Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von Cannabinoiden bei
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Schwerpunkt Schmerz DOI 10.1007/s00482-015-0089-y © Deutsche Schmerzgesellschaft e.V. Published by Springer-Verlag Berlin Heidelberg - all rights reserved 2016 F. Petzke1 · E.K. Enax-Krumova2 · W. Häuser3,4 1 Schmerz-Tagesklinik und -Ambulanz, Klinik für Anästhesiologie, Universitätsmedizin Göttingen, Göttingen, Deutschland 2 Neurologische Klinik, Berufsgenossenschaftliches Universitätsklinikum Bergmannsheil GmbH, Ruhr-Universität Bochum, Bochum, Deutschland 3 Innere Medizin I, Klinikum Saarbrücken GmbH, Saarbrücken, Deutschland 4 Klinik und Poliklinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie, Technische Universität München, München, Deutschland Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von Cannabinoiden bei neuropathischen Schmerzsyndromen Eine systematische Übersichtsarbeit von randomisierten, kontrollierten Studien Neuropathischer Schmerz wurde von der Special Interest Group der International Association for the Study of Pain (IASP) als Schmerz definiert, der als direkte Folge einer Verletzung oder Erkrankung des somatosensorischen Systems entsteht („pain caused by a lesion or disease of the somatosensory nervous system“), und in die IASP Taxonomy übernommen [1, 2]. Neuropathischer Schmerz kann einerseits als zentral (Schaden des Gehirns oder des Rückenmarks) oder peripher (Schaden eines peripheren Nervs, eines Plexus, eines Hinterwurzelganglions, einer Nervenwurzel) klassifiziert werden, andererseits nach seiner Ätiologie eingeteilt werden: ischämischer oder hämorrhagischer Schlaganfall, Entzündung, neurotoxisch, neurodegenerativ, paraneoplastisch, metabolisch, vitaminmangelund malignombedingt [3]. Grundsätzlich ist neuropathischer Schmerz die Konsequenz einer mal­ adaptiven Antwort des Nervensystems auf zahlreiche potenzielle Schadensmechanismen. Er ist gekennzeichnet durch Schmerzen in Abwesenheit von noxischen Stimuli und kann spontan (kontinuierlich oder paroxysmal) oder durch äußere Reize (z. B. Berührung) aus- gelöst werden. Neuropathischer Schmerz ist assoziiert mit typischen klinischen Befunden wie sensorischen Defiziten („loss of function“: z. B. Taubheit) und/ oder einer übersteigerten Wahrnehmung sensorischer Reize („gain of function“: z. B. Allodynie). Die Symptommuster können sich zwischen einzelnen Krankheiten und Patienten mit derselben Krankheit unterscheiden, vielleicht als Folge unterschiedlicher Schmerzmechanismen [4]. Eine systematische Übersicht von epidemiologischen Studien über die Prävalenz neuropathischer Schmerzen kam entsprechend dieser verschiedenen Sichtweisen zu folgenden Ergebnissen. Die Prävalenz von chronischen Schmerzen mit neuropathischen Charakteristika liegt zwischen 6,9 und 10 %. Bei spezifischen Erkrankungen kommen neuropathische Schmerzen ebenfalls mit großer Variabilität vor, z. B. bei der postherpetischen Neuralgie mit 3,9– 42,0 Fällen/100.000 Personenjahre, bei der Trigeminusneuralgie mit 12,6– 28,9 Fällen/100.000 Personenjahre und bei der schmerzhaften diabetischen peripheren Neuropathie mit 15,3– 72,3 Fällen/100.000 Personenjahre [5]. Aktuelle Leitlinien zum neuropathi­ schen Schmerz empfehlen übereinstimmend spezielle Antidepressiva und Antikonvulsiva zur Behandlung [6, 7]. Der Anteil der Patienten, die eine substanzielle Schmerzreduktion (≥ 50 %) mit diesen Medikamenten angeben, liegt bei 10–25 % über Placebo mit einer „number needed to treat for an additional beneficial outcome“ (NNTB) zwischen 4 und 10 [6]. Daher besteht die Notwendigkeit, die Wirksamkeit anderer medikamentöser Therapieoptionen, z. B. von Cannabisprodukten, bei chronischen neuropathischen Schmerzen zu überprüfen. Derzeit können in Deutschland drei Cannabisprodukte per Betäubungsmittelrezept verschrieben werden: Dronabinol [teilsynthetisch produziertes Tetrahydrocannabinol (THC)], Nabilon (vollsynthetisch hergestelltes THC) und eine Kombination von THC und Cannabidiol (CBD; Nabiximols) als oromukosales Spray. Zudem besteht die Möglichkeit einer Ausnahmeerlaubnis durch das Bundesinstitut für Arzneimittel zur Verwendung von Cannabisblüten aus der Apotheke. Zugelassen und von den Krankenkassen erstattet wird in DeutschDer Schmerz 1 Schwerpunkt Tab. 1 Suchstrategie in PubMed Suchbegriff #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 #10 #11 #12 #13 #14 #15 #16 #17 #18 #19 #20 #21 #22 #23 #24 #25 #26 #27 #28 #29 #30 2 Cannabis (cannabis* or hash* or hemp or marijuana or marihuana or ganka or bhang).tw Dronabinol (dronabinol or marinol or nabilone or cesamet or dexanabinol or tetrahydrocannabinol or sativex or „HU 211“).tw. or/#1-#4 Exp Neuralgia (pain* or neuralgia or neuropathic).tw. #6 or #7 #5 and #8 Cannabis (cannabis* or hash* or hemp or marijuana or marihuana or ganka or bhang).tw. Dronabinol (dronabinol or marinol or nabilone or cesamet or dexanabinol or tetrahydrocannabinol or sativex or „HU 211“).tw. or/#10-#13 Exp Neuralgia (pain* or neuralgia).tw. #15 or #16 #14 and #17 Randomized controlled trial.pt. Controlled clinical trial. pt. Randomized.ab. Placebo.ab. Drug therapy.fs. Randomly.ab. Trial.ab. Groups.ab. 19 or 20 or 21 or 22 or 23 or 24 or 25 or 26 Exp animals/not humans.sh. #27 not #28 #18 and #29 Der Schmerz Anzahl Treffer 7059 34.797 6000 5499 38.524 14.819 458.903 463.342 1866 7059 34.797 6000 5499 38.524 14.819 454.796 459.269 1856 410.003 91.564 302.311 157.143 1.832.838 213.960 314.470 1.350.568 3.455.093 4.111.231 2.945.405 744 land bisher nur die Mischung von THC und CBD als oromukosales Spray zur Behandlung der Spastik bei multipler Sklerose (MS). In der Regel übernehmen die Krankenkassen die Kosten für Cannabisprodukte außerhalb dieser Zulassung bisher nicht. Die Bundesregierung plant, den Gebrauch von Cannabinoiden bei bestimmten medizinischen Indikationen zu erleichtern. Ein Referentenentwurf der Bundesregierung schlägt die Einrichtung einer staatlichen Stelle, die den Anbau und Handel von Cannabis (Medizinalhanf) zur Schmerztherapie überwachen soll („Cannabisagentur“), vor [8]. Bei welchen chronischen Schmerzsyndromen Cannabisprodukte in Zukunft in Deutschland verwendet werden können, ist noch nicht geklärt. Cannabisprodukte werden von einer kanadischen Leitlinie als eine Therapieoption bei chronischen neuropathi­schen Schmerzen genannt [9], eine ameri­ kanische Leitlinie sieht eine Indikation für zentrale Schmerzen und Spastik bei MS [10]. Aktuelle systematische Übersichtsarbeiten kamen jedoch zu unterschiedlichen Ergebnissen bezüglich der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von Cannabisprodukten bei chronischen neuropathischen Schmerzsyndromen [6, 10–14]. Dies erklärt sich vermutlich in erster Linie durch die unterschiedlichen Einschlusskriterien der berücksichtigten Studien (. Tab. 8) oder durch den Fokus auf Spastik und Schmerz [10]. In Anbetracht der Diskussionen um den Einsatz von Cannabisprodukten zu medizinischen Zwecken ist das Ziel dieser systematischen Übersichtsarbeit, die vorhandene Evidenz für die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von Cannabinoiden im Vergleich zu Placebo oder etablierten Therapien bei Patienten aller Altersklassen mit neuropathischen Schmerzsyndromen zusammenzufassen. Von besonderem Interesse sind die Datenlage zur Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von Medizinalhanf im Vergleich zu Placebo, etablierten Therapien oder (teil-)synthetisch hergestellten Cannabinoiden sowie die Ursachen für die unterschiedlichen Ergebnisse der aktuellen systematischen Übersichtsarbeiten zu diesem Thema. Methoden Diese Übersichtsarbeit wurde gemäß dem Preferred-Reporting-Items-forSystematic-Reviews-and-Meta-Analy­ ses(PRISMA)-Statement [15], den IMMPACT-Empfehlungen [16] und nach den Empfehlungen der Cochrane Collaboration [17] durchgeführt. Datenbanken und Suchstrategie Es wurde eine systematische Suche in den Datenbanken Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) und PubMed bis November 2015 durchgeführt. Die Suchstrategie für PubMed ist in . Tab. 1 dargestellt. Weiterhin wurde auf Clinicaltrials.gov nach noch nicht veröffentlichten Studienergebnissen gesucht. Die Treffer wurden mit der Literaturliste von aktuellen systematischen Übersichtsarbeiten [6, 10– 14] sowie mit der Datenbank der International Association for Cannabinoid Medicines (IACM; [18]) abgeglichen. Weiterhin wurden die Literaturlisten der gefundenen Originalarbeiten manuell überprüft. Die Literatursuche wurde von 2 Auto­ ren (FP; WH) unabhängig durchgeführt. Die Suchergebnisse wurden auf der Grundlage von Titeln, Abstracts und teilweise Volltextanalysen unter Verwendung definierter Ein- und Ausschlusskriterien (Filter) für die Verwendbarkeit für die Metaanalysen von randomisierten, kontrollierten Studien [„randomized controlled trials“ (RCT)] analysiert. Filter 1 schloss Suchergebnisse bei folgenden Kriterien aus: Fragestellung nicht untersucht; keine kontrollierte Studie; Tierstudien; keine vollständige Publikation (z. B. Abstract); Fallberichte; Leserbriefe; Doppelpublikation; erkennbare Verletzung der Ein- und Ausschlusskriterien im Abstract. Die verbleibenden Studien wurden im Volltext bestellt. Filter 2 bedeutete den „Ein- und Ausschluss aufgrund der Kriterien des Filters 1 nach Lektüre der Volltexte“. Zusammenfassung · Abstract Schmerz DOI 10.1007/s00482-015-0089-y © Deutsche Schmerzgesellschaft e.V. Published by Springer-Verlag Berlin Heidelberg - all rights reserved 2016 F. Petzke · E.K. Enax-Krumova · W. Häuser Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von Cannabinoiden bei neuropathischen Schmerzsyndromen. Eine systematische Übersichtsarbeit von randomisierten, kontrollierten Studien Zusammenfassung Hintergrund. Die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von Cannabisprodukten in der Behandlung neuropathischer Schmerzsyndrome wurde in aktuellen Übersichtsarbeiten unterschiedlich eingeschätzt. Material und Methoden. Eine systematische Literatursuche bis November 2015 wurde in den Datenbanken Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), PubMed und Clinicaltrials.gov durchgeführt. Gesucht wurde nach randomisierten, kontrollierten Studien (RCT) mit einer Studiendauer von ≥ 2 Wochen und einer Studienteilnehmerzahl von mindestens n = 9 pro Studienarm mit Medizinalhanf und/oder (halb-) synthetischen Cannabinoiden im Vergleich zu Placebo oder einem anderen aktiven Medikament bei chronischen neuropathischen Schmerzsyndromen. Klinische Endpunkte der Analyse waren Wirksamkeit (≥ 30 %ige bzw. 50 %ige Schmerzreduktion, durchschnittliche Schmerzintensität, globale Besserung, gesundheitsbezogene Lebensqualität), Verträglichkeit (Abbruchrate wegen Nebenwirkungen; zentralnervöse und psychiatrische Nebenwirkungen) und Sicherheit (schwerwiegende Nebenwirkungen). Mithilfe eines Random-effectsModells wurde für kategoriale Daten die absolute Risikodifferenz (RD) und für kontinuierliche Variablen die standardisierte Mittelwert- differenz (SMD) berechnet. Die methodische Qualität der RCT wurde mit dem Cochrane Risk of Bias Tool evaluiert. Ergebnisse. Wir schlossen 15 RCT und 1619 Teilnehmer ein. Die Studiendauer lag zwischen 2 und 15 Wochen. Zehn Studien verwendeten ein pflanzenbasiertes Spray aus Tetrahydrocannabinol/Cannabidiol, 3 Studien ein synthetisches Cannabinoid (2-mal Nabilon, 1-mal Dronabinol) und 2 Studien Medizinalhanf. Die 13 Studien mit parallelem bzw. Cross-over-Design ergaben folgende Ergebnisse [mit 95 %-Konfidenzintervall (KI)]: Cannabinoide waren Placebo in der Reduktion der Schmerzintensität mit einer SMD von − 0,10 (95 %-KI: − 0,20– − 0,00; p = 0,05; 13 Studien mit 1565 Teilnehmern), in der Häufigkeit einer ≥ 30 %igen Schmerzreduktion mit einer RD von 0,10 [95 %-KI: 0,03–0,16; p = 0,004; 9 Studien mit 1346 Teilnehmern; „number needed to treat for additional benefit“ (NNTB): 14; 95 %-KI: 8–45] und in der Häufigkeit einer starken oder sehr starken globalen Verbesserung mit einer RD von 0,09 (95 %-KI: 0,01–0,17; p = 0,02; 7 Studien mit 1092 Teilnehmern; NNTB: 15; 95 %-KI: 8–58) überlegen. Es fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Cannabinoiden und Placebo in der Häufigkeit einer ≥ 50 %igen Schmerzreduktion, in der Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und in der Häufigkeit schwerer Nebenwirkungen. Patienten unter Cannabinoiden brachen die Therapie häufiger wegen Nebenwirkungen ab [RD: 0,04; 95 %-KI: 0,01–0,07; p = 0,009; 11 Studien mit 1574 Teilnehmern; „number needed to treat for additional harm“ (NNTH): 19; 95 %-KI: 13–37)], berichteten häufiger zentralnervöse Nebenwirkungen (RD: 0,38; 95 %-KI: 0,18–0,58; p = 0,0003; 9 Studien mit 1304 Teilnehmern; NNTH: 3; 95 %-KI: 2–4) und ebenso psychiatrische Nebenwirkungen (RD: 0,11; 95 %-KI: 0,06–0,16; p < 0,0001; 9 Studien mit 1304 Teilnehmern; NNTH: 8; 95 %-KI: 7–12). Schlussfolgerungen. Cannabinoide waren Placebo in der Wirksamkeit geringfügig überlegen, in ihrer Verträglichkeit aber unterlegen. Hinsichtlich der Sicherheit im Studienzeitraum ergab sich kein Unterschied. Bei ausgewählten Patienten mit neuropathischen Schmerzen können Cannabinoide für eine kurz- und mittelfristige Therapie mit Cannabinoiden bei nicht ausreichendem Effekt von Erst- und Zweitlinientherapien in Betracht gezogen werden. Schlüsselwörter Cannabis · Tetrahydrocannabinol · Cannabidiol · Nabilon · Dronabinol Efficacy, tolerability and safety of cannabinoids for chronic neuropathic pain. A systematic review of randomized controlled studies Abstract Background. Recently published systematic reviews came to different conclusions with respect to the efficacy, tolerability and safety of cannabinoids for treatment of chronic neuropathic pain. Material and methods. A systematic search of the literature was carried out in MEDLINE, the Cochrane central register of controlled trials (CENTRAL) and clinicaltrials.gov up until November 2015. We included double-blind randomized placebo-controlled