Antibiotikatherapie

Antibiotikatherapie
in der Pädiatrie
Hans Jürgen Dornbusch
Arbeitsgruppe
Infektiologie
„Common Respiratory Viruses
Viruses““
Respiratory Syncytial Virus (RSV)
Metapneumovirus
Influenza A+B
Parainfluenza
P
i fl
(PIV) 11 -3
Adenoviren
Rhinoviren
Coronaviren
Echo--, Coxsackieviren
Echo
Bocaviren
Bakteriämierisiko bei febrilen Kindern
mit typischen viralen Symptomen
1347 Patienten (3 - 36 Monate) mit T ≥ 39°C
Blutkultur bei 876 Pat. (65%)
Nur 2x Wachstum pathogener Bakterien (0,2%):
(0 2%):
Bronchiolitis
Laryngitis subglottica
Stomatitis
Varicella
1/411 (Pneumokokken)
0/249
0/123
1/93 (A-Streptokokken)
DS Greenes et al. Pediatr Infect Dis J 1999;18:258-61
1
Physiologische Infektanfälligkeit
Alter
Respiratorische
Infektionen/Jahr
SD
Maximum
<1
6,1
+/-2,6
11,3
1–2
5
5,7
7
+/ 3 0
+/-3,0
11,7
11 7
10,5
3–4
4,7
+/-2,9
5–9
5,5
+/-2,6
– 14
2,7
+/-2,2
8,7
7,2
Inzidenzen von respiratorischen Infektionen (nach Monto et al. 1971)
(Bis zu)
88 %
aller Erstvorstellungen beim Pädiater
erfolgen wegen
Infektionen
(72 % Atemwegsinfektionen)
Atemwegsinfektionen)
H Scholz. Chemother J 2002; 11:47-70
Angemessenheit der Antibiotikagabe bei AWI
(n = 6249)
AB--Verschreibung (%)
AB
Gesamt
58.7
Tonsillopharyngitis
80.9
Sinusitis
92.6
Otitis media
93.4
Bronchiolitis
11.5
Bronchitis
40.2
unspezif.. AWI
unspezif
34.8
Pneumonie
92.4
indiziert (%)
21.8
26.1
70.4
67.8
0
8.7
0.1
78.5
Ochoa et al. PIDJ 2001; 20:751-8
2
Kolonisation mit PRSP
(Penicillin-resistenten Pneumokokken)
(Penicillin1) nach niedrig dosierter antibiotischer Therapie x 6
2) nach antibiotischer Therapie > 7 Tage
x 3
1) + 2)
x 30 !
Guillemot et al. JAMA 1998; 279:365‐370
Antibiotika & bakterielle Resistenz
1928 Entdeckung des Penicillins von A. Fleming
1941 Herstellung von Benzylpenicillin (Florey)
→
???
Antibiotika & bakterielle Resistenz
1928 Entdeckung des Penicillins von A. Fleming
1941 Herstellung von Benzylpenicillin (Florey)
→ 1950 Staph aureus 50% Pen-resistent (ß-Lactamase +)
1958 Vancomycin
1960 (ß-Lactamase-stabiles) Methicillin → 1962 Oxacillin
→ 1963 MRSA (PBP2a)
→ 1986 VRE - Glykopeptidresistenz bei Enterococcus faecium
→ 1997 Beschreibung von VISA
3
Einsatz von Antibiotika in Europa
(ESAC Datenbank)
Bakterielle
Infektion ?
Symptome ?
Fieber !
Antibiotika
Marker
M k ?
Resistenzen
?
&
„Ratio“
PharmakoPharmakodynamik
Verabreichung
PharmakoPharmakokinetik
C-reaktives Protein (CRP)
Tillet & Francis 1930
• Pentameres Akutphasenprotein (206 AS)
• Ursprung: Leber
• Normalbereich < 5 ((-10) mg/l
• Unspezifischer
Unspe ifischer Entzündungsmarker
E t ü d
k (Hauptstimulus
(H t ti l IL
IL--6):
)
Ç v. a. bei bakteriellen Infektionen (lokal < systemisch), aber
auch bei anderen Entzündungsprozessen, Nekrosen, Tumoren,
manchen viralen (!) Infektionen (GE),
(GE), ...
• Anstieg des Plasmaspiegels erst nach 12
12--24 h !
