Organische Chemie III - Universität Koblenz · Landau
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Organische Chemie III http://www.uni-koblenz-landau.de/koblenz/fb3/ifin/chemie/ag_organische-chemie Prof. Dr. Wolfgang Imhof (E-mail: [email protected]) Institut für Integrierte Naturwissenschaften, Abteilung Chemie 1 Organisatorisches Vorlesung: 2 SWS, Mi 10.15 – 11.45 Uhr (G310) 1. Klausur Modul 11 / Modul C06: Mi, den 15.2.2017, 10.15-11.45 Uhr (verbindliche Angabe des Wahlfachs bis zum 3.2.2017) 2. Klausur: Mo, den 10.4.2017, 9.00-10.30 Uhr (M201) Praktikum: Blockpraktikum in der Semesterpause 20.2.-24.2.2017 bzw. 06.3.-10.3.2017 Sprechstunde: nach Vereinbarung per Email oder wenn die Bürotür offensteht (M 318) Literatur ISBN: 978-3527318278; € 39,90 ISBN: 978-3642451430; € 64,99 Literatur ISBN: 978-3662456835; € 79,99 ISBN: 978-3527339686; € 69,90 Themengebiete Amine Alkaloide Nucleoside und Nucleotide Aminosäuren und Peptide Syntheseplanung (Retrosynthese) 5 Amine Derivate des Ammoniak, bei denen ein bis drei Wasserstoffatome durch organische Reste R ersetzt sind 6 Strukturelle Eigenschaften von Aminen Das N-Atom ist sp3-hybridisiert, daher ist der Molekülbau pyramidal bzw. tetraedrisch (ohne bzw. mit Einbeziehung des freien Elektronenpaars in die Betrachtung) Molekülstruktur von Methylamin Tertiäre Amine mit drei verschiedenen Resten am N sind im Prinzip chiral, aber die Inversion am Stickstoffatom findet meist bereits bei Raumtemperatur leicht statt. Ausnahme z.B. 7 Physikalische Eigenschaften von Aminen Amine können Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden, die Polarität der N-H Bindung ist aber schwächer als die der O-H Bindung. Verbindung Smp [°C] Sdp [°C] H2O 0 100 NH3 -77,7 -33,4 CH4 -182,5 -161,7 CH3NH2 -93,5 -6,3 CH3OH -97,5 65,0 C2H6 -183,3 -88,6 C2H5NH2 -81,0 16,6 C2H5OH -114,1 78,5 8 Säure/Base-Eigenschaften von Aminen Primäre und sekundäre Amine sind Amphotere, wobei der Säurecharakter schwach ausgeprägt ist (pKs ~ 35), während Amine mittelstarke Basen darstellen (pKb ~ 5). 9 Säurecharakter von Ammoniumionen Entsprechend dem Basencharakter der Amine, sind die davon abgeleiteten Alkylammoniumionen schwache Säuren (pKs ~ 9-10), während Arylammoniumionen mittelstarke Säuren sind (pKs ~ 5). 4,63 9,24 9,79 10,62 10,66 10,73 10 Technische Synthese von Aminen Ein Überschuß von Ammoniak bzw. Zusatz von Wasser begünstigt die Entstehung von Methylamin (s. Prinzip des kleinsten Zwangs). 11 Technische Synthese von Aminen Diamine werden zur Synthese von Polyamiden oder Polyurethanen verwendet. 12 Technisch genutzte Polymere – Nylon Polykondensation, aus Nylon gefertigte Kunstfasern sind teilkristallin (30-50%) mit Tm = ~260°C Herstellung durch Salzdehydratisierung (hier Nylon 66): 13 Technisch genutzte Polymere – Nylon Herstellung durch Grenzflächenpolykondensation nach Schotten-Baumann (hier Nylon 610): keine exakte Einwaage nötig diffusionskontrolliert kontinuierliche Produktion © 2005 Wiley-VCH, Weinheim Tieke – Makromolekulare Chemie 14 Technische Synthese von Aminen 15 Synthese von Aminen durch nucleophile Substitution Alkylierung: Amin als Ausgangsstoff wirkt als Nucleophil und Base Nachteile: wenig selektiv, max. 50% Ausbeute Einführung des Stickstoffs besser über andere funktionelle Gruppen mit nachfolgender Umwandlung in eine Aminogruppe 16 Synthese von Aminen durch nucleophile Substitution C über Cyanide: Cyanide sind starke Nucleophile, außerdem Verlängerung der V Kohlenstoffkette um 1 C, am Ende Reduktion des organischen Cyanids zum primären Amin C über Azide: Azide sind ebenfalls starke Nucleophile, nach Reduktion des V organischen Azids entsteht ein primäres Amin mit derselben C-Zahl wie im Ausgangsstoff (Vorsicht: Azide sind explosiv!!) 