Den Krebs verstehen. Highlights der CIO-Forschung
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Den Krebs verstehen. Highlights der CIO-Forschung Understanding Cancer. Key approaches of CIO research Welcome to CIO Köln Bonn Willkommen im CIO Köln Bonn CIO Köln Bonn as „Center for Integrated Oncology“ is a joint cancer center of the University Hospitals Cologne and Bonn. Both hospitals belong to the largest institutions of their kind in Germany with a catchment area of more than seven million people. Since 2007 all clinics and institutes of both sites are acting jointly as CIO in the fields of tumor research, diagnosis and coherent treatment. Since 2008 the CIO Köln Bonn was repeatedly awarded as Comprehensive Cancer Center by the Germany Cancer Aid (Deutsche Krebshilfe). Das „Centrum für Integrierte Onkologie Köln Bonn“ ist das gemeinsame Krebszentrum der Unikliniken Köln und Bonn – zwei der größten universitären Kliniken in Deutschland mit einem Einzugsgebiet von über sieben Millionen Menschen. Unter dem Dach des CIO arbeiten seit 2007 alle Kliniken und Institute beider Häuser zusammen, die sich mit der Erforschung, Diagnose und Behandlung von Tumorerkrankungen befassen. Das CIO Köln Bonn wurde seit 2008 wiederholt als „Onkologisches Spitzenzentrum“ von der Deutschen Krebshilfe ausgezeichnet. Prof. Dr. Michael Hallek Vorstandsvorsitzender CIO Köln Chairman of the Board of Directors CIO Köln Prof. Dr. Walther Kuhn Vorstandsvorsitzender CIO Bonn Chairman of the Board of Directors CIO Bonn Prof. Dr. Jürgen Wolf Ärztlicher Leiter CIO Köln Medical Director CIO Köln Prof. Dr. Ingo Schmidt-Wolf Ärztlicher Leiter CIO Bonn Medical Director CIO Bonn 3 Initiating excellence Exzellenz initiieren It is now ten years that we decided With this booklet we’d like to provide Vor gut zehn Jahren haben wir in Köln Mit dieser Broschüre möchten wir Ih- Viele unserer Forschungsprojekte sind to improve the medical care of cancer a short insight into our main current beschlossen, durch mehr gelebte In- nen einen kurzen Einblick in unsere eng mit dem Ansatz der „personali- patients in our region significantly. To research activities. We address them terdisziplinarität die Versorgung der wichtigsten aktuellen Forschungsakti- sierten Medizin“ verknüpft. Aufgrund achieve this goal we focused on the in terms of: Krebspatienten in der Region deutlich vitäten geben. Wir haben diese unter der spektakulären Ergebnisse zum Bei- zu verbessern. Dieser Gedanke führte zwei Aspekten zusammengefasst: spiel in der Therapie des Bronchialkar- availability of interdisciplinary cancer services of the highest quality. Hence this idea quickly led us to a cooperation with the University Hospital of Bonn and today Cologne and Bonn are closely interlinked particularly in Advanced fields of research research activities that can be claimed as outstanding – also on international level Emerging fields of research the fields of research and the devel- research activities that may take opment of Standard Operating Pro- some more time but are very prom- cedures (SOPs). ising for the future konsequenterweise schnell zu einer Kooperation mit der Uniklinik Bonn und heute arbeiten beide Standorte insbesondere beim Thema Forschung und Leitlinienentwicklung (SOPs) eng zusammen. Ich möchte mich deshalb an dieser Forschungsschwerpunkte Darunter verstehen wir Forschungsaktivitäten, die – auch im internationalen Maßstab – als wissenschaftlich herausragend bezeichnet werden können. zinoms, haben wir uns das Ziel gesetzt, bis 2015 alle Krebspatienten im CIO routinemäßig auf therapeutisch relevante genomische Veränderungen zu untersuchen. Viel Spaß bei der Lektüre. Neue Forschungsfelder Stelle bei allen bedanken, die diesen Hierunter stellen wir Ihnen einige Therefore I’d like to take this opportu- Many of our research projects are Erfolg möglich gemacht haben, expli- Aktivitäten vor, die vielleicht noch nity and express my sincere gratitude closely connected to the approach of zit auch bei der Deutschen Krebshil- etwas Zeit brauchen, von denen wir to all who made this idea become “personalized medicine”. Due to the fe, die durch die finanzielle Förderung uns in Zukunft aber wichtige neue a great success story. Especially the exciting results e.g. in the therapy of des CIO Köln Bonn als onkologisches Impulse erwarten. financial support of the “Deutsche lung cancer we set ourselves the target Spitzenzentrum den Aufbau der not- Krebshilfe” for the CIO Köln Bonn as to establish standard testing of all our wendigen Strukturen und Abläufe Comprehensive Cancer Center has cancer patients on therapeutically rel- grundlegend unterstützt hat. promoted the implementation of evant genomic modifications by 2015. Prof. Dr. Michael Hallek Direktor / Director CIO Köln Bonn necessary structures and procedures fundamentally. Enjoy reading. Prof. Dr. Michael Hallek 4 5 Inhalt Contents Forschungsschwerpunkte im CIO Köln Bonn Advanced fields of research Entwicklung zielgerichteter Therapien für die CLL Development of targeted CLL therapies Neue zielgerichtete Ansätze für die Therapie des Hodgkin Lymphoms Novel targeted strategies for the treatment of Hodgkin Lymphoma Prof. Dr. Michael Hallek Direktor der Klinik I für Innere Medizin, CIO Köln Director of the Dept. I of Internal Medicine 12 Prof. Dr. Christian Reinhardt Leiter der KFO-286, CIO Köln Scientific coordinator of the CRU-286 Prof. Dr. Andreas Engert Leiter der GHSG, CIO Köln GHSG chairman 14 Dr. Bastian von Tresckow Studienarzt der GHSG, CIO Köln GHSG trial physician Personalisierte Therapie beim ­Lungenkrebs: Erfolg durch t­ ranslationale Vernetzung Prof. Dr. Reinhard Büttner Direktor des Instituts für Pathologie, CIO Köln Chair Department of Pathology Personalized therapy of lung cancer: Success by translational crosslinking Prof. Dr. Roman Thomas Leiter der Abteilung Translationale Genomik an der ­Universität zu Köln, CIO Köln Head Department of Translational Genomics, University of Cologne 16 Prof. Dr. Jürgen Wolf Ärztlicher Leiter CIO Köln, Leiter Lungenkrebs-Studiengruppe Köln Medical Director CIO Köln, Chair Lung Cancer Group Cologne 6 7 Inhalt Contents Zielgerichtete Immunintervention beim Melanom Directing innate immunity against ­melanoma Prof. Dr. Gunther Hartmann Direktor des Instituts für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie, CIO Bonn Director Institute of Clinical Chemistry and Clinical ­Pharmacology 18 Prof. Dr. Dr. Cornelia Mauch Leiterin der Arbeitsgruppe Dermato-Onkologie der Klinik für Dermatologie, CIO Köln Group leader Dermatooncology, Department of ­Dermatology Prof. Dr. Reinhard Büttner Direktor des Instituts für Pathologie, Chair Department of Pathology CIO Köln Prof. Dr. Thomas Tüting Leiter der Arbeitsgruppe Dermato-Onkologie der Klinik für Dermatologie, CIO Bonn Group leader Dermatooncology, Department of ­Dermatology Familiärer Brust- und Eierstockkrebs: Forschung für die personalisierte ­Prävention Prof. Dr. Rita K. Schmutzler Direktorin des Zentrums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs, CIO Köln Director of the Center of Familial Breast and Ovarian Cancer 20 Prof. Dr. Alexander Drzezga Direktor der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, CIO Köln Director Department of Nuclear Medicine 22 Hereditary breast- and ovarian cancer: Research for a p ­ ersonalized prevention Molekulare und multimodale B ­ ildgebung Molecular and multimodal Imaging Prof. Dr. Markus Essler Direktor der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, CIO Bonn Director Department of Nuclear Medicine Hoffnungsträger „Personalisierte ­Medizin“ – unser Ansatz Challenge „personalized medicine“ – our approach Prof. Dr. Michael Hallek Direktor der Klinik I für Innere Medizin, Director of the Dept. I of Internal Medicine CIO Köln 24 Prof. Dr. Jürgen Wolf Ärztlicher Leiter CIO Köln, Leiter Lungenkrebs-Studiengruppe Köln Medical Director CIO Köln, Chair Lung Cancer Group Cologne Neue Forschungsfelder im CIO Köln Bonn Emerging fields of research Translationale Therapieforschung beim ­Pankreaskarzinom PD Dr. Georg Feldmann Medizinische Klinik 3, CIO Bonn Medical Department 