• Kein klarer „cutoff
„cutoff““-Wert / bakterielle vs. virale Infektion:
50--100 mg/l ??? (cave: häufig Angabe in mg/dl !)
50
4
Procalcitonin (PCT)
• Vorläuferprotein des Calcitonin
• Extrathyreoidaler Ursprung („ubiquitär
(„ubiquitär“))
• Normaler Plasmaspiegel: <0,5 ng/ml
• Hauptstimulus: Endotoxin / LPS u. a. bakterielle Toxine
(auch TNF-a, IL-6, IL-1, IL-2, ... )
• PCT Ç bereits nach 3 h; peak nach 6 h (t/2 ca. 24 h)
Procalcitonin (PCT) vs. CRP
bei febrilen Kindern < 3 Jahre
Virale Ù bakterielle Fieberursache:
PCT spezifischer als CRP (Sensitivität idem)
Invasive Ù noninvasive Infektion
PCT (Sens+Spez) > CRP
Ö dzt
dzt.. bester Marker (< 12 h nach Fieberbeginn) für
- Früherkennung invasiver Infektionen
- ABAB-Indikation (È 50
50-72 % bei AWI ! )
- ambulante Ù stationäre Behandlung
(… PCTPCT-bedside
bedside--Test noch nicht am Markt …)
AF Lopez et al. PIDJ 2003; 22:895-903
Rationale Antibiotikatherapie
ideal
• Gezielte* Behandlung gegen bekannte Erreger
unter Verwendung von Substanzen mit
- möglichst
g
schmalem Spektrum
p
- wenig Nebenwirkungen
- (niedrigem Preis)
* Keimisolierung +
EmpfindlichkeitsEmpfindlichkeitstestung !
?
- Kolonisierung ?
- Kontamination ?
- Infektion ?
5
Nasopharyngeale bakterielle Besiedelung
(Pneumokokken)
AOM
Verbreitung auf
andere Individuen !
Sinusitis
P
Pneumonie
i
Bakteriämie
Meningitis
NP-Besiedlung ist Voraussetzung
für lokale und invasive Pneumokokken-Erkrankungen
Nasopharyngeale SPSP-Kolonisation
Kinder
60
60
Trägerrate (%
%)
50
40
35
30
25
20
10
0
< 6 Jahre
Volksschulkinder
> 10 Jahre
Fedson DS et al. Vaccines. 3rd ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 1999:553‐607
Nasopharyngeale SPSP-Kolonisation
Erwachsene
Trägerrate
e (%)
40
30
29
20
10
0
6
Haushalte mit
Kindern
Haushalte ohne
Kinder
Fedson DS et al. Vaccines. 3rd ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 1999:553-607
6
Rationale Antibiotikatherapie
in der Praxis
• (zumeist) kalkulierte / empirische
Antibiotikatherapie aufgrund von
– bekanntem Keimspektrum bei
– typischer klinischer Symptomatik
Nötige Evidenz zur Diagnose einer
Otitis media acuta
• Paukenerguss
(È TF-Beweglichkeit / Objektivierung ?)
• akut entzündliche TF
TF-Veränderungen
Zusätzliche Hinweise auf AOM
93% Schnupfenanamnese ø 6 Tage (Pathogenese !)
50--75%
50
75% (z. T. anamnestisch) Ohrenschmerzen
yp
/ Tinnitus
Hypakusis
Sekretausfluß bei Perforation
Irritabilität, Inappetenz, AZÈ (variabel)
23 % Fieber (primär lokale Infektion)
(Labor wenig hilfreich !)
7
Häufigkeit bakterieller Erreger bei AOM
Pneumokokken (Serotypen 19, 23, 6, 14, 3, 18
18))
30 - 50 %
Haemophilus influenzae (nicht typisierbar !)
20 - 35 %
Moraxella catarrhalis
10 - 20 %
andere (Strept A, Staphylokokken; Anaerobier ?)
- 20 %
Antibiotikum der Wahl bei AOM
Amoxicillin 50 ((-90*) mg/kg/d in (2(2-) 3 ED
> 2 a: 5 Tage
< 2 a: 77-10 Tage
* bei Ç PRSP Rate
+ symptomatische Therapie:
Therapie
- Analgetika ! (Ibuprofen, Paracetamol)
- abschwellende Nasentropfen (?)
