Pfizer Forschungs-Preis 2008 für Medizin verliehen

Sperrfrist: Donnerstag, 7. Februar 2008, 12.00 Uhr
Medienmitteilung
Pfizer Forschungs-Preis 2008 für Medizin verliehen
Zürich, 7. Februar 2008 - Mit einer Preissumme von 360'000 Schweizer Franken ist der Pfizer
Forschungs-Preis einer der bedeutendsten Forschungspreise für Medizin in der Schweiz. Er
wurde heute bereits zum 17. Mal an führende Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler
unseres Landes vergeben. Prämiert wurden Forschungsarbeiten der Fachbereiche
Herzkreislauf; Rheumatologie, Immunologie und klinische Immunologie; Infektiologie;
Neurowissenschaften und Erkrankungen des Nervensystems sowie Urologie und
Nephrologie. Zudem wurde dieses Jahr zum ersten Mal eine Arbeit im Fachgebiet
Onkologie mit dem Preis gewürdigt. Die prämierten Arbeiten entstanden in Basel, Bern,
Zürich und Lausanne. So kamen diese ForscherInnen etwa den Mechanismen unfairen
Verhaltens auf die Spur und fanden Erstaunliches über die Bildung neuer menschlicher
Blutgefässe heraus. Letzteres führt möglicherweise zu einem völlig neuen Ansatz in der
Entwicklung künftiger Medikamente gegen Krebs. Weiter konnte gezeigt werden, dass ein
Krebsgeschwür aus einer Vielzahl verschiedener Krebszellen besteht. Auch diese
Erkenntnis wird in naher oder ferner Zukunft zu einem Überdenken bisheriger
Therapieansätze führen.
Pfizer Forschungs-Preis – Führende Auszeichnung für Schweizer Spitzenforschung
Der Pfizer Forschungs-Preis für Medizin wird alljährlich verliehen. Er geht an herausragende junge
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, die an Schweizer Forschungsinstituten oder Spitälern
hervorragende und zukunftsweisende Beiträge im Bereich Grundlagenforschung oder klinische
Forschung erbracht haben. Die Preissumme von insgesamt 360’000 Schweizer Franken verteilt
sich auf die sechs Bereiche: Herzkreislauf; Rheumatologie, Immunologie und klinische Immunologie;
Infektiologie; Neurowissenschaften und Erkrankungen des Nervensystems; Urologie und Nephrologie
und neu auf den Bereich Onkologie. Die prämierten Forschungsarbeiten sind in der Regel das
Ergebnis umfassender Teamarbeiten. Ausgezeichnet werden jeweils die für die Ideen und die
Durchführungen verantwortlichen WissenschafterInnen.
Neben dem Preisgeld erhalten die PreisträgerInnen als zusätzliche Ehrung die Bronzeplastik „Der
Forscher”, die der bekannte Schweizer Künstler Kurt Laurenz Metzler in limitierter Auflage eigens
für den Pfizer Forschungs-Preis geschaffen hat. Der Pfizer Forschungs-Preis wird dieses Jahr
zum siebzehnten Mal verliehen. Bis und mit heute wurden 180 Preisträger geehrt. Einige davon
werden bereits heute als potentielle Kandidaten für den Nobelpreis gehandelt. Die bisher
ausgeschüttete Preissumme liegt bei mehr als 4 Millionen Schweizer Franken.
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PreisträgerInnen aus Basel vor Bern, Zürich und Lausanne
Die prämierten Arbeiten entstanden in Basel, Bern, Zürich und Lausanne. Dabei ist Basel mit 9
PreisträgerInnen am stärksten vertreten, gefolgt von Bern mit 3, Zürich mit 3 und Lausanne mit 1
Preisträger.
