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Das Immunsystem des Gastrointestinaltraktes Von der Mundhöhle bis zum Darm Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Besonderheiten des Immunsystems des Darmes Orale (mukosale) Toleranzmechanismen regulatorische T-Lymphozyten neutralisierende Antikörper ………… Bedeutung des Darmes für die systemische Entzündung Beispiele für Trigger mukosal vermittelter Entzündung Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Mucosaimmunsystem (MIS) = vernetzes System! Zytokine Neuropeptide Zytokine Neuropeptide Vegetatives Nervensystem Vegetatives Nervensystem BALT Vegetatives Nervensystem Zytokine Neuropeptide GALT GALT Der Darm ist eine stets bedrohte 300 m2 Grenzfläche Das intestinale Immunsystem steht vor der Herausforderung intestinale Pathogene zu erkennen und gleichzeitig die eigene Darmflora, Antigene der Nahrung, Zahnersatz, Umwelt etc. zu tolerieren Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam 7 Barrieren sichern die Darmintegrität Immunzellen tight junctions Epithel IgA-Antikörper, MBL Mukus Verdauungsenzyme Mikrobiota Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam B-Zelle B-Zelle Nährstoffe Schadstoffe B-Zelle Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam B-Zelle B-Zelle Nährstoffe Schadstoffe B-Zelle Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Mechanismen der intestinalen Immunabwehr B-Zelle B-Zelle Nährstoffe Schadstoffe Immuntoleranz B-Zelle ? Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Die Darmschleimhaut-eigene Immunabwehr B-Zelle • Darmflora - erste Verteidigungslinie • Darmschleimhaut mit Muzinen, Schutzfaktoren etc. - mechanische Barriere Das Darmschleimhaut-eigene Immunsystem (MALT) Lokale Abwehr Dentritische Zellen körpereigene antimikrobielle Peptide (AMP´s) sIgA intraepitheliale Lymphozyten (IEL, v.a. CD8) Lamina propria Lymphozyten (Lp L) Systemische Abwehr Antigenaufnahme über Peyersche Plaques (M-Zellen) Produktion von sIgA sowie (systemisch) IgG und IgM Generierung von antigen-spezifischen TH1-Zellen Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam B-Zelle B-Zelle Nährstoffe Schadstoffe Immuntoleranz B-Zelle ? Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Antigenaufnahme über Peyersche Plaques Endozytose durch M-Zellen sIgA T T T T B B B T- und B-Zellaktivierung ohne Entzündung Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Antigenaufnahme über Peyersche Plaques Endozytose durch M-Zellen sIgA T T T T B B B dIgA T- und B-Zellaktivierung ohne Entzündung PLZ PLZ PLZ Plasmazell homing via. B2-Integrine und CCR9 PLZ IgG, IgM Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Antigenaufnahme über Peyersche Plaques Endozytose durch M-Zellen sIgA T CD8 CD8 IEL = Intraepitheliale Lymphozyten T T T B B B PLZ CD4 CD4 dIgA T- und B-Zellaktivierung ohne Entzündung CD8 PLZ Plasmazell homing via. B2-Integrine und CCR9 LpL = Lamina propria Lymphozyten PLZ Dentritische Zellen PLZ IgG, IgM Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Antigenaufnahme über Peyersche Plaques Endozytose durch M-Zellen sIgA T CD8 CD8 IEL = Intraepitheliale Lymphozyten T T T B B B dIgA T- und B-Zellaktivierung ohne Entzündung PLZ PLZ Plasmazell homing via. B2-Integrine und CCR9 LpL = Lamina propria Lymphozyten CD4 TH1 CD8 Dentritische Zellen IFN-g PLZ PLZ IgG, IgM Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Antigenaufnahme über Peyersche Plaques Endozytose durch M-Zellen AMP´s Paneth-Z.) sIgA T CD8 CD8 IEL = Intraepitheliale Lymphozyten T T T B B B dIgA T- und B-Zellaktivierung ohne Entzündung PLZ PLZ Plasmazell homing via. B2-Integrine und CCR9 LpL = Lamina propria Lymphozyten CD4 TH1 CD8 Dentritische Zellen IFN-g PLZ PLZ IgG, IgM Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Mechanismen der Immuntoleranz B-Zelle B-Zelle Nährstoffe Schadstoffe Immuntoleranz B-Zelle ? Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Immunität Orale Toleranz B-Zelle Neutralisierende Antikörper IgG/IgG4 – IgM IFN-g / IL12 Anergie /Apoptose → Toleranz CD4 TH1 CD4 TH1 IL-2 Treg TGFb , IL10, IL4 DZ IFN-g Lokale und systemische Entzündung Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Eine TH1-Effektorzellantwort geht mit Entzündung einher B-Zelle Lokale Entzündung TH1 IFNg TH1 Systemische Entzündung Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Treg-Zellen verhindern antigenspezifisch die T-Effektorzellantwort B-Zelle Lokale Entzündung IL-10 TGF-b Treg TH3 IL-10 TGF-b Anergie / Apoptose Treg TH3 Anergie / Apoptose Keine Systemische Entzündung Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Die Lamina propria Immunzellen können lokale und systemische Entzündung induzieren ! B-Zelle Lokale Entzündung IL-12 IFN-g TNF-a, IL-1 + TH1 Mastzelle DZ IFNg IL-10 TGF-b Treg TH3 Histamin Systemische Entzündung Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Viren intrazellulär persistierende Bakterien Zelluläre Autoantigene Typ IV-Allergene TH1 T-Lymphozyt Lymphozytäre Entzündung (TH1-Immunaktivierung) IFN-g Monozyten-/ Makrophagen Entzündung TNF-a (messbar über IP-10) (bei Sensibilisierung) extrazelluläre Bakterien Pilze Partikel (z.B. Titanoxid) Immunkomplexe Xenobiotika Makrophage IL-1, IL-6 IL8 …. CRP Typ I-Allergene (bei Sensibilisierung) Parasiten Bakterien Entzündung durch Mastzellaktivierung Pilze Xenobiotika (z.B. Flammschutzmittel, Biozide usw.) Mastzelle Histamin Bei Bakterien, Proteinen, Glykoproteinen etc. Neutralisation durch IgG(4)-Antikörper B-Zelle Keine lokale Entzündung TNF-a, IL-1 TH1 Mastzelle Histamin IFNg Keine Systemische Entzündung Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Hohe IgG(4)-Antikörperspiegel weisen auf leaky gut hin Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Patienten mit IgG(4)-Antikörpermangel bilden kein IgG4 ! 6-9 % der Bevölkerung haben einen IgG-4-Subklassenmangel Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Bedeutung des vegetativen Nervensystems für Darmentzündung und leaky gut Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Der Darm kommuniziert mit dem Nervensystem Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Parasympathikus = antientzündlich „Toleranz“ Sympathikus = proentzündlich „Angriff“ Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Intestinale Mastzellen halten sich bevorzugt in der Nachbarschaft von Nervenendigungen auf. ins Gewebe reichende Nervenfasern Substanz P TNF-a IL-1 TGF-b Tryptase Histamin LTC4 u.v.a. d.h., Stress kann über lokale Freisetzung von Neuropeptiden die Mastzellen aktivieren. Neuropeptide als Histaminaktivatoren Allergene bei Bindung an Mastzellgebundenes IgE Bakterien Lipopolysaccharide Komplement TNF-a, IL-1 u.a. Leukotriene Protaglandine Neurotensin Substanz P CRH Oxytocin Intestinales Peptid (VIP) Cannabinoide Adenosin Histaminliberatoren (Kontrastmittel, ASS Chemikalien, Erdbeeren, u.v.a.) IL-1 IL-3 IL-6 IL-8 IL-10 IL-13, TNF-a MIPs GM-CSF bFGF Histamin Tryptase TGF-b VPF/VEGF PGD2, LTB4 LTC4, PAF Serotonin ECP Heparin Chondroitinsulfat Chymase Cathepsin Institut für Medizinische DiagnostikG Berlin-Potsdam Der Darm als Entzündungsquelle ? Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam B-Zelle IL-12 IFN-g Lokale Entzündung TNF-a, IL-1 + TH1 Mastzelle DZ IFNg IL-10 TGF-b Treg TH3 Histamin Systemische Entzündung Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Umweltfaktoren sind Trigger für chronische Entzündungen Abb. modifiziert nach M. Pall, Lehrstuhl Biochemie Washington State University ML, Quelle: „Explainig Unexplained Illnesses“ Viele der Umweltfaktoren wirken über und auf den Darm… Metalle Stress Nahrungsmittel Xenobiotika Weichmacher Alkohol AGE´s Antibiotika/ Medikamente NSAIR Gewürze Bakterien Pilze Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam … und stören die intestinale Barriere B-Zelle Zonulin upregulation is associated with increased gut permeability …. Sapone A et al. Diabetes. 2006 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Intestinale Barriere Zonulin steigt im Serum an als Zeichen einer gesteigerten intestinaler Permeabilität (leaky gut). Human zonulin, a potential modulator of intestinal tight junctions. Wang W et al. J Cell Sci. 2000;24 Intestinal permeability and its regulation by zonulin: diagnostic and therapeutic implications. Fasano A., Clin Gastroenterol Hepatol. 2012,10(10):1096 Zonulin upregulation is associated with increased gut permeability in subjects with type 1 diabetes and their relatives. Sapone A et al. Diabetes. 2006;55:1443 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Wang W et al. J Cell Sci. 2000 24:4435-40. Zonulin im Serum ersetzt den früher verwendeten Laktose/Mannitol-Quotienten für den Nachweis von leaky gut. Erstuntersuchung bei ReizdarmSymptomatik nach 4 Wochen Doxycyclin 200mg/d Folgeuntersuchung 6 Wochen nach Absetzen des Antibiotikums Sapone A et al. Diabetes. 2006;55:1443-9. Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Zwischen Zonulin im Blut und im Stuhl gibt es keine Korrelation ! Zonulin im Stuhl (ng/ml) 60 50 Gesunde 40 Morbus Crohn (vor Therapie) 30 20 10 0 Normbereich 50 100 150 200 250 Zonulin im Serum (ng/ml) Ursachen Präanalytik ? Proteinabbau abhängig von der Darmpassage ? Dickdarm/Dünndarmanteil am Serumzonulin ? Verdünnungseffekt ? Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Leaky gut fördert die systemische Inflammation ! Leaky gut fördert die systemische Inflammation ! Leaky gut Entzündung Sekundäre Mitochondriopathie Oxidativer Stress Nitrosativer Stress Metalle aus Zahnersatz stören die intestinale Barriere B-Zelle Sapone A et al. Diabetes. 2006 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Toxische Metalle im Speichel = Darmbelastung !!! Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Metalle induzieren lokale und systemische Entzündung Darmlumen B-Zelle Lokale Entzündung TNF-a, IL-1 TH1 Mastzelle Histamin IL-10 TGF-b IFNg Systemische Entzündung Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Metalle induzieren lokale und systemische Entzündung Darmlumen B-Zelle Lokale Entzündung TNF-a, IL-1 TH1 Mastzelle Histamin IL-10 TGF-b IFNg Systemische Entzündung Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam Metalle fördern „leaky gut“ und „leaky gut“ steigert die systemische Belastung mit Metallen orale Aufnahme (Metalle aus Zahnersatz, Nahrung, Trinkwasser) + Schädigung der Darmintegrität „leaky gut“ + + Parodontitis/Aphten Sodbrennen ! Gastritis Darmentzündung /Reizdarm Steigerung der Metallresorption systemische Metallbelastung Systemische Entzündung Systemische Metallintoxikation (?) Sapone et al., Diabetes 2006; 55 Zusammenfassung Darm = Immunantwort vs. Toleranz Darm = Entzündungsorgan Darm = Kontaktort zu Antigenen, Allergenen, Schadstoffen ….. Jede abnorme Reizüberflutung des Darmimmunsystems stört die Aufrechterhaltung der Immuntoleranz schafft Entzündung erhöht die Gefahr von Infektionen Vorankündigung Vorankündigung Vorankündigung