17 Synthese von Aminen durch nucleophile Substitution C über Nitroverbindungen: nach Nitrierung mit salpetriger Säure erfolgt wieder die V Reduktion zum primären Amin C Gabriel-Synthese: über Phthalimid, Phthalsäure wird zurückgewonnen V 18 Synthese von Aminen aus Carbonylverbindungen C reduktive Aminierung: Carbonylverbindungen werden zu Iminen umgesetzt, die V anschließend zu Aminen reduziert werden. Es können primäre, sekundäre und tertiäre Amine hergestellt werden. Iminium-Ion 19 Synthese von Aminen aus Carbonylverbindungen C Mannich-Reaktion: eine enolisierbare Carbonylverbindung reagiert mit einem V Iminiumion einer zweiten Carbonylverbindung, aus Selektivitätsgründen meist als Aminomethylierung (Reaktion eines Iminiumions aus Formaldehyd + Amin). Mannich-Base Salz der Mannich-Base 20 Synthese von Aminen aus CarbonsäureDerivaten C Reduktion von Amiden: es können primäre und sekundäre Amine synthetisiert V werden (s. OC-II). C Hofmann-Abbau: in Gegenwart starker Basen entstehen aus primären Amiden V durch Umlagerung primäre Amine 21 Synthese von Aminen aus CarbonsäureDerivaten C Curtius- (X = Cl) bzw. Schmidt- (X = OH) Umlagerung: ausgehend von V Carbonsäurechloriden oder der Säure selbst wird ein Azid hergestellt, dass wiederum über ein Nitren zum primären Amin reagiert. Bei der Curtius-Umlagerung kann im Gegensatz zum Hofmann-Abbau und der Schmidt-Umlagerung in organischen Lösungsmitteln gearbeitet werden. Daher ist die Isolierung der Isocyanate möglich. 22 Bucherer-Reaktion zur Darstellung von aromatischen Aminen 23 Nitrosamine, Nitrosamide entstehen aus der Reaktion von primären oder sekundären Aminen mit NitrosylKationen (NO+) nachgewiesen in: Räucherfisch gebratenem Speck (im Tierversuch krebserregend) Wegen der Vielzahl biogener Amine ist der Nitritgehalt in Lebensmitteln auf <200 ppm limitiert analog: 24 Herstellung von Diazomethan Vorsicht: toxisch !!! explosiv !!! 25 Biogene Amine C werden im Körper aus geeigneten Vorstufen synthetisiert V C Aminofunktion nicht Bestandteil eines Ringes (vgl. Alkaloide) V Beispiele: Histamin Amphetamin Tryptamin Meskalin Serotonin Cholin 26 Decarboxylierung von Aminosäuren in biologischen Systemen 27 Adrenalin: Biosynthese Hormon der Nebenniere, erstes rein erhaltenes Hormon (~1900), Vielzahl physiologischer Wirkungen 28 Adrenalin: Laborsynthese C klassisch: es entsteht ein Racemat V C katalytisch: es entsteht nur ein Enantiomer (Monsanto) V 2001 William S. Knowles 1917- 2012 29 Inhaltsstoffe des Fliegenpilzes (Auswahl) Muscarinhalogenid: (wurde als erstes Pilzgift entdeckt, jedoch nur wenige mg /kg Pilz) Ibotensäure Muscimol Muscazon 30 Alkaloide ursprüngliche Definition: aus Pflanzen isolierte organische Basen, daher meist Nhaltige Verbindungen heutige Definition: natürliche, basische N-Heterocyclen klassifiziert nach botanischer Abstammung, heterocyclischem System, Biogenese oder ihrer pharmakologischen Wirkung Auch diese Definition ist teilweise aufgeweicht (Koffein ist nicht basisch!) Die meisten Alkaloide haben eine direkte pharmakologische Auswirkung auf tierische bzw. menschliche Organismen (Gifte, antibakterielle oder antivirale Wirkstoffe, Cancerogene, Halluzinogene usw.) in der Natur oftmals zur Kommunikation (Pheromone) oder als Abwehrreaktion auf Fressfeinde genutzt 31 Piperidinalkaloide Tropa-Alkaloide: 32 Alkaloide aus dem Gefleckten Schierling Pflanzenart aus der Familie der Doldenblütler, Verwechslungsgefahr mit Wildem Kerbel oder Petersilie in der Antike Verwendung eines Auszuges der Blätter oder Wurzeln als Hinrichtungsmittel (Schierlingsbecher) Sokrates 469 – 399 v.Chr. 33 Hygrin – ein Pyrrolidin-Alkaloid R-Hygrin, aus Cocablättern, wichtiges Zwischenprodukt bei der Labor- und Biosynthese von Atropin Laborsynthese: 34 Biosynthese des Hygrin 35 Pyridin-Alkaloide 36 Alkaloide mit Isochinolin-Grundgerüst 37 Chinarinden- und Mutterkorn-Alkaloide 38 Weitere Alkaloide mit Indolstruktur Physotigmin: Cholinesterasehemmer, daher Gegengift des Curare und anderer