Folgend finden Sie einen Auszug aus den prämierten Forschungsarbeiten:
Kaulquappen, Mäuse und menschliche Blutgefässe
Parakrine und autokrine Mechanismen des Apelin/APJ-Signalwegs vermitteln embryonale
und pathologische Blutgefässbildungsprozesse
Glioblastoma Multiforme sind äusserst bösartige Hirntumoren, die durch eine hohe Zellteilungsund Zellsterberate sowie durch ein ausgeprägtes Blutgefässwachstum gekennzeichnet sind. Bei
der Behandlung von Glioblastomen zeigen die gängigen Therapieverfahren wie chirurgische
Eingriffe, Bestrahlungs- und Chemotherapien kaum lebensverlängernde Wirkung, weshalb
dringend neue therapeutische Ansätze erforderlich sind. In den letzten Jahren haben sich bei der
Behandlung von Krebserkrankungen Wirkstoffe, welche die Bildung von Blutgefässen – die
sogenannte Angiogenese – durch gezielte Blockierung des sezernierten Wachstumsfaktors VEGF
und seiner auf den Gefässzellen befindlichen Rezeptoren VEGFR hemmen und auf diese Weise
die Durchblutung des Tumors unterbinden, als viel versprechend erwiesen. Diese Tumortherapien
können zu einer Lebensverlängerung führen und werden heute mit einigem Erfolg in der Klinik
eingesetzt. Allerdings scheinen sich auch Resistenzen zu entwickeln, indem die Tumoren die
VEGF-Blockade umgehen und zur Stimulation des Blutgefässwachstums vermehrt alternative
Proteine und Signalwege nutzen.
In Anbetracht der Tatsache, dass der G-Protein-gekoppelte Rezeptor APJ auf der Oberfläche von
Blutgefässen vorgefunden wird und spezifisch vom sezernierten Protein Apelin aktiviert wird,
untersuchten Roland Kälin und André Brändli die Bedeutung des Apelin/APJ-Signalwegs für die
Blutgefässbildung während der Entwicklung des Wirbeltierembryos und bei Krebserkrankungen.
Mit diesen an Xenopus-Kaulquappen, Maus-Embryonen und menschlichen Blutgefässzellen
durchgeführten Untersuchungen konnte nun erstmals gezeigt werden, dass die Apelin- und APJGene während der Bildung neuer Blutgefässe aktiviert werden. Im Gegensatz zum APJ, welcher
in allen Blutgefässen vorgefunden wird, erfolgt die Expression von Apelin parakrin, das heisst in
unmittelbarer Nachbarschaft und meist kurz vor der Bildung des neuen Gefässes. Im Weiteren
zeigen die Untersuchungen von Gehirntumorbiopsien, dass der Apelin/APJ-Signalweg auch eng
mit der pathologischen Blutgefässbildung oder Tumorangiogenese verknüpft ist. So kann in
gesundem Hirngewebe kein Apelin und nur wenig APJ auf den Blutgefässen nachgewiesen
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werden, wogegen in den sauerstoffarmen Regionen von Glioblastomen und ihren Tumorgefässen
eine stark erhöhte Aktivierung der beiden Gene gefunden wird.
Mittels funktioneller Studien in Kaulquappen konnte gezeigt werden, dass das Apelin und APJ für
die Vaskulogenese, das heisst die Bildung des primären embryonalen Blutgefässsystems, nicht
benötigt werden, und dass die Sprossung neuer Blutgefässe durch die Blockierung des
Apelin/APJ-Signalwegs spezifisch unterbunden wird. Nach den Resultaten von FunktionsgewinnExperimenten kann Apelin im Gegensatz zu VEGF die vorzeitige Bildung von Blutgefässen in
Kaulquappen auslösen. Ausserdem gelang es anhand von menschlichen Blutgefässzellen
nachzuweisen, dass Apelin keinen Einfluss auf die Zellproliferationsrate hat, aber die Wanderung
von Blutgefässzellen stimuliert. Aufgrund dieser Forschungsergebnisse dürften VEGF und Apelin
während der embryonalen Gefässbildung unterschiedliche, sich ergänzende Aufgaben
wahrnehmen. So regt VEGF die Blutgefässe an, sich auf das Auswachsen von Kapillaren
vorzubereiten, während Apelin anschliessend die effektive Bildung eines neuen Blutgefässes
auslöst und dabei die Zellwanderung stimuliert.
