,8
2,4
-
6,1
Alanin
Ala
9,9
2,4
-
6,1
Valin
Val
9,7
2,3
-
6,0
Leucin
Leu
9,7
2,3
-
6,0
Isoleucin
Ile
9,7
2,3
-
6,0
Phenylalanin
Phe
9,2
2,6
-
5,9
Prolin
Pro
10,6
2,0
-
6,3
a)
a) komplettes Molekül
53
a-Aminosäuren mit –OH, –COOH oder
schwefelhaltigen Gruppen
R
Name
Code
pK1
pK2
pK3
pI
Serin
Ser
9,4
2,2
-
5,8
Threonin
Thr
9,1
2,1
-
5,6
Tyrosin
Tyr
9,1
2,2
10,1
5,7
Asparaginsäure
Asp
10,0
2,0
3,9
2,8
Glutaminsäure
Glu
10,0
2,1
4,3
3,2
Cystein
Cys
10,3
1,9
8,4
5,1
Methionin
Met
9,3
2,2
-
5,7
54
a-Aminosäuren mit weiteren
Aminogruppen
R
Name
Code
pK1
pK2
pK3
pI
Aspargin
Asn
8,8
2,0
-
5,4
Glutamin
Gln
9,1
2,2
-
5,7
Lysin
Lys
9,2
2,2
10,8
9,7
Arginin
Arg
9,0
1,8
13,2
10,8
Tryptophan
Trp
9,4
2,4
-
5,9
Histidin
His
9,2
1,8
6,1
7,6
55
Synthese von Aminosäuren
Gabriel-Synthese:
Strecker-Synthese:
56
Peptide
Peptidbindung = Säureamid-Bindung
Warum ist die Peptidbindung
planar (im Gegensatz zu
Aminen)?
Labor: Schutzgruppen
Festphasensynthese
Natur: Enzyme
Nucleinsäuren
57
Struktur von Peptiden
Primärstruktur: Sequenz der Aminosäuren (vom N- zum C-Terminus)
Sekundärstruktur: Faltungsmuster einer Aminosäurekette
je nach Sequenz determiniert von Disulfidbrücken oder der
Maximierung von H-Brücken
b-Faltblatt (Maximierung intermolekularer H-Brücken):
a-Helix (Maximierung intramolekularer H-Brücken):
58
Struktur von Peptiden
Tertiärstruktur: räumlicher Aufbau einer Proteinkette, aus mehreren
Sekundärstrukturelementen zusammengesetzt
magenta: a-Helix
gelb: b-Faltblatt
blau, weiß: ungeordnete
Bereiche
59
Struktur von Peptiden
Quartärstruktur: definierte Anordnung von mehreren Proteinsträngen
mit gegebener Tertiärstruktur, Zusammenhalt durch
H-Brücken, hydrophobe Wechselwirkungen
z.B. Faserproteine (Kollagen, Keratin,…): sich
umschlingende Helices
z.B. Hämoglobin (Tetramer)
1962
60
Beispiele für kurzkettige Peptide
Aspartam (künstlicher Süßstoff)
Glutathion (biologisches Reduktionsmittel, kommt in allen lebenden Zellen vor)
61
Sequenzanalyse von Peptiden
Aufbrechen möglicher Disulfidbrücken
getrennte Peptidketten
oxidativ: mit Perameisensäure, Trp und Tyr werden teilweise
abgebaut, Cys reagiert zu Sulfonsäure
reduktiv: mit Dithiothreitol (DTT), sanftere Methode
62
Sequenzanalyse von Peptiden
Aufbrechen aller Peptidbindungen mit HCl
Identifizierung und Quantifizierung aller vorhandenen
Aminosäuren
63
Sequenzanalyse von Peptiden
(Edman-Abbau)
Spaltung der Peptidbindungen vom N-Terminus
Reihenfolge der
Aminosäuren
64
Sequenzanalyse von Peptiden
Edman-Abbau eignet sich nur für relativ kurze Peptide
selektive Spaltung von Peptiden in kürzere Bruchstücke durch Enzyme
Enzym
Ort der Spaltung
Trypsin
Lys, Arg, Carboxy-Ende
Clostripain
Arg, Carboxy-Ende
Chymotrypsin
Phe, Trp, Tyr, Carboxy-Ende
Pepsin
Asp, Glu, Leu, Phe, Trp, Carboxy-Ende
Thermolysin
Leu, Ile, Val, Amino-Ende
65
Strukturbestimmung von Peptiden
Röntgenstrukturanalyse: dafür muss das Peptid/Protein kristallisierbar sein
entspricht die Struktur im Kristall der Struktur in Lösung?