Giftstoffe Chondocurarinchlorid (Bestandteil des Curare) Strychnin: aus der Gewöhnlichen Brechnuss bereits in geringen Dosen Muskellähmungen (auch der Atemmuskulatur) 39 Purin-Alkaloide Coffein ist enthalten: ~ 1% in Kaffeebohnen, bis 5% in Teeblättern, bis 3,5% in Colanüssen 40 Synthese von Coffein 41 Nucleobasen, Nucleoside und Nucleotide Nucleobasen: stickstoffhaltige Heterocyclen mit Pyrimidin oder Purin-Grundgerüst Nucleoside: N-Glykoside der Nucleobasen, d.h. die Basen werden über ein Ringstickstoffatom an ein Zuckermolekül gebunden Nucleotide: Phosphorsäureester der Nucleoside 42 Chemische Synthese der PyrimidinNucleobasen 43 Chemische Synthese der PurinNucleobasen 44 Hauptnucleoside der RNA und DNA Cytidin (C) (dC) Uridin (U) (dU) Adenosin (A) (dA) Thymidin (T) Guanosin (G) (dG) 45 Nucleosid-Antimetabolite Nucleosid-Antimetabolite sind strukturelle Analoga. Sie wirken daher als Enzyminhibitoren oder bauen anstelle anderer Nucleoside in DNA oder RNA ein. Azidothymidin (AZT) 2-Chlorpentostatin antivirale Wirkung Puromycin antiviral, gegen grampositive Bakterien, Anti-Tumormittel Didesoxycytidin (ddC) beide Anti-HIV 46 Aciclovir 47 Nucleotide Cytidin-3‘-phosphat Uridin-3‘-phosphat Thymidin-3‘-phosphat Die Nucleoside können aber auch in 2‘- (nur Ribose) oder 5‘-Position phosphoryliert sein. Adenosin-3‘-phosphat Guanosin-3‘-phosphat 48 Funktionen von Nucleotiden in der Natur Cyclo-AMP: Stoffwechselregulation, Wirkmechanismus von Hormonen Coenzyme in wasserstoffübertragenden Enzymen (NAD+: R = H+; NADP+: R = PO32-) 49 Funktionen von Nucleotiden in der Natur Flavinadenindinucleotid (FAD): Elektronenakzeptor im Zusammenhang mit Dehydrierungen Flavin Ribose Adenin Diphosphat Ribose 50 Funktionen von Nucleotiden in der Natur Adenosintriphosphat: Energiequelle bei enzymatischen Reaktionen DH0 = -32,3 kJ/mol ATP ist thermodynamisch instabil (Spaltung ist exotherme Reaktion), aber kinetisch stabil (Geschwindigkeit der Spaltung ohne Enzym extrem langsam). 51 a-Aminosäuren C alle proteinogenen Aminosäuren sind chiral außer für V R = H (Glycin) C alle chiralen proteinogenen Aminosäuren sind SV konfiguriert außer Cystein, da R = CH SH eine höhere 2 Priorität aufweist als CO2H C alle Aminosäuren sind amphoter, da sie sowohl saure als V auch basische Gruppen aufweisen isoelektrischer Punkt: pH-Wert, an dem gleich viele negative wie positive Ladungen existieren. Für Glycin: pH = pI = 𝑝𝐾1 +𝑝𝐾2 2 = 6,1 52 a-Aminosäuren ohne polare Reste R R Name Code pK1 pK2 pK3 pI Glycin Gly 9,8 2,4 - 6,1 Alanin Ala 9,9 2,4 - 6,1 Valin Val 9,7 2,3 - 6,0 Leucin Leu 9,7 2,3 - 6,0 Isoleucin Ile 9,7 2,3 - 6,0 Phenylalanin Phe 9,2 2,6 - 5,9 Prolin Pro 10,6 2,0 - 6,3 a) a) komplettes Molekül 53 a-Aminosäuren mit –OH, –COOH oder schwefelhaltigen Gruppen R Name Code pK1 pK2 pK3 pI Serin Ser 9,4 2,2 - 5,8 Threonin Thr 9,1 2,1 - 5,6 Tyrosin Tyr 9,1 2,2 10,1 5,7 Asparaginsäure Asp 10,0 2,0 3,9 2,8 Glutaminsäure Glu 10,0 2,1 4,3 3,2 Cystein Cys 10,3 1,9 8,4 5,1 Methionin Met 9,3 2,2 - 5,7 54 a-Aminosäuren mit weiteren Aminogruppen R Name Code pK1 pK2 pK3 pI Aspargin Asn 8,8 2,0 - 5,4 Glutamin Gln 9,1 2,2 - 5,7 Lysin Lys 9,2 2,2 10,8 9,7 Arginin Arg 9,0 1,8 13,2 10,8 Tryptophan Trp 9,4 2,4 - 5,9 Histidin His 9,2 1,8 6,1 7,6 55 Synthese von Aminosäuren Gabriel-Synthese: Strecker-Synthese: 56 Peptide Peptidbindung = Säureamid-Bindung Warum ist die Peptidbindung planar (im Gegensatz zu Aminen)? Labor: Schutzgruppen Festphasensynthese Natur: Enzyme Nucleinsäuren 57 Struktur von Peptiden Primärstruktur: Sequenz der Aminosäuren (vom N- zum C-Terminus) Sekundärstruktur: Faltungsmuster einer Aminosäurekette je nach Sequenz determiniert von Disulfidbrücken oder der Maximierung von H-Brücken b-Faltblatt (Maximierung intermolekularer H-Brücken): a-Helix (Maximierung intramolekularer H-Brücken): 58 Struktur von Peptiden Tertiärstruktur: räumlicher Aufbau