Die Resultate der vorliegenden Arbeit zeigen, dass der Apelin/APJ-Signalweg sowohl bei
embryonalen als auch bei pathologischen Blutgefässbildungsprozessen eine wichtige Rolle spielt.
Bei Gehirntumoren wie dem Glioblastoma Multiforme ist die Tumorangiogenese durch eine hohe
Expression von Apelin und APJ charakterisiert, was für die Diagnose und Prognose von
Gehirntumorerkrankungen herangezogen werden könnte. Darüber hinaus könnte die Entwicklung
von Arzneimitteln, welche den APJ-Rezeptor oder das Apelin spezifisch hemmen, zu einem
alternativen Therapieansatz für die Behandlung von Krebserkrankungen führen.
Unfaires Verhalten bald heilbar?
Verminderung der gegenseitigen Fairness durch Zerstörung des rechten präfrontalen
Kortex
Das Erreichen eines Ziels erfordert ein gewisses Mass an Selbstkontrolle, um störende Reize
auszublenden und automatisierte, inadäquate Reaktionen und unmittelbare Impulse zu
unterdrücken. Dies gilt insbesondere in Situationen, in denen der Verwirklichung einer Absicht
starke Gewohnheiten oder emotionale Impulse entgegenstehen oder für das Erreichen eines Ziels
das Zurückstellen eines aktuellen Bedürfnisses notwendig ist. Die Fähigkeit zur Selbstkontrolle
trägt auch zu einer harmonischen sozialen Interaktion bei, da das zivilisierte menschliche
Zusammenleben die Einhaltung sozialer Normen erfordert. Die Einhaltung dieser Normen wird
unter anderem durch die Bereitschaft des Menschen sichergestellt, Normverletzer gegebenenfalls
auf eigene Kosten zu bestrafen. Ein solches Verhalten steht häufig im Widerspruch zum
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ökonomischen Eigennutz des Bestrafenden und setzt die Fähigkeit zur Kontrolle eigennütziger
Interessen voraus.
Seit ersten Fallberichten vor mehr als hundert Jahren wird vermutet, dass ein intaktes Frontalhirn,
insbesondere das vordere Stirnhirn, für die Selbstkontrolle und die Ausrichtung des Verhaltens an
Normen und sozialen Regeln entscheidend ist. So zeigen Patienten mit Schädigungen dieses
Areals trotz oftmals intakter kognitiver Leistungsfähigkeit häufig ein Unvermögen, unmittelbaren
Bedürfnissen und Impulsen zu widerstehen. Ausserdem weisen Ergebnisse aus früheren Studien
mit bildgebenden Verfahren auf eine enge Korrelation zwischen dem vorderen Stirnhirn und
dieser Art der Selbstkontrolle hin, wobei aber diese Methoden nur die passive Messung der mit
einer bestimmten Aufgabe einhergehenden Hirnaktivität ermöglichen und damit keine kausalen
Schlüsse bezüglich Veränderungen der Hirnaktivität und der kognitiven Tätigkeit erlauben.