Amoxicillin concentrations after an oral dose of 25 mg/kg in AOM. Plasma
MEF
Amoxicillin middle ear fluid penetration and pharmacokinetics in children with acute otitis media
CANAFAX, DANIEL; YUAN, ZHI; CHONMAITREE, TASNEE; DEKA, KAMAL; RUSSLIE, HENRY; GIEBINK, G
Pediatric Infectious Disease Journal. 17(2):149‐156, February 1998
4
8
Akute Otitis media (AOM)
Häufigste Ursache für
- Arztbesuch < 5 a
- Verschreibung
V
h ib
von Antibiotika
A tibi tik
( ca. 50% aller AB < 10 a ! )
USA:
> 30.000.000 Fälle
> 15.000.000 AB-Rezepte
Kosten > 5.000.000.000 US$ / Jahr
(Komplikationen relativ selten)
Ø PneumokokkenKonjugat-Impfung
Penicillin resistance in pneumococci (Northern California Kaiser
Permanente). Percent with MIC ≥ 2μg/ml by year (all ages)
ages)26
26
S.Black et al PIDJ 23(6):48523(6):485-9 (June 2004)
Penicillin -“resistenter“ Streptococcus pneumoniae
(PRSP) - Definition:
empfindlich
intermediär resistent
hochresistent*
MHK90 (µg/ml)
< 0.1
0.1 - 1
≥2
* häufig Multiresistenz
bei MHK90 bis 2 µg/ml
Therapie:
Ö hochdosiertes Penicillin (!)
bzw. Amoxicillin wirksam
9
Penicillin resistente bzw. intermediär resistente
Pneumokokken
(Hygieneinstitut Graz)
%
R
I
9
8
7
6
5
4
3
2
1
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2002
2001
2000
1999
n=
1998
0
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
136
112
109
197
174
120
143
159
144
157
218
171
151
Lokale Resistenzsituation von S. pneumoniae
(Hygieneinstitut Graz)
Erythromycin
%
Penicillin
25
20
15
10
5
0
2010
2009
2008
2007
2006
2005
2004
2003
2002
2001
2000
1999
1998
G Feierl et al. Resistenzbericht 2010
Increased Clinical Failures when Treating
Acute Otitis Media with Macrolides
(Meta--analysis
(Meta
analysis))
Courter et al. Ann Pharmacother 2010; 44(3):471-478
n = 2766 (age
(age 6 mo – 15 y)
RR 1,31 (95% CI 1,07 – 1,60); p = 0.008
Number needed to harm = 32 !
10
Antibiotische Therapie der AOM
bei Amoxicillin - „Versagern“ *
Amoxicillin hochdosiert (80 mg/kg/d)
Amoxicillin/
Amoxicillin
/Clavulansäure (7:1) = Augmentin „Duo“
(Ceph II: Cefuroxim-Axetil – suboptimal vs. PRSP)
Ceph III: Cefpodoxim-Proxetil
Ceftriaxon i.m.
Levofloxacin ?
* … bzw. nach rezenter antibiotischer Therapie (Vormonat)
Initiale empirische Therapie der AOM
bei Penicillinallergie
• (verzögerter Typ) > Cephalosporine (II oder) III
(3-5% Kreuzallergie mit Penicillinen)
• (Sofortreaktion / 1 : >10.000) > „neue“ Makrolide
(Azithromycin, Clarithromycin, Josamycin)
• Levofloxacin ?