NMR-Spektroskopie: z.B. über sogenannte NOE-Effekte
Computer-Methoden: gesucht wird die Konformation mit der geringsten
Energie, Problem: Rechnungen in Gasphase oder viel
Rechenzeit notwendig, meist in Kombination mit den beiden
oberen Methoden
66
Chemische Synthese von Peptiden
Synthese“problem“ z.B. Gly-Ala
nötig wäre N-geschütztes Gly und C-geschütztes Ala
67
N-Schutzgruppen
Benzyloxycarbonyl (Carbobenzoxy, Cbz):
1,1-Dimethylethoxycarbonyl (tert. Butoxycarbonyl, Boc):
68
N-Schutzgruppen
Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc):
69
C-Schutzgruppen und Aktivierung der
nicht geschützten Carboxylgruppe
Schutz des C-Terminus als Ester:
Aktivierung mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC):
70
Merrifield-Festphasensynthese –
Anbindung des C-Terminus
Harz als
„Schutzgruppe“
für C-Terminus
71
Merrifield-Festphasensynthese –
Kopplung der Aminosäuren
72
Merrifield-Festphasensynthese –
Abbruchreaktion
1984
73
Biosynthese von Proteinen
Nucleinsäuren: Polymere aus Nucleotiden
DNA (Desoxyribonucleinsäure): enthält gesamt Erbinformation
RNA (Ribonucleinsäure): Übersetzung der Information der DNA für die
Synthese von Proteinen
Nucleotide der DNA:
2‘-Desoxycytidylmonophosphat
2‘-Desoxythymidylmonophosphat
2‘-Desoxyadenosylmonophosphat
2‘-Desoxyguanosylmonophosphat
74
Aufbau eines DNA-Doppelstranges
James Watson
1928-
1962
Francis Crick
1916-2004
Rosalind Franklin
1920-1958
Maurice Wilkins
1916-2004
75
Proteinbiosynthese - Transkription
partielle Aufspaltung der DNA-Doppelhelix
Ablesen der Information ergibt mRNA (T in DNA  U in RNA)
immer drei Basen kodieren eine
Aminosäure bzw. Anfang und Ende
der Sequenz (Codon)
76
Proteinbiosynthese - Translation
Zusammenlagerung mRNA (Codon) mit komplementärer tRNA (Anticodon)
Synthese des Proteins an Ribosom (Katalysator)
77
Retrosynthese
Ausgehend vom Zielmolekül werden Bindungen so gebrochen, dass synthetisch
sinnvolle Bruchstücke entstehen.
FGI (functional group interconversion): C-H Gerüst bleibt erhalten
FGA (functional group addition):
Di (disconnection): Bruch von C-C Bindungen formal in Kation und Anion
78
Synthone
Synthone sind strukturelle Einheiten innerhalb des Zielmoleküls, die in ihrer
Reaktivität formal einem Carbanion (Donor) oder Carbokation (Akzeptor)
entsprechen und die damit einem konkreten Syntheseschritt zugeordnet werden
können.
z.B.