studies (RCT) of at least 2 weeks duration and with at least 9 patients per treatment arm comparing medicinal cannabis, plant-based or synthetic cannabinoids with placebo or any other active drug treatment in patients with chronic neuropathic pain. Clinical endpoints of the analyses were efficacy (more than 30 % or 50 % reduction of pain, average pain inten- sity, global improvement and health-related quality of life), tolerability (drop-out rate due to side effects, central nervous system and psychiatric side effects) and safety (severe side effects). Using a random effects model absolute risk differences (RD) were calculated for categorical data and standardized mean differences (SMD) for continuous variables. The methodological quality of RCTs was rated by the Cochrane risk of bias tool. Results. We included 15 RCTs with 1619 participants. Study duration ranged between 2 and 15 weeks. Of the studies 10 used a plantderived oromucosal spray with tetrahydrocannabinol/cannabidiol, 3 studies used a synthetic cannabinoid (2 with nabilone and 1 with dronabinol) and 2 studies used medicinal cannabis. The 13 studies with parallel or cross-over design yielded the fol- lowing results with 95 % confidence intervals (CI): cannabinoids were superior to placebo in the reduction of mean pain intensity with SMD − 0.10 (95 % CI − 0.20– − 0.00, p = 0.05, 13 studies with 1565 participants), in the frequency of at least a 30 % reduction in pain with an RD of 0.10 [95 % CI 0.03– 0.16, p = 0.004, 9 studies with 1346 participants, number needed to treat for additional benefit (NNTB) 14, 95 % CI 8–45] and in the frequency of a large or very large global improvement with an RD of 0.09 (95 % CI 0.01– 0.17, p = 0.009, 7 studies with 1092 participants). There were no statistically significant differences between cannabinoids and placebo in the frequency of at least a 50 % reduction in pain, in improvement of healthrelated quality of life and in the frequency of serious adverse events. Patients treat- Der Schmerz 3 Schwerpunkt ed with cannabinoids dropped out more frequently due to adverse events with an RD of 0.04 [95 % CI 0.01–0.07, p = 0.009, 11 studies with 1572 participants, number needed to treat for additional harm (NNTH) 19, 95 % CI 13–37], reported central nervous system side effects more frequently with an RD of 0.38 (95 % CI 0.18–0.58, p = 0.0003, 9 studies with 1304 participants, NNTH 3, 95 % CI 2–4) Ein- und Ausschlusskriterien Arten von Studien Die Ein- und Ausschlusskriterien glie­ derten sich wie folgt: Einschlusskriterien: 55Randomisierte oder quasirandomisierte, kontrollierte Studien mit therapeutischer Zielsetzung und einer Dauer von ≥2 Wochen (Aufdosierung und Erhaltungsphase bei Parallel- und Cross-over-Design; „double blind withdrawal phase“ für Enriched-enrolment-randomizedwithdrawal(EERW)-Design; bei Cross-over-Studien Summe der Behandlungstage pro Medikament im Falle von mehreren Behandlungsepisoden) 55Studienveröffentlichung in einer Zeitschrift mit Peer-review-Verfahren 55Studien mit einem Parallel-, Crossover- und EERW-Design 55Studien mit Cross-over-Design wurden nur eingeschlossen, wenn zzdie Daten der beiden Behandlungsperioden getrennt berichtet wurden oder zzstatistische Tests durchgeführt wurden, die keinen Hinweis auf einen signifikanten Carry-overEffekt zeigten, oder zzstatistische Anpassungen im Falle eines signifikanten Carry-overEffekts durchgeführt wurden oder zzandere Maßnahmen beschrieben wurden, um einen Carry-overEffekt zu vermeiden. 55Studien, die mindestens eines der unten aufgeführten Ergebnismaße für Wirksamkeit und mindestens eines für Verträglichkeit/Sicherheit berichteten 55Je Studienarm mindestens 9 Patienten 4 Der Schmerz and psychiatric side effects with an RD of 0.11 (95 % CI 0.06–0.16, p < 0.0001, 9 studies with 1304 participants, NNTH 8, 95 % CI 7–12). Conclusion. Cannabinoids were marginally superior to placebo in terms of efficacy and inferior in terms of tolerability. Cannabinoids and placebo did not differ in terms of safety during the study period. Short-term and intermediate-term therapy with cannabinoids Ausschlusskriterien: 55Studien, die nur als Abstracts oder Poster publiziert waren 55Studien, deren primäres Ziel die Überprüfung der Wirksamkeit von Cannabinoiden als Bedarfsmedikation war Teilnehmer Entsprechend den Studien schlossen wir Patienten mit folgenden chronischen neuropathischen Schmerzsyndromen ein: 55Zentraler neuropathischer Schmerz (z. B. nach Schlaganfall, MS) 55Komplexes regionales Schmerzsyndrom (CRPS) Typ II 55Human-immunodeficiencyvirus(HIV)-assoziierte periphere Neuropathie 55Schmerzhafte diabetische Polyneuropathie 55Polyneuropathie anderer Ätiologie, z. B. toxisch (Alkohol, Zytostatika) 55Phantomschmerz 55Postherpetische Neuralgie 55Postoperativer oder traumatischer neuropathischer Schmerz (peripherer Nervenschaden; Plexusschädigung) 55Rückenmarksverletzung 55Trigeminusneuralgie Studien, in denen zwar chronischer Schmerz bei neurologischen Erkrankungen mit erhoben wurde, aber nicht explizit festgelegt wurde, dass der Schmerz neuropathisch war, wurden ausgeschlossen. Studien mit „mixed pain“ [19] wurden ausgeschlossen, da 55das Konzept derzeit weder international akzeptiert noch validiert ist und 55der Fokus der Übersichtsarbeit auf neuropathischen Schmerzen lag. can be considered in selected patients with chronic neuropathic pain after failure of firstline and second-line therapies. Keywords Cannabis · Tetrahydrocannabinol · Cannabidiol · Nabilone · Dronabinol Interventionen Wir schlossen Studien ein, in denen inhalierter oder mit der Nahrung aufgenommener pflanzlicher Cannabis bzw. Marihuana (sog. Medizinalhanf), teilsynthetisch (aus Cannabispflanze extrahiert und chemisch aufbereitet) oder vollsynthetisch hergestellte und oral oder nasal zugeführte Cannabinoide (z. B. CBD, Dronabinol, Nabilon) mit Placebo oder einem anderen aktiven Medikament verglichen wurden. Datenextraktion und -eingabe Die Autoren extrahierten in 2 Paaren (FP, EK; FP, WH) Daten zu Ein- und Ausschlusskriterien der Studien, Teilnehmermerkmalen, Interventionsgruppen, Interventionen, zum Studienland und zur Studienfinanzierung. Waren die Daten nicht in einem für die Datenextraktion geeigneten Format verfügbar, verzichteten wir auf eine Anfrage bei den Studienautoren zur Klärung des Problems. Die Dateneingabe in die statistische Software erfolgte durch einen Autor (WH) und wurde durch einen anderen (FP) überprüft. Bei Meinungsverschiedenheiten wurde im Gespräch eine Einigung herbeigeführt. Umgang mit fehlenden Daten Wenn sowohl Baseline-observationcarried-forward(BOCF)- als auch Lastobservation-carried-forward(LOCF)Daten für eine Intention-to-treat(ITT)Analyse angeführt waren, gaben wir den BOCF-Daten den Vorzug. Fehlten Mittelwerte (MW) oder Standardabweichungen (SD), berechneten wir sie aus den tWerten, Konfidenzintervallen (KI) oder Standardfehlern, soweit diese im Beitrag angegeben waren. Ließen sich fehlende SD nicht aus diesen Werten ermitteln, Tab. 2 Ausgeschlossene Studien mit Ausschlussgrund nach Lektüre des vollständigen Texts Studiea Abrams 2007 [A16] Corey-Bloom 2012 [A17] Art des Cannabinoids Cannabiszigaretten Cannabiszigaretten Anzahl der Patienten; behandelte Krankheit 55 Patienten mit HIV-assoziierter Neuropathie 30 Patienten mit MS Karst 2003 [A18] Synthetisches CT3 Notcutt 2004 [A19] THC vs. CBD vs. THC/CBD 21 Patienten mit zentralem und peripherem neuropathischem Schmerz 34 „N-of-1 trials“ Novotna 2011 [A20] THC/CBD-Mundspray Turcotte 2015 [A21] Wade 2003 [A22] Nabilon THC vs. CBD vs. THC/CBD Wade 2004 [A23] THC/CBD-Mundspray Wilsey 2008 [A24] Cannabiszigaretten Wilsey 2013 [A25] Vaporisierter Cannabis Wissel 2006 [A26] Nabilon Zajicek 2003 [A27] Orales Cannabisextrakt (THC) 38 Patienten mit zentralem und peripherem neuropathischem Schmerz 39 Patienten mit zentralem und peripherem neuropathischem Schmerz 11 Patienten mit MS und Erkrankung des oberen Motoneurons 667 Patienten mit MS Zajicek 2012 [A28] Orales Cannabisextrakt (THC) 275 Patienten mit MS 572 Patienten mit MS und therapierefraktärer Spastik 15 Patienten mit neuropathischem Schmerz bei MS 20 Patienten mit zentralem und peripherem neuropathischem Schmerz 160 Patienten mit Schmerz bei MS Grund Behandlungsperiode von nur 5 Tagen Keine explizite Diagnose neuropathischer Schmerzen Daten der Ergebnismaße der Wirksamkeit nicht für Metaanalyse geeignet 2 Patienten ohne neuropathischen Schmerz Keine explizite Diagnose neuropathischer Schmerzen n < 9 pro Behandlungsarm Nur 13/20 mit Schmerz; keine explizite Diagnose neuropathischer Schmerzen Keine explizite Diagnose neuropathischer Schmerzen Studiendauer < 1 Woche Studiendauer < 1 Woche Keine explizite Diagnose neuropathischer Schmerzen Keine explizite Diagnose neuropathischer Schmerzen Keine explizite Diagnose neuropathischer Schmerzen CBD Cannabidiol; HIV „human immunodeficiency virus“; MS multiple Sklerose; THC Tetrahydrocannabinol. aQuellenangaben s. . Infobox 2. wurde die Studie von der entsprechenden Analyse ausgeschlossen. Wenn Schmerzreduktionsraten von ≥ 30 bzw. ≥ 50 % nicht berichtet wurden, wurden sie – falls MW und SD der Schmerzintensität bei Baseline und Ende der Therapie berichtet waren – mithilfe einer validierten Imputationsmethode berechnet [20]. Als Signifikanzniveau wurde ein p-Wert ≤ 0,05 festgesetzt. Ergebnismaße Folgende Ergebnismaße für Wirksamkeit und Risiken wurden gewählt [21]: Wirksamkeit 1. Anzahl der Patienten mit einer ≥ 50 %igen Schmerzreduktion 2. Anzahl der Patienten mit einer ≥ 30 %igen Schmerzreduktion 3. Durchschnittliche Schmerzintensität. Wir beschlossen post hoc, falls sowohl die allgemeine Schmerzintensität als auch gezielt die Intensität neuropathischer Schmerzen berichtet wurde, die allgemeine Schmerzintensität zu wählen, da neuropathische Schmerzscores nur von einem Teil der Studien verwendet wurden. 4. Allgemeine Besserung (Zahl der Patienten, die eine globale starke oder sehr starke Besserung angaben) 5. Gesundheitsbezogene Lebensqualität. Wir beschlossen post hoc folgende Reihenfolge der Auswahl, falls mehr als ein Lebensqualitätsscore verwendet wurde: EuroQoL-5D, Gesamtgesundheitszustand, visuelle Analogskala (VAS) 100 > EuroQoL5D-Score; EuroQoL-5D > SF-36; SF36, körperlicher Summenwert > SF36, körperliche Funktionsfähigkeit > SF-36, mentaler Summenwert; SF-36 > Pain Disability Index. Verträglichkeit 1. Anzahl der Patienten, welche die Studie wegen Nebenwirkungen abbrachen 2. Anzahl der Patienten mit zentralnervösen Nebenwirkungen, nach Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA; [22]). 3. Anzahl der Patienten mit psychiatrischen Nebenwirkungen (nach MedDRA; [22]) Sicherheit 1. Anzahl der Patienten mit (schwerwiegenden) Nebenwirkungen inklusive Anzahl verstorbener Patienten Datensynthese Die quantitative Datensynthese erfolgte mit der Software RevMan [23]. Als Effektmaße wurden absolute Risikodifferenzen (RD) für dichotome Variablen und standardisierte Mittelwertdifferenzen (SMD) für kontinuierliche Variablen gewählt, die mittels eines Random-effects-Modells (Methode der inversen Varianz) berechnet wurden. Die 95 %-KI für die Effektmaße wurden Der Schmerz 5 Schwerpunkt Sensitivitätsanalyse MEDLINE (n=99) Eingeschlossen Weitere Treffer aus systematischen Übersichten (n=39) Wir planten Sensitivitätsanalysen durch Ausschluss von Studien, in denen wir MW und/oder SD aus Abbildungen extrahierten. Doppelte Treffer ausgeschlossen (n=57) Ergebnisse Literatursuche Anhand der Zusammenfassung ausgeschlossen (n=104) Zusammenfassungen geprüft (n=132) Eignung Screening Suche Treffer durch Suche in den Datenbanken (n=150), davon Ausschluss (n=13) Volltexte auf Eignung geprüft (n=28) Eingeschlossene Studien für die qualitative Analyse (n=15) • Therapiedauer < 2 Wochen (n=3) • Patienten mit (möglichen) nozizeptiven Schmerzen eingeschlossen (n=8) • Ergebnisdarstellung nicht für Metaanalyse verwertbar (n=1) • <10 Patienten pro Studienarm (n=1) Eingeschlossene Studien für die quantitative Analyse (n=15) Abb. 1 8 Studienflussdiagramm berechnet. Der Grenzwert für einen relevanten Nutzen bzw. Schaden wurde durch eine NNTB bzw. „number needed to treat for additional harm“ (NNTH) < 10 festgesetzt [24]. Die Einteilung der Effektstärken der SMD erfolgte nach Cohen: 0–0,2: nicht substanziell; 0,2–0,5: gering; 0,5–0,8: mäßig; > 0,8: stark [25]. Ein minimal bedeutsamer Unterschied („minimal important difference“) wurde bei einer SMD ≥ 0,2 angenommen [26]. Die Heterogenität der gepoolten Effektstärken wurde an Hand der I2-Statistik bestimmt; I2 > 50 % wurde als substanzielle Heterogenität bewertet [17]. Die Qualität der Evidenz wurde nach dem Cochrane Risk of Bias Table bestimmt [17, 27]. Die Qualität der Evidenz wurde wie folgt eingeteilt: hoch: geringes Risiko einer Verzerrung in 6–8 Kriterien; mäßig: geringes Risiko einer Verzerrung in 3–5 Kriterien; niedrig: geringes Risiko einer Verzerrung in 0–2 Kriterien [27]. 