Antibiotics for Acute Otitis Media in Children:
Cochrane Database
•
•
•
•
•
Evaluated 8 RCT’s antibiotic vs placebo
N = 2287 children
prevent otalgia
g at 2 days
y
NNT = 15 to p
One case of mastoiditis (PCN treated patient)
No statistically signif. differences in tympanometry
at 1 & 3 months follow ups
D “Antibiotics are not useful in children”
Glasziou et al. February 2005
11
“Observation Option” / Otitis media
• Watchful Waiting
• Wait and See Prescription
• Delayed
D l
d Prescription
P
i i
• Safety Net Antibiotic Prescription (SNAP)
• Optional Prescription
Ausnahmen: Sgl < 6 Monate, schwerer Verlauf
Holländische Richtlinie zur Behandlung
der AOM
Kinder ≥ 2 Jahre:
Symptomatische Behandlung (Nasentropfen, Paracetamol)
K i Besserung
Keine
B
nachh 3 T
Tagen Ö Amoxicillin
A
i illi (5 Tage)
T )
Kinder 6 Monate - 2 Jahre:
Symptomatische Behandlung für 24 Stunden
Keine Besserung Ö Antibiotika (≥
(≥ 7 Tage)
Van Buchem et al BMJ 1985; 290:1033-37
Primäre Antibiotikatherapie oder Observanz bei AOM
(AAP-Empfehlungen / USA)
Alter
Gesicherte Diagnose
< 6 Monate
AB
„Unsichere Diagnose“
AB
6 Monate – 2 Jahre
AB
AB bei schwerem,
Beobachtung bei mildem
Verlauf
> 2 Jahre
AB bei schwerem,
Beobachtung
bei mildem Verlauf
Beobachtung
Schwerer Verlauf: ≥ 39°C, starke Ohrenschmerzen
AB: Antibiotika
American Academy of Pediatrics 2004
12
Antibiotikagebrauch & Resistenzen
Geringere Kolonisation mit AB-resistenten Bakterien
in Ländern mit Empfehlung zu primärer Observanz
statt primärer AB-Therapie bei AOM
Land
Observanz
AB-Resistenz
Mastoiditis
USA
<5%
30%
2/100,000
Netherlands
70%
1%
4/100,000
Van Zuijlen DA et al. PIDJ 2001; 20(2):140-4
Optionale Antibiotikaverordnung für AOM:
Zusammenfassung publizierter Daten
• 2/3 der Familien lösen das AB-Rezept nicht ein
• Fieber/Otalgie Hauptgründe für AB-Beginn
• Keine nachteiligen Folgen für Kinder in der
optionalen Therapiegruppe (n = 2750)
• Hohe Elternzufriedenheit mit dieser Methode
D Spiro ICAAC 2007
Indikationen für sofortige Antibiotikagabe
bei AOM
• Alter < 6 Monate
• “krankes” Kind
• Klinischer Verdacht auf andere bakterielle Infektion
• Rekurrierende AOM
• Immunsuppression
• Nicht gewährleistete medizinische Nachsorge
• (Verdacht auf) Trommelfellperforation
• (bilaterale AOM)
13
AOM - präventive Maßnahmen
1) Stillen
2) Vermeidung des Schnullers ab dem 2. Lebensjahr (Xylitol ?)
3) Vermeidung von Rauchexposition
4) Kleine Gruppen in Kinderbetreuungsstätten
5) Aktive Immunisierung
- Antibakterielle Impfungen
Pneumokokkenvakzine
(nichttyp. H. influenzae- und M. catarrhalis-Vakzine)
- Antivirale Impfungen
Influenza, (RSV ?)
Effectiveness of PCV7 in children <2 yrs
Ambulatory visits and antibiotic prescriptions
for Acute Otitis Media (USA)
2.500
43%
2.173
Rate per 1000 Peerson-years
visits
Reduction
2.000
1 500
1.500
23 AOM
AOM--related ambulatory visits
prevented each year per 100
children vaccinated *
1 244
1.244
1 244
1.244
visits
Rp
42%
Reduction
722
1.000
Rp
500
0
0
1997-1999
2004
1997-1999
Ambulatory Visits for AOM
2004
Antibiotic Prescriptions for AOM
* [2173/1,000-person years – 1244/1,000-person years] / 4 years
Adapted from Zhou F, et al. Pediatrics. 2008; 121:253-260
Pneumatisation der NNH !
Sinus ethmoidalis:
Sinus maxillaris:
Sinus frontalis:
Sinus sphenoidalis:
1.1.-2. Lj.
1 3 Lj.
1.-3.
Lj
6.-8. Lj.
8.-10. Lj.
Sinusitis ethmoidalis
mit "Cellulitis“
14
Diagnose kindlicher Pneumonien
• FIEBER !
+ typisches Thorax-Röntgen
• Nasenflügeln (!)
+ typ.
typ Labor (BBD,
(BBD CRP
CRP, …))
> ÇAtemfrequenz
> Einziehungen
>>Zyanose
Zyanose
Cave: Perkussion und Auskultation bes. bei kleinen Kindern
sind oft uncharakteristisch (dünne Thoraxwand,
Thoraxwand, RachenRachensekret täuschen Bronchialatmen und klingende RGs vor)
Fieber ?
– Ort der Messung !
• rektal > 38.0˚C
• oral
> 37.5°C (variabel)
• axillär > 37°C
• (Ohr) > 37°C (sehr ! variabel)
– zirkadiane Änderungen (morgens < abends)
– interindividuelle Variabilität
• Durstfieber !
