Nicht-Opioid-Analgetika: NSAIDs: Non-Steroidal Anti
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Nicht-Opioid-Analgetika: NSAIDs: Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Glucocorticoid-Analoga PD Dr. Edith Hintermann pharmazentrum frankfurt Entstehung einer Entzündung Äussere oder innere schädigende Elemente Angeborene Immunabwehr Mediatoren der Entzündung und des Schmerzes Sensibilisierung Aktivierung der Cyclooxigenasen Prostaglandin Freisetzung Leukotrien Freisetzung Erniedrigter pH-Wert durch Aktivierung des anaeroben Stoffwechsels Synthese & Wirkung der Eicosanoide Phospholipide Arachidonsäure Coxibe PG-H2 Leukotriene Z En yklis do pe che rox i de PG-G2 Gewebe-spezifische Synthasen Prostaglandine PG-D2 Mastzellen Gehirn Atemwege PG-E2 Gehirn Niere vSMC Blutplättchen Prostacyclin PG-F2a Uterus vSMC Atemwege Auge Muskel Thromboxane PG-I2 TXA2,TXB2 Endothelium Niere Gehirn Blutplättchen Niere vSMC Blutplättchen M 4 Physiologische Wirkungen der Eicosanoide Prostaglandine Gewebe PGE2 PGF2 Thromboxan TXA2 Prostacyclin PGI2 Blutgefässe: Vasodilatation Vasokonstriktion Vasodilatation Niere: Vasodilatation GFR Vasokonstriktion GFR Vasodilatation GFR Lunge: Bronchodilatation Konstriktion Uterus: Kontraktion Kontraktion Thrombozyten: Aggregation Magen: Säuresekretion Mukusbildung Hypothalamus: Fieber Konstriktion Aggregation Leukotriene LTC4/D4 Konstriktion Aggregation Isoenzyme der Cyclooxygenasen (COX) Physiologischer Stimulus Physiologische Adaptation Inflammatorischer Stimulus COX-1 COX-2 COX-2 konstitutiv konstitutiv regulierbar induzierbar Blockade Entzündung Schmerz Blockade der Eicosanoid Synthese Phospholipide Arachidonsäure Coxibe Coxibe NSAIDs PG-H2 Leukotriene Z En yklis do pe che rox i de PG-G2 Leukotriene Gewebe-spezifische Synthasen Prostaglandine PG-D2 PG-E2 Prostacyclin PG-F2a PG-I2 Thromboxane TXA2,TXB2 7 Nebenwirkungen durch COX Blockade Niere: GFR , Na+-,Wasserretention Ödeme, Hypertonie (PGE2) Lunge: Bronchokonstriktion Uterus: Wehenhemmung, Verlängerung der Schwangerschaft (PGE2) (LTC4/D4) vorzeitiger Verschluss des Ductus Arteriosus Botalli Thrombocyten: Aggregationshemmung, Blutungsneigung (TXA2) Magen: Schleimhautläsionen, Blutungen, Ulcera (PGE2) ZNS: Kopfschmerzen, Schwindel, Tinnitus, Sehstörungen Physiologische Wirkung von PGE2 in der Lunge Phospholipide Arachidonsäure Coxibe PG-H2 Leukotriene Z En yklis do pe che rox i de PG-G2 Gewebe-spezifische Synthasen PG-E2 Bronchodilatation 9 Analgetika-Asthma Phospholipide Arachidonsäure Coxibe Coxibe NSAIDs PG-H2 Leukotriene Z En yklis do pe che rox i de PG-G2 Bronchokonstriktion PG-E2 Bronchodilatation 10 Effekte von PGE2 auf die Magenschleimhaut + PGE2 + Arachidonsäure Gründe für die Entstehung des Magenulkus Gesteigerte Magensäureproduktion Reduzierte Schleimbildung COX Blockade COX Blockade Vasokonstriktion Regulation der Säurebildung im Magen Blockade der Protonenpumpe Kursteil: „Pharmakologie des Magen-/Darmtrakts“ Protektive Co-Medikation bei chronischer Gabe von COX Inhibitoren Protonenpumpenhemmstoffe: H+/K+-ATPase-Blocker (Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol) Histaminantagonisten: H2-Rezeptorblocker (Cimetidin, Ramitidin) Prostaglandinderivate: PGE2 Analoga (Misoprostol) Polysacharide Schutzverbindungen: Sucralfat COX-2-spezifische