6 Der Schmerz Einschätzung des Publikationsbias Ein Publikationsbias wurde nach folgender Methode bestimmt: Anzahl der unpublizierten Daten mit einem Nulleffekt, die notwendig sind, um eine klinisch irrelevante NNT von ≥ 10 zu erzielen [24]. Subgruppenanalyse Wir planten folgende Subgruppenanalysen: einzelne neuropathische Schmerzsyndrome (z. B. schmerzhafte periphere diabetische Polyneuropathie; postherpetische Neuralgie, MS); synthetische vs. teilsynthetische Cannabinoide vs. Medizinalhanf; industriell (pharma­ zeutische Firma) vs. öffentlich gespon­ serte Studien. . Abb. 1 gibt den Studienfluss der Literaturanalyse wieder. Wir schlossen 13 Studien mit 1927 Patienten nach Lektüre der Volltexte aus. Ausschlussgrund war bei 3 Studien die kurze Studiendauer. Acht Studien mit MSPatienten wurden ausgeschlossen, da das Einschlusskriterium nicht der neuropathische Schmerz, sondern eine MSassoziierte Spastik war. Schmerz wurde in den Studien lediglich als sekundäres Ergebnismaß berichtet. Die Studien stellten nicht explizit fest, dass es sich um neuropathische Schmerzen handelte, auch war neuropathischer Schmerz kein Einschlusskriterium. Eine Studie wurde wegen geringer Teilnehmerzahl ausgeschlossen, eine Studie wegen nicht für die Metaanalyse verwertbarer Endpunkte (. Tab. 2). Wir schlossen 15 Studien (. Infobox 1) mit 1619 Patienten ein. Quellenangaben zu den ausgeschlossenen Studien finden sich in . Infobox 2. Eigenschaften der eingeschlossenen Studien Studiendesign Vier Studien hatten ein Cross-over-, 10 Studien ein Parallel- und eine Studie ein EERW-Design. Eine Studie mit einem Paralleldesign schloss eine EERWPhase an. Sieben Studien hatten eine Dauer < 4 Wochen, 6 eine Dauer von 4–12 Wochen und 2 eine Dauer von 12–24 Wochen. Acht Studien wurden in Europa, 4 in Nordamerika und 3 auf mehreren Kontinenten durchgeführt. Neun Studien wurden vom Hersteller des Cannabisprodukts und 6 Studien von öffentlichen Trägern gefördert (. Tab. 3). Tab. 3 Charakteristika der in die Metaanalyse eingeschlossenen Studien Referenza Land der Studie/ Sponsoring Zahl der Patienten Studiendesign Berman 2004 [A1] Großbritannien/ durch Industrie gesponsert 48 Patienten Cross-over, je 2 Wochen, mit 2-wöchiger Auswaschphase Ellis 2009 [A2] USA/öffentlich gesponsert 34 Patienten Cross-over, je 2 Wochen, mit 2-wöchiger Auswaschphase Neuropathischer Schmerz bei HIV, Diagnose durch Neurologen und Total Neuropathy Score Frank 2008 [A3] Großbritannien/ durch Industrie gesponsert Cross-over, je 6 Wochen, mit 2-wöchiger Auswaschphase Langford 2013 [A4] Großbritannien, Tschechische Republik, Kanada, Spanien, Frankreich/durch Industrie gesponsert Großbritannien, Tschechische Republik, Kanada, Spanien, Frankreich/durch Industrie gesponsert 48 Patienten mit Cannabinoid, dann Dihydrocodein; 48 Patienten mit Dihydrocodein, dann Cannabinoid 167 Patienten mit Cannabinoid; 172 Patienten mit Placebo Zentrale und periphere Neuropathie verschiedener Ätiologie, definierte diagnostische Kriterien für neuropathischen Schmerz erfüllt Zentraler neuropathischer Schmerz bei MS, nicht weiter spezifiziert THC und CBD als Mundspray (bis 12-mal/24 h, maximal 32,5 mg THC/30 mg CBD) Placebospray/ Verblindung nicht geprüft Zentraler neuropathischer Schmerz bei MS, nicht weiter spezifiziert THC und CBD als Mundspray (bis 12-mal/24 h, maximal 32 mg THC/30 mg CBD) Placebospray/ Verblindung nicht geprüft Chemotherapieinduzierte Polyneuropathie, Nachweis sensorischer Abnormitäten Schmerzhafte diabetische periphere Polyneuropathie bei Diabetes mellitus Typ 1 und 2, Neuropathie-Defizit-Score > 3 Rückenmarksverletzung mit neuropathischem Schmerz, nicht spezifiziert MS (n = 24) und „other defects of neurological function“ (n = 12), nicht spezifiziert Periphere Neuropathie verschiedener Ätiologie, mit Allodynie und nachgewiesener Nervenläsion THC und CBD als Mundspray (bis 12-mal/24 h, maximal 32 mg THC/30 mg CBD) THC und CBD als Mundspray (bis 24-mal/24 h, maximal 65 mg THC/60 mg CBD) Placebospray/ Verblindung nicht geprüft Langford 2013 [A4] Lynch 2014 [A5] NCT00710424 [A6] Kanada/Medikation von Industrie bereitgestellt; Studie aus Eigenmitteln Tschechische Republik, Rumänien, Großbritannien/durch Industrie gesponsert NCT01606202 [A7] Rumänien, Großbritannien/durch Industrie gesponsert NCT01606176 [A8] Großbritannien/ durch Industrie gesponsert Nurmikko 2007 [A9] Belgien, Großbritannien/durch Industrie gesponsert 21 Patienten mit Cannabinoid; 20 Patienten mit Placebo 18 Patienten mit Cannabinoid und Placebo Parallel, 1 Woche Baseline, 14 Wochen Therapie EERW, 2 Wochen Retitration, 12 Wochen Therapie, stabile Phase, 4 Wochen randomisiertes Absetzen Cross-over, je 4 Wochen 132 Patienten mit Cannabinoid; 142 Patienten mit Placebo Parallel, 1 Woche Baseline, 14 Wochen Therapie 56 Patienten mit Cannabinoid; 60 Patienten mit Placebo 36 Patienten mit Cannabinoid; 34 Patienten mit Placebo 63 Patienten mit Cannabinoid; 62 Patienten mit Placebo Parallel, 1–3 Wochen Baseline, 3 Wochen Therapie Parallel, 1–3 Wochen Baseline, 3 Wochen Therapie Parallel, 1 Woche Baseline, 5 Wochen Therapie Art des neuropathischen Schmerzes Plexus-brachialis-Neuropathie nach Trauma mit „intractable pain“ Art des Cannabinoids und Dosis THC und CBD als Mundspray (bis 48-mal/24 h, maximal 130 mg THC/120 mg CBD), THC als Mundspray (bis 48-mal/24 h, maximal 130 mg THC/120 mg CBD) Cannabiszigaretten (THC-Gehalt je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit 4–8 %) Nabilon auf 2 mg/Tag THC und CBD als Mundspray (bis 48-mal/24 h, maximal 130 mg THC/120 mg CBD) THC und CBD als Mundspray (bis 48-mal/24 h, maximal 120 mg THC/120 mg CBD) THC und CBD als Mundspray (bis 48-mal/24 h, maximal 130 mg THC/120 mg CBD) Kontrollen/ Prüfung der Verblindung Placebospray/ Verblindung nicht geprüft, als Störfaktor diskutiert Placebozigarette/Verblindung geprüft (> 90 % identifizieren aktive Behandlung in beiden Phasen) Dihydrocodein auf 240 mg/Tag/ Verblindung nicht geprüft Placebospray/ Verblindung nicht geprüft Placebospray/ Verblindung nicht geprüft Placebospray/ Verblindung nicht geprüft Placebospray/ Verblindung nicht geprüft, als Störfaktor diskutiert, Intoxikationsscore gleich Der Schmerz 7 Schwerpunkt Tab. 3 (Fortsetzung) Referenza Land der Studie/ Sponsoring Zahl der Patienten Studiendesign Rog 2005 [A10] Großbritannien/ durch Industrie gesponsert Parallel, 5 Wochen Selvarajah 2010 [A11] Großbritannien/ durch Industrie gesponsert 34 Patienten mit Cannabinoid; 32 Patienten mit Placebo 15 Patienten mit Cannabinoid; 15 Patienten mit Placebo Serpell 2014 / NCT00710554 [A12] Rumänien, Großbritannien, Tschechische Republik, Belgien, Kanada/ durch Industrie gesponsert 128 Patienten mit Cannabinoid; 118 Patienten mit Placebo Parallel, 1–3 Wochen Baseline, 3 Wochen Therapie Svendsen 2004 [A13] Je 24 Patienten mit Cannabinoid und Placebo Toth 2012 [A14] Dänemark/Medikation von Industrie bereitgestellt, Studie öffentlich gesponsert Kanada/durch Industrie gesponsert Ware 2010 [A15] Kanada/öffentlich gesponsert Cross-over, je 2 Wochen, 2–3 Wochen Auswaschphase EERW, 4 Wochen einfach verblindet, 5 Wochen randomisiertes Absetzen Cross-over, je 2 Wochen, 9 Tage Auswaschphase Je 13 Patienten mit Cannabinoid und Placebo Je 21 Patienten mit Placebo und 3 verschiedenen Cannabinoidkonzentrationen Parallel, 2 Wochen Titration, 10 Wochen Erhaltung Art des neuropathischen Schmerzes Zentraler neuropathischer Schmerz bei MS, sorgfältige neurologische Evaluation Schmerzhafte periphere diabetische Polyneuropathie, mit definiertem TotalNeuropathy-ScoreBereich Postherpetische Neuralgie, periphere Neuropathie, fokale Nervenläsion, Radikulopathie, komplexes regionales Schmerzsyndrom Typ II mit definierter Allodynie MS mit definierten Kriterien zentraler neuropathischer Schmerzen Schmerzhafte periphere diabetische Polyneuropathie, DN4-Score > 4 Traumatischer oder postoperativer neuropathischer Schmerz (keine Angaben, ob peripher oder zentral) mit Allodynie (Hyperalgesie Art des Cannabinoids und Dosis THC und CBD als Mundspray (bis 48-mal/24 h, maximal 130 mg THC/120 mg CBD) THC und CBD als Mundspray (bis 4-mal/24 h, maximal 108 mg THC/100 mg CBD) Kontrollen/ Prüfung der Verblindung Placebospray/ Verblindung nicht geprüft Placebospray/ Verblindung nicht geprüft THC und CBD als Mundspray (bis 24-mal/24 h, maximal 65 mg THC/60 mg CBD) Placebospray/ Verblindung nicht geprüft Dronabinol 2,5–10 mg/ Tag Placebokapseln/67 % erkannten Gruppenzuteilung Placebotablette/ Verblindung nicht geprüft Nabilon bis 5 mg/Tag Medizinalhanf über Titanpfeife 1-mal/Tag; 2,5 %, 6 % und 9,4 % THC Medizinalhanf über Titanpfeife 1-mal/Tag, 0 % THC/Verblindung nicht überprüft, als Störfaktor diskutiert CBD Cannabidiol; EERW „enriched enrolment randomized withdrawal“; HIV „human immunodeficiency virus“; MS multiple Sklerose; NSAR nichtsteroidale Antirheumatika; THC Tetrahydrocannabinol. aQuellenangaben s. . Infobox 1. Teilnehmer Alle Studien wurden nur mit Erwachsenen durchgeführt. Vier Studien schlossen Patienten mit zentralen neuropathischen Schmerzsyndromen (meist MS) ein, 3 Studien Patienten mit verschiedenen peripheren neuropathischen Schmerzsyndromen, 2 Studien Patienten mit diabetischer Polyneuropathie und je eine Studie Patienten bei neuropathischem Schmerz nach Rückenmarksverletzung, Plexusschädigung, bei HIV-assoziierter Neuropathie, nach Trauma/Operation und nach Chemotherapie sowie mit gemischten zentral-peripheren neuropathischen Schmerzsyndromen. Elf Studien berichteten ein differenziertes Vorgehen zur Sicherung der Diagnose 8 Der Schmerz neuropathischer Schmerz, 4 Studien berichteten nur über die Präsenz neuropathischer Schmerzen bei typischen klinischen Diagnosen (. Tab. 3). Die Verblindung wurde in 2 Studien überprüft und zeigte hohe Raten der Identifizierung der Prüfmedikation (Dronabinolkapsel, Cannabiszigarette), 3 weitere Studien diskutierten eine Entblindung als möglichen Störfaktor (2-mal Nabiximols, 1-mal Medizinalhanf). Alle bis auf eine Studie erlaubten die Fortführung einer vorbestehenden Therapie mit anderen Analgetika. Bei 11 dieser 14 Studien finden sich tabellarische oder andere Angaben zur Häufigkeit der Behandlung mit beispielsweise Opioiden, Antikonvulsiva und Anti- depressiva, in 13 von 15 Studien wird eine minimale Schmerzintensität als Einschlusskriterium definiert (. Tab. 4). In 5 Studien wurden Patienten erst nach Versagen einer definierten Vortherapie bzw. bei „intractable pain“ aufgenommen. Alle bis auf eine Studie berichteten umfangreiche Ausschlusskriterien. Patienten mit aktuellen psychischen Störungen (inklusive Substanzmissbrauch) sowie relevanten körperlichen Erkrankungen wurden von allen Studien ausgeschlossen. Die meisten Studien schlossen Patienten mit vorbekannten psychischen Störungen (inklusive Substanzmissbrauch) und Epilepsie aus (. Tab. 4). Zehn Studien berichteten über Vorerfahrungen mit Cannabinoiden Reihenfolge der Randomisierung (Selektionsbias) Verdeckte Zuteilung (Selektionsbias) Verblindung von Teilnehmern und Personal (Interventionsbias) Verblindung der Ergebnismessung (Messungsbias) Unvollständige Ergebnisse (Verschleißbias) Selektive Veröffentlichung von Daten (Publikationsbias) Selektionsbias Bias durch Stichprobengröße (zwischen 6 und 91 %). Nur eine Studie unterschied zwischen medizinischer Anwendung und Freizeitgebrauch. Studien mit Parallelgruppen waren diesbezüglich ausgewogen, 2 Studien aus Kanada und den USA mit Medizinalhanf hatten die höchsten Quoten (. Tab. 4). Berman 2004 THC/CBD + + ? ? ? ? + – Ellis 2009 Medizinalhanf + + ? ? – – + – Frank 2008 Nabilon vs. DHC + + + ? – + + ? Langford 2013 THC/CBD + + ? ? ? ? + + Lynch 2014 THC/CBD + + ? ? ? ? + – NCT00710424 THC/CBD ? + + ? ? + + ? NCT01606176 THC/CBD ? ? + ? ? + + – NCT01606202 THC/CBD ? ? + ? ? + + ? Nurmikko 2007 THC/CBD + + + ? ? + + ? Rog 2005 THC/CBD + + + + ? + ? – Selvarajah 2010 THC/CBD ? ? ? ? – – + – Serpell 2014 THC/CBD + + + ? ? + + ? Svendsen 2004 Dronabinol + – + ? + ? + – Toth 2012 Nabilon + + + ? ? ? – + Ware 2010 Medizinalhanf ? ? ? ? – + + – Interventionen Abb. 2 8 Zusammenfassung des Risikos eines systematischen Fehlers. CBD Cannabidiol; DHC Dihydrocodein; THC Tetrahydrocannabinol Zehn Studien verwendeten ein pflanzenbasiertes Spray mit THC/CBD, 3 Studien ein synthetisches Cannabinoid (2mal Nabilon, 1-mal Dronabinol) und 2 Studien Medizinalhanf. Die Maximaldosen von THC/CBD lagen zwischen 32,5/30 und 130/120 mg/Tag, die von Nabilon zwischen 1 und 5 mg/Tag und die von Dronabinol zwischen 2,5 und 10 mg/ Tag. Die THC-Konzentrationen des gerauchten Medizinalhanfs lagen zwischen 4 und 9,4 %. 14 Studien testeten gegen Placebo und eine gegen Dihydrocodein (240 mg/Tag). Zwölf Studien berichteten, dass die Mehrzahl der Patienten auf einer stabilen Dosis anderer Analgetika war (meist NSAR, Antidepressiva, Antikonvulsiva, Opioide). Drei Studien machten keine Angaben zur Begleitmedikation (. Tab. 4). Ergebnismaße Die für die Metaanalyse verwendeten Ergebnismaße sind in . Tab. 5 abgebildet. Evidenzqualität Das Risiko eines systematischen Fehlers konnte für alle Studien nicht ausreichend eingeschätzt werden, da Teile der Methodik (z. B. die Verblindung der Auswerter) nicht beschrieben waren. Zwei Studien hatten eine geringe und 13 Studien eine mäßige berichtete methodische Qualität. Neun Studien hatten mindestens ein hohes Risiko eines Verzerrungsfehlers (geringe Studiengröße in den meisten Fällen; . Abb. 2). Zusammenführung der Ergebnisse Die Ergebnisse werden mit 95 %-KI angegeben. Der Schmerz 9 Schwerpunkt Cannabinoide Placebo Ereignisse Gesamt Ereignisse Gesamt Gewichtung Studie oder Subgruppe 1.1.1 Zentraler Schmerz – multiple Sklerose 46 42 167 18,1% 172 Langford 2013 THC/CBD 8 1 34 9,7% 32 Rog 2005 THC/CBD 201 27,8% 204 Untergesamtheit (95%-KI) 54 43 Ereignisse gesamt Heterogenität: Tau² = 0,01; Chi² = 3,51, df = 1 (p = 0,06); I² = 72% Test des Gesamteffekts: Z = 1,24 (p = 0,22) 1.1.3 Peripherer Schmerz – Plexusverletzung 1 47 Berman 2004 THC/CBD 0 0 46 Berman 2004 THC/CBD 0 93 Untergesamtheit (95%-KI) Ereignisse gesamt 1 0 Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 0,19, df = 1 (p = 0,67); I² = 0% Test des Gesamteffekts: Z = 0,36 (p = 0,72) Risikodifferenz IV, zufällig, 95%-KI 0,03 [-0,06, 0,12] 0,20 [0,05, 0,36] 0,11 [-0,06, 0,27] 24 24 48 22,3% 25,1% 47,4% 0,02 [-0,05, 0,09] 0,00 [-0,06, 0,06] 0,01 [-0,04, 0,06] 15 15 2,6% 2,6% -0,20 [-0,54, 0,14] -0,20 [-0,54, 0,14] 8,6% 8,6% 0,11 [-0,06, 0,28] 0,11 [-0,06, 0,28] 13,6% 13,6% 0,13 [0,00, 0,25] 0,13 [0,00, 0,25] Gesamt (95%-KI) 390 347 100,0% Ereignisse gesamt 74 55 Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 10,73, df = 6 (p = 0,10); I² = 44% Test des Gesamteffekts: Z = 1,80 (p = 0,07) Test auf Subgruppenunterschiede: Chi² = 6,64, df = 4 (p = 0,16), I² = 39,8% 0,05 [-0,00, 0,11] 1.1.4 Peripherer Schmerz – diabetische Polyneuropathie 4 Selvarajah 2010 THC/CBD 15 7 Untergesamtheit (95%-KI) 15 4 Ereignisse gesamt 7 Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 1,16 (p = 0,25) 1.1.5 Peripherer Schmerz – chemotherapieinduzierte Neuropathie Lynch 2014 THC/CBD 2 18 0 18 Untergesamtheit (95%-KI) 18 18 Ereignisse gesamt 2 0 Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 1,29 (p = 0,20) 1.1.7 Peripherer Schmerz unterschiedlicher Ätiologie Nurmikko 2007 THC/CBD 13 63 Untergesamtheit (95%-KI) 63 Ereignisse gesamt 13 Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 2,04 (p = 0,04) 5 62 62 Risikodifferenz IV, zufällig, 95%-KI 5 -1 -0.5 Vorteil Placebo 0 0.5 Vorteil Cannabinoide 1 Abb. 3 8 Effektschätzer (Risikodifferenzen) der ≥ 50 %igen Schmerzreduktion am Behandlungsende. 