Innovativer Ansatz zur Bekämpfung mikrobieller

| referat
Hemmung bakterieller Effluxpumpen
Innovativer Ansatz zur Bekämpfung
mikrobieller Multiresistenz
Seit dem Einsatz antimikrobieller Substanzen in der Medizin ist der Arzt mit dem Problem der Resistenzentwicklung konfrontiert. Um Resistenzen zu begegnen, werden verschiedene Strategien angewandt, wobei
neben der strengen Indikationsstellung zur Therapie mit Antibiotika vor allem die Entwicklung neuer Substanzen angestrebt wird.
Leider sind neue Antibiotika meist Abkömmlinge älterer Substanzen, sodass
häufig Kreuzresistenz besteht. Alternativ
zur Neuentwicklung antimikrobieller
Substanzen werden Substanzen eingesetzt, welche eine bereits eingetretene Resistenz neutralisieren können, wie etwa
Betalaktamaseinhibitoren.
werden. Aufgrund der zunehmenden Verbreitung von multiresistenten Keimen
wird seit einiger Zeit nach Substanzen
gesucht, welche diesen Pumpmechanismus neutralisieren, sogenannten „EffluxPump-Inhibitors“ (EPI).
die meisten dieser Substanzen Konzentrationen, welche in vivo für Menschen
als toxisch anzusehen sind, benötigt. 3
Für eine Reihe eigens entwickelter Substanzen wie 1-(1-Naphthylmethyl)-Piperazin (NMP) und Phenyl-Arginin-BetaNaphthylamid (PAßN), aber auch für
An der Universitätsklinik für Klinische
Pharmakologie werden deshalb neue
Substanzen an multiresistenten Bakterien getestet, wobei primär der Einfluss dieser potenziellen EPIs
auf die minimale Hemmkonzentration (MHK) gegenüber
Fluorochinolonen untersucht
wird. Mit Elacridar und Tariquidar wurden beispielsweise
Vertreter einer neuen Substanzklasse untersucht, die
initial für die Behandlung
von malignen Tumoren entwickelt wurde. 4, 5
Einfluss der
Effluxpumpenhemmer
Interbakterielles C14 vs. Baseline
Viele verschiedene bakterielle Resistenzmechanismen sind spezifisch gegen eine
bestimmte Antibiotikaklasse
gerichtet, wie z.B. die Bildung
Reduktion MHK vs. Baseline
von inaktivierenden Enzymen
3,0
(Betalaktamasen) oder Verän2,8
derungen am Zielmolekül des
2,6
Antibiotikums (Fluorochino2,4
lone, Makrolide, Aminogly2,2
2,0
koside). Es gibt aber auch Me1,8
chanismen, die eine Resistenz
1,6
gegen mehrere Antibiotika1,4
klassen, also eine Multiresis1,2
tenz (multidrug resistance,
1,0
MDR), bedingen. Diese
Erste Ergebnisse konnten im
0,8
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
MDR beruht häufig auf der
Frühjahr 2008 am Kongress
Reduktion MHK vs. Baseline
Expression von Effluxpumfür Infektiologie und TroAbb.: Korrelation zwischen Reduktion der minimalen Hemmkonzentration
pen, welche das Bakterium durch Elacridar und Tariquidar und gleichzeitigem Anstieg der intrabakte- penmedizin (KIT) in Innsbefähigen, Fremdstoffe aus riellen [14C]Ciprofloxacin-Konzentration
bruck sowie am 18th Euro1
der Zelle herauszupumpen.
pean Congress of Clinical
aus anderen Indikationen bekannte Me- Microbiology and Infectious Diseases
Insgesamt kennt man fünf verschiedene dikamente wie Reserpin und Verapamil (ECCMID) in Barcelona präsentiert werKlassen von Effluxpumpen, die wiederum konnte bereits in vitro gezeigt werden, den. Tatsächlich konnten sowohl Elacin verschiedene artspezifische Pumpen, dass sie in unterschiedlichem Ausmaß ridar als auch Tariquidar die MHKwie beispielsweise NorA von Staphylo- in der Lage sind, die antimikrobielle Werte von Staphylococcus aureus(SAcoccus aureus sowie SmeDEF von Ste- Empfindlichkeit von Bakterien günstig 1199B)- und Stenotrophomonas maltonotrophomonas maltophilia, eingeteilt zu beeinflussen.2 Allerdings wurden für philia(BAA-85)-Isolaten, welche Efuniversimed.com
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JATROS
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Infektiologie 3 I 2008
fluxpumpen
gegenüber
Es muss ausdrücklich beCiprofloxacin überexpritont werden, dass es noch
mieren, signifikant reduabsolut unklar ist, ob Verzieren. Für Staphylococtreter dieser neuen Subscus aureus etwa wurde betanzklasse für den klireits bei Konzentrationen,
nischen Einsatz im Rahdie in onkologischen Stumen der antimikrobiellen
dien klinisch erreicht und
Therapie tatsächlich ingut vertragen wurden, die
frage kommen. Dennoch
minimale Hemmkonzentkönnen mithilfe der angeration von 16 auf 2µg/ml M. Zeitlinger, Wien
wandten Techniken Subsdosisabhängig reduziert. In
tanzen hinsichtlich ihrer
einem weiteren Schritt wurde radioak- Wirksamkeit zur Wiederherstellung der
tiv markiertes [14C]Ciprofloxacin ange- Antibiotikasensibilität verschiedenster
wandt, um die intrabakterielle Ciproflo- Bakterien durch Hemmung der baktexacin-Konzentration bei verschiedenen riellen Effluxpumpen untersucht werEPI-Konzentrationen zu messen. Durch den. Durch die Festlegung jener KonNachweis einer Korrelation zwischen Re- zentration, welche bei einzelnen EPIs
duktion der minimale Hemmkonzentra- die optimale Reduktion der MHK betion und Anstieg von intrabakteriellem dingt, können wertvolle Hinweise zur
Ciprofloxacin konnte der Wirkmechanis- weiteren präklinischen und klinischen
mus von Elacridar und Tariquidar unter- Entwicklung dieser Substanzgruppe gemauert werden (Abb.).
wonnen werden.
Literatur:
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Poole KJ Antimicrob Chemother. 2005 Jul; 56(1):
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3
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4
Fox E et al, Expert Rev Anticancer Ther. 2007 Apr;
7(4): 447-59
5
de Vries NA et al, Clin Cancer Res. 2007 Nov 1;
13(21): 6440-9
N
Autor:
Priv.-Doz. Dr. Markus Zeitlinger
Universitätsklinik für
Klinische Pharmakologie,
Medizinische Universität Wien
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