einer Proteinkette, aus mehreren Sekundärstrukturelementen zusammengesetzt magenta: a-Helix gelb: b-Faltblatt blau, weiß: ungeordnete Bereiche 59 Struktur von Peptiden Quartärstruktur: definierte Anordnung von mehreren Proteinsträngen mit gegebener Tertiärstruktur, Zusammenhalt durch H-Brücken, hydrophobe Wechselwirkungen z.B. Faserproteine (Kollagen, Keratin,…): sich umschlingende Helices z.B. Hämoglobin (Tetramer) 1962 60 Beispiele für kurzkettige Peptide Aspartam (künstlicher Süßstoff) Glutathion (biologisches Reduktionsmittel, kommt in allen lebenden Zellen vor) 61 Sequenzanalyse von Peptiden Aufbrechen möglicher Disulfidbrücken getrennte Peptidketten oxidativ: mit Perameisensäure, Trp und Tyr werden teilweise abgebaut, Cys reagiert zu Sulfonsäure reduktiv: mit Dithiothreitol (DTT), sanftere Methode 62 Sequenzanalyse von Peptiden Aufbrechen aller Peptidbindungen mit HCl Identifizierung und Quantifizierung aller vorhandenen Aminosäuren 63 Sequenzanalyse von Peptiden (Edman-Abbau) Spaltung der Peptidbindungen vom N-Terminus Reihenfolge der Aminosäuren 64 Sequenzanalyse von Peptiden Edman-Abbau eignet sich nur für relativ kurze Peptide selektive Spaltung von Peptiden in kürzere Bruchstücke durch Enzyme Enzym Ort der Spaltung Trypsin Lys, Arg, Carboxy-Ende Clostripain Arg, Carboxy-Ende Chymotrypsin Phe, Trp, Tyr, Carboxy-Ende Pepsin Asp, Glu, Leu, Phe, Trp, Carboxy-Ende Thermolysin Leu, Ile, Val, Amino-Ende 65 Strukturbestimmung von Peptiden Röntgenstrukturanalyse: dafür muss das Peptid/Protein kristallisierbar sein entspricht die Struktur im Kristall der Struktur in Lösung? NMR-Spektroskopie: z.B. über sogenannte NOE-Effekte Computer-Methoden: gesucht wird die Konformation mit der geringsten Energie, Problem: Rechnungen in Gasphase oder viel Rechenzeit notwendig, meist in Kombination mit den beiden oberen Methoden 66 Chemische Synthese von Peptiden Synthese“problem“ z.B. Gly-Ala nötig wäre N-geschütztes Gly und C-geschütztes Ala 67 N-Schutzgruppen Benzyloxycarbonyl (Carbobenzoxy, Cbz): 1,1-Dimethylethoxycarbonyl (tert. Butoxycarbonyl, Boc): 68 N-Schutzgruppen Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc): 69 C-Schutzgruppen und Aktivierung der nicht geschützten Carboxylgruppe Schutz des C-Terminus als Ester: Aktivierung mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC): 70 Merrifield-Festphasensynthese – Anbindung des C-Terminus Harz als „Schutzgruppe“ für C-Terminus 71 Merrifield-Festphasensynthese – Kopplung der Aminosäuren 72 Merrifield-Festphasensynthese – Abbruchreaktion 1984 73 Biosynthese von Proteinen Nucleinsäuren: Polymere aus Nucleotiden DNA (Desoxyribonucleinsäure): enthält gesamt Erbinformation RNA (Ribonucleinsäure): Übersetzung der Information der DNA für die Synthese von Proteinen Nucleotide der DNA: 2‘-Desoxycytidylmonophosphat 2‘-Desoxythymidylmonophosphat 2‘-Desoxyadenosylmonophosphat 2‘-Desoxyguanosylmonophosphat 74 Aufbau eines DNA-Doppelstranges James Watson 1928- 1962 Francis Crick 1916-2004 Rosalind Franklin 1920-1958 Maurice Wilkins 1916-2004 75 Proteinbiosynthese - Transkription partielle Aufspaltung der DNA-Doppelhelix Ablesen der Information ergibt mRNA (T in DNA U in RNA) immer drei Basen kodieren eine Aminosäure bzw. Anfang und Ende der Sequenz (Codon) 76 Proteinbiosynthese - Translation Zusammenlagerung mRNA (Codon) mit komplementärer tRNA (Anticodon) Synthese des Proteins an Ribosom (Katalysator) 77 Retrosynthese Ausgehend vom Zielmolekül werden Bindungen so gebrochen, dass synthetisch sinnvolle Bruchstücke entstehen. FGI (functional group interconversion): C-H Gerüst bleibt erhalten FGA (functional group addition): Di (disconnection): Bruch von C-C Bindungen formal in Kation und Anion 78 Synthone Synthone sind strukturelle Einheiten innerhalb des Zielmoleküls, die in ihrer Reaktivität formal einem Carbanion (Donor) oder Carbokation (Akzeptor) entsprechen