79
Design einer Synthese
Erkennen der funktionellen Gruppen im Zielmolekül
Heterolytisches Brechen von Bindungen mit
bekannten, verlässlichen Reaktionen im Hinterkopf
Retrosynthese
Wiederholen, bis man bei einfachen, kommerziell
erhältlichen Startverbindungen ankommt
Syntheseplan mit realen Reaktanden und
Reaktionsbedingungen aufstellen
Durchführung und Analyse der Produkte
Laborsynthese
Modifikation je nach "Überraschungen"
80
Aromatische Verbindungen
z.B. Retrosynthese Benzocain (Lokalanästhetikum)
Veresterung
Reduktion
Oxidation
elektrophile
aromatische
Substitution
81
Aromatische Verbindungen
z.B. Laborsynthese Benzocain (Lokalanästhetikum)
generell für Aromaten:
82
Wiederholung: Elektrophile aromatische
Substitution
Zweitsubstitution (R ≠ H, x = 1)
+M, +I
para > ortho
-O-, -NR2, -OR, -SR, -O(C=O)R, -Ph, -Alkyl, -CO2-
+M > -I
para > ortho
-Cl, -Br, -CH2Cl
-M, -I
meta
-NR3+, -C(=O)R, -CN, -SO3H, NO2
83
Wiederholung: Elektrophile aromatische
Substitution
84
Wiederholung: Vergleich mit Addition an
Doppelbindung in Alkenen
85
Aromatische Verbindungen
z.B. Retrosynthese 4-Methoxy-acetophenon (Geruchsstoff der Weißdornblüte)
Friedel-Crafts-Acylierung
86
Aromatische Verbindungen
z.B. Retrosynthese Isobutylbenzen
Friedel-Crafts-Alkylierung
aber: Produkte sind
87
Aromatische Verbindungen
z.B. Retrosynthese Isobutylbenzen
Reduktion
Friedel-CraftsAcylierung
88
Spaltung von C-X-Bindungen
z.B. Retrosynthese Carbonsäurederivate: Ester und Amide werden immer auf die
Säurechloride zurückgeführt, da Reaktivitätsabstufung der Carbonsäurederivate
89
Carbonsäurederivate
z.B. Retrosynthese Propanil (Unkrautvernichtungsmittel)
C-N
Reduktion
Nitrierung
90
Carbonsäurederivate
z.B. Retrosynthese Saccharin (künstlicher Süßstoff)
C-N
C-S
Oxidation
Sulfonierung
91
Wiederholung: Nucleophiler Angriff auf
Carbonyl-Kohlenstoffatome
im basischen Milieau zweistufiger Mechanismus
im neutralen oder sauren Milieau vierstufiger Mechanismus
92
Wiederholung: Nucleophiler Angriff auf
Carbonyl-Kohlenstoffatome
Bei Verwendung von Hydridüberträgern, Lithiumorganylen,
Grignardverbindungen usw. entsteht die Zwischenstufe irreversibel
93
Wiederholung: Nucleophiler Angriff auf
Carbonyl-Kohlenstoffatome
protonenkatalysiert (z.B. Veresterung oder Hydrolyse von Amiden)
94
Ether
Typischerweise aus einem Alkohol und einem Alkylhalogenid unter
basischen Bedingungen.
Bei unterschiedlichen Resten R entsteht das Problem, welche
C-O Bindung retrosynthetisch gespalten werden soll.
z.B. (3-Methylbutyl)-benzyl-ether (Geruchsstoff
der Gardeniablüte)
nukleophile
Substitution
95
Wiederholung: SN1-Reaktion
Carbeniumion ist Zwischenprodukt (Stabilität!)
Gute Abgangsgruppe notwendig (Triflat, Tosylat, Mesylat, Iodid, Bromid, Epoxid/H+,
Hydroxid/H+), Alkoxid/H+)
96
Wiederholung: SN2-Reaktion
97
1,3-difunktionalisierte Verbindungen
Für X = O oder X = S wird
Alkohol bzw. Thiol + Base
eingesetzt.
Für X = N ist die
Nukleophilie des N
ausreichend.
z.B.
98
1,3-difunktionalisierte Verbindungen
ohne Carbonylgruppen
99
1,2-difunktionalisierte Verbindungen
Für X = O oder X = S wird
Alkohol bzw. Thiol + Base
eingesetzt.
Für X = N ist die
Nukleophilie des N
ausreichend.