Inhibitoren: z.B. Celecoxib Physiologische Wirkungen von PGE2 & PGI2 auf die Niere Volumenmangel, Salz-Verlust, Herzinsuffizienz, Blutdruckabfall, Nephrot. Syndrom, Niereninsuffizienz u.a. Sympathikusaktivierung, RAAS Renin-AngiotensinAldosteron System Vasokonstriktion Systemisch: COX-2 Aktivierung im Endothel durch Scherkräfte Renal: PGE2, PGI2 Vasodilatation Verhindern Vasokonstriktion in der Niere Aufrechterhaltung der Diurese Renale Wirkung von COX Inhibitoren Volumenmangel, Salz-Verlust, Herzinsuffizienz, Blutdruckabfall, Nephrot. Syndrom, Niereninsuffizienz u.a. Sympathikusaktivierung, RAAS Renin-AngiotensinAldosteron System Vasokonstriktion Systemisch: COX Blockade Renal: PGE2, PGI2 Vasokonstriktion Diurese blockiert: Wasserretention Vermehrte Herzinsuffizienz Ödembildung Übersicht Nicht-Opioid-Analgetika sauer nicht sauer Acetylsalicylsäure Ibuprofen Diclofenac Meloxicam Paracetamol Metamizol Phenylbutazon (sauer & antiphlogistisch) Anreicherung im entzündeten Gewebe Keine Anreicherung Hemmung der COX-1/COX-2 Enzyme Mechanismus unklar (evtl. via ZNS) NSAIDs Antipyretisch Analgetisch Antiphlogistisch Antipyretisch Analgetisch Nicht antiphlogistisch Rofecoxib Celecoxib COX-2 spezifisch nicht sauer Phenylbutazon (Mechanismus unklar) Non-steroidal anti-inflammatory drugs Übersicht Nicht-Opioid-Analgetika sauer nicht sauer Acetylsalicylsäure Ibuprofen Diclofenac Meloxicam Paracetamol Metamizol Phenylbutazon (sauer & antiphlogistisch) Anreicherung im entzündeten Gewebe Keine Anreicherung Hemmung der COX-1/COX-2 Enzyme Mechanismus unklar (evtl. via ZNS) Antipyretisch Antipyretisch Analgetisch Analgetisch Antiphlogistisch Rofecoxib Celecoxib COX-2 spezifisch nicht sauer Phenylbutazon (Mechanismus unklar) Salicylsäure-Derivate Acetylsalicylsäure (Aspirin®): Indikation &: Dosierung Analgetisch, antipyretisch: 0.5 – 1 g/d Antiphlogistisch-antirheumatisch (theoretisch): *(3 – 8 g/d) Hemmung der Thrombocyten-Aggregation Vorbeugung von Herzinfarkt & Schlaganfällen: 50–100 mg/d Zusammen mit Clopidogrel (hemmt ebenfalls Blutgerinnung) auch bei Patienten mit Stents Vergiftung > 10 g Plasmahalbwertszeit: Metabolisierung: Ausscheidung: 15 min, (Salicylsäure 2 - 3h) Deacetylierung, Glucuronidierung, Oxidation, Glycinkopplung Überwiegend renal Nebenwirkungen: Siehe „Nebenwirkungen durch COX Blockade“ speziell: *Magen-Darm Ulzera, erhöhte Blutungsneigung, Wehenhemmung, Asthma Bronchiale (ASS-Asthma) Reye-Syndrom: bei Kindern mit fieberhaften Infekten kann ASS zu Hirnschäden und Leberschäden (50% Lethalität) führen Irreversible Hemmung der COX Enzyme durch ASS Kovalente Bindung der Acetylgruppe von ASS an Serin 530/516 im aktiven Zentrum der Cyclooxygenasen verhindert Substratbindung und blockiert somit das Enzym. COX-1 wird 10 - 100 x stärker gehemmt als COX-2. Gleichzeitge Gabe von anderen NSAIDs reduziert ASS Wirkung durch Kompetition im aktiven Zentrum kardioprotektive ASS Gabe mind. 2h vor Ibuprofen Das Prostacyclin – Thromboxan Gleichgewicht ASS 50-100 mg/d Nr. 6 |33. Jahrgang 2004 | Pharm. Unserer Zeit | 501 Da Thrombocyten kernlos sind, können sie den Verlust der ASS-gehemmten COX-1 nicht durch Neusynthese ausgleichen. Die TXA2 Konzentration nimmt erst wieder zu, wenn neue Thrombocyten ausgereift sind (nach 8 - 10 Tagen). Thrombocyten sind bereits