95 %-KI 95 %-Konfidenzintervall; CBD Cannabidiol; IV Instrumentvariable; THC Tetrahydrocannabinol Placebokontrollierte Studien mit Parallel- und Cross-over-Design Sechs Studien mit 737 Patienten wurden in eine Analyse der Zahl der Patienten mit einer ≥ 50 %igen Schmerzreduktion bei Studienende eingeschlossen. Cannabinoide waren Placebo statistisch nicht signifikant überlegen: RD: 0,05 (95%-KI: − 0,00–0,11), p = 0,07, I2 = 44 %. 74/390 (19,0 %) in der Cannabinoidund 55/347 (15,8 %) der Patienten in der Placebogruppe berichteten eine ≥ 50 %ige Schmerzreduktion (. Abb. 3). Neun Studien mit 1346 Patienten wurden in eine Analyse der Zahl der Patienten mit einer ≥ 30 %igen Schmerzreduktion bei Studienende eingeschlossen. Cannabinoide waren Placebo statistisch signifikant überlegen: RD: 0,10 (0,03– 10 Der Schmerz 0,16), p = 0,004, I2 = 38 %. 262/695 (37,7 %) in der Cannabinoid- und 198/651 (30,4 %) der Patienten in der Placebogruppe berichteten eine ≥ 30 %ige Schmerzreduktion. Die NNTB war 14 (8–45). Nach den vordefinierten Kriterien fand sich kein klinisch relevanter zusätzlicher Nutzen durch Cannabinoide (. Abb. 4). In eine Analyse der durchschnittlichen Schmerzreduktion bei Studienende wurden 13 Studien mit 1565 Patienten eingeschlossen. Cannabinoide waren Placebo statistisch signifikant überlegen: SMD: − 0,10 (− 0,20–− 0,00), p = 0,05, I2 = 0 %. Nach den vordefinierten Kriterien war der Effekt der Cannabinoide klinisch nicht bedeutsam (. Abb. 5). Sieben Studien mit 1092 Patienten wurden in eine Analyse der Zahl der Patienten, die eine starke und sehr starke allgemeine Besserung bei Studienende berichteten, eingeschlossen. Cannabinoide waren Placebo statistisch signifikant überlegen: RD: 0,09 (0,01–0,17), p = 0,009, I2 = 58 %. 150/548 (27,4 %) in der Canna­ binoid- und 112/544 (20,6 %) der Patien­ ten in der Placebogruppe berichteten eine starke und sehr starke allgemeine Besserung. Die NNTB war 15 (8–58). Nach den vordefinierten Kriterien fand sich kein klinisch relevanter zusätzlicher Nutzen durch Cannabinoide (. Abb. 6). Zehn Studien mit 1344 Patienten wurden in eine Analyse der durchschnittlichen gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Studienende eingeschlossen. Cannabinoide waren Placebo statistisch nicht signifikant über- Cannabinoide Placebo Risikodifferenz Studie oder Subgruppe Ereignisse Gesamt Ereignisse Gesamt Gewichtung IV, zufällig, 95%-KI 1.2.1 Zentraler Schmerz – multiple Sklerose 0,05 [-0,06, 0,16] 167 77 172 16,8% Langford 2013 THC/CBD 83 0,32 [0,11, 0,52] 34 4 32 7,9% Rog 2005 THC/CBD 15 0,17 [-0,09, 0,43] 201 204 24,7% Untergesamtheit (95%-KI) 81 Ereignisse gesamt 98 Heterogenität: Tau² = 0,03; Chi² = 5,23, df = 1 (p = 0,02); I² = 81% Test for overall effect: Z = 1,27 (p = 0,20) 1.2.3 Peripherer Schmerz – Plexusverletzung 46 24 6 Berman 2004 THC/CBD 18 47 24 7 Berman 2004 THC/CBD 16 93 48 Untergesamtheit (95%-KI) 13 Ereignisse gesamt 34 Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 0,32, df = 1 (p = 0,57); I² = 0% Test des Gesamteffekts: Z = 1,18 (p = 0,24) 1.2.4 Peripherer Schmerz – diabetische Polyneuropathie 149 148 59 NCT00710424 THC/CBD 54 15 15 9 Selvarajah 2010 THC/CBD 8 164 163 Untergesamtheit (95%-KI) 68 Ereignisse gesamt 62 Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 0,03, df = 1 (p = 0,87); I² = 0% Test des Gesamteffekts: Z = 0,72 (p = 0,47) 6,9% 6,7% 13,5% 0,14 [-0,08, 0,36] 0,05 [-0,18, 0,28] 0,10 [-0,06, 0,25] 16,2% 3,2% 19,4% -0,04 [-0,15, 0,07] -0,07 [-0,42, 0,29] -0,04 [-0,14, 0,07] 1.2.5 Peripherer Schmerz – chemotherapieinduzierte Neuropathie 18 18 5,1% Lynch 2014 THC/CBD 3 5 18 18 5,1% Untergesamtheit (95%-KI) Ereignisse gesamt 3 5 Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 0,81 (p = 0,42) 1.2.6 Peripherer Schmerz – HIV-Neuropathie 28 Ellis 2009 Medizinalhanf 13 28 Untergesamtheit (95%-KI) Ereignisse gesamt 13 Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 2,40 (p = 0,02) 5 28 28 6,4% 6,4% Risikodifferenz IV, zufällig, 95%-KI 0,11 [-0,16, 0,38] 0,11 [-0,16, 0,38] 0,29 [0,05, 0,52] 0,29 [0,05, 0,52] 5 1.2.7 Peripherer Schmerz – Polyneuropathie unterschiedlicher Ätiologie 63 62 12,9% Nurmikko 2007 THC/CBD 9 16 128 128 17,9% Serpell 2014 THC/CBD 19 34 191 190 30,8% Untergesamtheit (95%-KI) 28 Ereignisse gesamt 50 Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 0,01, df = 1 (p = 0,92); I² = 0% Test des Gesamteffekts: Z = 2,80 (p = 0,005) 695 651 100,0% Gesamt (95%-KI) 198 Ereignisse gesamt 262 Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 14,54, df = 9 (p = 0,10); I² = 38% Test des Gesamteffekts: Z = 2,85 (p = 0,004) Test auf Subgruppenunterschiede: Chi² = 9,12, df = 5 (p = 0,10), I² = 45,2% 0,11 [-0,03, 0,25] 0,12 [0,02, 0,22] 0,11 [0,03, 0,19] 0,10 [0,03, 0,16] -1 -0,5 Vorteil Placebo 0 0,5 1 Vorteil Cannabinoide Abb. 4 8 Effektschätzer (Risikodifferenzen) der ≥ 30 %igen Schmerzreduktion am Behandlungsende. 95 %-KI 95 %-Konfidenzintervall; CBD Cannabidiol; IV Instrumentvariable; THC Tetrahydrocannabinol legen: SMD: 0,04 (− 0,10–0,19), p = 0,58, I2 = 58 % (. Abb. 7). Elf Studien mit 1574 Patienten wurden in eine Analyse der Zahl der Patienten, welche die Studie wegen Nebenwirkungen abbrachen, eingeschlossen. Es fand sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Cannabinoiden und Placebo: RD: 0,04 (0,01–0,07), p = 0,009, I2 = 22 %. 90/849 (10,6 %) in der Cannabinoid- und 38/725 (5,2 %) der Patienten in der Placebogruppe brachen die Studie wegen Nebenwirkungen ab. Die NNTH war 19 (13–37). Nach den vordefinierten Kriterien fand sich kein klinisch relevanter zusätzlicher Schaden durch Cannabinoide (. Abb. 8). Elf Studien mit 1568 Patienten wurden in eine Analyse der Zahl der Patienten mit schweren Nebenwirkungen eingeschlossen. Es fand sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Cannabinoiden und Placebo: RD: 0,01 (− 0,01–0,03), p = 0,43, I2 = 0 %. 52/831 (6,3 %) in der Cannabinoid- und 38/737 (5,2 %) der Patienten in der Placebo- gruppe berichteten schwere Nebenwirkungen (. Abb. 9). Neun Studien mit 1304 Patienten wurden in eine Analyse der Zahl der Patienten, die zentralnervöse Nebenwirkungen berichteten, eingeschlossen. Es fand sich statistisch ein signifikanter Unterschied zu Ungunsten der Cannabinoide: RD: 0,36 (0,14–0,59), p = 0,002, I2 = 94 %. 374/621 (60,2 %) in der Cannabinoid- und 169/621 (27,2 %) der Patienten in der Placebogruppe berichteten zentralnervöse Nebenwirkungen. Die NNTH war 3 (2–4). Nach Der Schmerz 11 Schwerpunkt Cannabinoide Placebo Standardisierte Mittelwertdifferenz Standardisierte Mittelwertdifferenz IV, zufällig, 95%-KI MW Studie oder Subgruppe SD Gesamt MW SD Gesamt Gewichtung IV, zufällig, 95%-KI 1.3.1 Zentraler Schmerz – multiple Sklerose -1,93 2,24 167 -1,76 2,26 172 Langford 2013 THC/CBD 22,3% -0,08 [-0,29, 0,14] -3,85 2,04 Rog 2005 THC/CBD 33 -4,96 2,24 32 4,1% 0,51 [0,02, 1,01] -3 5,58 Svendsen 2004 Dronabinol 24 -0,5 5,58 24 3,1% -0,44 [-1,01, 0,13] Untergesamtheit (95%-KI) 224 228 29,5% 0,00 [-0,44, 0,45] Heterogenität: Tau² = 0,11; Chi² = 6,76, df = 2 (p = 0,03); I² = 70% Test des Gesamteffekts: Z = 0,02 (p = 0,99) 1.3.2 Zentraler Schmerz – Rückenmarksverletzung -0,74 1,12 NCT 01606202 THC/CBD 55 -0,69 1,39 Untergesamtheit (95%-KI) 55 Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 0,21 (p = 0,83) 59 59 1.3.3 Peripherer Schmerz – Plexusverletzung 6,3 2,6 Berman 2004 THC/CBD 47 6,9 2,3 24 6,1 3,4 Berman 2004 THC/CBD 46 6,9 2,3 24 0 NCT 01606202 THC/CBD 0 0 0 0 0 Untergesamtheit (95%-KI) 93 48 Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 0,00, df = 1 (p = 0,95); I² = 0% Test des Gesamteffekts: Z = 1,39 (p = 0,17) 1.3.4 Peripherer Schmerz – diabetische Polyneuropathie -1,67 2,13 146 -1,55 2,09 148 NCT00710424 THC/CBD 5,1 2,2 Selvarajah 2010 THC/CBD 15 3,8 2,6 15 Subtotal (95% CI) 161 163 Heterogenität: Tau² = 0,09; Chi² = 2,22, df = 1 (p = 0,14); I² = 55% Test des Gesamteffekts: Z = 0,47 (p = 0,64) 7,5% 7,5% -0,04 [-0,41, 0,33] -0,04 [-0,41, 0,33] 4,2% 4,1% 8,3% -0,24 [-0,73, 0,26] -0,26 [-0,75, 0,24] Nicht schätzbar -0,25 [-0,60, 0,10] 19,3% 1,9% 21,2% -0,06 [-0,29, 0,17] 0,53 [-0,20, 1,25] 0,13 [-0,40, 0,66] 1.3.5 Peripherer Schmerz – chemotherapieinduzierte Neuropathie 6 2,12 Lynch 2014 THC/CBD 18 6,38 1,54 18 2,4% Untergesamtheit (95%-KI) 18 18 2,4% Heterogenität: nicht anwendbar Test for overall effect: Z = 0,60 (p = 0,55) 1.3.6 Peripherer Schmerz – Polyneuropathie unterschiedlicher Ätiologie Nurmikko 2007 THC/CBD -1,48 3,8 63 -0,52 3,8 62 8,2% Serpell 2014 THC/CBD -0,9 1,69 114 -0,6 1,9 105 14,3% Ware 2010 Medizinalhanf 6 1,8 21 6,1 1,6 7 1,4% Ware 2010 Medizinalhanf 5,4 1,7 21 6,1 1,6 7 1,4% Ware 2010 Medizinalhanf 5,9 1,9 21 6,1 1,6 7 1,4% Untergesamtheit (95%-KI) 240 188 26,6% Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 0,51, df = 4 (p = 0,97); I² = 0% Test des Gesamteffekts: Z = 1,97 (p = 0,05) 1.3.7 Peripherer und zentraler Schmerz unterschiedlicher Ätiologie NCT 01606176 THC/CBD -1,3 1,67 36 -0,9 1,62 34 4,6% Untergesamtheit (95%-KI) 36 34 4,6% Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 1,00 (p = 0,32) Gesamt (95%-KI) 827 738 100,0% Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 12,91, df = 14 (p = 0,53); I² = 0% Test des Gesamteffekts: Z = 1,98 (p = 0,05) Test auf Subgruppenunterschiede: Chi² = 2,53, df = 6 (p = 0,86), I² = 0% -0,20 [-0,86, 0,45] -0,20 [-0,86, 0,45] -0,25 [-0,60, 0,10] -0,17 [-0,43, 0,10] -0,06 [-0,91, 0,80] -0,41 [-1,27, 0,46] -0,11 [-0,96, 0,75] -0,20 [-0,39, -0,00] -0,24 [-0,71, 0,23] -0,24 [-0,71, 0,23] -0,10 [-0,20, -0,00] -4 -2 Vorteil Cannabinoide 0 2 4 Vorteil Placebo Abb. 5 8 Effektschätzer (standardisierte Mittelwertdifferenzen) der durchschnittlichen Schmerzintensität am Behandlungsende. 95 %-KI 95 %-Konfidenzintervall; CBD Cannabidiol; IV Instrumentvariable; MW Mittelwert; SD Standardabweichung; THC Tetrahydrocannabinol den vordefinierten Kriterien fand sich ein klinisch relevanter zusätzlicher Schaden durch Cannabinoide (. Abb. 10). Neun Studien mit 1304 Patienten wurden in eine Analyse der Zahl der Patienten, bei denen psychiatrische Nebenwirkungen auftraten, eingeschlossen. Es fand sich statistisch ein signifikanter Unterschied zu Ungunsten der Cannabinoide: RD: 0,11 (0,06–0,16), p = 0,0001, I2 = 54 %. Bei 113/677 (16,7 %) der Patienten in der 12 Der Schmerz Cannabinoid- und bei 31/627 (4,9 %) der Patienten in der Placebogruppe wurden psychiatrische Nebenwirkungen festgestellt. Die NNTH war 8 (7–12). Nach den vordefinierten Kriterien fand sich ein klinisch relevanter zusätzlicher Schaden durch Cannabinoide (. Abb. 11). Studien mit EERW-Design Aufgrund der geringen Anzahl an Studien und Patienten erfolgen Angaben von SMD und RD (mit 95 %-KI) nur im Falle des Vorliegens von 2 Studien. Die Forest Plots sind auf Anfrage erhältlich. Es fanden sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen THC/CBD und Placebo in der 50 %igen Schmerzreduktion (eine Studie, 26 Teilnehmer; p = 0,12), in der durchschnittlichen Reduktion der Schmerzintensität [2 Studien/68 Teilnehmer; SMD: 0,73 (− 1,58–0,12), p = 0,09, I2 = 63 %], der Abbruchrate wegen Nebenwirkungen [2 Studien, 68 Teilnehmer; RD: 0,03 (− 0,12–0,06), p = 0,57, I2 = 0 %], Cannabinoids Placebo Events Total Events Total Weight 1.4.1 Central pain - multiple sclerosis Langford 2013 THC/CBD 165 23 166 23.8% 31 Rog 2005 THC/CBD 32 11.6% 34 4 9 Subtotal (95% CI) 198 35.4% 199 Total events 27 40 Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.76, df = 1 (P = 0.38); I² = 0% Test for overall effect: Z = 1.69 (P = 0.09) Study or Subgroup 1.4.2 Central pain - spinal cord injury NCT 01606202 THC/CBD 30 56 Subtotal (95% CI) 56 Total events 30 Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 3.98 (P < 0.0001) 12 Risk Difference IV, Random, 95% CI Risk Difference IV, Random, 95% CI 0.05 [-0.03, 0.13] 0.14 [-0.05, 0.33] 0.06 [-0.01, 0.14] 60 13.5% 60 13.5% 0.34 [0.17, 0.50] 0.34 [0.17, 0.50] 141 19.3% 141 19.3% 0.02 [-0.09, 0.14] 0.02 [-0.09, 0.14] 12 1.4.3 Peripheral pain - diabetic polyneuropathy 50 NCT00710424 THC/CBD 53 140 Subtotal (95% CI) 140 50 Total events 53 Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 0.42 (P = 0.68) 1.4.6 Peripheral pain - polyneuropathy of various etiologies 14 111 21.5% Serpell 2014 THC/CBD 24 117 0 0 Ware 2010 Medizinalhanf 0 0 111 21.5% Subtotal (95% CI) 117 14 Total events 24 Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 1.62 (P = 0.11) 1.4.7 Peripheral and central pain of various etiologies 9 34 10.3% NCT 01606176 THC/CBD 9 36 34 10.3% Subtotal (95% CI) 36 Total events 9 9 Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 0.14 (P = 0.89) 544 100.0% Total (95% CI) 548 112 Total events 156 Heterogeneity: Tau² = 0.01; Chi² = 11.93, df = 5 (P = 0.04); I² = 58% Test for overall effect: Z = 2.27 (P = 0.02) Test for subgroup differences: Chi² = 11.17, df = 4 (P = 0.02), I² = 64.2% 0.08 [-0.02, 0.17] Not estimable 0.08 [-0.02, 0.17] -0.01 [-0.22, 0.19] -0.01 [-0.22, 0.19] 0.09 [0.01, 0.17] -1 -0.5 0 0.5 1 Favours placebo Favours cannabinoids Abb. 6 8 Effektschätzer (Risikodifferenzen) der starken bzw. sehr starken allgemeinen Besserung am Behandlungsende. 