(+ 11°°)
• Vorgetäuschtes Fieber
Pädiatrie: < 3% der Fälle
- Thermometermanipulation
- Münchausen by proxy (Anamnese !)
Chantada G. Pediatr Infect Dis 1994; 13:260-263
15
Erreger (ambulant erworbener)
bakterieller Pneumonien im Kindesalter
Pneumokokken (1/3)
p
influenzae (TypB
( yp + nt))
Haemophilus
A-Streptokokken
Anaerobier
Staphylokokken
Meningokokken
Ursachen viraler und „atypischer“ Pneumonien
im Kindesalter
Virale Pneumonien
„Atypische“ Pneumonien
RSV
Humanes Metapneumovirus
Rhinoviren
Parainfluenza Typ 1,2,3
Adenoviren
Influenza A,B
Bocaviren
Masernvirus
Herpes-Gruppe (CMV)
Mycoplasma pneumoniae
Ureaplasma urealyticum
Chlamydia
y
pneumoniae
p
Chlamydia trachomatis
Chlamydia psittaci
Legionella pneumophila
Francisella tularensis
Coxiella burnetii
Mycobact. avium complex
Pneumocystis jiroveci
Altersabhängiges Keimspektrum
bei „atypischen“ Pneumonien
Alter
Häufigste Erreger
Neugeborene
Ureaplasma urealyticum
3 Wo - 3 Mo
C. trachomatis, (Pneumocystis jiroveci)
4 Mo - 5 a
(M. pneumoniae, Chl. pneumoniae)
> 5 a
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydia pneumoniae
Klinisch keine Unterscheidung nach Erregern möglich !
16
Mixed Infections in RTI
Major etiologic groups of 125 pneumonia patients in Finland, 1986 and 1987.
S.
pneumoniae
21%
16%
C.
pneumoniae
21%
5%
12%
3%
Other
Etiology
11%
Unknown
Etiology
12%
Kauppinen, et al. J Infect Dis, 1995
„If you don‘t look,
look, you won‘t find“
MR Hammerschlag
• (Spezial-) Kultur
• Antigentests
• PCR
Viele Methoden für kleinere Labors zu aufwendig !
>(>>) 50% der Pneumonien
im Kindesalter
bleiben ätiologisch ungeklärt
• Gewinnung adäquater Proben (BAL/Lu-Bx, Blutkultur)
ÖÖ aufwendig und
ÖÖ nur bei schwerem Verlauf indiziert
(tiefes Sputum bei Kindern meist imposs.)
• DD Infektion Ù Kolonisation
• diagnostische Methoden häufig nicht verfügbar
17
Altersabhängige Erregerhäufigkeit bei
kindlichen ambulant erworbenen Pneumonien
Alter (Jahre)
PneumoPneumokokken
Mycopl
Mycopl.. Chlamydia
pneum
pneum.. pneumoniae
Viren (%)
0-4
Helsinki*
Dallas**
24
33
4
6
1
3
37
28
5-9
Helsinki
Dallas
36
14
30
7
13
9
21
10
10-16
Helsinki
Dallas
31
29
51
14
35
14
4
0
Betalaktam-Antibiotika
Betalaktamunwirksam !
* Heiskanen-Kosma et al PIDJ 1998
** Wubbel et al. PIDJ 1999
Mycoplasmen
Zellwandlose Bakterien (∅ 3 µm)
mit È Synthesefähigkeit
Chlamydien
(z. T.) Intrazellulär wachsende Bakterien
mit È Synthesefähigkeit
Wirkmechanismen von Antibiotika:
DNS-Replikation:
Zellwandsynthese:
Fluorchinolone
z.B. Penicilline
Cephalosporine
Carbapeneme
Glycopeptide
RNS-Polymerase:
Rifampicin
DNS
THFS
mRNS
Folsäurestoffwechsel:
DHFS
Trimethoprim
Sulfonamide
Ribosomen
PABA
Zellmembran:
Polymyxine
Antimykotika
Proteinsynthese:
z.B.: Makrolide
Tetrazykline
Clindamycin
Ketolide
Oxazolidinone
Aminoglykoside
Chloramphenicol
18
Atypische Pneumonien im Kindesalter
- Antibiotikatherapie -
BetalaktamBetalaktam
-Antibiotika unwirksam !