3 26 Prof. Dr. Glen Kristiansen Direktor des Instituts für Pathologie, CIO Bonn Chairman Institute for Pathology 28 Prof. Dr. Walther Kuhn Geschäftsführender Direktor der Universitätsfrauenklinik, CIO Bonn Chairman of the Center of Obstetrics and Gynecology 30 Pancreatic cancer translational research Translationale Prostatapathologie Translational prostate Pathology Neue Therapieansätze beim ­Ovarialkarzinom New therapeutic approaches in ovarian cancer 8 9 Inhalt Contents Prof. Dr. Peter Mallmann Direktor der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, CIO Köln Chairman of the Department of Gynaecology and Obstetrics 30 Modern quantitative and functional ­imaging Co-Autoren / Co-Authors: Dr. Mignon-Denise Keyver-Paik, CIO Bonn Dr. Kirsten Kübler, CIO Bonn Dr. Michael Mallmann, CIO Bonn Maligne Hirntumoren: Schritte in Richtung personalisierter ­Therapie Prof. Dr. Roland Goldbrunner Direktor Zentrum für Neurochirurgie, CIO Köln Director Center for Neurosurgery Malignant brain tumors: Steps to personalized therapy Prof. Dr. Ulrich Herrlinger Leiter Klinische Neuroonkologie, CIO Bonn Head Division of Clinical Neurooncology Radionuklidtherapie der ­Tumorerkrankungen 32 Anti-(lymph)angiogenic therapies for ­malignant tumors of the eye PD Dr. Ludwig M. Heindl Oberarzt am Zentrum für Augenheilkunde, CIO Köln Senior Physician Department of Ophthalmology 10 36 Dr. Thorsten Persigehl Institut und Poliklinik für Radiologische Diagnostik, CIO Köln Radiologic diagnostics PD Dr. Samer Ezziddin Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, CIO Bonn Department of Nuclear Medicine 38 Prof. Dr. Matthias Schmidt Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, CIO Köln Department of Nuclear Medicine Co-Autor / Co-Author: Prof. Dr. Alexander Drzezga, CIO Köln Palliativmedizin Luftnot und Schmerzen lindern Co-Autoren / Co-Authors: PD Dr. Norbert Galldiks, CIO Köln PD Dr. Martin Glas, CIO Bonn PD Dr. Maximilian Ruge, CIO Köln Dr. Pantelis Stavrinou, CIO Köln Prof. Dr. Claus Cursiefen Geschäftsführender Direktor Zentrum für Augenheilkunde, CIO Köln Chairman Department of Ophthalmology Prof. Dr. David Maintz Direktor Institut und Poliklinik für Radiologische Diagnostik, CIO Köln Director radiologic diagnostics Cancer Radionuclide Therapy Prof. Dr. Matthias Simon Klinik für Neurochirurgie, CIO Bonn Department for Neurosurgery Anti-(lymph)angiogene Therapie bei malignen Tumoren des Auges Moderne quantitative und funktionelle Bildgebung Palliative Care Relieving pain and dyspnoea 34 Prof. Lukas Radbruch Lehrstuhl für Palliativmedizin, CIO Bonn chair of palliative medicine 40 Prof. Raymond Voltz Lehrstuhl für Palliativmedizin, CIO Köln chair of palliative medicine Wissenschaftlicher Beirat Scientific Advisory Board 42 CIO Köln Bonn in Zahlen CIO Köln Bonn – facts and figures 44 Impressum Imprint 46 11 Entwicklung zielgerichteter Therapien für die CLL Development of targeted CLL therapies Die chronisch lymphatische Leukämie te Therapien zu übertragen. Unsere Publications (CLL) ist die häufigste Leukämie des neuen Therapieansätze werden so- Erwachsenenalters. Die CLL ist durch wohl dysregulierte Mechanismen der 1. N Engl J Med, 2014 Jan 8: Obinutuzumab plus Chlorambucil in Patients with CLL and Coexisting Conditions heterogene klinische Verlaufsformen genomischen Stabilität, als auch das Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is CLL cells and aim to transfer these translational activities are mirrored by gekennzeichnet. Obwohl sich die Be- Tumormikromilieu zum Ziel haben. Un- the most common leukemia of adults essential factors of pathogenesis into numerous clinical trials, into which we handlungsmöglichkeiten für die CLL sere translationalen Aktivitäten sind in the Western world and is extraor- novel therapeutic approaches. Our include patients based on the genetic in den letzten Jahren ständig verbes- durch verschiedene klinische Studien dinarily heterogeneous in its clinical innovative therapeutic concepts will makeup of their CLL. sert haben, so bleibt die CLL letztlich widergespiegelt, in die wir CLL Patien- course. Although treatment of CLL target both DNA-damage pathways doch eine weitestgehend unheilbare ten basiert auf den individuellen Muta- could be significantly improved by the and the tumor microenvironment. Our Erkrankung. tionen in ihren CLL Zellen einschließen. 2. N Engl J Med, 2014 Jan 22: Idelalisib and Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia 3. Cell, 2014 Jan 30; 156(3): 590-602: Sensitizing protective tumor microenvironments to antibodymediated therapy introduction of modern immunochemotherapies, therapeutic challenges re- Unser translationaler Ansatz main as the disease is still not acces- Eine zentrale Eigenschaft der CLL ist sible for feasible curative approaches. ihre enorme genomische Instabilität, die das Resultat von Mutationen in Our translational approach zwei gut charakterisierten Genen ist, One of the hallmark features of CLL is nämlich ATM und TP53. CLL Patien- its extraordinary genomic instability, ten mit ATM oder TP53 Mutationen which is the result of well-character- sind resistent gegen Chemotherapie. ized mutations in two genes: ATM and Überdies zeigt die CLL eine charakte- TP53. Intriguingly, CLLs with mutant ristische Abhängigkeit vom Tumormik- ATM or TP53 display resistance against romilieu. Mit unserem Team aus mehr frontline chemotherapeutic drugs. Fur- als 40 Wissenschaftlern identifizieren thermore, disease progression as mini- wir molekulare Abhängigkeiten von mal residual disease greatly depends CLL Zellen, um diese in zielgerichte- on the tumor microenvironment. With our team of more than 40 scientists, we analyze specific dependencies of The Kinase DNA-PK has been identified recently by the team of Prof. Reinhardt as target molecule for the personalized therapy of ATM mutated CLL. Die Kinase DNA-PK wurde kürzlich von dem Team um Prof. Reinhardt als Zielmolekül für die personalisierte Therapie von ATM-mutierter CLL identifiziert. Prof. Dr. Michael Hallek 12 Prof. Dr. Christian Reinhardt 13 Neue zielgerichtete Ansätze für die Therapie des Hodgkin Lymphoms Novel targeted strategies for the treatment of Hodgkin Lymphoma Das Hodgkin Lymphom (HL) ist eine pie und der ersten gezielten Substanz Publications der häufigsten Krebserkrankungen für das HL – Brentuximab vedotin – in junger Erwachsener. Die meisten HL- einer Phase II-Studie evaluiert: „Tar- Patienten können durch kombinierte geted BEACOPP“. Die schädlichsten Chemo- und Strahlentherapie geheilt Substanzen aus der aktuellen Stan- 1. Lancet, 2012 May 12;379(9828):1791-9: Reducedintensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 noninferiority trial werden. Patienten leiden allerdings an dardtherapie werden durch diese Hodgkin Lymphoma (HL) is one of the therapy is omitted to reduce unnec- clinical trial: “Targeted BEACOPP”. The den Akut- und Langzeitnebenwirkun- Substanz ersetzt, um die Heilungsra- most frequent cancers in young adults. essary ­toxicity. In advanced stages of most toxic substances of the current gen dieser Therapien. Es werden daher ten beizubehalten, aber die Toxizität Most patients with HL can be cured the disease, a novel combination of standard chemotherapy for advanced gezieltere Therapien und eine Thera- zu reduzieren. with modern combined chemo- and chemotherapy and the first targeted HL are replaced by this highly active pieintensität, die an das individuelle radiotherapy. However, patients suf- substance in HL – brentuximab vedo- substance to maintain the high cure Risikoprofil des Patienten angepasst fer from the acute and long-term side tin – is currently evaluated in a phase II rates while reducing the toxicities. ist, benötigt. 