und die damit einem konkreten Syntheseschritt zugeordnet werden können. z.B. 79 Design einer Synthese Erkennen der funktionellen Gruppen im Zielmolekül Heterolytisches Brechen von Bindungen mit bekannten, verlässlichen Reaktionen im Hinterkopf Retrosynthese Wiederholen, bis man bei einfachen, kommerziell erhältlichen Startverbindungen ankommt Syntheseplan mit realen Reaktanden und Reaktionsbedingungen aufstellen Durchführung und Analyse der Produkte Laborsynthese Modifikation je nach "Überraschungen" 80 Aromatische Verbindungen z.B. Retrosynthese Benzocain (Lokalanästhetikum) Veresterung Reduktion Oxidation elektrophile aromatische Substitution 81 Aromatische Verbindungen z.B. Laborsynthese Benzocain (Lokalanästhetikum) generell für Aromaten: 82 Wiederholung: Elektrophile aromatische Substitution Zweitsubstitution (R ≠ H, x = 1) +M, +I para > ortho -O-, -NR2, -OR, -SR, -O(C=O)R, -Ph, -Alkyl, -CO2- +M > -I para > ortho -Cl, -Br, -CH2Cl -M, -I meta -NR3+, -C(=O)R, -CN, -SO3H, NO2 83 Wiederholung: Elektrophile aromatische Substitution 84 Wiederholung: Vergleich mit Addition an Doppelbindung in Alkenen 85 Aromatische Verbindungen z.B. Retrosynthese 4-Methoxy-acetophenon (Geruchsstoff der Weißdornblüte) Friedel-Crafts-Acylierung 86 Aromatische Verbindungen z.B. Retrosynthese Isobutylbenzen Friedel-Crafts-Alkylierung aber: Produkte sind 87 Aromatische Verbindungen z.B. Retrosynthese Isobutylbenzen Reduktion Friedel-CraftsAcylierung 88 Spaltung von C-X-Bindungen z.B. Retrosynthese Carbonsäurederivate: Ester und Amide werden immer auf die Säurechloride zurückgeführt, da Reaktivitätsabstufung der Carbonsäurederivate 89 Carbonsäurederivate z.B. Retrosynthese Propanil (Unkrautvernichtungsmittel) C-N Reduktion Nitrierung 90 Carbonsäurederivate z.B. Retrosynthese Saccharin (künstlicher Süßstoff) C-N C-S Oxidation Sulfonierung 91 Wiederholung: Nucleophiler Angriff auf Carbonyl-Kohlenstoffatome im basischen Milieau zweistufiger Mechanismus im neutralen oder sauren Milieau vierstufiger Mechanismus 92 Wiederholung: Nucleophiler Angriff auf Carbonyl-Kohlenstoffatome Bei Verwendung von Hydridüberträgern, Lithiumorganylen, Grignardverbindungen usw. entsteht die Zwischenstufe irreversibel 93 Wiederholung: Nucleophiler Angriff auf Carbonyl-Kohlenstoffatome protonenkatalysiert (z.B. Veresterung oder Hydrolyse von Amiden) 94 Ether Typischerweise aus einem Alkohol und einem Alkylhalogenid unter basischen Bedingungen. Bei unterschiedlichen Resten R entsteht das Problem, welche C-O Bindung retrosynthetisch gespalten werden soll. z.B. (3-Methylbutyl)-benzyl-ether (Geruchsstoff der Gardeniablüte) nukleophile Substitution 95 Wiederholung: SN1-Reaktion Carbeniumion ist Zwischenprodukt (Stabilität!) Gute Abgangsgruppe notwendig (Triflat, Tosylat, Mesylat, Iodid, Bromid, Epoxid/H+, Hydroxid/H+), Alkoxid/H+) 96 Wiederholung: SN2-Reaktion 97 1,3-difunktionalisierte Verbindungen Für X = O oder X = S wird Alkohol bzw. Thiol + Base eingesetzt. Für X = N ist die Nukleophilie des N ausreichend. z.B. 98 1,3-difunktionalisierte Verbindungen ohne Carbonylgruppen 99 1,2-difunktionalisierte Verbindungen Für X = O oder X = S wird Alkohol bzw. Thiol + Base eingesetzt. Für X = N ist die Nukleophilie des N ausreichend. 100 1,2-difunktionalisierte Verbindungen z.B. Retrosynthese Fluconazol (Fungizid, Antimykoticum) 101 1,1-difunktionalisierte Verbindungen z.B. Retrosynthese Acetale bzw. Stickstoffanaloga 102 Retrosynthese der C-C Bindung metallorganische Reagenzien notwendig 103 Alkohole retrosynthetisch immer in a-Stellung spaltbar 104 Alkohole Spaltung in b-Stellung 105 Aldehyde und Ketone retrosynthetisch am besten durch Oxidation eines Alkohols, dann s.o. 106 Carbonsäuren Es reagiert entweder R als Nukleophil und das spätere Carboxyl-C als Elektrophil oder umgekehrt (sog. Umpolung) 107 Strategie - Wahl des Bindungsbruchs Oftmals sind eine Reihe