Ö (neue) Makrolide
Tetrazykline (È Zahn- und Knochenentwicklung < 10 a)
Fluorchinolone ?
- keine juvenilen Arthropathien beim Menschen
- Resistenz !
In vitro Aktivität der Makrolide
Nur geringe Unterschiede !
Pharmakokinetik
Pharmako
kinetik von Makrolid
Makrolid--Antibiotika
ErythroEnt. Resorption (%)
30-65
Clarithro-- Azithromycin
Clarithro
55
S
Serum-C
Cmax (µg/ml)
( / l)
3
[Gewebe / Serum]
5x
Halbwertszeit (h)
2
Harnausscheidung (%)
5
35
Metabolisierung/C-P450
+++
+
Dosierung (mg/kg/d)
30
30--50 (4 ED) 15 (2 ED)
37
23
2,3
04
0,4
10 x
100 x
3,8 - 5
3,5 - 72
15
10 (1ED)
19
Antibiotikabehandlung der ambulant
erworbenen Pneumonie
Kinder < 5 Jahre:
Kinder > 5 Jahre:
• Beginn mit Amoxicillin
(+/ Clavulansäure) oder
(+/Oralcephalosporin
(Cefuroxim-Axetil bzw.
Cefpodoxim-Proxetil)
• Beginn mit Makrolid
• Bei Nichtbesserung
Makrolide
• Bei Nichtbesserung
Umstellung auf Amoxicillin
(+/-Clav) oder
Oralcephalosporin
(Cefuroxim-Axetil bzw.
Cefpodoxim-Proxetil)
DGPI- und PEG-Richtlinien
Akute Bronchitis
Erreger: typischerweise Viren (RSV, MPV,
Parainfluenza-, Influenza-, Adeno-, Rhinovirus),
selten primär Bakterien (B. pertussis, H. influenzae,
bei Schulkindern Mycoplasma, Chlamydia pneumoniae)
Keimnachweis: (außer bei Verdacht auf bakterielle
Superinfektion) nicht indiziert !
ABAB
-Therapie
Therapie:: bei unkompl. Verlauf nicht erforderlich !
(siehe oben - Temp?, Sputum?, Sinusitis?, BBD/CRP?)
Bronchiolitis (Säuglinge)
Erreger:
Viren (meist RSV)
Bei kleinen Säuglingen häufig Beatmung erforderlich
Virostatische Therapie mit Ribavirin mäßig wirksam
Prävention: Palivizumab (MoAb) für Risikokinder
- Frühgeborene < 32 SSW (< 36 SSW + Risk-Score)
- Lungenerkrankung (BPD)
- angeborene Herzerkrankung
- Immundefekte
20
Ursachen von rezidivierendem / chronischem
Husten + Schnupfen im Kindesalter
• Infektionen
• Fehlbildungen
•
(meist Viren, Mykoplasmen u.a. Bakterien / TBC)
(Herz/Gefäße, Atemwege, Ösophagotrachealfisteln)
GÖR (g
(gastro-ösophagealer
p g
Reflux)
f )
• Fremdkörperaspiration
• Hyperreagible Atemwege
• Psychogener Husten
(Rhinitis allergica, Asthma bronchiale)
(störend / lauter bei Zuwendung / 0 im Schlaf)
• Mukoviszidose, Ziliendyskinesie (Kartagener-Syndrom)
Mukoviszidose
Häufigste Erbkrankheit bei Kaukasiern (zu zäher Schleim)
Bei Patienten >15 Jahren
Î >80 % Kolonisierung der Bronchialschleimhaut mit
Pseudomonas aeruginosa
+ Staph aureus
aureus,, Aspergillus
Asper illus spp
spp.,
., ...
Kolonisationsdauer ~ „Alginat“-Bildung
(initial antibiotische Eradizierung noch möglich)
„Problemkeime“:
20-30 % Stenotrophomonas maltophilia
3 % Burkholderia cepacia
Antibiotika mit eingeschränkter
Zulassung im Kindesalter
• Fluorquinolone
Fluorquinolone:: < 18. LJ. (?) wegen Knorpel-
schäden bei jungen Tieren (aber nicht bei Kindern !)
• Tetrazykline: < 8.
8 LJ.:
LJ : bleibende Gelbfärbung
der Zähne (Abbauprodukte lagern sich ins Dentin
und in den Zahnschmelz ein). Schmelzhypoplasie.
Odontogenese mit 8 Jahren abgeschlossen.