im Pfortadersystem hohen [ASS] ausgesetzt. Lediglich ein geringer ASS Anteil erreicht systemischen Kreislauf und hemmt COX-1 des Gefässendothels. Zudem ist COX-1 Neusynthese in Endothelzellen möglich. Therapie der ASS-Vergiftung Leitsymptome: Phase I.: nach wenigen Stunden: Schwindel, Nausea, Krämpfe, Hyperventilation Respiratorische Alkalose, da vermehrt CO2 abgeatmet wird Phase II.: Atemlähmung durch Hypopnoe respiratorische Azidose durch Kompensationsmechanismen: metabolische Azidose mit vermindertem Bicarbonatspiegel Tiefe Bewußtlosigkeit mit finaler Atemlähmung Therapie: Künstliche Beatmung Infusion mit Bicarbonat zur Alkalisierung des Harns Forsierte Diurese (Schleifendiruetika) zur Entfernung der Substanz Hämodialyse bei lebensbedrohlicher Vergiftung (ASS sehr gut dialysegängig - bei schweren Vergiftungen absolut indiziert) Bicarbonatpuffersystem des Blutes: CO2 + H2O H2CO3 H+ + HCO3Kohlensäure Hydrogencarbonat Propionsäure-Derivate Ibuprofen (Aktren®, Imbun®, Dolormin®) (ähnlich: Ketoprofen, Flurbiprofen, auch Naproxen, aber mehr GI Nebenwirkungen) Indikationen: Als OTC („over the counter“) Präparat rezeptfrei (200-400 mg) Gegen leichte-mittelschwere periphere Schmerzzustände Rheumatherapie Wichtig in der Pädiatire Dosierung: Antipyretisch, analgetisch: 0.2 – 0.4 g/d Zusätzlich antiphlogistisch, antirheumatisch: bis 2 g/d Plasmahalbwertszeit: Metabolisierung: Ausscheidung: Ca. 2h (schnelle Anflutung, aber auch schnelle Elimination) Glucuronidierung, Sulfatierung Renal Nebenwirkungen: Siehe „Nebenwirkungen durch COX Blockade“ NSAID mit dem geringsten Risiko schwerer gastrointestinaler Nebenwirkungen Essigsäure-Derivate I Diclofenac (Voltaren®) (meist verschriebenes Antirheumatikum, hemmt COX-2 etwas stärker) Indikationen: Morbus Bechterew, Arthrosen, Neuritiden, Neuralgien, Gicht, Weichteilrheumatismus Antiphlogistisch entzündliche Schmerzzustände Dosierung: 50 - 150 mg/d; Oral, parenteral, Pflaster, Gele Plasmahalbwertszeit: Metabolisierung: Ausscheidung: Ca. 1,5 h Hydroxylierung, Glucuronidierung, Sulfatierung Renal, biliär Nebenwirkungen: Siehe „Nebenwirkungen durch COX Blockade“ Zentralnervöse Störungen (bei 50%), Übelkeit, Erbrechen Knochenmarksschäden & Hämolytische Anämie (selten) u.a. bei Dauertherapie Allergische Reaktionen (Bronchospasmen, Hautausschläge) Vorsicht: bei parenteraler Gabe (i.v.): Gefahr eines Anaphylaktischen Schocks Essigsäure-Derivate II Indometacin (AMUNO®) Indikationen: Selten verschriebenes Antirheumatikum, Marktanteil ca. 5% Antirheumatische und antiphlogistische Behandlung Akuter Gichtanfall Dosierung: 50 - 150 mg/d; Oral, parenteral Plasmahalbwertszeit: Metabolisierung: Ausscheidung: 3 - 11 h (da variable enterohepatische Rezirkulation) O-Demethylierung, Glucuronidierung, N-Desacylierung Renal (tubuläre Sekretion), biliär Nebenwirkungen: Siehe „Nebenwirkungen durch COX Blockade“ Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Ulzerationen Bei Exsikkose: Gefahr eines akuten Nierenversagens Periphere Ödeme, Sehstörungen, Stirnkopfschmerz, Schwindel, Psychosen, Tinnitus Oxicam-Derivate Meloxicam (Mobec®) historisch: „ bevorzugter COX-2 Hemmstoff “ (jetzt Coxibe) (ähnlich: Piroxicam,Tenoxicam, Lornoxicam aber weniger COX-2-spezifisch als Meloxicam) Indikation: Kurzzeitbehandlung aktivierter Arthrosen