2. J Clin Oncol, 2012 Mar 20;30(9):907-13: Doseintensification in early unfavorable Hodgkin’s lymphoma: final analysis of the German hodgkin study group HD14 trial 3. L ancet Oncol, 2013 Sep 14;10:943-52: Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a systematic review and network meta-analysis effects of these systemic therapies. Unser therapeutischer Ansatz Therefore, more targeted therapies and a treatment intensity tailored ac- Brentuximab-Vedotin (SGN-35) cording to the risk profile of the indi- Brentuximab vedotin ADC Monomethyl auristatin E (MMAE), potent antimicrotubule agent Protease-cleavable linker Anti-CD30 monoclonal antibody vidual patient are needed. Our therapeutic approach To allow for a more individualized treatment, current German Hodgkin Study Group (GHSG) trials for early stages evaluate positron emission ­tomography (PET) as predictive tool man Hodgkin Study Group (GHSG) die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) als prädiktives Werkzeug ein. In randomisierten Phase III-Studien ADC–CD30 complex traffics to lysosome wird das PET nach der Chemotherapie MMAE is released for the regulation of treatment in- alisieren, setzen die Studien der Ger- zur Steuerung der Therapieintensität ADC binds to CD30 MMAE disrupts microtubule network Um die Therapie besser zu individu- G2/M cell cycle arrest Apoptosis durchgeführt, um bei PET negativen Patienten mittels Verzicht auf Bestrahlung unnötige Toxizität zu vermeiden. tensity. In randomized phase III trials, PET is performed after chemotherapy and in PET negative patients radio- Brentuximab vedotin selectively binds to CD30 and is internalized by the malignant cell. This leads to targeted release of the antimicrotubule agent. Brentuximab vedotin bindet selektiv an CD30 und wird von der Krebszelle internalisiert. Dies führt zur gezielten Freisetzung des Mikrotubuli-Giftes. In fortgeschrittenen Stadien wird eine neue Kombination aus ChemotheraProf. Dr. Andreas Engert 14 Dr. Bastian von Tresckow 15 Personalisierte Therapie beim Lungenkrebs: ­Erfolg durch translationale Vernetzung Personalized therapy of lung cancer: Success by translational crosslinking Lung cancer is the most frequent cause enables us, to offer each patient with in Adenocarcinoma a tight collaboration of cancer death worldwide. Chemo- a driver mutation at least one person- MET HER2 practices ROSin North-Rhine and private PIK3CA therapy as well as targeted drugs are alized treatment approach. With the with hospitals RET BRAF EGFR Westphalia and offer comprehensive ALK molecular diagnostics and clinical trial platform allows us to develop new personalized treatment approaches. Current achievements include the discovery of therapeutically amendable driver mutations in squamous cell cancer, the genomic analysis of small cell lung cancer and the development of new methods for simultaneous diagnostics of numerous driver mutations. The clinical trial program of the Lung Cancer Group Cologne EGFRmut BRAF ALK EGFR unknown KRAS PIK3CAmut ph I (FIM) DDR2mut 3rdgen ren aktuell bei über 3.500 Patienten DDR2mut HER2amp / mut ROStransl EGFR-TKI (T790M) FGFR1amp ph II: dasatinib Unser translationaler Ansatz und klinischer Studien- plattform entwickeln wir neue personalisierte Therapiestrategien. Aktuel- ph II: AUY922 (hsp90-inh.) + trastuzumab le Erfolge beinhalten die Entdeckung Crizotinib (MET-/ALK-/ROS-inhibitor) therapeutisch angehbarer genetischer ph I (FIM): BGJ398 (FGFR-TKI) Veränderungen, so genannter Treiber- ALKtransl P53wildtype ph I (FIM) LDK378 (Alk-inhbitor) KRASmut ph II selumetinib (MEK-inhibitor) + docetaxel zinom, die genomische Kartierung BRAFmut V600 ph II: vemurafenib (BRAF-inhibitor) des kleinzelligen Bronchialkarzinoms PTENmut FGFR1amp ph I (FIM): BGJ398 (FGFR-TKI) Therapeutically amendable driver mutations in lung Treibermutationen beim LungenP53wildtypeTherapeutisch ph Iangehbare (FIM): CGM097 (p53/HDM2inh) PTENmut trials of LCGC. cancer and personalized krebs und personalisiertes Studienprogramm der LCGC. 3. N ature Genetics, Vol 44, No 10, October 2012. doi: 10.1038/ng.2396: Integrative genome analyses identify key somatic driver mutations of small-cell lung cancer molekularer ph I MET-inhibitor PTENloss unknown 2. J ournal of Clinical Oncology, Vol 15, No 15, May 2013, doi:10.1200/jco.2012.45.9867: Lessons Learned From Lung Cancer Genomics: The Emerging Concept of Individualized Diagnostics and Treatment eine enge Vernetzung von MET ampl, mut FGFR1amp unknown für Lungenkrebs aufgebaut und füh- anhaltende Tumorkontrolle. ph II: vemurafenib (BRAF-inhibitor) Diagnostik EGFRmut ph I (FIM) 3rdgen EGFR-TKI (T790M) BRAFmut inact.ph II: dasatinib ph II: dasatinib MET ampl, mut ph I MET-inhibitor Sqamous cell carcinoma DDR2mutDDR2mut ALKtransl ph I (FIM) LDK378 (Alk-inhibitor) HER2amp / mut ph II: AUY922 (hsp90-inh.) + trastuzumab KRASmut DDR2mut / mut transl HER2ampROS phCrizotinib II: AUY922 (hsp90-inh.) + trastuzumab (MET-/ALK-/ROS-inhibitor) ph II selumetinib mut KRAS PIK3CAmut (MEK-inhibitor) + docetaxel FGFR1amp ph I (FIM): BGJ398 (FGFR-TKI) transl ROS P53wildtype Crizotinib (MET-/ALK-/ROS-inhibitor) ph I (FIM): CGM097 (p53/HDM2inh) BRAFmut V600 ph II: vemurafenib (BRAF-inhibitor) PTENloss Subgruppen ermöglicht eine länger BRAFmut V600 BRAFmut inact. FGFR1amp 16 KRASmut MET RETROS HER2 PIK3CA größten Genotypisierungsplattformen ph II selumetinib (MEK-inhibitor) + docetaxel Grundlagenforschung, BRAFmut inact. A close interaction of basic science, Behandlung von molekular definierten KRASmut 3,500 patients yearly. est lung cancer genotyping platforms Sqamous cell carcinoma Sqamous cell carcinoma Nordrhein-Westfalen eine der weltweit Diagnostik durch. established one of the world´s larg- Adenocarcinoma ten ist wenig effektiv. Erst die gezielte ph I (FIM) LDK378 (Alk-inhbitor) Durch molecularly defined subgroups ena- Adenocarcinoma und niedergelassenen Fachärzten in ALKtransl tients. Only the targeted treatment of Our translational approach sammenarbeit mit Krankenhäusern neueren zielgerichteten Medikamen- jährlich eine umfassende molekulare molecular diagnostics to more than bles efficient tumor control. nierte Einsatz von Chemotherapie und 1. S ci Transl. Med 5, 209ra153 (2013): The Clinical Lung Cancer Genome Project (CLCGP) and Network Genomic Medicine (NGM), A genomics-based classification of human lung tumors ph I MET-inhibitor Network Genomic Medicine we have KRAS Publications Medizin haben wir in einer engen Zu- ph I (FIM) 3rdgen EGFR-TKI (T790M) of limited efficacy in unselected pa- unknown ten. Mit dem Netzwerk Genomische desursache weltweit. Der unselektio- MET ampl, mut mut EGFR Lungenkrebs ist die häufigste Krebsto- ph I (FIM): CGM097 (p53/HDM2inh) mutationen, beim Plattenepithelkar- sowie die Entwicklung neuer Verfahren zur simultanen Diagnose mehrerer Treibermutationen. Das Studienprogramm der Lung Cancer Group Cologne ermöglicht es, jedem Patienten mit einer Treibermutation einen personalisierten Therapieansatz anzubieProf. Dr. Reinhard Büttner Prof. Dr. Jürgen Wolf Prof. Dr. Roman Thomas 17 Zielgerichtete Immunintervention beim Melanom Directing innate immunity against melanoma Das maligne Melanom hat die schlech- systems nicht nur in Immun- sondern Publications teste Prognose aller Hauttumore. In auch in Tumorzellen selbst aktivieren, Deutschland entwickeln etwa 15.000 insbesondere den Rezeptor RIG-I. Auf 1. N ature, 2014 507: 109-13: Ultraviolet-radiationinduced inflammation promotes angiotropism and metastasis in melanoma Menschen pro Jahr ein Melanom und diese Weise können Tumorzellen in Malignant melanoma is the most fatal immunity against melanoma cells. Spe- Besides exploring the biology of ma- 2.000 Menschen versterben daran. den Zelltod getrieben werden. Ge- form of skin cancer. In Germany, ap- cifically, Prof. Hartmann targets innate lignant melanoma the groups aim to Melanome sind besonders gefährlich, meinsam planen die Gruppen, diesen proximately 15,000 people develop immune sensing receptors expressed experimentally develop novel combi- da sie früh metastasieren. In den ver- Ansatz in Kombination mit anderen melanoma annually and 2,000 people in melanoma cells, such as RIG-I, and nation therapy protocols which can gangenen Jahren wurden eine Reihe neuen Therapieverfahren in translatio- die of it every year. Its particular malig- develops synthetic oligonucleotides be translated from basic science into von neuen Therapien entwickelt, die nalen Forschungsansätzen in die Klinik nancy is based on the fact that small selectively targeting these receptors. clinical trials. bestimmte Signalwege im Melanom zu bringen. tumours tend to metastasize early via unterbrechen (z. B. BRAF, NRAS oder the lymphatic vessels and the blood CKIT) oder die Effektivität von immu- stream. In the last years new therapies nologischen for melanoma have been developed verstärken (z. B. Antikörper gegen targeting specific genetic mutations in CTLA-4, PD-1) und damit das Fort- tumor cells (e.g. BRAF, NRAS or CKIT) schreiten der Erkrankung verzögern. 