• Cotrimoxazol: < 6. LMo Ç NG-Ikterus
È Hämatopoese
21
Pädiatrische Indikationen für Fluorchinolone ?
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Komplizierte Harnwegsinfektion*
Harnwegsinfektion* (Fluorchinolon-empfindl. Keim)
P. aeruginosa-bedingte bronchopulmonale CF
CF-Exazerbation
Exazerbation*
*
Chronisch suppurative Otitis media > 6 Wo durch P. aeruginosa
Invasive Salmonellose, epidemische Shigellose (MDR !)
Gram-negative Sepsis durch multiresistente Erreger
- inkl.
i kl N
Neu- / F
Frühgeborene
üh b
(ESBL)
Zweitlinien-Therapie bei Neutropenie & Fieber
Orale Therapie bei Neutropenie & Fieber mit niedrigem Risiko
Meningitis purulenta + Prophylaxe (Meningokokken, H. infl. b)
ZNS-Shuntinfektion durch Staphylokokken
Subakute / atypisch lokalisierte Osteomyelitis
Kombinationstherapie bei Infektion mit MDR-Mykobakterien
(* Zulassung)
Borreliose - DIAGNOSE
Klinische Symptomatik plus
(a)
direkter Nachweis von B. burgdorferi (aus Serum,
Liquor, Harn, Gelenkspunktat, Gewebe) mittels
PCR Kultur,
PCR,
Kultur Histologie (Silberfärbungen)
(b)
indirekter Nachweis (aus Serum, Liquor, Gelenkspunktat)
von Borrelienantikörpern (IgM, IgG) mittels ELISA bzw.
Western blot (nur chron. Formen)
- IgM 2/3 Banden (23,39,41 kD)
- IgG 5/10 Banden (18,21,28,30,39,41,45,58,66,93 kD)
Borreliose - THERAPIE
ERYTHEMA MIGRANS:
Oralpenicillin (Amoxi 50 mg/kg/d in 3 ED)
oder Cefuroxim-Axetil 30 mg/kg/d in 2 ED für (14-) 21 Tage
oder Makrolid-Antibiotikum (Erythro, Azi → Th-Versager !)
y y
2 mg/kg/d
g g in 1 ED für mind. 14 Tage
g
≥ 8 J. Doxycyclin
LYMPHOZYTOM (Lymphadenosis benigna cutis v. Baevferstädt):
Therapie wie bei EM, aber für 3-4 Wochen !
NEUROBORRELIOSE (meist als HN-Parese +/- seröse Meningitis):
Na-Penicillin G 400.000 I.E./kg in 4-5 ED
oder Ceftriaxon 60-100mg/kg in 1 ED, jeweils für 14-28 Tage iv.
ACRODERMATITIS CHRONICA ATROPHICANS (im Kindesalter selten)
& ARTHRITIS: Therapie wie bei Neuroborreliose
22
Infektionen durch
Gruppe AA-Streptokokken
• Tonsillopharyngitis (Angina tonsillaris)
• Scharlach
• AOM, Sinusitis, Mastoiditis, Pneumonie
• Lymphadenitis, Arthritis
• Meningitis, Peritonitis
• Impetigo, Erysipel
Schwere Infektionen durch
Gruppe AA-Streptokokken
• Tonsillar- / Parapharyngealabszess
Ö Mediastinitis
• Nekrotisierende Fasciitis / Pyomyositis
Ö SEPSIS Ö „Streptococcal TSS“
- bei Kindern Ç Inzidenz
Ç Mortalität
- bei 15% VarizellenVarizellen-Anamnese !
Selbst am Gipfel von StreptokokkenStreptokokken-Epidemien
sind nur bei 1/3 aller Kinder mit Halsschmerzen
ß-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A
nachweisbar (ca. 50% mit ASLÇ
ASLÇ)
Pichichero, Postgrad Med 1997
23
Indikation zur antibiotischen Therapie
bei Tonsillopharyngitis
„Typische“ klinische Symptomatik:
- Fieber ! (Schulalter)
- vordere Halslymphknoten vergrößert und/oder dolent
- Tonsillen g
gerötet → vergrößert
g
(+/- eitrige
g Beläge)
g
- Rachen (+ weicher Gaumen) stark gerötet
- ev. Scharlachexanthem
- fehlende virale Symptome (Husten, Schnupfen)
+ Erregernachweis
Erregernachweis::
- Streptokokken AA-Schnelltest (Sens >90, Spez ~99 %) bzw.