Langzeitbehandlung der Rheumatoiden Arthritis Antiphlogistisch Dosierung: 7.5 mg/d max. Verdreifachung der Dosis möglich mit gesteigerter Gefahr gastrointestinaler Nebenwirkungen Plasmahalbwertszeit: Meloxicam (20h), Piroxicam (40h),Tenoxicam (70h), Lornoxicam (3 - 5h) Ausscheidung: Renal (50%), hepatisch (50%) Nebenwirkungen: Keine Vorteile gegenüber den anderen NSAIDs Im Gegenteil: bei vielen Präparaten Gefahr einer Kumulation durch lange Halbwertszeit, deshalb stärkere Magenprobleme & allergische Reaktionen COXIBE = COX-2 selektive Hemmstoffe Idee: Reduktion der Nebenwirkungen welche durch COX-1 Blockade ausgelöst werden z.B. gastrointestinale Nebenwirkungen Celecoxib (Celebrex®) Etoricoxib (Arcoxia®) Parecoxib Rofecoxib: Rücknahme 2004 Valdecoxib: Rücknahme 2005 Strukturelle Unterschiede zwischen COX-1 & COX-2 COX-1 COX-2 Nicht-selektiver COX Inhibitor COX-1 COX-2 COX-2-selektiver Inhibitor Die unterschiedlichen Grössen der Substratbindungstaschen erklären das selektive Binden von COX-2 Inhibitoren Die grösseren COX-2-spezifischen Inhibitoren passen nur in das COX-2 Enzym und sind zu gross für COX-1 Grosser, T. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:4-15 Kardiovaskuläre Risiken: Vioxx® (Rofecoxib) APPROVE-Studie (2600 Patienten weltweit) Resultat: Nach 18 Monaten Vioxx Einnahme 25mg/d kein Unterschied zu Placebo bezüglich Nebenwirkungen, aber danach signifikante Zunahme des Risikos für kardiovaskuläre Komplikationen: Herzinfarkt, Hirnschlag, periphere Thrombosen Ursachen: Blockade der Shear-stress-induzierten endothelialen COX-2 reduziert die Synthese von Prostacyclin verminderte Hemmung der Thrombozytenaggregation COX-2 Blockade = Gefahr der Thromben-Bildung Das Prostacyclin – Thromboxan Gleichgewicht COX-2 Inhibitoren Prostacyclin Thromboxan A2 Thrombocyten Aggregation Nr. 6 |33. Jahrgang 2004 | Pharm. Unserer Zeit | 501 COX-2 spezifische Blockade im Gefässendothel verringert Prostacyclin (PGI2) Synthese TXA2 Konzentration bleibt wohl konstant, aber hemmende Wirkung von PGI2 fehlt Thrombocyten Aggregation erleichtert Das kardiovaskuläre Risiko steigt propotional mit der COX-2 Selektivität * Propionsäure-Derivate * * Grosser, T. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:4-15 Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation COX-2 Blockade = Zunahme der kardiovaskulären Nebenwirkungen Abnahme der gastrointestinalen Nebenwirkungen VIGOR, EDGE, CLASS = Studien zum Thema COXIBE = COX-2 selektive Hemmstoffe Celecoxib (Celebrex®), Etoricoxib (Arcoxia®), Parecoxib Indikation: Rheumatischer Formenkreis, antiphlogistisch Gut analgetisch wirksam, aber nur langsam anflutend nicht bei akuten Schmerzen Zur Vermeidung unerwünschter Effekte der COX-1 Hemmung, besonders gastrointestinaler Nebenwirkungen z.B. Ulzera Dosierung: 100 – 200 mg/d max. Plasmahalbwertszeit: 6 - 20h Ausscheidung: Renal Nebenwirkungen: Verschlechterung einer Hypertonie Kardiovaskuläre Risiken Nierenversagen, Ödembildung, Hemmung der Ulkusheilung Hemmung der Wehenbildung, Infektionen der oberen Atemwege, Durchfall Wichtig: Gastrointestinale Nebenwirkungen treten bei Langzeittheraphie ebenfalls auf Saure Pyrazolidon-Derivate Phenylbutazon, Oxyphenbutazon Indikation: Stark antiphlogistisch, aber kein COX Inhibitor! Akuter Gichtanfall Akute Morbus