100
1,2-difunktionalisierte Verbindungen
z.B. Retrosynthese Fluconazol (Fungizid, Antimykoticum)
101
1,1-difunktionalisierte Verbindungen
z.B. Retrosynthese Acetale
bzw. Stickstoffanaloga
102
Retrosynthese der C-C Bindung
metallorganische Reagenzien notwendig
103
Alkohole
retrosynthetisch immer in a-Stellung spaltbar
104
Alkohole
Spaltung in b-Stellung
105
Aldehyde und Ketone
retrosynthetisch am besten durch Oxidation eines Alkohols, dann s.o.
106
Carbonsäuren
Es reagiert entweder R als Nukleophil und das spätere Carboxyl-C als Elektrophil
oder umgekehrt (sog. Umpolung)
107
Strategie - Wahl des Bindungsbruchs
Oftmals sind eine Reihe verschiedener Bindungsbrüche denkbar
Strategisch am sinnvollsten ist der Bindungsbruch, der die größtmögliche
Vereinfachung bietet
ungefähr in der Mitte des Moleküls
oder
direkt an einer Verzweigung (idealerweise an Ringen)
108
Strategie - Wahl des Bindungsbruchs
109
Strategie - Wahl des Bindungsbruchs
Bindungsbruch direkt an einem Ring (und in der Mitte des Moleküls)
110
Strategie - Symmetrie
Bindungsbruch zu identischen Bruchstücken (Beachtung der Symmetrie eines
Moleküls)
111
Strategie
Regeln für gute Bindungsbrüche:
so wenig Syntheseschritte wie möglich (Gesamtausbeute)
Bindungsbrüche, die bekannten und verlässlichen Reaktionen entsprechen
zuerst C-X Bindungen, d.h. Kohlenstoffgerüst zuletzt retrosynthetisch
analysieren
wenn möglich sog. two-group-disconnections, also 2 Bindungen auf einmal
(z.B. Diels-Alder-Reaktion)
C-C Bindungen unter Ausnutzung der funktionellen Gruppen im Molekül
(Alkohole, Carbonylverbindungen)
in der Mitte schneiden
an Verzweigungen schneiden
Ringe von Ketten trennen
Symmetrie ausnutzen
FGI und FGA bedenken, um evtl. einfachere Reaktionen nutzen zu können
Ziel sind kommerziell erhältliche Startverbindungen
112
Strategie - Stereoselektivität
Enantiomerentrennung:
Vorteile:
Zerlegung des Moleküls in der Mitte
Stereozentrum nimmt an nachfolgenden
Reaktionen nicht teil
hohe Ausbeuten
113
Strategie - Stereoselektivität
Enantiomerenreine Startmoleküle:
(zum Mechanismus der SN2-Reaktion s.o.)
Stereospezifische Reaktionen:
SN2: s.o.
E2:
anti-periplanar bzgl. H und X
114
Wiederholung: Eliminierungsreaktionen
115
Wiederholung: Eliminierungsreaktionen
Aber: ba- ist auch ein Nukleophil, daher Konkurrenz der E2-Reaktion zur SN2-Reaktion
116
Strategie - Stereoselektivität
Stereospezifische Reaktionen: Additionen an Alkene
117
Strategie - Stereoselektivität
Stereospezifische Reaktionen: Additionen an Alkine
118
Wiederholung: Addition
übergangsmetallkatalysiert:
119
Wiederholung: Addition
über ionische Zwischenstufen: Die Reaktion über Oniumionen verläuft
stereoselektiv als trans-Addition. Die Reaktion über Carbeniumionen verläuft
ohne Stereokontrolle.