2. C ancer Discov, 2014: Immune-cell poor melanomas benefit from PD-1 blockade after targeted type I IFN activation 3. N ature, 2012 490, 412-6: Melanomas resist T-cell therapy through inflammation-induced reversible dedifferentiation Abwehrmechanismen and mechanisms how tumor-specific cytotoxic immune responses are Unser translationaler Ansatz regulated (e.g. CTLA-4, PD-1) which Prof. G. Hartmann, Prof. C. Mauch brought new hope for patients with and Prof. T. Tüting untersuchen Me- progressive disease. chanismen der Tumorinvasion und Tumormetastasierung sowie die Ak- Our translational approach tivierung der angeborenen und der Prof. G. Hartmann, Prof. C. Mauch and erworbenen Immunantwort gegen Prof. T. Tüting investigate mechanisms Melanomzellen. Prof. Hartmann ent- involved in tumor invasion and metastasis as well as processes governing the activation of innate and adaptive wickelt neue therapeutische Ansätze, Activation of RIG-I results in selective tumor cell death and the induction of an anti-tumor response in i­ mmune cells. Die Aktivierung von RIG-I führt in Tumorzellen zum Zelltod, während in Immunzellen eine Immunantwort gegen den Tumor induziert wird. bei denen definierte Oligonukleotide Rezeptoren des angeborenen ImmunProf. Dr. Gunther Hartmann 18 Prof. Dr. Thomas Tüting Prof. Dr. Cornelia Mauch 19 Familiärer Brust- und Eierstockkrebs: Forschung für die personalisierte Prävention Hereditary breast- and ovarian cancer: Research for a personalized prevention Das Kölner Zentrum für familiären Risiko-Prädiktion und Krebsprävention Publications Brust- und Eierstockkrebs bietet gene- nutzbar zu machen. Um diese Ziele zu tische Beratung und Unterstützung für erreichen arbeiten wir eng mit inter- 1. Nat. Genet., 2013 Apr; 45(4):371-84: Multiple independent variants at the TERT locus are associated with telomere length and risks of breast and ovarian cancer Frauen mit einem erhöhten familiären nationalen Studiengruppen zusam- Risiko für Brust- und Eierstockkrebs, men und koordinieren das Deutsche einschließlich interdisziplinäre Konsul- Konsortium für familiären Brust- und The Cologne Center of Familial Breast genetic and non-genetic risk factors national study groups and coordinate tation und präventive Maßnahmen. Eierstockkrebs, das durch die Identifi- and Ovarian Cancer provides genetic and their interactions, followed by the the German Consortium for Heredi- Trotz der Fortschritte im Verständnis zierung neuer Risikogene internatio- counselling and support for women implementation of both into personal- tary Breast- and Ovarian Cancer, which der erblichen Grundlagen des fami- nale Aufmerksamkeit erzielen konnte. with an increased familial risk for ised risk prediction and cancer preven- raised international attention due to liären Brust- und Eierstockkrebses breast and ovarian cancer, including tion programmes. To reach these goals the identification of new disease and können heute bekannte erbliche Fak- interdisciplinary consultation and ad- we are closely cooperating with inter- disease-modifying genes. toren wie z. B. Veränderungen in den equate preventive measures. Despite BRCA1/2 Genen nur einen Teil aller the progress achieved in understand- familiären Fälle erklären. Neuere Daten ing the genetic basis of familial breast deuten darauf hin, dass zusätzliche ge- and ovarian cancer, known genetic netische und nicht-genetische Kompo- risk factors such as alterations in the nenten multifaktoriell zur Erkrankung BRCA1/2 genes explain only part of beitragen und das Erkrankungsrisi- all familial cases. Recent data suggest ko in Gegenwart einer pathogenen that additional genetic and non-genet- BRCA1/2 Genmutation modulieren ic risk factors contribute to the mul- können. 2. N at. Genet., 2013 Apr; 45(4):353-61: Large-scale genotyping identifies 41 new loci associated with breast cancer risk 3. Nat. Genet., 2013 Apr; 45(4):392-8: Genome-wide association studies identify four ER negative-specific breast cancer risk loci PD Dr. rer. nat. Eric Hahnen tifactorial disease and also modulate disease risk in the presence of a clearly Unser Ziel ist es, die vielfältige Archi- pathogenic BRCA1/2 gene mutation. tektur des Brust- und Eierstockkrebses weiter aufzuschlüsseln, neue Risiko- Due to the multifaceted architecture of breast and ovarian cancer, our vision is to identify and validate novel faktoren und deren Interaktionen zu Interaction partners and function of BRCA1 and BRCA2. Mutations in genes such as ATM, CHK2, NBN also increase breast cancer risk (Meindl et al., 2013). Interaktionspartner/Funktion von BRCA1 und BRCA2. Neben BRCA1/2 erhöhen auch Mutationen z. B. in ATM, CHK2, NBN das Brustkrebsrisiko (Meindl et al., 2013). identifizieren und dieses Wissen für Patientinnen durch eine personalisierte Dr. rer. nat. Barbara Wappenschmidt 20 Prof. Dr. Rita K. Schmutzler PD Dr. Kerstin Rhiem 21 Molekulare und multimodale Bildgebung Molecular and multimodal Imaging The non-invasive methods of molecular and „hybrid“-imaging facilitate a more precise and individually tailored diagnosis. 2. Re-staging to exclude/verify recurrence of a tumor. 3. Therapy-monitoring to select an in- Die nicht nicht-invasiven Möglich- Im CIO findet Forschung zum Thema Publication keiten der molekularen Bildgebung PET/CT in vielerlei Hinsicht statt: und der sogenannten Hybrid-Bildge- 1. Bestimmung der Ausdehnung der Er- bung erlauben eine immer präzisere krankung bei Erstdiagnose (Staging). 1. L ancet, 2012; May; 379(9828):1791-9: Reducedintensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 noninferiority trial ure therapy response and to change und individuell maßgeschneiderte the therapy regime, if necessary. ­Diagnostik. tretendem Tumorgewebe (Re-Staging). 4. Development of novel PET-tracers. dividually tailored therapy, to meas- Der Begriff der molekularen Bildgebung bezieht sich auf die Mög- Molecular imaging refers to the possi- lichkeit krankhafte Veränderun- bility to measure pathological changes gen im Körper bereits in k ­ leinster Hodgkin-Lymphom / Lymphoma in the body in smallest (molecular) magnitude. This became possible with A)A) VOR Before therapy therapy VORTherapie Therapie/ /Before B) NACH Therapie / After therapy B) NACH Therapie/After therapy (molekularer) Form nachweisen zu können. Dies gelingt mit der Positron Emission Tomography (PET), ­P ositronen-Emissions-Tomographie which has a paramount sensitivity with (PET), die durch entsprechende regard to the detection of malignant Spürsubstanzen tissue. In modern hybrid PET/CT-scanners, PET is technically combined with conventional computer tomography 2. Nachweis/Ausschluss von erneut auf- („Tracer“) 3. Auswahl einer individualisiert maßgeschneiderten Tumortherapie und frühzeitige Kontrolle des Ansprechens mit der Möglichkeit das Therapieregime anzupassen. 