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LOCHHAMERSTR. 29 I 82152 MARTINSRIED Laborinformation 09 14.11.2006 Molekulargenetische Diagnostik des TGFBR1- und TGFBR2-Gens bei Marfan-ähnlichen Syndromen: - Marfan-Syndrom Typ II (MFS II) - Loeys-Dietz-Aortenaneurysmen-Syndrom (LDS) - Thorakalen Aortendissektionen (TAAD) Sehr geehrte Kolleginnen und Kollegen, das autosomal dominant vererbte klassische Marfan-Syndrom (MFS) wird hauptsächlich durch Mutationen im Fibrillin-1 (FBN1)-Gen verursacht. Die klinische Symptomatik betrifft v.a. das kardiovaskuläre System, das Skelettsystem und die Augen. Die diagnostischen Kriterien sind in der Ghenter Nosologie zusammengefasst. Bei ca. 91 bis 93% aller Patienten, bei denen unter Anwendung der Ghenter Kriterien die klinische Diagnose eines MFS gestellt wird, kann eine Mutation im FBN-1-Gen identifiziert werden. Fibrillin-1 ist ein Glykoprotein der Mikrofibrillen und Hauptbestandteil der extrazellulären Matrix. Somit stellt das klassische MFS eine genetisch bedingte Erkrankung durch Veränderung eines Strukturproteins dar. In den letzten zwei Jahren wurde über Patienten berichtet, die eine Teilsymptomatik eines MFS mit zusätzlichen Merkmalen zeigen, und bei denen keine Mutationen im FBN1-Gen gefunden wurden. Bei diesen Patienten wurden Mutationen in den Genen für die Rezeptoren des Transforming Growth Faktor Beta (TGFBR1- bzw. TGFBR2Gen) identifiziert. Bei TGFbeta handelt es sich um einen Wachstumsfaktor, der in der Entwicklung verschiedener Organsysteme eine bedeutende Rolle spielt. Fibrillin-1 zeigt große Homologien mit TGFbeta-Bindungsproteinen und ist daher in der Lage, die TGFbeta-Signaltransduktion zu beeinflussen. Somit hat sich gezeigt, dass in der Pathogenese des MFS und Marfan-ähnlichen Erkrankungen nicht nur die Funktion von Fibrillin-1 als Strukturprotein eine Rolle spielt, sondern auch die Regulation des TGFbeta-Signaltransduktionswegs. Besonders bei der Pathogenese der degenerativen Veränderungen der Aortenwände zeigen sich Parallelen bei den verschiedenen Erkrankungen, die durch FBN1-, TGFBR1-, oder TGFBR2-Mutationen bedingt sind. Dieser direkte Zusammenhang einer Störung der TGFbeta-Signaltransduktion bei Bindegewebserkrankungen hat zu dem Vorschlag geführt, diese als Marfan-ähnliche TGFbeta-Signaltransduktions-Erkrankungen zu bezeichnen. Marfan-Syndrom Typ II (MFS II) Bereits 1993 wurde auf Chromosom 3p25-p24.2 ein zweiter Genort für Marfan-Syndrom anhand einer großen französischen Familie mit klinischen Symptomen des MASS Phänotyps ohne Augenbeteiligung lokalisiert und als Marfan-Syndrom Typ II (MFS2) bezeichnet. 2004 wurde bei einem anderen Patienten mit MFS2 eine Translokation mit dem Bruchpunkt in 3p24.1 identifiziert, der das TGFBR2-Gen beinhaltet. Bei der 1993 erstmals beschriebene MFS2-Famile wurde 2004 ebenfalls eine TGFBR2-Mutation nachgewiesen. Damit wurde erstmals ein Zusammenhang zwischen Mutationen im TGFBR2-Gen und MFS2 hergestellt. Marfan-Syndrom Typ II ist gekennzeichnet durch eine unvollständige Marfan-Symptomatik. Dabei sind die Symptome von Seiten des SkelettSystems und des kardiovaskulären Systems ähnlich wie beim klassischen Marfan-Syndrom wie z. B. Großwuchs, Arachnodaktylie, Trichterbrust, Mitralklappenprolaps, Aortenwurzelerweiterung, Aortenaneurysmen. Im Gegensatz dazu fehlt aber die Augensymptomatik, insbesondere die Linsenluxation. Damit gibt es Überlappungen zum klassischen Marfan-Syndrom, vor allem aber fließende Übergänge zum Loeys-Dietz-Syndrom, das ebenso wie das MFS2 durch Mutationen in den Genen TGFBR1 und 2 verursacht wird. Mittlerweile wurden in etwa 10-20% der Patienten mit unvollständiger Marfan-Symptomatik und negativer Mutationssuche im Fibrillin-1-Gen Mutationen im TGFBR1- oder TGFBR2-Gen identifiziert. Loeys-Dietz-Aortenaneurysmen-Syndrom (LDS) Die wichtigste klinische Entität mit Mutationen im TGFBR1- und