verschiedener Bindungsbrüche denkbar Strategisch am sinnvollsten ist der Bindungsbruch, der die größtmögliche Vereinfachung bietet ungefähr in der Mitte des Moleküls oder direkt an einer Verzweigung (idealerweise an Ringen) 108 Strategie - Wahl des Bindungsbruchs 109 Strategie - Wahl des Bindungsbruchs Bindungsbruch direkt an einem Ring (und in der Mitte des Moleküls) 110 Strategie - Symmetrie Bindungsbruch zu identischen Bruchstücken (Beachtung der Symmetrie eines Moleküls) 111 Strategie Regeln für gute Bindungsbrüche: so wenig Syntheseschritte wie möglich (Gesamtausbeute) Bindungsbrüche, die bekannten und verlässlichen Reaktionen entsprechen zuerst C-X Bindungen, d.h. Kohlenstoffgerüst zuletzt retrosynthetisch analysieren wenn möglich sog. two-group-disconnections, also 2 Bindungen auf einmal (z.B. Diels-Alder-Reaktion) C-C Bindungen unter Ausnutzung der funktionellen Gruppen im Molekül (Alkohole, Carbonylverbindungen) in der Mitte schneiden an Verzweigungen schneiden Ringe von Ketten trennen Symmetrie ausnutzen FGI und FGA bedenken, um evtl. einfachere Reaktionen nutzen zu können Ziel sind kommerziell erhältliche Startverbindungen 112 Strategie - Stereoselektivität Enantiomerentrennung: Vorteile: Zerlegung des Moleküls in der Mitte Stereozentrum nimmt an nachfolgenden Reaktionen nicht teil hohe Ausbeuten 113 Strategie - Stereoselektivität Enantiomerenreine Startmoleküle: (zum Mechanismus der SN2-Reaktion s.o.) Stereospezifische Reaktionen: SN2: s.o. E2: anti-periplanar bzgl. H und X 114 Wiederholung: Eliminierungsreaktionen 115 Wiederholung: Eliminierungsreaktionen Aber: ba- ist auch ein Nukleophil, daher Konkurrenz der E2-Reaktion zur SN2-Reaktion 116 Strategie - Stereoselektivität Stereospezifische Reaktionen: Additionen an Alkene 117 Strategie - Stereoselektivität Stereospezifische Reaktionen: Additionen an Alkine 118 Wiederholung: Addition übergangsmetallkatalysiert: 119 Wiederholung: Addition über ionische Zwischenstufen: Die Reaktion über Oniumionen verläuft stereoselektiv als trans-Addition. Die Reaktion über Carbeniumionen verläuft ohne Stereokontrolle. 120 Strategie - Stereoselektivität Stereospezifische Reaktionen: Umlagerungen Reaktionen direkt an den Stereozentren (intramolekulare SN2) Reaktionen ohne Beeinflussung des Stereozentrums 121 Carbonylverbindungen, Bindungsbruch als a-Spaltung C-X vs. C-C Bindungsbrüche Organometallverbindungen Aber: Ketone reagieren mit R2Li oder R2MgX weiter zu tertiären Alkoholen Lösung: weniger reaktive Organometallverbindungen, z.B. Cuprate 122 Carbonylverbindungen, Bindungsbruch als a-Spaltung Nachteil der Cuprate ist, dass nur einer der Reste übertragen wird Alternativ können Ketone aus Nitrilen hergestellt werden 123 Carbonylverbindungen, Bindungsbruch als b-Spaltung C-X vs. C-C Bindungsbrüche Aber: Enolate greifen Carbonylverbindungen an (Aldolreaktion), also stabile Enolate als Reagentien notwendig 124 Carbonylverbindungen, Bindungsbruch als b-Spaltung 3-Keto-buttersäure verhält sich im basischen wie ein Enolat des Acetons 125 Carbonylverbindungen, Bindungsbruch als g-Spaltung C-X vs. C-C Bindungsbrüche z.B. 126 Probleme bei der Synthese von Carbonylverbindungen Einstellung der Regioselektivität bei unsymmetrischen Startmolekülen: Selektive Synthese jedes der drei folgenden isomeren Ketone? 1: 2: 3: 127 Selektive Synthese von 1 In 1,3-Dicarbonylverbindungen (hier 3-Keto-buttersäure) sind die Wasserstoffatome der dazwischen liegenden Methylengruppe am acidesten. 128 Selektive Synthese von 2 In Aceton sind alle C-H Bindungen gleich, d.h. die erste Alkylierung bedarf keiner Kontrolle der Selektivität, die zweite Alkylierung erfolgt bevorzugt am sterisch leichter zugänglichen C-Atom. 129 Selektive Synthese von 3 Malonsäure ist ebenfalls eine 1,3-Dicarbonylverbindung, d.h. die ersten beiden Alkylierungen finden wieder an der Methylengruppe dazwischen statt. Die dritte Reaktion verläuft über eine C-X Spaltung eines Säurechlorids. 