95 %-KI 95 %-Konfidenzintervall; CBD Cannabidiol; IV Instrumentvariable; THC Tetrahydrocannabinol der Rate schwerer Nebenwirkungen [2 Studien, 68 Teilnehmer; RD: 0,04 (− 0,07–0,14), p = 0,51, I2 = 0 %], der Rate zentralnervöser Nebenwirkungen (eine Studie, 42 Teilnehmer; p = 0,20) und der Rate psychiatrischer Nebenwirkungen (eine Studie, 42 Teilnehmer; p = 1,00). THC/CBD war Placebo in der ≥ 30 %igen Schmerzreduktion (eine Studie, 26 Teilnehmer; p = 0,006) und in der Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Überlegenheit THC/ CBD; 1 Studie, 42 Teilnehmer; p < 0,0001) statistisch signifikant überlegen. Studie mit Vergleich von Nabilon und Dihydrocodein Es fanden sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Substanzen in der ≥ 30 %igen bzw. ≥ 50 %igen Schmerzreduktion (beide p = 1,0), in der Reduktion der durchschnittlichen Schmerzintensität (p = 0,79) und der Abbruchrate wegen Nebenwirkungen (p = 0,21). Die Forest Plots sind auf Anfrage erhältlich. Subgruppenanalysen Einzelne neuropathische Schmerzsyndrome Die Tests auf statistische Unterschiede in den definierten Subgruppen der Metaanalyse waren nicht signifikant bezüglich einer ≥ 50 %igen Schmerzreduktion (p = 0,16; . Abb. 3), einer ≥ 30 %igen Schmerzreduktion (p = 0,10; . Abb. 4), der durchschnittlichen Schmerzintensi- tät (p = 0,86; . Abb. 5), der Abbruchrate wegen Nebenwirkungen (p = 0,06; . Abb. 8) und der Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen (p = 0,83; . Abb. 9). Eine statistisch signifikante RD (KI ohne 0) bei der ≥ 30 %igen Schmerzreduktion und der durchschnittlichen Schmerzintensität fand sich nur bei HIVNeuropathie und Polyneuropathie unterschiedlicher Ätiologie (. Abb. 4 und 5). Die Tests auf statistische Unterschiede in den definierten Subgruppen waren signifikant für die deutliche globale Besserung (p = 0,03; . Abb. 6), gesundheitsbezogene Lebensqualität (p = 0,02; . Abb. 7), zentralnervöse Nebenwirkungen (p < 0,0001; . Abb. 10) und psychiatrische Nebenwirkungen (p = 0,002; . Abb. 11). Eine statistisch signiDer Schmerz 13 Schwerpunkt Cannabinoide Placebo Standardisierte Mittelwertdifferenz Standardisierte Mittelwertdifferenz IV, zufällig, 95%-KI SD Gesamt MW SD Gesamt Gewichtung IV, zufällig, 95%-KI MW Studie oder Subgruppe 1.5.1 Zentraler Schmerz – multiple Sklerose -0,05 [-0,26, 0,17] 18,4% -7,2 40,51 167 -5,26 40,51 172 Langford 2013 THC/CBD -0,40 [-0,97, 0,17] 5,2% 24 -35 12,39 24 -40 12,39 Svendsen 2004 Dronabinol -0,12 [-0,39, 0,16] 23,6% 196 191 Untergesamtheit (95%-KI) Heterogenität: Tau² = 0,01; Chi² = 1,26, df = 1 (p = 0,26); I² = 20% Test des Gesamteffekts: Z = 0,84 (p = 0,40) 1.5.2 Zentraler Schmerz – Rückenmarksverletzung 55 -0,1 -0,1 1,41 NCT01606202 THC/CBD 55 Untergesamtheit (95%-KI) Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 0,00 (p = 1,00) 1,3 1.5.3 Peripherer Schmerz - Plexusverletzung 46 32,3 11,7 32,6 11,7 Berman 2004 THC/CBD 47 32,3 14,34 30,3 14,34 Berman 2004 THC/CBD 93 Untergesamtheit (95%-KI) Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 0,21, df = 1 (p = 0,65); I² = 0% Test des Gesamteffekts: Z = 0,32 (p = 0,75) 58 58 10,1% 10,1% 0,00 [-0,37, 0,37] 0,00 [-0,37, 0,37] 24 24 48 6,6% 6,6% 13,2% 0,03 [-0,47, 0,52] -0,14 [-0,63, 0,35] -0,06 [-0,41, 0,29] 16,7% 3,5% 20,2% 0,20 [-0,04, 0,44] -0,10 [-0,82, 0,62] 0,17 [-0,06, 0,39] 3,5% 3,5% 1,22 [0,50, 1,93] 1,22 [0,50, 1,93] 1.5.4 Peripherer Schmerz – diabetische Polyneuropathie -3,3 22,26 138 -7,8 22,91 135 NCT00710424 THC/CBD 15 15 -56,4 11,7 Selvarajah 2010 THC/CBD -58,1 20,5 150 153 Untergesamtheit (95%-KI) Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 0,60, df = 1 (p = 0,44); I² = 0% Test des Gesamteffekts: Z = 1,47 (p = 0,14) 1.5.5 Peripherer Schmerz – chemotherapieinduzierte Neuropathie 18 8,5 18 -46,5 -35,5 9,19 Lynch 2014 THC/CBD 18 18 Untergesamtheit (95%-KI) Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 3,32 (p = 0,0009) 1.5.6 Peripherer Schmerz – Polyneuropathie unterschiedlicher Ätiologie 62 63 0,24 32,65 -5,61 32,65 Nurmikko 2007 THC/CBD 14,9% -3,7 20,6 111 -2,5 21,2 105 Serpell 2014 THC/CBD 2,6% 7 21 -54,1 19,5 -56,3 20,4 Ware 2010 Medizinalhanf 2,6% 7 21 -54,1 19,5 22 -52,9 Ware 2010 Medizinalhanf 2,5% 7 21 -54,1 19,5 -48,6 18,9 Ware 2010 Medizinalhanf 22,6% 126 174 Untergesamtheit (95%-KI) Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 0,61, df = 3 (p = 0,89); I² = 0% Test des Gesamteffekts: Z = 0,23 (p = 0,82) 1.5.7 Gemischter peripherer und zentraler Schmerz unterschiedlicher Ätiologie 6,7% 31 33 -0,4 1,54 -0,2 1,17 NCT01606176 THC/CBD 6,7% 31 33 Untergesamtheit (95%-KI) Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 0,58 (p = 0,56) 627 100.0% 717 Gesamt (95%-KI) Heterogenität: Tau² = 0,02; Chi² = 16,69, df = 12 (p = 0,16); I² = 28% Test des Gesamteffekts: Z = 0,58 (p = 0,56) Test auf Subgruppenunterschiede: Chi² = 13,62, df = 6 (p = 0,03), I² = 55,9% Nicht schätzbar -0,06 [-0,32, 0,21] -0,11 [-0,96, 0,75] 0,05 [-0,80, 0,91] 0,28 [-0,58, 1,14] -0,03 [-0,26, 0,21] 0,15 [-0,35, 0,64] 0,15 [-0,35, 0,64] 0,04 [-0,10, 0,19] -4 -2 0 2 4 Vorteil Cannabinoide Vorteil Placebo Abb. 7 8 Effektschätzer (standardisierte Mittelwertdifferenzen) der durchschnittlichen gesundheitsbezogenen Lebensqualität am Behandlungsende. 95 %-KI 95 %-Konfidenzintervall; CBD Cannabidiol; IV Instrumentvariable; MW Mittelwert; SD Standardabweichung; THC Tetrahydrocannabinol fikante deutliche globale Verbesserung des Allgemeinbefindens fand sich nur beim neuropathischen Schmerz nach Rückenmarksverletzung (. Abb. 6). Eine statistisch signifikante Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität fand sich nur bei der chemotherapieinduzierten Polyneuropathie (. Abb. 7). Eine statistisch signifikante Abbruchrate wegen Nebenwirkungen fand sich nur beim neuropathischen Schmerz nach Rückenmarksverletzung, diabetischer Polyneuropathie und gemischten peripheren und zentralen Schmerzsyndromen 14 Der Schmerz (. Abb. 8). Eine statistisch signifikante höhere Rate an psychiatrischen Nebenwirkungen fand sich bei allen Subgruppen außer beim neuropathischen Schmerz nach Rückenmarksverletzung (. Abb. 11). Synthetische versus teilsynthetische Cannabinoide versus Medizinalhanf THC/CBD war Placebo in der ≥ 30 %igen Schmerzreduktion signifikant überlegen. In der durchschnittlichen Schmerzreduktion war keines der drei Cannabinoide Placebo statistisch signifikant überlegen. THC/CBD, nicht jedoch Nabilon und Medizinalhanf waren mit einer statistisch signifikant höheren Rate an Abbrüchen wegen Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo assoziiert. THC/CBD und Nabilon, nicht jedoch Medizinalhanf, waren mit einer statistisch signifikant höheren Rate an zentralnervösen Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo assoziiert (. Tab. 6). Bei Medizinalhanf lag allerdings auch die höchste Rate an Vorerfahrungen im Gebrauch von Cannabis vor. Cannabinoide Placebo Risikodifferenz Studie oder Subgruppe Ereignisse Gesamt Ereignisse Gesamt Gewichtung IV, zufällig, 95%-KI 1.6.1 Zentraler Schmerz – multiple Sklerose 0,03 [-0,02, 0,09] 14,8% 9 172 167 14 Langford 2013 THC/CBD 0,03 [-0,05, 0,11] 9,1% 32 0 34 1 Rog 2005 THC/CBD 0,00 [-0,08, 0,08] 9,3% 24 0 24 0 Svendsen 2004 Dronabinol 225 228 33,2% Untergesamtheit (95%-KI) 0,02 [-0,02, 0,06] 15 9 Ereignisse gesamt Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 0,46, df = 2 (p = 0,79); I² = 0% Test des Gesamteffekts: Z = 1,18 (p = 0,24) 1.6.2 Zentraler Schmerz – Rückenmarksverletzung 56 5 0 NCT01606202 THC/CBD 56 Untergesamtheit (95%-KI) 5 0 Ereignisse gesamt Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 2,19 (p = 0,03) 60 60 1.6.3 Peripherer Schmerz – Plexusverletzung 47 24 0 1 Berman 2004 THC/CBD 46 24 1 0 Berman 2004 THC/CBD 93 48 Untergesamtheit (95%-KI) 1 1 Ereignisse gesamt Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 1,03, df = 1 (p = 0,31); I² = 3% Test des Gesamteffekts: Z = 0,06 (p = 0,95) 1.6.4 Peripherer Schmerz – diabetische Polyneuropathie 149 30 12 148 NCT00710424 THC/CBD 149 148 Untergesamtheit (95%-KI) 30 12 Ereignisse gesamt Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 3,02 (p = 0,003) 1.6.5 Peripherer Schmerz – chemotherapieinduzierte Neuropathie 18 18 0 0 Lynch 2014 THC/CBD 18 18 Untergesamtheit (95%-KI) 0 0 Ereignisse gesamt Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 0,00 (p = 1,00) 1.6.6 Peripherer Schmerz – HIV-Neuropathie 18 1 Ellis 2009 Medizinalhanf 18 Untergesamtheit (95%-KI) 1 Ereignisse gesamt Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 0,09 (p = 0,93) 1 16 16 9,0% 9,0% Risikodifferenz IV, zufällig, 95%-KI 0,09 [0,01, 0,17] 0,09 [0,01, 0,17] 6,6% 9,9% 16,5% -0,04 [-0,14, 0,06] 0,02 [-0,05, 0,10] -0,00 [-0,06, 0,06] 9,3% 9,3% 0,12 [0,04, 0,20] 0,12 [0,04, 0,20] 6,2% 6,2% 0,00 [-0,10, 0,10] 0,00 [-0,10, 0,10] 2,9% 2,9% -0,01 [-0,17, 0,15] -0,01 [-0,17, 0,15] 1 1.6.7 Peripherer Schmerz – Polyneuropathie unterschiedlicher Ätiologie 11 4 63 34 3,5% Nurmikko 2007 THC/CBD 24 7 118 128 9,0% Serpell 2014 THC/CBD 0 0 21 7 2,3% Ware 2010 Medizinalhanf 1 0 21 7 1,9% Ware 2010 Medizinalhanf 0 0 21 7 2,3% Ware 2010 Medizinalhanf 254 173 18,9% Untergesamtheit (95%-KI) 36 11 Ereignisse gesamt Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 3,13, df = 4 (p = 0,54); I² = 0% Test des Gesamteffekts: Z = 2,75 (p = 0,006) 0,06 [-0,09, 0,20] 0,13 [0,05, 0,21] 0,00 [-0,18, 0,18] 0,05 [-0,15, 0,25] 0,00 [-0,18, 0,18] 0,08 [0,02, 0,14] 1.6.8 Gemischter peripherer und zentraler Schmerz unterschiedlicher Ätiologie 2 4 36 34 4,0% -0,06 [-0,19, 0,07] NCT01606176 THC/CBD 36 34 4,0% -0,06 [-0,19, 0,07] Untergesamtheit (95%-KI) 2 4 Ereignisse gesamt Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 0,92 (p = 0,36) 849 725 100,0% Gesamt (95%-KI) Ereignisse gesamt 90 38 Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 18,00, df = 14 (p = 0,21); I² = 22% Test des Gesamteffekts: Z = 2,61 (p = 0,009) Test auf Subgruppenunterschiede: Chi² = 13,35, df = 7 (p = 0,06), I² = 47,6% 0,04 [0,01, 0,07] -1 -0,5 Vorteil Placebo 0 0,5 Vorteil Cannabinoide 1 Abb. 8 8 Effektschätzer (Risikodifferenzen) der Abbruchrate wegen Nebenwirkungen. 95 %-KI 95 %-Konfidenzintervall; CBD Cannabidiol; IV Instrumentvariable; THC Tetrahydrocannabinol Der Schmerz 15 Schwerpunkt Studie oder Subgruppe Cannabinoide Placebo Risikodifferenz Ereignisse Gesamt Ereignisse Gesamt Gewichtung IV, zufällig, 95%-KI 1.7.1 Zentraler Schmerz – multiple Sklerose Langford 2013 THC/CBD 21 167 14 172 Rog 2005 THC/CBD 0 34 0 32 Svendsen 2004 Dronabinol 3 24 1 24 Untergesamtheit (95%-KI) 225 228 Ereignisse gesamt 24 15 Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 1,62, df = 2 (p = 0,45); I² = 0% Test des Gesamteffekts: Z = 1,14 (p = 0,25) 1.7.2 Zentraler Schmerz – Rückenmarksverletzung NCT01606202 THC/CBD 3 56 2 Untergesamtheit (95%-KI) 56 Ereignisse gesamt 3 2 Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 0,53 (p = 0,59) 60 60 1.7.3 Peripherer Schmerz – Plexusverletzung Berman 2004 THC/CBD 0 46 0 24 Berman 2004 THC/CBD 0 47 0 24 Untergesamtheit (95%-KI) 93 48 Ereignisse gesamt 0 0 Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 0,00, df = 1 (p = 1,00); I² = 0% Test des Gesamteffekts: Z = 0,00 (p = 1,00) 1.7.4 Peripherer Schmerz – diabetische Polyneuropathie NCT00710424 THC/CBD 14 149 12 148 Untergesamtheit (95%-KI) 149 148 Ereignisse gesamt 14 12 Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 0,39 (p = 0,69) 1.7.5 Peripherer Schmerz – chemotherapieinduzierte Neuropathie Lynch 2014 THC/CBD 18 0 18 0 Untergesamtheit (95%-KI) 18 18 Ereignisse gesamt 0 0 Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 0,00 (p = 1,00) 8,7% 11,1% 1,5% 21,2% 0,04 [-0,02, 0,11] 0,00 [-0,06, 0,06] 0,08 [-0,07, 0,24] 0,02 [-0,02, 0,07] 6,6% 6,6% 0,02 [-0,05, 0,09] 0,02 [-0,05, 0,09] 9,4% 9,5% 18,8% 0,00 [-0,06, 0,06] 0,00 [-0,06, 0,06] 0,00 [-0,04, 0,04] 8,8% 8,8% 0,01 [-0,05, 0,08] 0,01 [-0,05, 0,08] 3,5% 3,5% 0,00 [-0,10, 0,10] 0,00 [-0,10, 0,10] 1.7.6 Peripherer Schmerz – Polyneuropathie unterschiedlicher Ätiologie Nurmikko 2007 THC/CBD 63 1 62 1 18,8% Serpell 2014 THC/CBD 128 10 118 6 9,7% Ware 2010 Medizinalhanf 63 0 21 0 8,4% Untergesamtheit (95%-KI) 254 201 36,9% Ereignisse gesamt 11 7 Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 0,57, df = 2 (p = 0,75); I² = 0% Test des Gesamteffekts: Z = 0,44 (p = 0,66) 1.7.7 Peripherer und zentraler Schmerz unterschiedlicher Ätiologie NCT01606176 THC/CBD 36 0 34 2 Nurmikko 2007 THC/CBD 0 0 0 0 Untergesamtheit (95%-KI) 36 34 Ereignisse gesamt 0 2 Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 1,24 (p = 0,22) 4,2% 4,2% Gesamt (95%-KI) 831 737 100,0% Ereignisse gesamt 52 38 Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 5,03, df = 11 (p = 0,93); I² = 0% Test des Gesamteffekts: Z = 0,79 (p = 0,43) Test auf Subgruppenunterschiede: Chi² = 2,84, df = 6 (p = 0,83), I² = 0% Risikodifferenz IV, zufällig, 95%-KI -0,00 [-0,04, 0,04] 0,03 [-0,03, 0,09] 0,00 [-0,07, 0,07] 0,01 [-0,02, 0,04] -0,06 [-0,15, 0,03] Nicht schätzbar -0,06 [-0,15, 0,03] 0,01 [-0,01, 0,03] -1 -0,5 Vorteil Placebo Abb. 9 8 Effektschätzer (Risikodifferenzen) der schweren Nebenwirkungen während der Therapiephase. 