Bechterew Schübe Akute rheumatoide Arthritis Für andere Anwendungen nicht empfohlen Dosierung: Plasmahalbwertszeit: Ausscheidung: 0.4 – 0.6 g/d für 3 Tage, oral, parenteral > 50 h, starke Kumulation (Metaboliten sind auch aktiv) Renal Nebenwirkungen: Schädigung der Blutbildung & Schleimhäute im GI Nierenfunktionsstörung Allergische Reaktionen Hautschädigungen Lyell-Syndrom Hemmung der Thrombozyten-Aggregation Schwere Nebenwirkungen mit z.T. tödlichem Ausgang Anwendung nur wenn andere NSAIDs versagen Übersicht Nicht-Opioid-Analgetika sauer nicht sauer Acetylsalicylsäure Ibuprofen Diclofenac Meloxicam Paracetamol Metamizol Anreicherung im entzündeten Gewebe Keine Anreicherung Hemmung der COX1/COX2 Enzyme Mechanismus unklar (evtl. via ZNS) Antipyretisch Antipyretisch Analgetisch Analgetisch Antiphlogistisch Nicht antiphlogistisch Rofecoxib Celecoxib COX-2 spezifisch nicht sauer Phenylbutazon (Mechanismus unklar) Anilin-Derivate 1886, Universität Strassburg: Aufgrund einer Verwechslung mit Naphthalin werden Patienten mit Acetanilid behandelt Fiebersenkende Wirkung entdeckt 1888, Farbenfabrik Bayer Nitrophenol, ein Abfallprodukt der FarbstoffProduktion wird in Phenacetin umgewandelt 1955, USA Der Phenacetin Metabolit Paracetamol wird angewendet, da weniger toxische Nebenwirkungen auftreten Anilin-Derivate Paracetamol (=Acetaminophen; ben-u-ron ®): Phenacetin-Metabolit, seit 1950 Indikation: Meist verwendetes Analgetikum in der Pädiatrie Gut verträglich während der Schwangerschaft Gut antipyretisch & analgetisch Keine antiphlogistische Wirkung Dosierung: 0.5 - 1 g bis zu 4x täglich; oral, parenteral Bei Kindern 10 mg/kg Einzeldosis, 50 mg/kg Tagesdosis Vorsicht: Paracetamolvergiftung (> 8 g) Plasmahalbwertszeit: Metabolisierung: Ausscheidung: 2-3h Sulfatierung, Glucuronidierung, Renal Nebenwirkungen: Gering bei gesunder Leber & Niere Bei Dauergebrauch verkürzte Lebensdauer von Erythrozyten (Anämie) und Gefahr von Nierenschäden Paracetamol-Vergiftung Biotransformation des Paracetamols Phase II-Reaktionen: Glucuronidierung, Sulfatierung Phase I-Reaktionen: N-Acetyl-pbenzochinonimin N-Acetylcystein Gabe als –SH Donor Kursteil: „Toxikologie“ Kovalente Bindung an intrazelluläre Proteine Zelltod Leberzellnekrose akuter Leberschaden Renale Nebenwirkungen von Anilin-Derivaten Organische Nierenschäden insbesondere bei einer regelmässigen Einnahme analgetischer KombinationsPräparate (z.B. zusammen mit ASS) über einen längeren Zeitraum „Phenacetin-Niere“ Tubulusnekrose Chronische interstitielle Nephritis Papillennekrose Schwarzfärbung zeigt nekrotisches Gewebe Bildquelle: el-IPH Universität Heidelberg, Pathologie Analgetika in der Schwangerschaft und während der Stillzeit Substanz Trimenon I. II. III. Acetylsalizylsäure (+) (+) (+) Ibuprofen (+) (+) (+) Paracetamol + + Pyrazol-Derivate (+) Opiate/Opiode (+) (+) (+) (+) + Indikation + Stillzeit + (+) strenge Indikation Kontraindikation Experten warnen: Empfehlung, Paracetamol als sicheres und unbedenkliches Medikament während der Schwangerschaft einzusetzen, ist nicht mehr haltbar. Pyrazol-Derivate Metamizol (Novalgin®) (ähnlich: Phenazon, Propyphenazon: beide in zahlreichen Kombinationspräparaten) Indikation: Therapie starker akuter Schmerzustände u.a. bei Kolikschmerzen, da zusätzlich spasmolytische Wirkung Bei