130 Probleme bei der Synthese von Carbonylverbindungen Angriff von Nukleophilen an Carbonyl-C oder b-C von ungesättigten Carbonylverbindungen thermodynamisches Produkt kinetisches Produkt Hohe Temperatur, lange Reaktionszeiten begünstigen Reaktion am b-C Niedrige Temperatur, kurze Reaktionszeiten begünstigen Reaktion am Carbonyl-C Stabilere Nukleophile begünstigen Reaktion am b-C Basischere Nukleophile begünstigen Reaktion am Carbonyl-C 131 Synthese von Alkenen Eliminierunsreaktionen: besonders gut für tertiäre Alkohole (E1 wegen Stabilität des Carbeniumions, verwendet werden starke Säuren, deren korrespondierende Basen keine Nukleophile sind (KHSO4, TosOH, POCl3/Pyridin) ggf. auch Eliminierung von HBr nach SN-Reaktion 132 Synthese von Alkenen z.B. Eliminierung von H2O z.B. Eliminierung von HBr 133 Synthese von Alkenen Wittig-Reaktion: 134 Wiederholung: Wittig-Reaktion Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Wittig-Reaktion ist die Bildung des Ylids. Je nach Stellung des Carbanions relativ zur Carbonylverbindung entstehen verschiedene Konformere. E-Isomer (thermodynamisches Produkt) Z-Isomer (kinetisches Produkt)135 Varianten der Wittig-Reaktion zur Kontrolle der Stereoselektivität Wittig-Horner: Anstelle von Triphenylphosphan wird Triethylphosphit verwendet. Die entstehenden Ylide sind dadurch stabiler und die E-Selektivität unabhängig vom Rest höher ausgeprägt. Für R1 = Acyl sind die Ylide durch eine weitere mesomere Grenzform zusätzlich stabilisiert. 136 Stereochemie der Wittig-Horner-Variante Durch die stabileren Ylide entsteht praktisch ausschließlich das E-konfigurierte Produkt. 137 Still-Gennari-Variante Statt Ethylgruppen werden Trifluorethylgruppen verwendet. Da diese stark elektronenziehend sind, wird die Gruppe nicht so leicht als Carbeniumion abgespalten. Es wird vor allem das Z-konfigurierte Produkt erhalten. 138 Vergleich der Methoden zur stereoselektiven Synthese von Alkenen Name Stereochemie Besonderheiten Wittig cis/trans abhängig von der Stabilität des Ylids Wittig-Horner trans einfachere Aufarbeitung Still-Gennari cis Verwendung von fluorierten Verbindungen und Kronenethern Peterson cis oder trans Silicium statt Phosphor, pH-Wert der Aufarbeitung entscheidet über Stereochemie Takai trans Chrom-vermittelt 139 Beispiele für Retrosynthesen über Wittig-Reaktionen z.B. Palanil (Weißmacher in Waschmitteln) 140 Beispiele für Retrosynthesen über Wittig-Reaktionen z.B. Disparlur (Pheromon des Schwammspinners, in Kombination mit Insektiziden zum Pflanzenschutz verwendet) 141 Anwendung der Wittig-Reaktion auf Diene 142 Verwendung von Alkinen Alkine sind C-H acide (pKs ~ 25), also durch starke Basen deprotonierbar 143 Verwendung von Alkinen Alkine sind reduzierbar z.B. Anwendung in der Synthese von Dienen 144 Bifunktionelle Carbonylverbindungen Bisher: C-X Spaltung oder Einführung von Kohlenwasserstoffresten durch neue C-C Bindung Jetzt: Einführung einer Gruppe, die C-X enthält durch neue C-C Bindung z.B. 1,3-bifunktionelle Verbindungen (Aldolreaktion) 145 Wiederholung: Aldolreaktion und Aldolkondensation 146 1,3-Bifunktionelle Carbonylverbindungen Ideal sind möglichst nukleophile Enolate und möglichst elektrophile Carbonylverbindungen. Aber: Hohe Reaktivität bedingt eine geringe Stabilität der Reagentien. 147 b-Hydroxy-Carbonylverbindungen Problem ist oftmals, die Zielverbindung retrosynthetisch auf eine 1,3bifunktionelle Verbindung zurückzuführen. 