95 %-KI 95 %-Konfidenzintervall; CBD Cannabidiol; IV Instrumentvariable; THC Tetrahydrocannabinol 16 Der Schmerz 0 0,5 Vorteil Cannabinoide 1 Studie oder Subgruppe Cannabinoide Placebo Ereignisse Gesamt Ereignisse Gesamt 1.8.1 Zentraler Schmerz – multiple Sklerose 73 167 51 Langford 2013 THC/CBD 172 24 34 8 Rog 2005 THC/CBD 32 19 24 8 Svendsen 2004 Dronabinol 24 228 225 Untergesamtheit (95%-KI) 116 67 Ereignisse gesamt Heterogenität: Tau² = 0,04; Chi² = 10,47, df = 2 (p = 0,005); I² = 81% Test des Gesamteffekts: Z = 2,68 (p = 0,007) 1.8.2 Zentraler Schmerz – Rückenmarksverletzung 56 40 11 NCT01606202 THC/CBD 56 Untergesamtheit (95%-KI) 40 11 Ereignisse gesamt Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 6,78 (p < 0,00001) 1.8.4 Peripherer Schmerz – diabetische Polyneuropathie 149 79 40 NCT00710424 THC/CBD 149 Untergesamtheit (95%-KI) 79 40 Ereignisse gesamt Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 4,74 (p < 0,00001) Risikodifferenz Gewichtung IV, zufällig, 95%-KI 10,0% 9,2% 8,9% 28,2% 0,14 [0,04, 0,24] 0,46 [0,24, 0,67] 0,46 [0,21, 0,71] 0,33 [0,09, 0,58] 60 60 9,7% 9,7% 0,53 [0,38, 0,68] 0,53 [0,38, 0,68] 148 148 10,0% 10,0% 0,26 [0,15, 0,37] 0,26 [0,15, 0,37] 10,0% 10,0% 1,00 [0,90, 1,10] 1,00 [0,90, 1,10] 1.8.5 Peripherer Schmerz – chemotherapieinduzierte Neuropathie 18 Lynch 2014 THC/CBD 18 0 18 18 Untergesamtheit (95%-KI) 18 Ereignisse gesamt 18 0 Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 19,26 (p < 0,00001) 1.8.6 Peripherer Schmerz – Polyneuropathie unterschiedlicher Ätiologie 128 Serpell 2014 THC/CBD 79 34 118 10,0% 22 Ware 2010 Medizinalhanf 18 5 7 7,7% 21 Ware 2010 Medizinalhanf 18 5 7 7,7% 22 Ware 2010 Medizinalhanf 18 4 7 7,4% 193 139 32,7% Untergesamtheit (95%-KI) 133 48 Ereignisse gesamt Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 2,05, df = 3 (p = 0,56); I² = 0% Test des Gesamteffekts: Z = 5,52 (p < 0,00001) 1.8.7 Peripherer und zentraler Schmerz unterschiedlicher Ätiologie 36 28 14 NCT01606176 THC/CBD 34 36 34 Untergesamtheit (95%-KI) 28 14 Ereignisse gesamt Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 3,35 (p = 0,0008) 9,3% 9,3% 677 627 100,0% Gesamt (95%-KI) Ereignisse gesamt 414 180 Heterogenität: Tau² = 0,10; Chi² = 172,26, df = 10 (p < 0,00001); I² = 94% Test des Gesamteffekts: Z = 3,65 (p = 0,0003) Test auf Subgruppenunterschiede: Chi² = 130,85, df = 5 (p < 0,00001), I² = 96,2% Risikodifferenz IV, zufällig, 95%-KI 0.33 [0,21, 0,45] 0.10 [-0,27, 0,48] 0.14 [-0,22, 0,51] 0.25 [-0,15, 0,65] 0.29 [0,19, 0,39] 0,37 [0,15, 0,58] 0,37 [0,15, 0,58] 0,38 [0,18, 0,58] -1 -0.5 Vorteil Placebo 0 0.5 Vorteil Cannabinoide 1 Abb. 10 8 Effektschätzer (Risikodifferenzen) der zentralnervösen Nebenwirkungen während der Therapiephase. 95 %-KI 95 %-Konfidenzintervall; CBD Cannabidiol; IV Instrumentvariable; THC Tetrahydrocannabinol Sponsoring Eine weitere Subgruppenanalyse wurde in Bezug auf die Finanzierung der Studien durchgeführt. Nur 4 der 15 Studien waren öffentlich gefördert, von diesen wurde bei 2 Studien die Medikation von einem industriellen Partner gestellt, 11 wurden komplett durch die Industrie gesponsort. Ein geringer, statistisch signifikanter Wirkeffekt ergab sich nur für die rein industriell geförderten Studien (. Tab. 7), für die auch der Abbruch wegen NW signifikant höher war. Sensitivitätsanalysen Die geplanten Sensitivitätsanalysen waren nicht notwendig, da keine Daten aus Abbildungen extrahiert werden mussten. Publikationsbias Die NNTB für eine ≥ 30 %ige Schmerzreduktion war 14 und lag damit über der festgelegten Schwelle von 10 für die Berechnung eines Publikationsbias. Der vorge­sehene statistische Test auf Publi­ kationsbias konnte daher nicht durchgeführt werden. Der Schmerz 17 Schwerpunkt Cannabinoide Placebo Risikodifferenz Studie oder Subgruppe Ereignisse Gesamt Ereignisse Gesamt Gewichtung IV, zufällig, 95%-KI 1.9.1 Zentraler Schmerz – multiple Sklerose 27 167 12 172 15,6% 0,09 [0,02, 0,16] Langford 2013 THC/CBD 5 34 0 32 9,0% 0,15 [0,02, 0,27] Rog 2005 THC/CBD 3 24 1 24 7,0% 0,08 [-0,07, 0,24] Svendsen 2004 Dronabinol 225 228 31,6% 0,10 [0,05, 0,16] Untergesamtheit (95%-KI) 35 13 Ereignisse gesamt Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 0,62, df = 2 (p = 0,73); I² = 0% Test des Gesamteffekts: Z = 3,56 (p = 0,0004) 1.9.2 Zentraler Schmerz – Rückenmarksverletzung 56 2 NCT01606202 THC/CBD 56 Untergesamtheit (95%-KI) Ereignisse gesamt 2 Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 0,07 (p = 0,94) 2 60 60 15,8% 15,8% 0,00 [-0,06, 0,07] 0,00 [-0,06, 0,07] 148 148 19,5% 19,5% 0,05 [0,01, 0,09] 0,05 [0,01, 0,09] 5,3% 5,3% 0,17 [-0,02, 0,36] 0,17 [-0,02, 0,36] Risikodifferenz IV, zufällig, 95%-KI 2 1.9.4 Peripherer Schmerz – diabetische Polyneuropathie 149 NCT00710424 THC/CBD 8 1 149 Untergesamtheit (95%-KI) Ereignisse gesamt 8 1 Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 2,39 (p = 0,02) 1.9.5 Peripherer Schmerz – chemotherapieinduzierte Neuropathie 18 18 Lynch 2014 THC/CBD 3 0 18 18 Untergesamtheit (95%-KI) Ereignisse gesamt 3 0 Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 1,73 (p = 0,08) 1.9.6 Peripherer Schmerz – Polyneuropathie unterschiedlicher Ätiologie Serpell 2014 THC/CBD 128 118 12,3% 36 11 Ware 2010 Medizinalhanf 21 7 3,4% 5 0 Ware 2010 Medizinalhanf 22 7 2,0% 12 1 Ware 2010 Medizinalhanf 22 7 3,5% 5 0 Untergesamtheit (95%-KI) 193 139 21,2% Ereignisse gesamt 58 12 Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 1,57, df = 3 (p = 0,67); I² = 0% Test des Gesamteffekts: Z = 5,14 (p < 0,00001) 1.9.7 Peripherer und zentraler Schmerz unterschiedlicher Ätiologie NCT01606176 THC/CBD 36 34 7 3 Untergesamtheit (95%-KI) 36 34 Ereignisse gesamt 7 3 Heterogenität: nicht anwendbar Test des Gesamteffekts: Z = 1,30 (p = 0,20) 0,19 [0,09, 0,28] 0,24 [-0,01, 0,48] 0,40 [0,07, 0,73] 0,23 [-0,01, 0,47] 0,21 [0,13, 0,29] 6,6% 6,6% 0,11 [-0,05, 0,27] 0,11 [-0,05, 0,27] Gesamt (95%-KI) 677 627 100,0% Ereignisse gesamt 113 31 Heterogenität: Tau² = 0,00; Chi² = 21,63, df = 10 (p = 0,02); I² = 54% Test des Gesamteffekts: Z = 4,20 (p < 0,0001) Test auf Subgruppenunterschiede: Chi² = 19,44, df = 5 (p = 0,002), I² = 74,3% 0,11 [0,06, 0,16] -1 -0,5 0 0,5 Vorteil Placebo Vorteil Cannabinoide 1 Abb. 11 8 Effektschätzer (Risikodifferenzen) der psychiatrischen Nebenwirkungen während der Therapiephase. 95 %-KI 95 %-Konfidenzintervall; CBD Cannabidiol; IV Instrumentvariable; THC Tetrahydrocannabinol Diskussion Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse In den analysierten RCT mit Parallelund Cross-over-Design waren Canna­ binoide Placebo in der ≥ 30 %igen Sch­ merz­ r eduktion, der durchschnittlichen Schmerzreduktion sowie der allgemeinen Verbesserung, nicht jedoch in der ≥ 50 %igen Schmerzreduktion 18 Der Schmerz sowie der Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität überlegen. Mehr Patienten unter Cannabinoiden als unter Placebo brachen die Therapie wegen Nebenwirkungen ab. Es fanden sich keine signifikanten Unterschiede zu Placebo in Bezug auf die Sicherheit. Die klinisch nicht bedeutsame ≥ 30 %ige und durchschnittliche Schmerzreduktion durch Cannabinoide wurden kontrastiert durch die klinisch bedeutsam höhere Zahl zentralnervöser und psychiatrischer (z. B. Verwirrtheit, Psychose) Nebenwirkungen. Zwei Studien mit EERWDesign und kleiner Teilnehmerzahl bestätigten die Überlegenheit von THC/ CBD in der ≥ 30 %igen, nicht aber in der ≥ 50 %igen Schmerzreduktion, zudem den statistisch nicht signifikanten Unterschied zu Placebo bezüglich Abbruchraten und Sicherheit. In einer Studie fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen THC/CBD und Dihyrodcodein in allen drei Maßen der Tab. 4 Medikamentöse Begleittherapie und Schmerzintensität bei Einschluss. Wesentliche Kontraindikationen und Vorerfahrung mit Cannabi- noiden in den eingeschlossenen Studien Referenza Vorbehandlungen/Schmerzintensität bei Einschluss Wesentliche Kontraindikationen Berman 2004 [A1] Antidepressiva, Opioide und NSAR als stabile Begleitmedikation erlaubt; mit Häufigkeitstabelle zu Begleitmedikation (83 % mit mindestens einer Medikation)/NRS ≥ 4, „intractable“ pain Antidepressiva, Opioide und NSAR als stabile Begleitmedikation erlaubt; mit Häufigkeitstabelle zu Begleitmedikation (> 60 % Opioid, > 60 % Antikonvulsiva)/„neuropathic pain refractory to at least two previous analgesics“, NRS ≥ 5 Stabile Schmerzmedikation erlaubt (außer DHC); Vorbehandlung mit Antidepressiva > 80 %, Antikonvulsiva > 80 %, Opioide > 80 %, Paracetamol und DHC in Auswaschphase als Bedarfsmedikation/NRS > 4 Stabile Dosis anderer Analgetika (NSAR, Antidepressiva, Opioide); Paracetamol als Bedarfsmedikation; mit Häufigkeitstabelle zu Begleitmedikation (> 90 % mit mindestens einem Medikament)/NRS > 24 als Summe der letzten 6 Tage Psychose, Epilepsie, Substanzmissbrauch in Vorgeschichte, relevante körperliche Erkrankungen Ellis 2009 [A2] Frank 2008 [A3] Langford 2013 [A4] Lynch 2014 [A5] Begleitmedikation erlaubt (keine weiteren Angaben); mit Häufigkeitstabelle zu Vorbehandlung (> 50 % Antikonvulsiva)/NRS ≥ 4 NCT00710424 [A6] Stabile Dosis anderer Analgetika über 2 Wochen, keine spezifischen Angaben/NRS > 24 als Summe der letzten 6 Tage NCT01606202 [A7] Stabile Dosis anderer Analgetika über 4 Wochen; keine spezifischen Angaben; Paracetamol als Bedarfsmedikation/NRS der letzten Woche im Mittel > 4 NCT01606176 [A8] Stabile Dosis anderer Analgetika über 4 Wochen; keine spezifischen Angaben/„intractable pain“; NRS der letzten Woche im Mittel > 4 Nurmikko 2007 [A9] Stabile Dosis anderer Analgetika für 2 Wochen (NSAR, Antidepressiva, Opioide); keine Bedarfsmedikation; Häufigkeitstabelle zu Begleitmedikation (> 50 % Opioide, >25 % Antikonvulsiva, > 25 % Antidepressiva)/an mindestens 4 von 7 Tagen NRS > 4 Stabile Dosis anderer Analgetika über 2 Wochen (NSAR, Antidepressiva, Antikonvulsiva, Opioide); Häufigkeitstabelle zu Begleitmedikation (im Mittel 1,8 Substanzen pro Patient)/„intractable pain“; keine NRS Rog 2005 [A10] Selvarajah 2010 [A11] Serpell 2014 / NCT00710554 [A12] Svendsen 2004 [A13] Vorbestehende neuropathische Schmerzmedikation (keine genauen Angaben) wurde fortgesetzt/anhaltende Schmerzen trotz Versuchs mit trizyklischen Antidepressiva Stabile Medikation wegen neuropathischem Schmerz (mindestens 2 Wochen); Paracetamol als Bedarfsmedikation; Text zur Begleitmedikation (> 90 % mindestens eine Medikation)/Schmerz auf NRS ≥ 4 im Mittel über 6 Tage; Schmerz nicht vollständig gelindert unter Begleitmedikation Stabile Dosis Spasmolytika; Paracetamol als Bedarfsmedikation; Absetzen aller anderen analgetischen Medikationen; keine Angabe zur Vortherapie/zentraler Schmerz NRS ≥ 3 Vorerfahrung mit Cannabinoiden 46 % medizinisch, 60 % nichtmedizinisch Aktuelle psychische Störung, Cannabismissbrauch in Vorgeschichte, relevante körperliche Erkrankungen 91 % mit Cannabisvorerfahrung Epilepsie, bipolare Störung, Psychose, Substanzmissbrauch in Vorgeschichte, relevante körperliche Erkrankungen Vorerfahrung erlaubt, keine genaueren Angaben Epilepsie, aktuell psychische Störung (außer schmerzassoziierte Depression), relevante körperliche Erkrankungen Parallelstudie: 6 % (21 von 339), Cross-overStudie: 1 Patient von 42 mit Cannabisvorerfahrung 28 % (5 von 18) mit Cannabisvorerfahrung Epilepsie, psychische Störung in Vorgeschichte (inklusive Substanzmissbrauch), relevante körperliche Erkrankungen Schlecht eingestellter Diabetes mellitus, aktuell psychische Störung (außer schmerzassoziierte Depression), psychische Störung in Vorgeschichte (inklusive Substanzmissbrauch), relevante körperliche Erkrankungen Epilepsie, aktuell psychische Störung (außer schmerzassoziierte Depression), Substanzmissbrauch in Vorgeschichte, relevante körperliche Erkrankungen Epilepsie, aktuell psychische Störung (außer schmerzassoziierte Depression), psychische Störung in Vorgeschichte (inklusive Substanzmissbrauch), relevante körperliche Erkrankungen Aktuelle psychische Störung (außer schmerzassoziierte Depression), psychische Störung in Vorgeschichte (inklusive Substanzmissbrauch), relevante körperliche Erkrankungen Epilepsie, aktuell psychische Störung (außer schmerzassoziierte Depression), psychische Störung in Vorgeschichte (inklusive Substanzmissbrauch), relevante körperliche Erkrankungen Nicht berichtet Keine Angaben Keine Angaben Keine Angaben 21 % (25 von 125) mit Cannabisvorerfahrung 54 % (36 von 66) mit Cannabisvorerfahrung 13 % (4 von 30) mit Cannabisvorerfahrung Psychische Störung in Vorgeschichte (inklusive Substanzmissbrauch) 11 % (25 von 236) mit Cannabisvorerfahrung Aktuelle psychische Störung (inklusive Substanzmissbrauch), relevante körperliche Erkrankungen Keine Angaben Der Schmerz 19 Schwerpunkt Tab. 4 (Fortsetzung) Referenza Vorbehandlungen/Schmerzintensität bei Einschluss Wesentliche Kontraindikationen Toth 2012 [A14] Stabile Dosis anderer Analgetika über 4 Wochen; Übersichtstabelle der Begleitmedikation; adjuvante Therapie mit Nabilon/mittlerer Schmerz NRS ≥ 4 über 7 Tage Stabile Dosis anderer Analgetika über 4 Wochen; NSAR, Antidepressiva > 50 %, Antikonvulsiva > 40 %, Opioide > 60 %/mittlerer Schmerz NRS ≥ 4 über 7 Tage Aktuelle psychische Störung (inklusive Substanzmissbrauch), relevante körperliche Erkrankungen Aktuelle psychische Störung (inklusive Substanzmissbrauch), Substanzmissbrauch in Vorgeschichte, relevante körperliche Erkrankungen Ware 2010 [A15] Vorerfahrung mit Cannabinoiden Keine Angaben 81 % (18 von 22) mit Cannabisvorerfahrung, aber kein Cannabis im letzten Jahr („unexperienced users“) DHC Dihydrocodein; EERW „enriched enrolment randomized withdrawal“; NRS numerische Rating-Skala; NSAR nichtsteroidale Antirheumatika. aQuellenangaben s. . Infobox 1. Schmerzreduktion sowie in der Verträglichkeit. In fast allen Studien wurden Patienten mit einer analgetischen Vormedikation eingeschlossen, die keine ausreichende Schmerzlinderung erbrachte (in 5 Stu­ di­ e n auch weiter spezifiziert). Die Cannabinoide wurden fast ausschließlich adjuvant eingesetzt bei einer geforderten Mindestschmerzstärke von ≥ 4 auf der numerischen Rating-Skala (0–10). Die berücksichtigten neuropathischen Schmerzdiagnosen gehen häufig mit einer eingeschränkten Effektivität analgetischer Maßnahmen einher, sodass für das untersuchte Patientenkollektiv von einer nicht ausreichend kontrollierten Schmerzsituation trotz Vorbehandlung ausgegangen werden kann. Ob hier im Einzelfall noch eine medikamentöse Optimierungsmöglichkeit bestanden hätte, lässt sich anhand der vorliegenden Informationen nicht beurteilen. Vergleich mit anderen systematischen Übersichtsarbeiten Ein Vergleich der Ergebnisse dieser systematischen Übersichtsarbeit mit anderen aktuellen Übersichtsarbeiten ist erschwert durch die Unterschiede in den Einschlusskriterien und der Zahl der analysierten Studien. Trotz restriktiverer Einschlusskriterien (Studiendauer, Zahl der Patienten pro Studienarm) schloss diese systematische Übersicht mehr Studien ein als die bisherigen Übersichten (. Tab. 8). Die vorliegende