4. Entwicklung neuer PET-Tracer. eine äußerst hohe Empfindlichkeit zum Vitales Tumorgewebe Vital tumor Kein vitales Tumorgewebe No vital tumor Nachweis von bösartig veränderten Zellen ­a ufweist. In den modernen (CT) in one instrument. This allows an „Hybrid“ PET/CT-Scannern wird die anatomically exact allocation (CT) of PET kombiniert mit der Computer- tumor-suspicious findings (PET) at high tomographie (CT) in einem Gerät patient comfort. durchgeführt. So wird bei größtmöglichem ­P atientenkomfort eine Within CIO research on PET/CT is performed in manifold ways: 1. Staging of the extent of disease at the time of first diagnosis. exakte ­anatomische ­Zuordnung (CT) PET/CT in Hodgkin lymphoma, before and after chemotherapy. Good therapy response is obvious on the basis of the decrease in activity of the mediastinal lymph node packages. PET/CT beim Hodgkin-Lymphom vor und nach Chemotherapie. Das gute Therapieansprechen ist an der Abnahme der Stoffwechselaktivität der mediastinalen Lymphknotenpakete ablesbar. der empfindlich e ­ rfassten Tumorsuspekten Veränderungen (PET) möglich. Prof. Dr. Alexander Drzezga 22 Prof. Dr. Markus Essler 23 Hoffnungsträger „Personalisierte ­Medizin“ Unser Ansatz Challenge „personalized medicine“ Our approach Das zunehmende Verständnis der Multiplex-Diagnostik auf der Basis der bauen wir das zunächst für Lungen- molekularen Grundlagen von Krebs Next Generation Sequencing Techno- krebspatienten entwickelte Netzwerk ermöglicht für immer mehr Patienten logie ermöglicht schon jetzt die Unter- Genomische Medizin sukzessive für eine spezifisch auf die genetischen suchung der Tumorproben von über weitere Tumorerkrankungen (aktuell Eigenschaften ihres Tumors zuge- 19.000 Patienten jährlich auf das Vor- Melanom, gastrointestinale Tumoren) schnittene, sogenannte personalisierte handensein von Treibermutationen. auf, um auch den Patienten im Ein- Therapie. Aktuelle Herausforderungen Bis 2015 soll diese Untersuchung al- zugsbereich des CIO Köln Bonn den Our increasing understanding of the The development of a translational intestinal cancer and breast cancer to beinhalten die Entdeckung neuer mo- len Krebspatienten im CIO Köln Bonn Zugang zu innovativen Therapien zu molecular mechanisms underlying platform for early clinical trials ena- give patients in the catchment area of lekularer Zielstrukturen (Treibermutati- angeboten werden. Parallel hierzu ermöglichen. cancer enables new personalized bles rapid evaluation of new thera- the CIO Köln Bonn access to innovative onen), die Entwicklung einer leistungs- therapies, specifically tailored to the peutic approaches in patients. The therapies. fähigen molekularen Diagnostik, die genetic characteristics of individual development of molecular multiplex- tumors. Current challenges are the diagnostics, based on next generation discovery of new molecular target sequencing technologies, allows us to Publication ser high-tech Medizin in die klinische structures (driver mutations), the de- analyse tumor samples of currently 19,000 patients yearly for the pres- agnostics, the rapid clinical evaluation ence of driver mutations. By 2015 we 1. J ournal of Clinical Oncology, Vol 15, No 15, May 2013, doi:10.1200/jco.2012.45.9867 Lessons Learned From Lung Cancer Genomics: The Emerging Concept of Individualized Diagnostics and Treatment Routineversorgung. velopment of powerful molecular diof new therapies and the implementa- want to offer these genotyping pro- Im CIO arbeiten wissenschaftliche tion of such a high-tech medicine into gram to all cancer patients within the und klinische Arbeitsgruppen Hand clinical routine. CIO Köln Bonn. Moreover, outreach in Hand. Der Aufbau einer translati- schnelle klinische Überprüfung neuer Ansätze und die Implementierung die- Unser Ansatz: structures like the Network Genomic onalen Plattform für frühe klinische Our approach: Medicine established initially for lung Studien ermöglicht die schnelle Über- Within CIO basic science and clinical cancer will be developed for further prüfung neuer Therapieansätze am Pa- groups are working closely together. cancers including melanoma, gastro- tienten. Der Aufbau einer molekularen Prof. Dr. Jürgen Wolf 24 Prof. Dr. Reinhard Büttner Prof. Dr. Michael Hallek 25 Translationale Therapieforschung beim Pankreaskarzinom Pancreatic cancer translational research Duktale Adenokarzinome des Pankre- sche Angriffsziele zu identifizieren und Publications as („Bauchspeicheldrüsenkrebs“) stel- so neue therapeutisch wirksame Subs- len die vierthäufigste krebsbedingte tanzen zu entwickeln und präklinisch 1. Clin Cancer Res., 2013 Mar 1; 19(5):1139-46: Personalized chemotherapy profiling using cancer cell lines from selectable mice Todesursache in der westlichen Welt zu testen. Pancreatic cancer is one of the most and hopefully also lead to the initiation dar. In der überwiegenden Mehrzahl dismal of human malignancies and of clinical trials of novel therapeutic der Fälle wird die Erkrankung in fort- Auf diese Weise wird eine Forschungs- represents the forth most common agents. geschrittenen Stadien diagnostiziert, plattform aufgebaut, mit deren Hilfe cause of cancer-related mortality in the die eine operative Resektion in kurati- zukünftig die für individuelle Patienten Western World. Therapeutic options ver Intention nicht mehr zulassen. Die jeweils am besten geeignete Thera- for the majority of advanced, non-re- in diesen Fällen verbleibenden palli- piestrategie gefunden und ihre Wirk- sectable cases of pancreatic cancer are ativen Therapiemöglichkeiten sind samkeit im Rahmen klinischer Studien limited and hence novel therapeutic nur begrenzt wirksam, so dass die getestet werden soll. strategies are urgently required. Entwicklung neuer Therapieansätze 2. J Biol Chem., 2012 Nov 30; 287(49):40924-37: The NAD+-dependent histone deacetylase SIRT6 promotes cytokine production and migration in pancreatic cancer cells by regulating Ca2+ responses 3. N eoplasia, 2011 Oct;13(10):923-30: Ectopic overexpression of Sonic Hedgehog (Shh) induces stromal expansion and metaplasia in the adult murine pancreas wünschenswert ist. As part of this project we aim to employ genetically engineered as well Im Rahmen unserer Arbeiten verwen- as personal low-passage xenograft den wir klinisch relevante transgene models that faithfully recapitulate key sowie Xenograft-Mausmodellsysteme, clinical features and genetic variety of welche die wichtigsten Charakteristi- human pancreatic cancers in order to ka humaner Pankreaskarzinome mög- identify novel molecular targets for lichst realistisch widerspiegeln sollen, therapeutic intervention and perform um molekular definierte therapeuti- preclinical drug testing studies. This research platform will help to guide our clinical efforts in picking the best possible treatment modality for each individual patient in the future Genetically engineered syngenic as well as xenograft mouse models of pancreatic cancer are generated and used for target discovery and preclinical evaluation of novel treatment regimens. (reproduced from Tentler J et al., Nat. Rev. Clin. Oncol. 2012) Transgene und Xenograft-Mausmodelle humaner Pankreaskarzinome werden generiert und zur Identifikation neuer therapeutischer Angriffsziele verwendet. (modifiziert aus Tentler J et al., Nat. Rev. Clin. Oncol. 2012) PD Dr. Georg Feldmann 26 27 Translationale Prostatapathologie Translational prostate pathology Das Prostatakarzinom ist der häufigs- Wir haben in den letzten Jahren um- Publication te maligne Tumor des Mannes in der fangreiche Prostatakarzinomprofile westlichen Welt. Bis heute beruht die auf verschiedenen Ebenen (mRNA, 1. Histopathology, 2012 Jan; 60(1):125-41: Diagnostic and prognostic molecular biomarkers for prostate cancer Planung der Therapie auf klinischen Epigenetik/microRNA, Proteom, Me- Prostate cancer is the most common and have made seminal contributions the PREFERE and the PROBASE trial und histologischen Parametern, ins- tabolom) erstellt und hier ganz we- malignant tumor of men in the west- in the field. Our expertise in genitou- and serves as a robust basis for further besondere dem Gleason Score; die sentliche Beiträge geleistet. Unsere Ex- ern world. Till now, therapy planning rinary histopathology, which is among molecular research. zugrundeliegende molekulare Biolo- pertise in Urogenitaler Pathologie, die rests mainly on clinical and histological the leading in europe, is beneficial to gie ist noch unverstanden. Die zwei zu den führenden in Europa gehört, parameters, particularly the Gleason several large clinical trials including wesentlichen klinischen Probleme leistet wichtige Beiträge zu mehreren score, and the underlying molecular sind a) die zuverlässige Erkennung großen klinischen Studien (einschließ- biology is only insufficienly under- insignifikanter Karzinome in frühen lich PREFERE und PROBASE) und dient stood. The two leading clinical prob- Erkrankungsstadien (denen eine The- als