120
Strategie - Stereoselektivität
Stereospezifische Reaktionen: Umlagerungen
Reaktionen direkt an den Stereozentren (intramolekulare SN2)
Reaktionen ohne Beeinflussung des Stereozentrums
121
Carbonylverbindungen, Bindungsbruch
als a-Spaltung
C-X vs. C-C Bindungsbrüche
Organometallverbindungen
Aber: Ketone reagieren mit R2Li oder R2MgX weiter zu tertiären Alkoholen
Lösung: weniger reaktive Organometallverbindungen, z.B. Cuprate
122
Carbonylverbindungen, Bindungsbruch
als a-Spaltung
Nachteil der Cuprate ist, dass nur einer der Reste übertragen wird
Alternativ können Ketone aus Nitrilen hergestellt werden
123
Carbonylverbindungen, Bindungsbruch
als b-Spaltung
C-X vs. C-C Bindungsbrüche
Aber: Enolate greifen Carbonylverbindungen
an (Aldolreaktion), also stabile Enolate als
Reagentien notwendig
124
Carbonylverbindungen, Bindungsbruch
als b-Spaltung
3-Keto-buttersäure verhält sich im basischen wie ein Enolat des Acetons
125
Carbonylverbindungen, Bindungsbruch
als g-Spaltung
C-X vs. C-C Bindungsbrüche
z.B.
126
Probleme bei der Synthese von
Carbonylverbindungen
Einstellung der Regioselektivität bei unsymmetrischen Startmolekülen:
Selektive Synthese jedes der drei folgenden isomeren Ketone?
1:
2:
3:
127
Selektive Synthese von 1
In 1,3-Dicarbonylverbindungen (hier 3-Keto-buttersäure) sind die Wasserstoffatome der dazwischen liegenden Methylengruppe am acidesten.
128
Selektive Synthese von 2
In Aceton sind alle C-H Bindungen gleich, d.h. die erste Alkylierung bedarf keiner
Kontrolle der Selektivität, die zweite Alkylierung erfolgt bevorzugt am sterisch
leichter zugänglichen C-Atom.
129
Selektive Synthese von 3
Malonsäure ist ebenfalls eine 1,3-Dicarbonylverbindung, d.h. die ersten beiden
Alkylierungen finden wieder an der Methylengruppe dazwischen statt. Die dritte
Reaktion verläuft über eine C-X Spaltung eines Säurechlorids.
130
Probleme bei der Synthese von
Carbonylverbindungen
Angriff von Nukleophilen an Carbonyl-C oder b-C von ungesättigten
Carbonylverbindungen
thermodynamisches
Produkt
kinetisches
Produkt
Hohe Temperatur, lange Reaktionszeiten begünstigen Reaktion am b-C
Niedrige Temperatur, kurze Reaktionszeiten begünstigen Reaktion am
Carbonyl-C
Stabilere Nukleophile begünstigen Reaktion am b-C
Basischere Nukleophile begünstigen Reaktion am Carbonyl-C
131
Synthese von Alkenen
Eliminierunsreaktionen: besonders gut für tertiäre Alkohole (E1 wegen Stabilität
des Carbeniumions, verwendet werden starke Säuren, deren korrespondierende
Basen keine Nukleophile sind (KHSO4, TosOH, POCl3/Pyridin)
ggf. auch Eliminierung von HBr nach SN-Reaktion
132
Synthese von Alkenen
z.B. Eliminierung von H2O
z.B. Eliminierung von HBr
133
Synthese von Alkenen
Wittig-Reaktion:
134
Wiederholung: Wittig-Reaktion
Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Wittig-Reaktion ist die Bildung des
Ylids. Je nach Stellung des Carbanions relativ zur Carbonylverbindung entstehen
verschiedene Konformere.
E-Isomer
(thermodynamisches
Produkt)
Z-Isomer
(kinetisches Produkt)135
Varianten der Wittig-Reaktion zur
Kontrolle der Stereoselektivität
Wittig-Horner: Anstelle von Triphenylphosphan wird Triethylphosphit verwendet. Die
entstehenden Ylide sind dadurch stabiler und die E-Selektivität unabhängig vom Rest
höher ausgeprägt.
Für R1 = Acyl sind die Ylide durch eine weitere mesomere Grenzform zusätzlich
stabilisiert.
136
Stereochemie der Wittig-Horner-Variante
Durch die stabileren Ylide entsteht praktisch ausschließlich das E-konfigurierte
Produkt.