TGFBR2-Gen als Differentialdiagnose zum MFS stellt derzeit das 2005 erstmals beschriebene Loeys-Dietz-Aortenaneurysmen-Syndrom (LDS) dar. Gemeinsam mit dem MFS sind die Aortenwurzelerweiterung bzw. –dissektion, die Skelettsymptomatik und die Duraektasie. Abweichend vom Marfan-Syndrom finden sich Hypertelorismus, Kraniosynostose, Gaumenspalte oder Uvula bifida sowie eine Schlängelung von Arterien und Aneurysmen auch in anderen Arterien als der Aorta. Beim LDS wurde bisher keine Linsenluxation beobachtet. Die Haut kann im Gegensatz zum MFS auffällig weich und durchscheinend sein und zu atrophischer Narbenbildung und Hämatombildung neigen. Gelegentlich kommt beim LDS eine mentale Retardierung vor, ein Befund, der beim MFS ebenfalls unüblich ist. Mittlerweile wird bereits eine zweite klinische Unterform beim LDS beschrieben, die dem vaskulären Typ des Ehlers-Danlos-Syndroms entspricht, ohne dass die dafür typischen Veränderungen im Typ-III-Kollagen gefunden werden und dementsprechend auch keine Mutationen im COL3A1-Gen. Von prognostischer Bedeutung ist, dass bei beiden Formen des LDS die Aortenaneurysmen einen aggressiveren Verlauf als beim MFS zeigen und auch ohne deutliche Gefäßerweiterung zur Dissektion neigen. Gemeinschaftspraxis GbR Lochhamer Str. 29 D-82152 Martinsried Tel. +49(0)89/895578-0 Fax +49(0)89/895578-78 [email protected] Formulare als PDF verfügbar unter www.medizinische-genetik.de Kostenloses Service-Telefon: 0800-GENETIK European Fed. of Immunogenetics (EFI) I Dr. Klein und Dr. Rost Akkreditiert nach DIN EN ISO/ IEC 17025, DIN EN ISO 15189, ZENTRUM FÜR HUMANGENETIK UND LABORATORIUMSMEDIZIN LOCHHAMERSTR. 29 I 82152 MARTINSRIED Derzeit lässt sich anhand klinischer Kriterien nicht vorhersagen, ob eine Mutation in TGFBR1 oder TGFBR2 vorliegt. Mutationen in TGFBR1 und TGFBR2 wurden jeweils in oder direkt an der Kinase-Domäne gefunden, wobei TGFBR2-Mutationen bisher häufiger sind. Thorakale Aortendissektionen (TAAD) Thorakale Aneurysmen der Aorta ascendens mit Typ A-Dissektion (unmittelbar hinter der Aortenklappe) (TAAD) können in Verbindung mit einem genetisch bedingtem Syndrom oder isoliert vorkommen. Bei der familiären TAAD handelt es sich um ein heterogenes Krankheitsbild, etwa 10-20% sind autosomal dominant vererbt. Bisher wurden in Kopplungsanalysen vier Genorte für autosomal dominante TAAD identifiziert. Eine Mutationsanalyse des TGFBR2-Gens in 3p24-25 hat gezeigt, dass der 2003 identifizierte Genlocus TAAD2 allelisch zu TGFBR2 ist. In einer von Pannu et al (2005) veröffentlichten Studie wurde in vier von 80 untersuchten Familien (5%) mit familiärer TAAD eine Mutation in TGFBR2 gefunden, die jeweils zu einem Austausch der Aminosäure Arginin in Position 460 des Proteins führte. An dieser Stelle scheint somit eine Prädilektionsstelle für Mutationen bei familiärer TAAD zu liegen. Indikationen zur Mutationssuche in TGFBR1 und TGFBR2: · · · · · Marfan-Syndrom- ähnliche Symptome wie Großwuchs, Arachnodaktylie, Skoliose, Aortenwurzelerweiterrung, Aneurysma oder Dissektion; Keine wesentliche Augenbeteiligung, insbesondere keine Linsenektopie; zusätzliche Symptome wie auffällige Kopfform, Kraniosynostose, Hypertelorismus, Gaumenspalte oder gespaltene Uvula, Schlängelung der Aorta und/oder anderer Gefäße, Aneurysmen anderer Gefäße als der Aorta; auffällige Hauttextur mit Neigung zu Hämatomen und atrophischen Narben; Mentale Retardierung. Symptome des vaskulären Ehlers-Danlos-Syndroms ohne Kollagen-III-Veränderungen und ohne Mutationsnachweis in COL3A1 Isoliertes familiäres thorakales Aortenaneurysma mit Typ A-Dissektion (TAAD) (nur TGFBR2) Erwachsene Patienten mit MFS erfüllen sehr oft die diagnostischen Kriterien der Ghenter Nosologie. In diesen Fällen ist es sinnvoll, mit der Mutationssuche im FBN1-Gen zu beginnen. Gerade bei Kindern, die aufgrund ihres Alters bislang nur eine MFS-Teilsymptomatik zeigen