verlässliche Basis für die weiterfüh- rapie erspart werden kann) und b) die rende molekulare Forschung. lems are a) the reliable identification of insignificant carcinoma in early stages Ablauf PZ Prüfzentrum (that might be spared treatment), and, b) successful treatment of castrate resistant tumors in late stages. erfolgreiche Behandlung hormonrefraktärer Karzinome. Überprüft Selektionskriterien und vervollständigt die Diagnostik, veranlasst ggf. Re-Biopsie Kriterien erfüllt Kriterien nicht erfüllt Aufklärung Teilnahme nicht möglich Unsere Arbeit konzentriert sich auf die Entdeckung a) diagnostischer, prog- Präferenzentscheidung Consequently, our work focuses on the identification a) of diagnostic, prognostic and predictive biomarkers for early stages, b) therapeutic targets for late stage disease, and c) mark- Schriftliche Einwilligungserklärung Referenzpathologie Kriterien erfüllt Kriterien nicht erfüllt Teilnahme nicht möglich Erklärung des Ablaufs, Aushändigung der Studienunterlagen In recent years, we have extensively für frühe Stadien, b) therapeutischer Ziele für späte Stadien, und c) von Markern zur Verlaufskontrolle. Studientherapie Stratifikation - Zentrum - Gleason Score < 7 vs. 7a - Alter < 65 vs. 65-70 vs. > 70 J. - PSA < 6 ng/ml vs. > 6 ng/ml profiled prostate cancer on various microRNA, proteome, metabolome) M. Dietel G. Kris0ansen (Koordinator) ! Dresden G. Bare5on ! Erlangen A. Hartmann ! Rostock A. Erbersdobler RANDOMISATION ers for monitoring therapy response. biological levels (mRNA, epigenetics/ nostischer und prädiktiver Biomarker ! Berlin ! Bonn 1 Workflow of reference pathology in the PREFERE trial Ablauf der Referenzpathologie in der PREFERE-Studie Prof. Dr. Glen Kristiansen 28 29 Neue Therapieansätze beim Ovarialkarzinom: Von der Immuntherapie zur HIPEC New therapeutic approaches in ovarian cancer: From immunotherapy to HIPEC Das Ovarialkarzinom besitzt unter ritoneale Chemoperfusion (HIPEC) bei Publications ­Tumoren des weiblichen Genitaltrakts Patienten mit platinsensiblem R ­ ezidiv die höchste Mortalitätsrate und ist das durch. Hintergrund ist, dass eine 1. Int J Cancer, 2014 (accepted): Hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion for patients with recurrent ovarian cancer fünfthäufigste zum Tode führende ­lokale Applikation höhere Wirkstoff- Malignom der Frau. Um die Progno- konzentrationen erreicht, während se zu verbessern, ist die Etablierung die Hyperthermie tumorizid wirkt. Wir ­neuer Therapien unabdingbar. zeigten, daß dies sicher und machbar Ovarian cancer is the most fatal cancer One of the main obstacles in ovar- administered as hyperthermic intra- of the female genital tract, and the fifth ian cancer is the failure of the initial peritoneal chemoperfusion (HIPEC) most lethal type of cancer in women. ­therapy to prevent relapse. Since a in patients with recurrent cancer, Basierend auf der hohen Immuno- publizierten Daten ist eine Multicen- Since new treatments are needed to local administration of chemothera- and showed, the method is safe and genität des Ovarialkarzinoms ist eine terstudie zum ­adjuvanten ­Einsatz in improve survival we evaluate innovative py is rational to achieve higher drug ­feasible. Based on these soon to be Immuntherapie sinnvoll. Wir unter- Vorbereitung. therapies either based on immunologic concentrations, and hyperthermia is published results a multicentre study suchen ein Konzept, welches eine mechanisms or new routes of chemo- known to cause direct cytotoxicity, we in the adjuvant setting is underway. ­Virusinfektion imitiert und somit anti- therapeutic application. conducted a phase I trial of C ­ isplatin ist. ­ Basierend auf diesen in Kürze 2. BMC Cancer, 2012;12: 600: Mucin-1 and its relation to grade, stage and survival in ovarian carcinoma patients 3. E ur J Immunol, 2011 Oct;41(10):3028-39: Immunogenic cell death of human ovarian cancer cells induced by cytosolic poly(I:C) leads to myeloid cell maturation and activates NK cells virale Mechanismen zur Verstärkung der Immunantwort nutzt. Wir zeigten, Immunotherapy plays an important dass die Stimulation der angeborenen role since ovarian cancer has a high Immunität über die Induktion e ­ iner immunogenic potential, which can be immunogenen harnessed for therapy. Our approach zur Immunverstärkung und Überwin- is using nucleic acid agonists, which dung immunsuppressiver Mechanis- mimics a viral infection in cancer cells. men führt. Tumorzellapoptose We thereby exploit the highly effective anti-viral mechanisms of innate immunity, consequently inducing an immunogenic form of tumor cell Trotz der hohen Ansprechrate auf Epithelial antigen FRα death, enhancing proinflammatory mechanisms and overcoming antiinflammatory effects. die Primärtherapie kommt es in der überwiegenden Mehrzahl aller Fälle zu Rezidiven. Aufgrund fehlender Characterization of ovarian cancer cells. Expression of epithelial antigen and tumor-associated antigen FRα visualized by immunocytochemistry (600x). Charakterisierung von Ovarialkarzinomzellen. Expression von epithelial antigen und des Tumorantigens FRα (Immunzytochemie, 600x). Daten führten wir eine Phase I-Studie mit Cisplatin als hypertherme intrapeProf. Dr. Peter Mallmann 30 Prof. Dr. Walther Kuhn 31 Maligne Hirntumoren: Schritte in Richtung ­personalisierter Therapie Malignant brain tumors: Steps to personalized therapy Eine effektivere Behandlung von Wir wollen mit unserem Programm Publications malignen primären Hirntumoren nicht nur neue, personalisierte, Be- und Hirnmetastasen ist das große handlungsansätze definieren, son- 1. Nat Genet, 2009; 41: 899-904 Genome-wide association study identifies five susceptibility loci for glioma Ziel des Netzwerk Neuroonkologie dern auch die zugrundeliegende im CIO. Wir sind hier schon sehr genetischen Prozesse, die zur Entste- erfolgreich und leiteen die deutsch- hung von Hirntumoren und Hirnme- The improvement of therapeutic op- kinds of brain malignancies include a landweit größten molekular (nach tastasen führen oder das Ansprechen tions for malignant primary brain tu- strong translational program focusing MGMT-Status) definierten Studien auf Behandlungen bedingen, besser mors and CNS metastases is the main on molecular and imaging parameters zur Primärtherapie von Patienten verstehen. task for the neurooncology network at like MRI and PET. mit Glioblastom (CeTeG- und Glari- the CIO. Our group has already been 2. N eurosurgery, 2011; 68:1209-18: Stereotactic 125iodine brachytherapy for the treatment of singular brain metastases: closing a gap? 3. J Clin Oncol, 2011; 29:134-41: Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study us-Studie). Diese Studien haben das successful in this regard by leading Beyond defining new therapies, these Potential, die Standardtherapie für the concurrent key randomized trials approaches will also help to better Glioblastompatienten neu zu defi- (Glarius and CeTeG) for newly diag- understand the underlying genetic nieren. Für Patienten mit Hirnmeta- nosed glioblastoma (GBM) patients processes leading to primary brain stasen werden wir die Rolle lokaler with the potential to redefine the tumors and CMS metastases and to Therapien wie Chirurgie, Brachythe- standard treatment of GBM accord- better define the response of these rapie und Cyber Knife-Radiochirurgie ing to the MGMT methylation status. tumors to therapy. im multimodalen Therapiekonzept untersuchen. For patients with brain metastases, we will address the role of local treat- Alle Studien zu primären Hirntumo- ments like surgery, brachytherapy and ren und Hirnmetastasen im Netz- cyberknife radiosurgery within a mul- werk Neuroonkologie umfassen ein timodal concept. Future trials for all umfangreiches translationales Programm, welche vor allem auf molekulare und bildgebende Parameter wie MRT und PET abzielen. Prof. Dr. Roland Goldbrunner 32 Prof. Dr. Matthias Simon Prof. Dr. Ulrich Herrlinger 33 Anti-(lymph)angiogene Therapie bei malignen Tumoren des Auges Anti-(lymph)angiogenic therapies for malignant tumors of the eye Uveal melanomas, konjunktivale Unser translationales Ziel umfasst Publications ­Melanome und konjunktivale Karzi- die Etablierung neuer nicht-invasiver nome zählen zu den häufigsten und klinischer Risikoscores als auch neu- 1. Prog Retin Eye Res, 2013 May; 34:89-124: Novel anti(lymph)angiogenic treatment strategies for corneal and ocular surface diseases bösartigsten Tumoren des Auges. Eine er adjuvanter anti(lymph)angiogener wirksame Therapie zur P­ rävention oder Therapien in der klinischen Versorgung Therapie des metastasierten Uvea- und von malignen Tumoren des Auges, Uveale Melanome, conjunctival increased risk of local and systemic novel adjuvant anti(lymph)angiogen- Bindehautmalignoms ist derzeit nicht um Rezidiv-, Metastasierungs- und ­melanomas, and conjunctival carci- lymphatic spread, local recurrence ic therapies in the clinical workup of bekannt. Mortalitätsrisiko dieser Patienten zu nomas are the most common and and tumor-related death. malignant ocular tumors in order to frequently lethal malignancies of the 3. O phthalmology, 2011 Dec; 118(12): 2351-60: Prognostic significance of tumor-associated lymphangiogenesis in malignant melanomas of the conjunctiva verringern. reduce the risk of local recurrence, Unser translationaler Ansatz eye. Currently, there is no effective Our vision includes the transla- lymphatic spread, hematogenous Die Ausbildung neuer aus bereits therapy for prevention or treatment tional implementation of novel metastasis, and tumor-related death ­bestehenden Lymph- und Blutgefä- of uveal and conjunctival tumor ­non-invasive risk scores as well as in these patients. ßen (Lymph- und Hämangiogenese) ­metastases. 2. J Exp Med, 2011 May 9; 208(5): 1083-92: Thrombospondin 1 inhibits inflammatory lymphangiogenesis by CD36 ligation on monocytes gilt als ein entscheidender Risikofaktor für die Metastasierung und Our translational approach Mortalität nicht-okulärer Neoplasien. The outgrowth of new from preex- In Vorarbeiten konnten wir erstmals isting lymphatic and blood vessels das ­ Vorhandensein einer tumor-­ (lymph- and hemangiogenesis) is assoziierten Lymphangiogenese auch considered as a decisive risk factor bei malignen Tumoren der Augenober- for metastasis and mortality of non- fläche zeigen. Diese Tumor-induzierten ocular neoplasms. Recently, we could Lymphgefäße korrelieren signifikant demonstrate the presence of tumor- mit der lokalen und systemischen associated lymphangiogenesis in lymphogenen Metastasierung, dem ocular surface malignancies, to our Rezidivrisiko und der Mortalität. knowledge for the first time. These tumor-induced lymphatic vessels were significantly associated with an Conjunctival melanoma: Clinical (left) and histologic findings (middle) with immunohistochemical detection of tumor-associated lymphatic vessels. Malignes Melanom der Bindehaut: Klinisches (links) und histologisches Bild (Mitte) mit immunhistochemischer Darstellung tumorassoziierter Lymphgefäße. Prof. Dr. Claus Cursiefen 34 PD Dr. Ludwig M. Heindl 35 Moderne quantitative und funktionelle Bildgebung Modern Quantitative and Functional Imaging Die Computertomographie (CT) und Evaluierung des Therapieansprechens Publications Magnetresonanz-Tomographie (MRT) (Response) angewendet werden. Die erlauben meist eine hochaufgelöste dynamische Kontrastmittel-gestützte Darstellung von Tumoren und eine MRT (DCE-MRT) stellt hierbei eine sehr 1. Mol Imaging, 2013 Oct; 12(7): 1-11: Vessel Size Imaging (VSI) by Robust Magnetic Resonance (MR) Relaxometry: MR-VSI of Solid Tumors in Correlation with Immunohistology and Intravital Microscopy Computed Tomography (CT) and contrast-enhanced MRI (DCE-MRI) is a Bestimmung des Therapieansprechens vielversprechende Technik dar, die ide- Magnetic Resonance Imaging (MRI) very promising, non-ionizing imaging von klassischen Chemotherapien an alerweise eine Response-Beurteilung are main-stays in oncological imaging method which allows early response Hand der Größenänderung. Neue bereits in den ersten Tagen nach The- with respect to tumor detection, char- monitoring of novel molecular agents zielgerichtete molekulare Therapeuti- rapieinitiierung erlaubt. acterization, and treatment monitor- already a few days after treatment ka führen jedoch oftmals lediglich zu ing. Novel target-specific drugs induce initiation. einer Veränderung in der Tumorphy- predominantly changes in tumor vas- siologie, wie der Tumordurchblutung, culature and physiology which are not ohne messbare Größenänderung. 2. Angiogenesis, 2014 Jan; 17(1): 235-46: Noninvasive monitoring of tumor-vessel infarction by retargeted truncated tissue factor tTF-NGR using multi-modal imaging necessarily reflected in conventional size regression measurements. Hence, Unsere Motivation ist die Entwick- there is a strong need for non-invasive lung und Erforschung von modernen biomarkers which allow for an assess- quantitativen und funktionellen Bild- ment of tumor vascular functionality. gebungsmethoden, die eine sichere Bestimmung der Tumorperfusion, der Hence, our motivation focuses on the Tumorgefäßpermeabilität und des development and evaluation of mod- Tumorgefäßdurchmessers ermögli- ern quantitative and functional imag- chen. Durch die hervorragende Ver- ing methods for non-invasive determi- knüpfung von Forschung und Klinik nation of tumor perfusion, microvessel im Institut für Radiologie können permeability, and mean vessel size. diese modernen Techniken direkt in Our institutional platform allows for klinische a direct translation of these modern transferiert werden und im Patien- imaging techniques into clinical study protocols. Among others, dynamic DCE-MRI of a lung cancer demonstrating a clear reduction of the tumor perfusion as early as 1 week after novel molecular therapy. DCE-MRT eines Bronchial-Karzinoms, dass bereits 1 Woche nach zielgerichteter molekularer Therapie eine deutliche Reduktion der Tumorperfusion zeigt. Untersuchungsprotokolle ten zur verbesserten Tumorcharakterisierung (Staging) und frühzeitigen Dr. Thorsten Persigehl 36 Prof. Dr. David Maintz 37 Radionuklidtherapie der Tumorerkrankungen Cancer Radionuclide Therapy Die Radionuklidtherapie erlaubt die Substanzen gezielt an Oberflächen- Publication Therapie bösartiger Erkrankungen Bindungsstellen (Somatostatinre- mit Hilfe von speziell radioaktiv mar- zeptoren) auf den NET-Tumorzellen. 1. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014 Feb 7: Outcome of peptide receptor radionuclide therapy with 177Lu-octreotate in advanced grade 1/2 pancreatic neuroendocrine tumours kierten Substanzen, die Ihren Weg Radionuclide therapy is a targeted mo- (NET). This therapy directly targets radiolabelled microspheres which gezielt ins Tumorgewebe finden, das 2. Die selektive interne Radiothera- lecular therapy used in cancer therapy. somatostatin receptors expressed at selectively accumulate in malignant gesunde Gewebe dabei aber weitest- pie (SIRT) basiert auf der Injektion Radioactively labelled substances find the cell surface of neuroendocrine tumor tissue within the liver, aim- gehend aussparen. Anders als bei der kleiner radioaktiver Partikel (Mik- their specific way into malignant cells tumors. ing for an effective and mostly well Strahlentherapie, erfolgt die Behand- rosphären), die sich selektiv in Le- tolerated therapy of primary liver lung hierbei nicht von außen sondern bertumorgewebe anreichern. So ist tumors and liver metastases. direkt im Tumor durch die Anreiche- eine effektive und gut verträgliche rung der Therapeutika. Dadurch sind Therapie von Lebertumoren und die Radionuklidtherapieverfahren sehr Lebermetastasen möglich. while mostly sparing benign tissue. In contrast to external beam radiation, 2. Selective internal radiotherapy (SIRT) describes the injection of radiolabelled substances accumulate directly in the tumor. As a consequence radionuclide therapies are quite efficient and usually well tolerated. Radionuclide therapies require a Radionuklidtherapie [PRRT] beim neuroendokrinen Pankreas-Tumor Radionuklidtherapie [PRRT] beim neuroendokrinen Pankreas-Tumor Radionuclide therapy in a neuroendocrine tumor of the pancreas Radionuclide therapy in a neuroendocrine tumor of the pancreas A) VOR