Zur direkten Klärung der Auswirkungen der Hirnaktivität auf die Verhaltensweise untersuchte
Daria Knoch bei freiwilligen Versuchspersonen, deren neuronale Aktivität des vorderen Stirnhirns
mit Hilfe der niederfrequenten transkraniellen Magnetstimulation vorübergehend reduziert wurde,
das Verhalten bei einem Entscheidungskonflikt zwischen wirtschaftlichem Eigeninteresse und
Fairnesspräferenzen. Im dabei verwendeten Ultimatum-Spiel müssen sich zwei anonyme
Personen, ein «Anbieter» und ein «Empfänger», über die Teilung einer bestimmten Geldsumme
einigen. Der Anbieter kann dem Empfänger einen Vorschlag machen, wie der Geldbetrag
zwischen den beiden aufgeteilt werden soll. Im Falle der Annahme des Angebotes durch den
Empfänger, behält jeder Spieler den ihm vom Anbieter zugeteilten Betrag, wogegen bei
Ablehnung des Angebotes durch den Empfänger keiner der beiden Geld erhält. Falls der
Empfänger allein durch das Eigeninteresse motiviert ist, wird er selbst ein sehr tiefes Angebot
annehmen, während ein von Fairnesspräferenzen gelenkter Empfänger ein solches Angebot
ausschlagen könnte. Da die Bestrafung mit Kosten verbunden ist, muss die Versuchsperson,
wenn sie bestrafen will, den materiellen Eigennutz überwinden beziehungsweise unter Kontrolle
halten.
Gemäss den Resultaten dieser Untersuchungen waren die Probanden, bei denen die neuronale
Erregbarkeit verringert wurde, weit weniger in der Lage, ihren materiellen Eigennutz aufzugeben
als Probanden, die nur scheinstimuliert wurden. Interessanterweise beurteilten alle Probanden,
unabhängig davon, ob ihr vorderes Stirnhirn stimuliert wurde oder nicht, das Verhalten des
Verhandlungspartners als sehr unfair. Demnach scheint die verminderte neuronale Erregbarkeit
des vorderen Stirnhirns nicht die „Fairnessurteile“ zu verändern, sondern sie reduziert die
Fähigkeit, den materiellen Eigennutz im Dienste der Fairness zu unterdrücken. Mit den
vorliegenden Untersuchungen ist es gelungen, die wichtige Rolle des vorderen Stirnhirns bei den
Selbstkontrollprozessen direkt nachzuweisen. Ein vertieftes Verständnis der relevanten
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neuronalen Mechanismen dieser Prozesse könnte von therapeutischer Relevanz sein, da
Störungen der Selbstkontrolle ein zentrales Merkmal vieler neurologischer und psychiatrischer
Erkrankungen sind.
Starwars an der Krebsfront
Tumorinvasion bei fehlender epithelial-mesenchymaler Transition: Podoplanin-vermitteltes
Remodeling des Aktinzytoskeletts
Bösartige Tumoren sind durch eine vermehrte Zellteilung, welche von einem invasiven und
destruktiven Tumorwachstum begleitet ist, sowie durch die Bildung von Metastasen
gekennzeichnet. Die mikroskopische Untersuchung von Gewebsschnitten invasiver Tumoren hat
gezeigt, dass zwei Mechanismen der Tumorzellinvasion existieren. Bei der sogenannten
Einzelzellinvasion lösen sich aus dem Tumorverband einzelne Zellen ab und wandern aus,
während bei der kollektiven Invasion eine geschlossene Front von Tumorzellen als Gruppe ins
umgebende Gewebe einwächst. In beiden Fällen wird das gesunde Gewebe durch das
Vordringen des Tumors zerstört.
Im menschlichen Körper sind die meisten Zellen durch Adhäsionsmoleküle mit ihren
Nachbarzellen verbunden. Ein solches klassisches Haftmolekül ist das E-Cadherin, das vor allem
in oberflächennahen Geweben wie der Haut für den Zusammenhalt der Zellen sorgt. Bei der
Einzelzellinvasion verlieren die Tumorzellen Adhäsionsmoleküle wie E-Cadherin und können sich
deshalb freier im Gewebe bewegen, was als epithelial-mesenchymale Transition bezeichnet wird.
Demgegenüber wird bei der kollektiven Invasion wie sie bei Plattenepithelkarzinomen der Haut,
der Speiseröhre oder der Lunge, aber auch beim Darmkrebs anzutreffen ist, der Kontakt
zwischen den wandernden Tumorzellen und ihren ebenfalls krebsartig veränderten Nachbarn
beibehalten. Während die über eine epithelial-mesenchymale Transition zur Einzelzellinvasion
führenden Mechanismen bereits Gegenstand intensiver Forschung waren, sind die SignaIwege,
die eine kollektive Tumorzellinvasion bei Patienten induzieren, bisher nur ungenügend
verstanden.