137
Still-Gennari-Variante
Statt Ethylgruppen werden Trifluorethylgruppen verwendet. Da diese stark
elektronenziehend sind, wird die Gruppe nicht so leicht als Carbeniumion abgespalten.
Es wird vor allem das Z-konfigurierte Produkt erhalten.
138
Vergleich der Methoden zur
stereoselektiven Synthese von Alkenen
Name
Stereochemie
Besonderheiten
Wittig
cis/trans
abhängig von der Stabilität des
Ylids
Wittig-Horner
trans
einfachere Aufarbeitung
Still-Gennari
cis
Verwendung von fluorierten
Verbindungen und Kronenethern
Peterson
cis oder trans
Silicium statt Phosphor, pH-Wert
der Aufarbeitung entscheidet
über Stereochemie
Takai
trans
Chrom-vermittelt
139
Beispiele für Retrosynthesen über
Wittig-Reaktionen
z.B. Palanil (Weißmacher in Waschmitteln)
140
Beispiele für Retrosynthesen über
Wittig-Reaktionen
z.B. Disparlur (Pheromon des Schwammspinners, in Kombination mit
Insektiziden zum Pflanzenschutz verwendet)
141
Anwendung der Wittig-Reaktion
auf Diene
142
Verwendung von Alkinen
Alkine sind C-H acide (pKs ~ 25), also durch starke Basen deprotonierbar
143
Verwendung von Alkinen
Alkine sind reduzierbar
z.B. Anwendung in der Synthese von Dienen
144
Bifunktionelle Carbonylverbindungen
Bisher: C-X Spaltung oder Einführung von Kohlenwasserstoffresten durch neue
C-C Bindung
Jetzt: Einführung einer Gruppe, die C-X enthält durch neue C-C Bindung
z.B. 1,3-bifunktionelle Verbindungen (Aldolreaktion)
145
Wiederholung: Aldolreaktion und
Aldolkondensation
146
1,3-Bifunktionelle Carbonylverbindungen
Ideal sind möglichst nukleophile Enolate und möglichst elektrophile
Carbonylverbindungen.
Aber: Hohe Reaktivität bedingt eine geringe Stabilität der Reagentien.
147
b-Hydroxy-Carbonylverbindungen
Problem ist oftmals, die Zielverbindung retrosynthetisch auf eine 1,3bifunktionelle Verbindung zurückzuführen.
2,4,4,6-Tetramethyl-5,6dihydro-4H-1,3-oxazin
148
b-Hydroxy-Carbonylverbindungen
(E)-2,4,4-Trimethyl-6-phenylhex-5-en-3-on
149
a,b-ungesättigte Carbonylverbindungen
Entstehen immer dann, wenn nach einer Aldolreaktion Wasser eliminierbar ist
(Aldolkondensation)
z.B. Retrosynthese
150
1,3-Dicarbonylverbindungen
Warum ist Spaltung a unter Verwendung der Base OEt- der beste Weg?
151
Kommerziell erhältliche nicht
enolisierbare Carbonylverbindungen
Nicht enolisierbare Carbonylverbindungen können nur als Elektrophile reagieren,
d.h. die Selektivität der Reaktionen ist hoch.
152
Bifunktionelle Carbonylverbindungen
z.B. 1,5-bifunktionelle Verbindungen (Michael-Addition)
Problematisch ist die Möglichkeit des Angriffs eines Enolats am Carbonyl-C des
Michael-Akzeptors
Enolat sollte so wenig nukleophil wie möglich sein (Enamin, 1,3Dicarbonylverbindung)
Michael-Akzeptor sollte so wenig elektrophil wie möglich sein (Ester,
Keton)
153
Wiederholung: Michael-Addition
Verallgemeinert ist eine Michael-Addition die Reaktion eines Enolats einer
methylenaktiven Verbindung oder eines Ketons mit einem akzeptorsubstituierten
Alken.
154
Strategie zur Synthese von 1,5Dicarbonylverbindungen
155
1,2-Bifunktionelle Carbonylverbindungen
Negativ geladene oder polarisierte Carbonyl-Kohlenstoffatome entsprechen nicht
der "natürlichen" Polarität
Synthon für Acyl-Anionen?
