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Neue Therapieansätze für
Infektionskrankheiten
Günter Weiss, Universitätsklinik für Innere Medizin, AIM
Klinische Infektiologie und Immunologie, Innsbruck
Neue Antibiotika gegen
grampositive Erreger (inkl. MRSA)
Daptomycin
Dalbavancin
Oritavancin
Linezolid
Ranbezolid
DX – 619
Ceftobiprol
Tigecyclin
CS – 023 / R 11/5 685
Wirkmechanismen neuer Antibiotika gegen Staphylokokken
Daptomycin-Cubicin®
zyklisches Lipopeptid
Daptomycin mechanism of action
Steenbergen, J. N. et al. J. Antimicrob. Chemother. 2005 55:283-288;
dringt mit Lipidseitenkette in bakterielle Zytoplasmamenbran ein
Ausbildung von Kanälen /Poren
Ausstrom von Kalium
Depolarisation der Zellmembran—Tod
konzentrationsabhängige Bakterizidie in Abhängigkeit von Ca++
post-antibiotischer Effekt für ca. 6 Stunden
Neue Glykopeptide
ähnliches Erregerspektrum aber längere Halbwertszeit (bis 156 h- Dalbavancin!)
Neue Glykopeptide
Oritavancin – Intermune
wirksam auch gegen VRE
hohe Eiweißbindung, HWZ 144 n
Dalbavancin – Pfizer
Nachfolger von Teicoplanin
hohe Eiweißbindung, Lipogylkopeptid
HWZ 156h
Eliminationsphase > 250 h
Telavancin – Astellas
Nachfolger von Vancomycin
Tigecycline-GAR-936- Tygacil
®
• Minocyclin-Abkömmling
• Hemmung der bakteriellen Translation (keine tRNA
Anlagerung)
• dadurch bakteriostatisch
In vitro Wirkspektrum
• gram-positiv:
– Staph. aureus inkl. MRSA und VAN
– CNS inkl. OXA-resistent
– E. faecium and E. faecalisincl. (VAN)
– Streptokokken
atypische Erreger: Mykoplasmen
Chlamydien
teilweise Mykobakterien
Colistin
Wirksam gegen Enterobakterien, Pseudomonas,Acinteobacter spp.
Wirkmechanismus: Angriff auf Zytoplasmamembran als
Kationendetergentium
Ind.: multiresistenten gram negative Erreger
Ausscheidung: renal; schlechte Penetration in seröse Höhlen;
HWZ 2-4 h
NW: Nephrotoxiziät; neuromusk. Blockade
Dosis: 2-10 Mega IE i.v.
Kinder:; 0.5-2 Mega
wegen NW--absolute RESERVEMEDIKATION
Polymyxin E auf
Pseudomonas aeroginousa
Falagas et. Clin Infect Dis 2005
Neue Betalaktame
Luzhetskyy et al. Curr Opin Invest Drugs 2007
Ceftobiprol
•
•
•
•
Cephalosporin der 5. Generation
wirksam gegen MRSA und Enterokokken!!
Bindung an PBP 2a
Wirkung auch gegen Pseudomonas
Wie finde ich neue Antibiotika?
• genome wide screen von Pilzen nach
Exposition gegenüber Bakterien
• genetische Analyse von Bakterien—
Identifizierung potentieller Targets
• chemische Modifikation bekannter Klassen
Neue Therapeutika-Platensimycin
Streptomyces platensis. Platensimycin demonstrates strong, broad-spectrum Gram-positive antibacterial
activity by selectively inhibiting cellular lipid biosynthesis. Anti-bacterial effect is exerted through the
selective targeting of Ketoacyl-(acyl-carrier-protein (ACP)) synthase I/II (FabF/B) in the synthetic
pathway of fatty acids.
Andere Ansätze
•
•
•
•
Phagentherapie
Probiotika
Zytokine
Stoffwechselmodulation
Probiotica zur der Behandlung der Clostridienenteritis
(Am J Gastroenterol 2006)
SB =Saccharomyces boulardii; LGG =Lactobacillus rhamnosus GG; LP =Lactobacillus
plantarum 299v; LA =Lactobacillus acidophilus; BB =Bifidobacterium bifidum.
Zytokine
Beispiel: invasive Pilzinfektionen
-
ant
i-IL
-4/I
L-1
0
IFN-γ Kombination--clinical evidence
Recombinant interferon- gamma 1b as adjunctive therapy for AIDS-related acute
cryptococcal meningitis. Pappas PG, et al. J Infect Dis. 2004 Jun 15;189(12):2185-91.
Phase 2- double blinded placebo controlled study
AmphoB +/- 5-FC plus placebo oder rhIFN-g 1b (100µgs.c./3x Wo)
Kultur-Negativität: 13% Placebo vs. 36% IFN-γ
IFN-γ gut toleriert; keine Effekte auf CD4+ und HIV virus load
Interferon-gamma and colony-stimulating factors as adjuvant
therapy for refractory fungal infections in children.
Abzug and Walsh: Pediatr Infect Dis J. 2004 Aug;23(8):769-73.
2 Kinder mit therapierefraktären Mucorinfektionen genesen
Pentraxine und Pilztherapuetika
• PTX3 wird v.a. von dendritischen Zellen und
Makrophagen nach Stimulation durch pro-inflamm.
Zytokine und nach Aktivierung von TLR produziert
• PTX3 erkennt Mikroben, aktiviert Komplement,
induziert die Erkennung und Phagozytose von
Pathogenen durch Makrophagen
Anti-Aspergillus fumigatus efficacy of pentraxin 3 alone and
in combination with antifungals.
Gaziano R, Antimicrob Agents Chemother. 2004 Nov;48(11):4414-21.
• Mäuse Modell für invasive Aspergillose
• Monotherapie mit PTX oder Kombi mit Ampho oder Lip
Ampho
• PTX vor oder nach Infektion gegeben
Ergebnisse:
Bei PTX Gabe vor Infektion--komplete Resistenz der Mäuse
PTX3 potenzierte den therapeutischen Effekt von suboptimalen
Dosen von antifungalen Therapeutika
A Randomized, Blinded, Multicenter Trial of Lipid-Associated Amphotericin B
Alone versus in Combination with an Antibody-Based Inhibitor of Heat
Shock Protein 90 in Patients with Invasive Candidiasis
Mycograb is an antibody-based inhibitor of
heat shock protein 90.
CID, June 15th, 2006
Effekt einer Eisenchelatortherapie auf Mucor Infektionen
Ibrahim et al. J Clin Invest 117 (9) 2007
Synergistische Effekt von Eisenchelation und L-Amb
gegenüber Infektionen mit Mucorspp. in neutrop. Mäusen
Ibrahim et al. J Clin Invest 117 (9) 2007
Eisen inhibiert pro-inflamamtorische Immuneffektorwege
Im
e
ns
Fe
Tumor cells
Fe
Fe
Fe
Fe
Fe Fe
Fe
Fe
Fe
Fe
Fe
Fe
Fe
Fe
Fe
Fe
IFN-γγ
-+
+
Apoferritin
NO/IRP
+
+
+
Fe/Ferritin
Fe
-
Fe
+
po
es
er
un
m
microbes
radicals (H202, NO)
Lytic enzymes, cytokines
Immune effector function
Fe
Macrophage
Weiss et al. EMBO J 1993 and J Exp Med 1994, Weiss and Goodnough New Engl J Med 2005; Nairz et al. Cell Microbiol
2007, Fritsche et al. J Infect Dis 2001, J Immunol 2003;Ludwiczek et al. Blood 2003, Theurl et al. Blood 2006