Übersicht bestätigt die Schlussfolgerung mehrerer Autoren [11–14], dass Cannabinoide in der kurzund mittelfristigen Therapie chronischer neuropathischer Schmerzen im Rahmen 20 Der Schmerz klinischer Studien wirksam und verträglich sind, wobei das Ausmaß der Wirksamkeit als klinisch nicht substanziell einzustufen ist – zumindest anhand der a priori festgelegten Kriterien. Im Gegensatz zu diesen Arbeiten steht die Einschätzung der Special Interest Group on Neuropathic Pain (NeuPSIG) der IASP [6], die Cannabinoiden keine Wirksamkeit bei chronischen neuropathischen Schmerzen bescheinigt. Die vorliegende Übersichtsarbeit führte erstmals Subgruppenanalysen für einzelne neuropathische Schmerzsyndrome durch und zeigt, dass teilweise eine unterschiedliche Wirksamkeit und Verträglichkeit der Cannabinoide bei einzelnen neuropathischen Schmerzsyndromen besteht, wobei hier ein möglicher Bias in Bezug auf Vorerfahrungen mit Cannabinoiden in den Studien mit Medizinalhanf eine wesentliche Rolle spielen könnte. Eine Zusammenfassung aller neuropathischen Schmerzsyndrome und damit der unterschiedlichen Patientengruppen und Mechanismen für Analysen ist daher ohne Durchführung von Subgruppenanalysen nicht sinnvoll sowohl aufgrund der möglichen unterschiedlichen klinischen und mechanistischen Faktoren bei neuropathischen Schmerzsyndromen als auch aufgrund der Ergebnisse unserer Subgruppenanalysen. Vergleich mit Leitlinienempfehlungen Die schwache Empfehlung gegen den Gebrauch von Cannabisprodukten durch die Special Interest Group on Neuropathic Pain (NeuPSIG) der IASP [6] ist auf der Basis der vorliegenden Daten nicht nachvollziehbar und scheint auf einer grundsätzlich höheren Risikoeinschätzung bezüglich des längerfristigen Gebrauchs von Cannabinoiden zu basieren – analog zur Einstufung der Opioide als Drittlinienmedikamente aufgrund ihres Risikoprofils durch dieselbe Arbeitsgruppe. Finnerup et al. [6] errechneten für Cannabinoide keine NNTB und NNTH. Die NNTB für eine ≥ 30 %ige Schmerzreduktion bzw. NNTH (Abbruch wegen Nebenwirkungen) für empfohlene Erstlinienmedikamente war wie folgt: Pregabalin: 8 (7–9)/10 (12–14); Gabapentin: 6 (5–8)/26 (15–79); Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI): 6 (5–8)/12 (10–15); trizyklische Antidepressiva (TCA): 4 (3– 4)/nicht angegeben. Die NNTB für eine ≥ 30 %ige Schmerzreduktion bzw. NNTH (Abbruch wegen Nebenwirkungen) für Cannabinoide in der vorliegenden Metaanalyse war 14 (8–45) bzw. 8 (7–12). Die aktuelle Datenlage unterstützt nach unserer Einschätzung die Emp­ fehlungen der kanadischen Schmerzgesellschaft, aufgrund des deutlich günstigeren Verhältnisses von NNTB zu NNTH der anderen Medikamente gegenüber Cannabisprodukten diese erst als Drittlinienmedikamente einzusetzen, nach Gabapentin/Pregabalin, SNRI und TCA als Erstlinienmedikamenten sowie Tramadol und starken Opioiden als Zweitlinienmedikamenten [9]. Einschränkend ist dabei zu erwähnen, dass diese positiven Effekte v. a. in den industriell gesponserten Studien nachweisbar sind, allerdings bestehen zwischen öffentlich und industriell gesponserten Studien auch relevante Unterschiede in Der Schmerz 21 Berichtet Nicht berichtet und nicht berechenbar Nach Imputationsmethode berechnet Nur OR berichtet; errechnet nach Imputationsmethode Nicht berichtet Berman 2004 [A1] Ellis 2009 [A2] Frank 2008 [A3] Langford 2013, parallel [A4] Nach Imputationsmethode berechnet Nicht berichtet und nicht berechenbar Nicht berichtet und nicht berechenbar Nicht berichtet und nicht berechenbar Berichtet Nicht berichtet; mit Imputationsmethode berechnet Nicht berichtet; mit Imputationsmethode berechnet NCT00710424 [A6] NCT01606202 [A7] NCT01606176 [A8] Nurmikko 2007 [A9] Rog 2005 [A10] Selvarajah 2010 [A11] Lynch 2014 [A5] Langford 2013, EERW [A4] 50 %ige Schmerzreduktion Referenza Nicht berichtet; mit Imputationsmethode berechnet Berichtet Nicht berichtet und nicht berechenbar Nicht berichtet und nicht berechenbar Berichtet Nicht erfasst NRS 0–10 VAS 0–10 Berichtet NRS 0–10 Nur Durchschnittswert berichtet Berichtet Berichtet NRS 0–10 NRS 0–10; SD aus p-Wert berechnet Berichtet NRS 0–10 NRS 0–10 Nach Imputationsmethode berechnet Berichtet NRS 0–10 Berichtet NRS 0–10; SD aus p-Wert berechnet Nicht erfasst VAS 0–100 Nach Imputationsmethode berechnet Entfällt Nicht erfasst Pain Quality and Impact Descriptor Differential Scale Nur Durchschnittswerte berichtet Nur OR berichtet, nicht für Analyse geeignet Nicht erfasst Starke und sehr starke globale Besserung Nicht erfasst Durchschnittliche Schmerzreduktion NRS 0–10, SD aus p-Wert berechnet 30 %ige Schmerzreduktion Nur NNT berichtet, nach Imputationsmethode berechnet Nur NNT berichtet, prozentuale Raten aus Andreae [11] Tab. 5 Analysierte Endpunkte der in die Metaanalyse eingeschlossenen Studien EuroQoL, Gesundheitszustand, VAS 0–100 Unvollständig berichtet Nicht berichtet Unvollständig berichtet Unvollständig berichtet Berichtet Pain Disability Index 0–70, SD aus p-Wert berechnet Nicht erfasst Berichtet Berichtet Berichtet Berichtet Berichtet Berichtet Berichtet Berichtet Berichtet Berichtet Berichtet Berichtet Berichtet Berichtet Schwere Nebenwirkungen Berichtet Unvollständig berichtet (nicht für Analyse geeignet) Berichtet Berichtet Abbruch wegen Nebenwirkungen Berichtet Spitzer Quality of Life Score 0–15 Spitzer Quality of Life Score 0–15 EuroQoL 0–100 SF-36, körperlicher Summenwert 0–50 Nicht berichtet Sickness Impact Profile, Daten unvollständig berichtet, nicht verwertbar für Metaanalyse SD-36, körperliche Funktionsfähigkeit (berichtete Werte nicht für Metaanalyse verwendbar) EuroQoL 0–100, SD aus p-Wert berechnet Pain Disability Index 0–70; SD aus p-Wert berechnet Gesundheitsbezogene Lebensqualität Nicht berichtet Unvollständig berichtet (nicht für Analyse geeignet) Unvollständig berichtet (nicht für Analyse geeignet) Berichtet Berichtet Berichtet Berichtet Berichtet Berichtet Unvollständig berichtet (nicht für Analyse geeignet) Unvollständig berichtet (nicht für Analyse geeignet) Unvollständig berichtet (nicht für Analyse geeignet) Zentralnervöse Nebenwirkungen Unvollständig berichtet (nicht für Analyse geeignet) Nicht berichtet Nicht berichtet Berichtet Berichtet Berichtet Berichtet Berichtet Psychiatrische Nebenwirkungen Unvollständig berichtet (nicht für Analyse geeignet) Unvollständig berichtet (nicht für Analyse geeignet) Unvollständig berichtet (nicht für Analyse geeignet) Berichtet Berichtet Berichtet Nicht berichtet und nicht berechenbar Svendsen 2004 [A13] Toth 2012 [A14] Ware 2010 [A15] Der Schmerz EERW „Enriched enrolment randomized withdrawal“; NNT „number needed to treat“; NRS Numerische Rating-Skala; OR Odds Ratio; QoL „quality of life“; SD Standardabweichung; SF Short Form Health Survey; VAS visuelle Analogskala. aQuellenangaben s. . Infobox 1. Nicht erfasst NRS 0–10 Nur OR berichtet Serpell 2014/ NCT00710554 [A12] Nicht berichtet und nicht berechenbar Berichtet (in Abbildung) NRS 0–10 EuroQoL, Gesundheitszustand, VAS 0–100 Berichtet Berichtet Berichtet Nicht berichtet Unvollständig berichtet (nicht für Analyse geeignet) Berichtet Berichtet Unvollständig berichtet Berichtet Berichtet Berichtet Berichtet Nicht erfasst NRS 0–10; SD aus p-Wert berechnet Nicht berichtet und nicht berechenbar Berichtet EuroQoL, Gesundheitszustand, VAS 0–100 (Daten aus NCT00710554) SF-36, körperliche Funktionsfähigkeit 0–50, SD aus p-Wert berechnet EuroQoL, Gesundheitszustand, VAS 0–100 Schwere Nebenwirkungen Berichtet Abbruch wegen Nebenwirkungen Berichtet Gesundheitsbezogene Lebensqualität Starke und sehr Durchschnittstarke globale liche SchmerzBesserung reduktion NRS 0–10 (Daten Berichtet aus NCT00710554) (Daten aus NCT00710554) 30 %ige Schmerzreduktion Berichtet 50 %ige Schmerzreduktion Referenza Tab. 5 (Fortsetzung) 22 Berichtet Psychiatrische Nebenwirkungen Berichtet Zentralnervöse Nebenwirkungen Schwerpunkt Bezug auf die untersuchten Substanzen, die das Ergebnis erklären könnten. Die Zahl der positiven Studien ist insgesamt klein [A2, A12], eine Reihe von Studien hatte deutlich positive Trends. Zusätzlich wurden in dieser Analyse aber auch nicht publizierte negative Studien explizit berücksichtigt, was letztlich das schwach positive Ergebnis der Metaanalyse eher stärkt. Schlussfolgerungen Die analysierten RCT beschränkten sich als Phase-III-Studien auf die von den Zulassungsbehörden geforderten Behandlungszeiträume (4–12 Wochen) und können daher keine Aussagen zur Langzeitwirksamkeit und -sicherheit machen. Mittlerweile liegen Open-label-extensionStudien einiger RCT vor, die eine langfristige Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit bei ausgewählten Patienten über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren belegen [28–30]. Um den Stellenwert der einzelnen Medikamentenklassen bei chronischen neuropathischen Schmerzen besser bestimmen zu können, sind Direktvergleiche der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von Cannabinoiden und etablierten medikamentösen Therapien (Antidepressiva, Antikonvulsiva) bei distinkten neuropathischen Schmerzsyndromen bzw. Mechanismen notwendig, zudem Direktvergleiche von Medizinalhanf mit (halb-)synthetischen Cannabinoiden und Netzwerkmetaanalysen durchgeführter kontrollierter Studien [31]. Ebenso sind Studien, die eine medikamentöse Kombinations- mit einer Monotherapie vergleichen, sowie weitere Studien mit Cannabinoiden als „add-on“ zu einer nicht ausreichend wirksamen empfehlungsgerechten Schmerztherapie mit Erst- und Zweitlinienmedikamenten sinnvoll. Fazit für die Praxis 55Die aktuelle Datenlage kann einen Einsatz von Cannabisprodukten bei sorgfältig ausgewählten Patienten mit therapierefraktären chronischen neuropathischen Schmerzen als Drittlinientherapie begründen, Tab. 6 Subgruppenanalyse ausgewählter Endpunkte der Studien mit Parallel- und Cross-over-Design, stratifiziert nach Art des Cannabinoids Substanz ≥ 30 %ige Schmerzreduktion (RD) THC/CBD Nabilon Medizinalhanf Durchschnittliche Schmerzreduktion (SMD) THC/CBD Nabilon Medizinalhanf Abbruch wegen Nebenwirkungen (RD) THC/CBD Nabilon Medizinalhanf Zentralnervöse Nebenwirkungen (RD) THC/CBD Nabilon Medizinalhanf Anzahl der Studien Anzahl der Patienten Effektstärke (95 %-Konfidenzintervall) von RD bzw. SMD „Test for overall effect“, p-Wert Heterogenität I2 (%) 9 Keine 1 442 0,08 (0,02–0,15) 0,01 31 56 0,29 (0,05–0,52)a < 0,0001 – 9 1 1 1433 48 84 − 0,19 (− 0,88–0,31) − 0,34 (− 1,01–0,13) − 0,19 (− 0,88–0,31) 0,14 0,13 0,46 9 – – 9 1 2 1338 48 118 0,05 (0,02–0,10) 0,00 (− 0,08–0,08) 0,01 (− 0,08–0,10) 0,005 1,0 0,87 40 – – 8 1 1 1055 48 86 0,43 (0,13–0,72) 0,46 (0,21–0,71) 0,16 (− 0,06–0,38) 0,0005 0,0003 0,15 97 – – CBD Cannabidiol; RD Risikodifferenz; SMD standardisierte Mittelwertdifferenz; THC Tetrahydrocannabinol. aKeine Intention-to-treat Analyse. Tab. 7 Subgruppenanalyse ausgewählter Endpunkte der Studien mit Parallel- und Cross-over-Design, stratifiziert nach Art des Sponsorings Sponsor ≥ 30 %ige Schmerzreduktion (RD) Öffentlich Pharmazeutische Firma Durchschnittliche Schmerzreduktion (SMD) Öffentlich Pharmazeutische Firma Abbruch wegen Nebenwirkungen (RD) Öffentlich Pharmazeutische Firma Anzahl der Studien Anzahl der Patienten Effektstärke (95 %-Konfidenzintervall) von RD bzw. SMD „Test for overall effect“, p-Wert Heterogenität I2 (%) 3 5 122 1224 0,14 (− 0,05–0,33) 0,09 (0,02–0,16) 0,14 0,02 29 45 3 6 150 1415 − 0,03 (− 0,38–0,32) − 0,11 (− 0,22–0,00) 0,87 0,05 0 5 3 9 154 1420 0,00 (− 0,06–0,07) 0,04 (0,01–0,08) 0,90 0,02 0 46 RD Risikodifferenz; SMD standardisierte Mittelwertdifferenz. sofern relevante psychiatrische Vorerkrankungen, die insbesondere mit der Gefahr von Substanzmissbrauch einhergehen, ausgeschlossen bzw. behandelt wurden und alternative Therapieoptionen ausgeschöpft worden sind. 55Idealerweise sollte eine mögliche Anwendung aufgrund der eingeschränkten Datenlage zur Sicherheit und Effektivität der Langzeittherapie von einer Art Register zur Gewinnung standardisierter Versorgungsdaten begleitet werden. Eine Betreuung durch schmerzmedizinisch erfahrene Behandler ist zu empfehlen. 55Die analysierten RCT mit Medizinalhanf können nicht als Argument für den Eigenanbau von Cannabis durch Patienten mit chronischen Schmerzen dienen. In den analysierten Studien wurde Cannabis mit einem standardisierten THC-Gehalt verwendet, das von einer nationalen Behörde zur Verfügung gestellt wurde. 55Der Eigenanbau von Cannabis zur Schmerztherapie durch Patienten ist aufgrund des schwankenden THC/CBD-Gehalts und der Kontaminationsgefahr des selbst angebauten Cannabis medizinisch nicht zu empfehlen. Er muss als Notlösung bei aktuell noch unzureichenden gesetzlichen Rahmenbedingungen für den medizinischen Gebrauch von Cannabisprodukten in der Schmerzund Palliativmedizin angesehen werden. 55Es sind keine Daten für den Einsatz von Cannabisprodukten bei Kindern und Jugendlichen oder Patienten mit relevanten körperlichen Begleiterkrankungen, Epilepsie und seelischen Störungen inklusive früherer und aktueller Substanzabhängigkeit verfügbar. 