CN156
1,2-Bifunktionelle Carbonylverbindungen
aber: Cyanid addiert immer nur
genau 1 C!
157
1,2-Bifunktionelle Carbonylverbindungen
Ein zweites wichtiges Äqivalent ist das Acetylid-Anion (addiert immer genau 2 C)
Nach Hydratisierung und Keto-Enol-Tautomerie entspricht Acetylen ebenfalls
einem Acyl-Äquivalent
158
Anwendung in der Retrosynthese
z.B. Grandisol (Hormon des Baumwollkapselkäfers)
159
Synthese von 1,2-bifunktionellen
Carbonylverbindungen mit beliebigen R
z.B. Corey-Seebach-Reaktion (Umpolung des Carbonyl-C durch Bildung eines
Dithioacetals)
160
Synthese von 1,2-bifunktionellen
Carbonylverbindungen mit beliebigen R
z.B. a-Funktionalisierung von Carbonylverbindungen
161
Synthese von 1,2-bifunktionellen
Carbonylverbindungen mit beliebigen R
z.B. Umwandlung von kommerziell erhältlichen Verbindungen, die bereits eine
1,2-Funktionalität aufweisen
162
1,4-Dicarbonylverbindungen
Retrosynthetische Bindungsbrüche entweder in der Mitte oder direkt neben der
Carbonylgruppe
163
Beispiele für die Methoden 1 und 2
1:
2:
164
4-Hydroxyketone
165
Kommerziell erhältliche Verbindungen
mit 1,4-Funktionalität
166
1,6-Dicarbonylverbindungen
Typische retrosynthetische Zerlegung wäre in der Mitte
Dafür gibt es in der realen keine
gut geeigneten Verbindungen
Alternative: retrosynthetisch C1 und C6 zu einem Ring verknüpfen, dann diese
Bindung spalten
167
1,6-Dicarbonylverbindungen
Da die Diels-Alder-Reaktion im Normalfall hohe Ausbeuten liefert und sogar
stereoselektiv ist, wird retrosynthetisch oftmals eine 1,6-Zerlegung bevorzugt,
auch wenn eine 1,4- und/oder eine 1,5-Zerlegung ebenfalls möglich wäre.
z.B.
168
Vitamin B12
Alle Heterocyclen des
Liganden, der Cobalt
koordiniert, gehen auf
dasselbe Zwischenprodukt
zurück!
169
Retrosynthetische Zerlegung des
Intermediates der Vitamin B12-Synthese
170
Synthese von 5-Ringen
Cyclopentenone lassen sich leicht auf 1,4-Dicarbonylverbindungen zurückführen
(intramolekulare Aldolkondensation). Sinnvoll vor allem für R = H, Me)
171
Synthese von 5-Ringen
Cyclopentane lassen sich auf 1,5-Dicarbonylverbindungen zurückführen (AcyloinKondensation mit anschließender Reduktion).
Mechanismus:
172
Synthese von 5-Ringen
z.B. Spiro[4.4]nonan
173
Synthese von 6-Ringen
Aromaten ausgehend von Benzen oder Toluen usw. durch schrittweise
elektrophile aromatische Substitution
Ausgehend von Aromaten lassen sich durch vollständige oder partielle
Reduktion Cyclohexadiene, Cyclohexene oder Cyclohexane darstellen
174
Synthese von 6-Ringen
Robinson-Annelierung
Die Ausgangsverbindungen müssen nicht cyclisch sein
175
Synthese von 6-Ringen
Diels-Alder-Reaktion: einstufig verlaufende [4+2]-Cycloaddition eines 1,3Diens und eines Alkens. Der Verlauf ist stereoselektiv
176
Synthese von 6-Ringen
177
Retrosynthese von 6-Ringen
z.B. Dicyclomin (antispasmatisch)
178
Retrosynthese von 6-Ringen
z.B. substituierte Cyclohexan-Derivate
179
Herunterladen
Random flashcards
Erstellen Lernkarten