Andreas Wicki und François Lehembre haben in ihrer Arbeit gezeigt, dass die Expression von
Podoplanin in Tumorzellen zu einer kollektiven Invasion führen kann. Der extrazelluläre Teil
dieses in der Zellmembran verschiedener Körperzellen verankerten, kleinen Proteins ist mit vielen
Seitenketten aus Zuckermolekülen bestückt und kann unter anderem mit Blutplättchen
interagieren, während der intrazelluläre Teil dieses Proteins über die sogenannten ERM-Proteine
mit dem Zytoskelett der Zelle verbunden ist. Podoplanin beeinflusst die Phosphorylierung der
ERM-Proteine wie auch die Aktivität von kleinen GTPasen, welche die Bildung hochmotiler
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Zellausstülpungen wie der Filopodien induzieren. Die Anwesenheit von Podoplanin in der
Zellmembran erhöht die Wanderbewegungen einer Zelle selbst dann, wenn die Verbindung zu
den Nachbarzellen durch das E-Cadherin sichergestellt ist. Aus diesem Grund kommt es zur
Ausbildung einer grossen invasiven Tumorfront, die sich sowohl ins umgebende Gewebe als auch
in tumornahe Gefässe vorschiebt. Untersuchungen der bei Tumorpatienten entnommenen
Biopsien zeigten, dass Podoplanin bei ungefähr 80 Prozent der Plattenepithelkarzinome in der
invasiven Front dieser Tumoren exprimiert wird und dort an der Regulation der kollektiven
Zellinvasion mitwirkt. Die durch Podoplanin kontrollierte kollektive Tumorzellinvasion gehört somit
zu den häufigsten Mechanismen, welche die Progression bösartiger Tumoren steuern.
Die Identifikation und molekulare Charakterisierung verschiedener Invasionsformen hat für die
Krebsbehandlung zwei wichtige Implikationen. So sprechen verschiedene Invasionsmechanismen
unterschiedlich auf Chemotherapien oder gezielte Krebstherapien an, indem die kollektive
Invasion beispielsweise wegen der stärkeren Zell-Zell-Adhäsion zu einer höheren Zelldichte und
damit zu einer schlechteren Penetration von Zytostatika wie Doxorubicin in den Tumor führt.
Darüber hinaus zeigt die Existenz der kollektiven Invasionsform, dass in einem Tumor
verschiedene Populationen von Krebszellen vorliegen und dass sich eine Zelle am äussersten
invadierenden Tumorrand von einer Zelle im Tumorinnern unterscheidet. Aufgrund dieser
Tatsache wird es mittelfristig nötig sein, sowohl in der Krebsdiagnostik wie auch in der
Krebstherapie diesen verschiedenen Mechanismen der Tumorprogression Rechnung zu tragen.
Die Namen aller in diesem Jahr mit dem Pfizer Forschungs-Preis ausgezeichneten
ForscherInnen sowie eine Zusammenfassung ihrer Forschungsarbeiten entnehmen Sie
bitte der beigefügten Dokumentation „Die Forscher und ihre prämierten Arbeiten“.
Hinweis für Medienschaffende:
Die Medienmitteilung, Zusammenfassungen der PreisträgerInnen zu ihren Forschungsarbeiten
sowie Fotomaterial sind auf der Homepage: www.pfizerforschungspreis.ch abrufbar.
Für weitere Informationen wenden Sie sich bitte an:
Medienstelle Pfizer Forschungs-Preis
c/o PR-SCHWEGLER AG
Hermetschloostrasse 73
8048 Zürich
Ansprechpartnerin: Susanne Thost
Telefon 044 / 434 20 20, Telefax 044 / 434 20 21
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