Therapie/Before therapy A) VOR Therapie / Before therapy B) NACH Therapie/After therapy B) NACH Therapie / After therapy special ward: comfortable bedrooms are available within the CIO Cologne / Bonn. Usually, discharge is possible 48 effektiv und zugleich überwiegend gut verträglich. Der stationäre Aufenthalt findet im CIO Köln Bonn in komfortablen Therapiestationen statt und kann Vitales Tumorgewebe Vital tumor tissue hours after the intravenous infusion of Kein vitales Tumorgewebe No vital tumor tissue the radiolabelled substance. im Regelfall 48 Stunden nach der Therapie wieder beendet werden. Neben der langjährig etablierten Radioiodtherapie der Schilddrüsenkrebs- In addition to established molecular erkrankungen werden im CIO Köln/ therapies such as radioiodine therapy Bonn auch neuere Radionuklidthera- in thyroid cancer, the CIO Köln Bonn pieverfahren erforscht, z. B.: performs research on innovative radio- 1. Die Peptidrezeptor-Radionuklidthe- nuclide therapy options such as: 1. Peptide receptor radionuclide therapy of neuroendocrine tumors Distinct tumor-regression as a result of PRRT in a patient with a pancreatic NET Physiological uptake in kidneys, bladder and spleen. Darstellung der deutlichen Tumorregredienz nach einer PRRT bei einem Pankreas-NET-Patienten. Physiologisch ist die kräftige Speicherung in den Nieren und der Blase und der Milz. rapie (PRRT) der neuroendokrinen Tumoren (NET). Bei diesem Verfahren binden die therapeutischen PD Dr. Samer Ezziddin 38 Prof. Dr. Matthias Schmidt 39 Palliativmedizin Luftnot und Schmerzen lindern Palliative Care Relieving pain and dyspnoea Schmerzen und Luftnot gehören zu Der Wissenstransfer zu den nichtspe- Publications den häufigsten und belastendsten zialisierten Einrichtungen und Be- Symptomen bei Tumorerkrankungen. handlern erfordert jedoch nachhaltige Die Behandlung beruht auf klinischer Implementationsmaßnahmen. Hierzu 1. P alliat Med, 2013;27(6):524-32: Episodes of breathlessness: Types and patterns - a qualitative study exploring experiences of patients with advanced diseases Erfahrung und nur wenige Patienten werden Studien sowohl auf der natio- scheinen therapierefraktär zu sein. nalen Ebene (z. B. als geplante Phase-II Pain and dyspnoea are among the of dyspnoea, clinical surveys on break- Transfer of knowledge to the non- Außerhalb der spezialisierten Ein­ Studie zur frühen Integration der Pal- most frequent and burdensome symp- through pain and electromechanical specialist setting requires structured richtungen sind die Kenntnisse in der liativversorgung bei Glioblastom) wie toms of cancer patients. Treatment is stimulation in chemotherapy-related implementation, and implementation Symptomkontrolle jedoch oft unzu- auch auf der internationalen Ebene in based on clinical experience, and only neuropathy. studies are performed both on nation- reichend. mehreren EU-geförderten Kollaborati- a small percentage of patients is re- al level (for example with a planned 3. Journal of Pain and Symptom Management, 2012 (43); 593-605: Validation of the Symptom and Problem Checklist of the German Hospice and Palliative Care Evaluation (HOPE) ven durchgeführt. fractory to symptomatic treatment. Evidence produced in surveys, clini- clinical phase II study on early integra- Die Kliniken für Palliativmedizin in However, there is a lack of knowledge cal trials and systematic reviews has tion of palliative care for glioblastoma) Bonn und Köln führen Studien zur in non-specialist settings. been integrated in Standard Opera- as well as on an international level in Therapie dieser Symptome durch, tion Procedures in the hospitals and in several EU-funded collaboratives. unter anderem eine klinische Studie The palliative medicine departments national palliative care guidelines, such zum Vergleich von verschiedenen in Cologne and Bonn are performing as national guidelines for the German Opioiden zur Linderung von Luftnot, studies on pain and dyspnea manage- Cancer Society and the German Medi- Umfragen zu Durchbruchschmerzen ment, including a clinical study com- cal Board. und die W ­ irkung von elektromechani- paring different opioids for the relief 2. Curr Opin Oncol, 2013;25(4):342-52: Early ­palliative care for patients with advanced cancer: how to make it work? scher Stimulation bei Chemotherapieinduzierter Neuropathie. Die Evidenz aus den Studien, Umfragen und Übersichtsarbeiten w ­ urde in die klinischen Standards der Krankenhäuser sowie in nationale ­ Leitlinien integriert. Prof. Dr. Lukas Radbruch 40 Prof. Dr. Raymond Voltz 41 Scientific Advisory Board (SAB) Wissenschaftlicher Beirat The Scientific Advisory Board is a council of highly distinguished experts from several countries. It is counselling the CIO since its foundation in various strategic and scientific concerns. In 2013 the emphasis was placed on the scientific development of the center by identifying the most promising research approaches. This booklet provides a quick overview of the outcome. Der wissenschaftliche Beirat steht dem CIO seit seiner Gründung in allen wichtigen strategischen und wissenschaftlichen Fragen zur Seite. 2013 lag der Arbeitsschwerpunkt auf der wissenschaftlichen Ausrichtung des Zentrums: Das CIO beriet sich mit dem hochkarätigen, international besetzten Gremium über die vielversprechendsten Forschungsansätze und ihre weitere Entwicklung. Einen kurzen Einblick in die Ergebnisse gibt diese Broschüre. Members / Mitglieder William M. Burns Verwaltungsrat / Board of Administration F. Hoffmann-La Roche Ltd Schweiz / Switzerland Prof. Dr. Nancy E. Davidson Direktorin / Director University of Pittsburgh Cancer Institute USA Prof. Dr. James Griffin Direktor / Chair Dana Faber Cancer Institute USA Prof. Dr. Adriaan Lammertsma Direktor / Head Department of Nuclear Medicine & PET Research at VU University Medical Center, Amsterdam Niederlande / Netherlands Ralf Rambach Vorstandsvorsitzender / CEO Bundesverband Deutsche Lymphom- und Leukämiehilfe Deutschland / Germany Prof. Dr. Rafael Rosell Direktor / Head Medical Oncology Department Hospital Universitari Quirón Dexeus Barcelona Spanien / Spain Dr. Christoph Straub Vorstandsvorsitzender / CEO Barmer GEK Deutschland / Germany Prof. Dr. Herbert Waldmann Direktor / Director Abteilung Chemische Biologie Max-Planck-Institut für Molekulare Physiologie Deutschland / Germany Prof. Dr. Jean-Charles Soria Medical Oncology Paris University XI Frankreich / France Participants at the SAB meeting 2013 in Cologne. Teilnehmer am SAB-Meeting 2013 in Köln. 42 43 CIO Köln Bonn Facts and figures Joint study platform with more than 200 oncological clinical trials / year. 29 interdisciplinary oncological project groups (IOPs). 44 Cologne / Köln Bonn Campus university hospital Campus der Uniklinik Campus university hospital Campus der Uniklinik CIO Köln CIO Bonn 24 Kliniken 24 hospitals 24 Kliniken 24 hospitals 13 Institute 13 institutes 2012: 16.000 Krebspatienten 16,000 cancer patients CIO Köln Bonn in Zahlen Gemeinsame Studienplattformen mit über 200 onkologischen Studien im Jahr. 11 Institute 11 institutes 2012: 11.000 Krebspatienten 11,000 cancer patients 29 Interdisziplinäre Onkologische Projektgruppen (IOPs). 45 Impressum Imprint Universitätsklinikum Köln Centrum für Integrierte Onkologie Kerpener Straße 62 50937 Köln www.uk-koeln.de Universitätsklinikum Bonn Centrum für Integrierte Onkologie Sigmund-Freud-Straße 25 53105 Bonn www.ukb.uni-bonn.de www.cio-koeln-bonn.de Gestaltung, Design MedizinFotoKöln, Uniklinik Köln Fotografie, Photography MedizinFotoKöln, Uniklinik Köln Universitätsklinikum Bonn (S. 23, 33, 37, 43) Druck, Print Druckerei der Uniklinik Köln © Februar 2014 46 Impressum Imprint Universitätsklinikum Köln Centrum für Integrierte Onkologie Kerpener Straße 62 50937 Köln www.uk-koeln.de Universitätsklinikum Bonn Centrum für Integrierte Onkologie Sigmund-Freud-Straße 25 53105 Bonn www.ukb.uni-bonn.de www.cio-koeln-bonn.de Gestaltung, Design MedizinFotoKöln, Uniklinik Köln Fotografie, Photography MedizinFotoKöln, Uniklinik Köln Universitätsklinikum Bonn (S. 23, 33, 37, 43) Druck, Print Druckerei der Uniklinik Köln © Februar 2014