2,4,4,6-Tetramethyl-5,6dihydro-4H-1,3-oxazin 148 b-Hydroxy-Carbonylverbindungen (E)-2,4,4-Trimethyl-6-phenylhex-5-en-3-on 149 a,b-ungesättigte Carbonylverbindungen Entstehen immer dann, wenn nach einer Aldolreaktion Wasser eliminierbar ist (Aldolkondensation) z.B. Retrosynthese 150 1,3-Dicarbonylverbindungen Warum ist Spaltung a unter Verwendung der Base OEt- der beste Weg? 151 Kommerziell erhältliche nicht enolisierbare Carbonylverbindungen Nicht enolisierbare Carbonylverbindungen können nur als Elektrophile reagieren, d.h. die Selektivität der Reaktionen ist hoch. 152 Bifunktionelle Carbonylverbindungen z.B. 1,5-bifunktionelle Verbindungen (Michael-Addition) Problematisch ist die Möglichkeit des Angriffs eines Enolats am Carbonyl-C des Michael-Akzeptors Enolat sollte so wenig nukleophil wie möglich sein (Enamin, 1,3Dicarbonylverbindung) Michael-Akzeptor sollte so wenig elektrophil wie möglich sein (Ester, Keton) 153 Wiederholung: Michael-Addition Verallgemeinert ist eine Michael-Addition die Reaktion eines Enolats einer methylenaktiven Verbindung oder eines Ketons mit einem akzeptorsubstituierten Alken. 154 Strategie zur Synthese von 1,5Dicarbonylverbindungen 155 1,2-Bifunktionelle Carbonylverbindungen Negativ geladene oder polarisierte Carbonyl-Kohlenstoffatome entsprechen nicht der "natürlichen" Polarität Synthon für Acyl-Anionen? CN156 1,2-Bifunktionelle Carbonylverbindungen aber: Cyanid addiert immer nur genau 1 C! 157 1,2-Bifunktionelle Carbonylverbindungen Ein zweites wichtiges Äqivalent ist das Acetylid-Anion (addiert immer genau 2 C) Nach Hydratisierung und Keto-Enol-Tautomerie entspricht Acetylen ebenfalls einem Acyl-Äquivalent 158 Anwendung in der Retrosynthese z.B. Grandisol (Hormon des Baumwollkapselkäfers) 159 Synthese von 1,2-bifunktionellen Carbonylverbindungen mit beliebigen R z.B. Corey-Seebach-Reaktion (Umpolung des Carbonyl-C durch Bildung eines Dithioacetals) 160 Synthese von 1,2-bifunktionellen Carbonylverbindungen mit beliebigen R z.B. a-Funktionalisierung von Carbonylverbindungen 161 Synthese von 1,2-bifunktionellen Carbonylverbindungen mit beliebigen R z.B. Umwandlung von kommerziell erhältlichen Verbindungen, die bereits eine 1,2-Funktionalität aufweisen 162 1,4-Dicarbonylverbindungen Retrosynthetische Bindungsbrüche entweder in der Mitte oder direkt neben der Carbonylgruppe 163 Beispiele für die Methoden 1 und 2 1: 2: 164 4-Hydroxyketone 165 Kommerziell erhältliche Verbindungen mit 1,4-Funktionalität 166 1,6-Dicarbonylverbindungen Typische retrosynthetische Zerlegung wäre in der Mitte Dafür gibt es in der realen keine gut geeigneten Verbindungen Alternative: retrosynthetisch C1 und C6 zu einem Ring verknüpfen, dann diese Bindung spalten 167 1,6-Dicarbonylverbindungen Da die Diels-Alder-Reaktion im Normalfall hohe Ausbeuten liefert und sogar stereoselektiv ist, wird retrosynthetisch oftmals eine 1,6-Zerlegung bevorzugt, auch wenn eine 1,4- und/oder eine 1,5-Zerlegung ebenfalls möglich wäre. z.B. 168 Vitamin B12 Alle Heterocyclen des Liganden, der Cobalt koordiniert, gehen auf dasselbe Zwischenprodukt zurück! 169 Retrosynthetische Zerlegung des Intermediates der Vitamin B12-Synthese 170 Synthese von 5-Ringen Cyclopentenone lassen sich leicht auf 1,4-Dicarbonylverbindungen zurückführen (intramolekulare Aldolkondensation). Sinnvoll vor allem für R = H, Me) 171 Synthese von 5-Ringen Cyclopentane lassen sich auf 1,5-Dicarbonylverbindungen zurückführen (AcyloinKondensation mit anschließender Reduktion). Mechanismus: 172 Synthese von 5-Ringen z.B. Spiro[4.4]nonan 173 Synthese von 6-Ringen Aromaten ausgehend von Benzen oder Toluen usw. durch schrittweise elektrophile aromatische Substitution Ausgehend von Aromaten lassen sich durch vollständige oder partielle Reduktion Cyclohexadiene, Cyclohexene oder Cyclohexane darstellen 174 Synthese von 6-Ringen Robinson-Annelierung Die Ausgangsverbindungen müssen nicht cyclisch sein 175 Synthese von 6-Ringen Diels-Alder-Reaktion: einstufig verlaufende [4+2]-Cycloaddition eines 1,3Diens und eines Alkens. Der Verlauf ist stereoselektiv 176 Synthese von 6-Ringen 177 Retrosynthese von 6-Ringen z.B. Dicyclomin (antispasmatisch) 178 Retrosynthese von 6-Ringen z.B. substituierte Cyclohexan-Derivate 179