55Im Falle des Einsatzes von Cannabisprodukten könnten die aktualisierten Empfehlungen zur Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen (LONTS; [32]) analog verwendet werden Der Schmerz 23 24 Der Schmerz Whiting 2015 [14] Lynch 2011 [13] Finnerup 2015 [6] Boychuk 2015 [12] Andreae 2015 [11] Abrams Berman CoreyThema, Art der Bloom 2004 systematischen Über- 2007 2012 [A1] [A16] sicht [A17] Inhalierter Cannabis X bei neuropathischem Schmerz, systematische Übersicht mit Metaanalyse (individuelle Patientendaten) X X Cannabinoide bei neuropathischem Schmerz, systematische Übersicht ohne Metaanalyse Cannabinoide beim neuropathischen Schmerz, systematische Übersicht mit Metaanalyse Cannabinoide beim X X neuropathischen chronischen Schmerz, systematische Übersicht ohne Metaanalyse X X Cannabinoide bei chronischem Schmerz, systematische Übersicht mit Metaanalyse (in Subgruppenanalyse neuropathischer und Krebsschmerz zusammengefasst) X X X Frank 2008 [A3] X X X Ellis 2009 [A2] X X X Karst 2003 [A18] X X X X X X X X X X X NCT01606202 Notcutt Novotna Nurmikko [A8] 2004 [A19] 2011 [A20] 2007 [A9] X X NCT01606176 [A7] X X NCT00710424 [A6] X X Langford Lynch 2013 [A4] 2014 [A5] Tab. 8 Aktuelle systematische Übersichtsarbeiten zu Cannabinoiden bei neuropathischen Schmerzen (eingeschlossene Studien und Schlussfolgerungen) Schwerpunkt Der Schmerz 25 X X X Toth 2012 [A14] X X X X X Turcotte Wade 2003 Wade 2004 2015 [A21] [A22] [A23] Aus der vorliegenden Metaanalyse ausgeschlossene Studien sind kursiv gesetzt. Quellenangaben zu den eingeschlossenen Studien s. . Infobox 1 und 2. aZitate übersetzt aus dem Englischen. X X X X X X Svendsen 2004 [A13] X X X X X Selvarajah Serpell 2010 [A11] 2014 [A12] Rog 2005 [A10] Tab. 8 (Fortsetzung) X X X X Ware 2010 [A15] X X X X X Wilsey 2008 Wilsey [A24] 2013 [A25] X X X Wissel 2006 Zajicek [A26] 2003 [A27] Zajicek 2012 [A28] „Unsere Metaanalyse individueller Patientendaten deutet darauf hin, dass inhalierter Cannabis zu einem kurzfristigen Nutzen bei chronischem neuropathischem Schmerz führt.“ „Cannabisextrakte zur medizinischen Anwendung könnten eine wirksame Analgesie bei Erkrankungen bieten, die auf andere Therapien nicht ansprechen.“ „Wir haben 9 Studien zu Nabiximols bei neuropathischem Schmerz identifiziert, von denen nur 2 positiv ausfielen. Eine dieser beiden Studien zu MultipleSklerose-assoziiertem Schmerz war positiv, während die andere, größere Studie einen negativen primären Endpunkt aufwies.“ „In der Zusammenschau gibt es Hinweise, dass Cannabinoide in der Behandlung von neuropathischem Schmerz sicher und mäßig wirksam sind.“ „Es bestand eine Evidenz von mäßiger Qualität, die die Verwendung von Cannabinoiden zur Behandlung von chronischem Schmerz und Spastik stützt.“ Schlussfolgerunga Schwerpunkt Einhaltung ethischer Richtlinien Infobox 1 Eingeschlossene Studien A1. Berman JS, Symonds C, Birch R (2004) Efficacy of two cannabis based medicinal extracts for relief of central neuropathic pain from brachial plexus avulsion: results of a randomised controlled trial. Pain 112:299–306 Interessenkonflikt. F. Petzke, E.K. Enax-Krumova und W. Häuser geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. A2. Ellis RJ, Toperoff W, Vaida F et al (2009) Smoked medicinal cannabis for neuropathic pain in HIV: a randomized, crossover clinical trial. Neuropsychopharmacology 34:672 − 680 Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. A3. Frank B, Serpell MG, Hughes J et al (2008) Comparison of analgesic effects and patient tolerability of nabilone and dihydrocodeine for chronic neuropathic pain: randomised, crossover, double blind study. BMJ 336:199–201 A4. Langford RM, Mares J, Novotna A et al (2013) A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of THC/CBD oromucosal spray in combination with the existing treatment regimen, in the relief of central neuropathic pain in patients with multiple sclerosis. J Neurol 260:984 − 997 A5. Lynch ME, Cesar-Rittenberg P, Hohmann AG (2014) A double-blind, placebo-controlled, crossover pilot trial with extension using an oral mucosal cannabinoid extract for treatment of chemotherapy-induced neuropathic pain. J Pain Symptom Manage 47:166 − 173 A6. NCT00710424. A study of Sativex® for pain relief due to diabetic neuropathy. https:// clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NCT00710424+&Search=Search. Zugegriffen: 1. Oktober 2015 A7. NCT01606202. A study to investigate the effects of sublingual cannabis based medicine extracts on neuropathic pain associated with spinal cord injury. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=N CT01606202+&Search=Search. Zugegriffen: 1. Oktober 2015 A8. NCT01606176. A study to evaluate the effects of cannabis based medicine in patients with pain of neurological origin. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NCT01606176+&Search=Search. Zugegriffen: 1. Oktober 2015 A9. Nurmikko TJ, Serpell MG, Hoggart B et al (2007) Sativex successfully treats neuropathic pain characterised by allodynia: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Pain 133:210 − 220 A10. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T et al (2005) Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology 65:812–819 A11. Selvarajah D, Gandhi R, Emery CJ et al (2010) Randomized placebo-controlled double-blind clinical trial of cannabis-based medicinal product (Sativex) in painful diabetic neuropathy: depression is a major confounding factor. Diabetes Care 33:128 − 130 A12. Serpell M, Ratcliffe S, Hovorka J et al (2014) A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group study of THC/CBD spray in peripheral neuropathic pain treatment. Eur J Pain 18:999– 1012 und NCT00710554 (o J) A Study of Sativex® for Pain Relief of Peripheral Neuropathic Pain, Associated With Allodynia. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NCT00710554&Search=Search. Zugegriffen: 1. Oktober 2015 A13. Svendsen KB, Jensen TS, Bach FW (2004) Does the cannabinoid dronabinol reduce central pain in multiple sclerosis? Randomised double blind placebo controlled crossover trial. BMJ 329:253 A14. Toth C, Mawani S, Brady S et al (2012) An enriched-enrolment, randomized withdrawal, flexible-dose, double-blind, placebo-controlled, parallel assignment efficacy study of nabilone as adjuvant in the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain 153:2073–2082 A15. Ware MA, Wang T, Shapiro S et al (2010) Smoked cannabis for chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. CMAJ 182:E694–701 (vor Therapiebeginn festgelegte Ziele der Schmerzreduktion und/ oder Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit; sorgfältige Überwachung der Wirkung und möglicher Komplikationen; [32]). 26 Der Schmerz Korrespondenzadresse Prof. Dr. F. Petzke Schmerz-Tagesklinik und -Ambulanz, Klinik für Anästhesiologie, Universitätsmedizin Göttingen Robert-Koch-Str. 40, 37075 Göttingen [email protected] Literatur 1. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN et al (2008) Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology 70:1630–1635 2. Jensen TS, Baron R, Haanpää M et al (2011) A new definition of neuropathic pain. Pain 152:2204– 2205 3. Finnerup NB, Scholz J, Attal N et al (2013) Neuropathic pain needs systematic classification. Eur J Pain 17:953–956 4. Helfert SM, Reimer M, Höper J et al (2015) Individualized pharmacological treatment of neuropathic pain. Clin Pharmacol Ther 97:135–142 5. Van Hecke O, Austin SK, Khan RA et al (2014) Neuropathic pain in the general population: a systematic review of epidemiological studies. Pain 155:654–662 6. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S et al (2015) Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 14:162–173 7. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) (2013) Neuropathic pain – pharmacological management: the pharmacological management of neuropathic pain in adults in non-specialist settings. http://www.nice.org.uk/guidance/cg173. Zugegriffen: 19. Oktober 2014 8. Bundesgesundheitsministerium (2015) Referentenentwurf für eine Fünfundzwanzigste Verordnung zur Änderung betäubungsmittelrechtlicher Vorschriften. http://www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/ fa_redaktion_bak/pdf_gesetze/laufend/ btmaendVO25-refentwurf.pdf. Zugegriffen: 6. November 2015 9. Moulin DE, Boulanger A, Clarke AJ et al (2014) Pharmacological management of chronic neuropathic pain: revised consensus statement from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag 19:328–335 10. Koppel BS, Brust JC, Fife T et al (2014) Systematic review: efficacy and safety of medical marijuana in selected neurologic disorders: report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 82:1556–1563 11. Andreae MH, Carter GM, Shaparin N et al (2015) Inhaled cannabis for chronic neuropathic pain: an individual patient data meta-analysis. J Pain 16:1221–1232. doi:10.1016/j.jpain.2015.07.009 12. Boychuk DG, Goddard G, Mauro G et al (2015) The effectiveness of cannabinoids in the management of chronic nonmalignant neuropathic pain: a systematic review. J Oral Facial Pain Headache 29:7–14 13. Lynch ME, Campbell F (2011) Cannabinoids for treatment of chronic non-cancer pain; a systematic review of randomized trials. Br J Clin Pharmacol 72:735–744 Infobox 2 Ausgeschlossene Studien A16. Abrams DI, Jay CA, Shade SB et al (2007) Cannabis in painful HIV-associated sensory neuropathy: a randomized placebo-controlled trial. Neurology 68:515 − 521 A17. Corey-Bloom J, Wolfson T, Gamst A et al (2012) Smoked cannabis for spasticity in multiple sclerosis: a randomized, placebo-controlled trial. CMAJ 184:1143–1150 A18. Karst M, Salim K, Burstein S et al (2003) Analgesic effect of the synthetic cannabinoid CT-3 on chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. JAMA 290:1757–1762 A19. Notcutt W, Price M, Miller R et al (2004) Initial experiences with medicinal extracts of cannabis for chronic pain: results from 34 ‚N of 1‘ studies. Anaesthesia 59:440 − 452 A20. Novotna A, Mares J, Ratcliffe S et al (2011) A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols, as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol 18:1122–1131 A21. Turcotte D, Doupe M, Torabi M et al (2015) Nabilone as an adjunctive to gabapentin for multiple sclerosis-induced neuropathic pain: a randomized controlled trial. Pain Med 16:149 − 159 A22. Wade DT, Robson P, House H et al (2003) A preliminary controlled study to determine whether whole-plant cannabis extracts can improve intractable neurogenic symptoms. Clin Rehabil 17:21 − 29 A23. Wade DT, Makela P, Robson P et al (2004) Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebocontrolled study on 160 patients. Mult Scler 10:434 − 441 A24. Wilsey B, Marcotte T, Tsodikov A et al (2008) A randomized, placebo-controlled, crossover trial of cannabis cigarettes in neuropathic pain. J Pain 9:506 − 521 26. Fayers PM, Hays RD (2014) Don’t middle your MIDs: regression to the mean shrinks estimates of minimally important differences. Quality Life Res 23:1–4 27. Häuser W, Klose P, Welsch P et al (2015a) Methodenreport der aktualisierten Leitlinie „Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht-tumorbedingten Schmerzen – LONTS“. Schmerz 29:8–34 28. Rog DJ, Nurmikko TJ, Young CA (2007) Oromucosal delta9-tetrahydrocannabinol/cannabidiol for neuropathic pain associated with multiple sclerosis: an uncontrolled, open-label, 2-year extension trial. Clin Ther 29:2068–2079 29. Hoggart B, Ratcliffe S, Ehler E et al (2015) A multicentre, open-label, follow-on study to assess the long-term maintenance of effect, tolerance and safety of THC/CBD oromucosal spray in the management of neuropathic pain. J Neurol 262:27–40 30. Zajicek JP, Sanders HP, Wright DE et al (2005) Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study: safety and efficacy data for 12 months follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 76:1664–1669 31. Mulla SM, Buckley DN, Moulin DE et al (2014) Management of chronic neuropathic pain: a protocol for a multiple treatment comparison meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open 4:e006112 32. Häuser W, Bock F, Engeser P et al (2015) Empfehlungen der aktualisierten Leitlinie LONTS. Schmerz 29:109–130 A25. Wilsey B, Marcotte T, Deutsch R et al (2013) Low-dose vaporized cannabis significantly improves neuropathic pain. J Pain 14:136 − 148 A26. Wissel J, Haydn T, Müller J et al (2006) Low dose treatment with the synthetic cannabinoid nabilone significantly reduces spasticity-related pain: a double-blind placebo-controlled cross-over trial. J Neurol 253:1337–1341 A27. Zajicek J, Fox P, Sanders H et al (2003) Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomized placebo-controlled trial. Lancet 362:1517–1526 A28. Zajicek JP, Hobart JC, Slade A et al (2012) Multiple sclerosis and extract of cannabis: results of the MUSEC trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83:1125-32 14. Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S et al (2015) Cannabinoids for medical use: a systematic review and meta-analysis. JAMA 313:2456–2473 15. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J et al (2009) The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration. J Clin Epidemiol 62:e1–e34 16. Dworkin RH, Turk DC, Wyrwich KW et al (2008) Interpreting the clinical importance of treatment outcomes in chronic pain clinical trials: IMMPACT recommendations. J Pain 9:105–121 17. Higgins JPT, Green S (Hrsg) (2011) Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0. The Cochrane Collaboration, London. http://www.cochrane-handbook.org 18. International Association for Cannabinoid Medicines (IACM) http://www.cannabis-med.org/ ?lng=en 19. Baron R, Binder A (2004) How neuropathic is sciatica? The mixed pain concept. Orthopade 33:568–75 20. Furukawa TA, Cipriani A, Barbui C et al (2005) Imputing response rates from means and standard deviations in meta-analyses. Int Clin Psychopharmacol 20:49–52 21. Moore RA, Eccleston C, Derry S et al; ACTINPAIN Writing Group of the IASP Special Interest Group on Systematic Reviews in Pain Relief; Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Systematic Review Group Editors (2010) „Evidence“ in chronic pain—establishing best practice in the reporting of systematic reviews. Pain 150:386–389 22. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). http://www.meddra.org. Zugegriffen: 1. Oktober 2015 23. The Nordic Cochrane Centre (2014) Review Manager (RevMan) [Computer program]. Version 5.3. The Cochrane Collaboration, Copenhagen 24. Moore RA, Barden J, Derry S, McQuay HJ (2008) Managing potential publication bias. In: McQuay HJ, Kalso E, Moore RA (Hrsg) Systematic reviews in pain research: methodology refined. IASP Press, Seattle, S 15–24 25. Cohen J (1988) Statistical power analysis for the behavioral sciences. Lawrence Erlbaum Associates, Hillsdale Der Schmerz 27