Tumorschmerzen Bei hohem Fieber Bei blutungsgefährdeten Patienten (keine COX Hemmer !) Nur als Reinform, nicht als Kombipräparat Dosierung: Plasmahalbwertszeit: Ausscheidung: 0.5 - 1 g, oral, parenteral (intravenös), 4 g/d 4-7h Überwiegend renal Nebenwirkungen: Agranulozytose lokale Infekte mit Fieber bis Sepsis Unverträglichkeitsreaktionen (Nesselsucht, Schleimhautveränderungen) Blutdruckabfall, Kreislaufschock langsame Injektion (<1ml/min oder besser Kurzinfusion) nicht für Langzeitbehandlung geeignet Steroidale Entzündungshemmer: Glucocorticoid-Analoga Adjuvante Analgetika/Co-Analgetika: Werden primär nicht als Analgetika eingesetzt, wirken aber in Kombination mit klassischen Analgetika schmerzlindernd Synthese von Corticosteroiden Synthese erfolgt in der Nebennierenrinde er n i M Cholesterin ide o rtic o c alo Aldosteron Niere: RAAS ReninAngiotensinAldosteron System Progesteron Gl uc oc or tic o id e Corticosteroid Mangel bei Nebennierenrindeninsuffizienz z.B. Morbus Addison Hydrocortison = Cortisol Physiologisch wichtigstes Glucocorticoid Regulation der Glucocorticoidsynthese Nebennierenrinde kann ihre Hormone nicht speichern Neusynthese im zirkadianen Rhythmus Maximaler Plasmaspiegel zwischen 6 - 9 Uhr Neusynthese bei physischer Belastung Neusynthese bei psychischer Belastung (ACTH) Unter Stress 4 – 16-fach höhere Konzentration Tumor in der Hypophyse ACTH Cortisol Morbus chronisch Cushing ACTH = Adrenocorticotropes Hormon Corticotropin Physiologische Wirkungen der Glucocorticoide • Leber: Neusynthese von Glucose aus Proteinen Gluconeogenese Förderung der Speicherung von Glucose in Form von Glykogen • Muskulatur &: Förderung der Bereitstellung von Aminosäuren & Glycerin für die Fettgewebe Gluconeogenese • Generell werden Kohlenhydrat-, Protein- und Lipiddepots abgebaut und zur Energiegewinnung eingesetzt. Erhöhte Konzentration von Glucose, Aminosäuren und Fettsäuren im Blut Aufrechterhaltung eines ausreichend hohen Glucosespiegels im Blut unter physiologischen Bedingungen und bei Stress Immunsuppression und Entzündungshemmung • Bei entzündungshemmenden Konzentrationen auch Bindung von Cortisol an den Mineralocorticoidrezeptor (wie Aldosteron) - Steigerung der Natrium-Rückresorption in der Niere - Erhöhte Ausscheidung von Kalium - Erhöhung des Wassergehalts im Körper Nebenwirkungen einer Cortisol-Behandlung Intrazelluläre Wirkung der Glucocorticoide GC als Antiphlogistikum „Transrepression“ NF-B-Blockade GC als Stresshormon „Transaktivierung“ Bindung an Glucocorticoid-responsives Element GRE GCR-monomer Antiphlogistische/immunsuppressive Wirkungen GCR-dimer Metabolische (Neben-)wirkungen Immunsuppressive Wirkungen Antiphlogistische & immunsuppressive Wirkungen der Glucocorticoide Blockade des pro-entzündlichen Transkriptionsfaktors NF-B (p50 / p65) Reduzierte Expression von NF-B abhängigen pro-entzündlichen Proteinen: - Synthesehemmung pro-inflammatorischer Enzyme: z.B. Collagenasen, Phospholipasen, Cyclooxygenasen, induzierbare NO-Synthase - Synthesehemmung von pro-inflammatorischen Cytokinen z.B. IL-1, IL-2, IL-8, TNFIFN - Synthesehemmung von Zellinteraktionsmolekülen z.B. Selektine, vaskuläre Adhäsionsmoleküle VCAM & ICAM Induktion der Expression anti-entzündlicher Proteine durch Bindung an Glucocorticoid-responsives Element (GRE) z.B. Inhibitor-B, IL10 Z. B. Hemmung der Phospholipase & COX Synthese durch Glucocorticoide Phospholipide Glucocorticoide Arachidonsäure Coxibe Glucocorticoide PG-G2 PG-H2 Z En yklis do pe che rox id e COX-2 Leukotriene Gewebe-spezifische Synthasen Prostaglandine PG-D2 PG-E2 Prostacyclin PG-F2a PG-I2 Thromboxane TXA2,TXB2 Pathophysiologische Wirkungen der Glucocorticoide Hemmung der NF-B-abhängigen Genexpression • Hemmung der Proliferation von T-Zellen (immunsuppressiv) • Blockade entzündlicher Prozesse (antiphlogistisch) • Hemmung der Proliferation von Fibroblasten und der Kollagensynthese (antiproliferativ, antifibrotisch) • Verbesserte Mikrozirkulation im Schock; erhöhtes Ansprechen der Gefässe auf Katecholamine. • Zunahme der Thrombozytenzahl im Blut (kurzfristig) NSAIDs vermindern nur Symptome einer Entzündung (rasche Wirkung) Gucocorticoide beeinflussen den Verlauf der Entzündungsreaktion durch ihren Eingriff in die Protein-Synthese (Wirkung erst nach Tagen) Als Arzneimittel verwendete Glucocorticoide Prednison (Decortin®) Prednisolon (Decortin H®) Dexamethason (Decortin®) Indikation: Hauterkrankungen (z.B. Ekzeme, Psoriasis) Rheumatische Erkrankungen (z.B. rheumatoide Arthritis) Erkrankungen der Niere, Lunge, Leber, GI (z.B. M. Crohn) Allergische Reaktionen, maligne Tumore, Transplantationen Dosierung: Prednisolon Anfangsdosis 30 – 1000 mg/d, später 5 - 7,5 mg/d Kleiner als Cushing Dosis = 7.5 mg Prednisolon-Äquivalent/d Einnahme morgens (natürlicher Regelkreis Cortisolsekretion) Behandlung in Intervallen bei Krankheitsschüben Ausschleichend absetzten, Gefahr Nebennierenrindenatrophie Plasmahalbwertszeit: Ausscheidung: 2 - 3 h, Dexamethason 36 h Biliär, 10% renal Nebenwirkungen: Gering bei kurzzeitiger und lokaler Anwendung Stark bei Langzeittherapie Cushing Syndrom In Kombination mit NSAIDs starke Neigung zu Ulzerationen Relative Wirkdauer verschiedener Glucocorticoide Mineralcorticoide / Aldosteron Wirkung Nebenwirkungen Anti-inflammatorische Wirkung Betamethason Dexamethason Methylprednisolon Prednisolon Prednison Cortisol Hydro-Cortison time [h] 0 5 10 15 20 25 30 35 Regulation der Glucocorticoidsynthese Problem des Negativen RückkopplungsMechanismus: Für ausreichende antiphlogistische Wirkung sind Dosen nötig, welche die endogene Glucocorticoid-Synthese blockieren durch langanhaltende Induktion der negativen Rückkopplung Nebennierenrinden-Atrophie Nebennierenrindeninsuffizient Morbus Addison Ausschleichend absetzten damit endogene Glucocorticoid Synthese wieder einsetzt Nebenwirkungen der Glucocorticoid Therapie Cushing Syndrom • Verdünnung von Haut und Unterhaut; Umverteilung der Extrazellulären Matrix durch Collagenasen • Muskelabbau v.a. an den Extremitäten • Erhöhung des Blutzuckergehaltes (Hyperglykämie) • Erhöhte abdominale Fettablagerung, Gewichtszunahme, Stiernacken, Vollmondgesicht mit roten Wangen • Mineralocorticoideffekte: Na+- und Wasserretention (Ödeme), Blutdruck • Hypokaliämie, Glaukombildung • Erhöhte Infektanfälligkeit (durch generelle Immunsuppression) • Verzögerte Wundheilung (durch generelle Immunsuppression) • Osteoporose (Ca2+-Mobilisation zum Ausgleich des renalen Ca2+-Verlusts) • Erhöhtes Thromboserisiko Nebenwirkungen der Glucocorticoid Therapie Cushing Syndrom Erhöhung des Blutzuckergehaltes (Hyperglykämie)