und die Ghenter Kriterien (noch) nicht erfüllen, ist es schwieriger, eine sinnvolle Reihenfolge beim diagnostischen Vorgehen festzulegen. Bei Vorliegen der oben angeführten Zusatzsymptome sollte zunächst mit der Mutationssuche in TGFBR1 und 2 begonnen werden. Methode, Dauer und Anforderung der Untersuchung Aus einer Blutprobe wird genomische DNA isoliert und alle 7 Exons des TGFBR2-Gens (Stufe 1) und ggf. alle 9 Exons des TGFBR1-Gens (Stufe 2) bzw. ein Exon des TGFBR2-Gens bei TAAD einschließlich der Intron/ExonSpleisstellen amplifiziert. Die Mutationssuche erfolgt durch direkte DNA-Sequenzanalyse der AmplifikationsProdukte. Kosten der Untersuchung: Die Abrechnug orientiert sich an den Ziffern des EBM 2000 plus bzw. der GOÄ* Die Kosten der Untersuchung sind bei ärztlicher Indikation Bestandteil der humangenetischen Diagnostik und nicht vom Laborbudget betroffen. * Steigerungen bis max. 1,15 x GOÄ vorbehalten. Anforderung: GKV: gelber Überweisungsschein Nr. 6; ggf. Anforderungsbogen „Marfan-ähnliche Syndrome“ PKV/ Selbstzahler formlos; ggf. Anforderungsbogen „Marfan-ähnliche Syndrome“ Material: 1 ml EDTA-Blut Versand: normaler Postweg (Transport nicht zeitkritisch), auf Wunsch kostenlose Abholung Dauer: 3-5 Wochen (Stufe 1 - 2) nach Probeneingang; TAAD: 1 Woche Literatur: Loeys et al, New Eng J Med 355;8: 788 (2006) Adès et al, Am J Med Genet 140A: 1047 (2006) Loeys et al, Nat Genet 3: 275 (2005) Dietz et al, Am J Med Genet 139C: 4 (2005) Mizuguchi et al, Nat Genet 36: 855 (2004) de Paepe et al, Am J Med Genet 62:417 (1996) Mit freundlichen Grüßen Dr. med. H.-G. Klein Gemeinschaftspraxis GbR Lochhamer Str. 29 D-82152 Martinsried Dr. med. I. Rost Tel. +49(0)89/895578-0 Fax +49(0)89/895578-78 [email protected] Dr. rer. nat. K. Mayer (Abteilung Molekulargenetik) Formulare als PDF verfügbar unter www.medizinische-genetik.de Kostenloses Service-Telefon: 0800-GENETIK European Fed. of Immunogenetics (EFI) I Dr. Klein und Dr. Rost Akkreditiert nach DIN EN ISO/ IEC 17025, DIN EN ISO 15189, ZENTRUM FÜR HUMANGENETIK UND LABORATORIUMSMEDIZIN I LOCHHAMERSTR. 29 I 82152 MARTINSRIED Molekulargenetische Diagnostik des TGFBR1- und TGFBR2-Gens bei Marfan-ähnlichen Syndromen: - Marfan-Syndrom Typ II (MFS II) - Loeys-Dietz-Aortenaneurysmen-Syndrom (LDS) - Thorakalen Aortendissektionen (TAAD) Sehr geehrte Kolleginnen und Kollegen, um Sie als Einsender und interessierte Ärztin/Arzt auch weiterhin Ihren Bedürfnissen entsprechend mit Fachinformationen versorgen zu können, wäre es für uns hilfreich, eine kurze Rückantwort zu dieser Laborinformation zu erhalten. Vielen Dank für Ihre Unterstützung ! FAX-Antwort an: 089-895578-78 Bitte vollständig ausgefüllt zurücksenden. (Name und Anschrift nicht vergessen!) Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin Dr. Klein und Dr. Rost Lochhamer Str. 29 82152 Martinsried Tel.: 089-895578-0 Fax: 089-895578-78 E-Mail: [email protected] www.medizinische-genetik.de Name, Anschrift und Telefonnummer: (oder lesbarer Praxisstempel) Der genannte Parameter hat keine diagnostische Relevanz in Bezug auf mein Patientenkollektiv, ich wünsche jedoch weiterhin Informationen, die für mein Fachgebiet von Interesse sein könnten. Ich interessiere mich für den genannten Parameter und wünsche weitere Informationen (Literatur, Untersuchungsauftrag). Bitte merken Sie mich für das neue Leistungsverzeichnis vor. Ich wünsche keine weiteren Fachinformationen, bitte streichen Sie mich aus der Adressenliste. Bemerkungen: Gemeinschaftspraxis GbR Lochhamer Str. 29 D-82152 Martinsried Tel. +49(0)89/895578-0 Fax +49(0)89/895578-78 [email protected] Formulare als PDF verfügbar unter www.medizinische-genetik.de Kostenloses Service-Telefon: 0800-GENETIK European Fed. of Immunogenetics (EFI) FÜR HUMANGENETIK UND LABORATORIUMSMEDIZIN Dr. Klein und Dr. Rost Akkreditiert nach DIN EN ISO/ IEC 17025, DIN EN ISO 15189, ZENTRUM