- positive Kultur mit ß-hämolys. Streptokokken der Gruppe A
Therapie der Tonsillopharyngitis
durch A
A--Streptokokken
Penicillin V 50.000 - 100.000 IE = 30-60 mg/kg/Tag
g g g für kleinere Kinder
Amoxicillin 50mg/kg/Tag
in (2-) 3 ED für 10 Tage
Früher Therapiebeginn ∼ rasche Symptombesserung
Ú
Meist selbstlimitierende Erkrankung (3-4 Tage)
Keine Resistenz von AA-Streptokokken
gegen Penicilline seit > 50 Jahren !
Resistenzen gegen:
Makrolide (!)
Clindamycin
Sulfonamide
Tetrazykline
24
Compliance bei Penicillin VV-Therapie
Nach 3 Tagen
50%
nach 6 Tagen
29%
nach 9 Tagen
18%
Bergmann und Werner, NEJM 1963
Verträglichkeit und Geschmack von
„Standard“„Standard“
-Antibiotika bei Kindern
Neue Makrolide ≈ Cephalosporine
p
p
> Penicilline
(v. a. Amoxi/Clav !)
JC Craft, N Siepman PIDJ 1993; 12:S142-7
SJ Hopkins. Rev Contemp Pharmacother 1994; 5:383-9
< 10 Tage vs. 10 Tage Penicillin
bei StreptokokkenStreptokokken-Tonsillopharyngitis
- bakteriologische Heilungsraten -
Metaanalyse - JR Casey, ME Pichichero PIDJ 2005; 24:909-917
25
Kurzzeit-Makrolid vs. 10 Tage Penicillin
Kurzzeitbei StreptokokkenStreptokokken-Tonsillopharyngitis
- bakteriologische Heilungsraten -
Metaanalyse - JR Casey, ME Pichichero PIDJ 2005; 24:909-917
Kurzzeit-Cephalosporin vs. 10 Tage Penicillin
Kurzzeitbei StreptokokkenStreptokokken-Tonsillopharyngitis
- bakteriologische Heilungsraten -
Metaanalyse - JR Casey, ME Pichichero PIDJ 2005; 24:909-917
Kurzzeittherapie vs. 10 TageTage-Vergleichstherapie
bei StreptokokkenStreptokokken-Tonsillopharyngitis
- Compliance -
Metaanalyse - JR Casey, ME Pichichero PIDJ 2005; 24:909-917
26
Ursachen für PenVPenV-Therapieversager
( Tonsillopharyngitis )
• niedrige Gewebskonzentration des AB
(Dosis? Resorption?)
• mangelnde Compliance (Aufklärung?)
• "Kopathogenität„:
"K
th
ität ß-Laktamasebildner
ß L kt
bild
( B Staph
(z.
St h
aureus) "schützen" Streptokokken
• Eradikation protektiver apathogener Flora
(vergrünende Streptokokken - Bacteriocine)
• Reinfektion (Familie) - DD Kolonisation
• falsche Indikation (Virusinfektion) ! ! !
Therapie der Tonsillopharyngitis
bei PenicillinVPenicillinV-Versagern
Amoxicillin-Clavulansäure
orale Cephalosporine II / III
Clindamycin
(neue Makrolide)
Rifampicin
Harnwegsinfektionen im Säuglingsalter
• 34 % Fehlbildungen der Harnwege (v.a. VUR)
• 85 % Nierenbeteiligung
°°°
ca. 50 % irreversibler Parenchymverlust (Narben)
ØØØ
• renale Hypertonie (10-20 %)
• SS-Komplikationen (RRÇ, EPH-Gestose, PN)
• NINS (bei bds. Auftreten)
Jedes Kind ≤ 2 Jahre mit 1. HWI Ö Abklärung (Harntrakt
(Harntrakt--Sonographie)
mit 2. HWI Ö Ö Ö
+MCU, ev. DMSA
DMSA--Szinti
Szinti))
27
Harnwegsinfektion im Kindesalter
Ö sofortige antibiotische
Therapie !
Harnwegsinfektion - Labordiagnostik
normal
Kammerzählung
Leukozyten / µl
Erythrozyten / µl
sicher pathologisch
< 20
< 10
> 50 !
> 10
B kt i i / Harnkultur
Bakteriurie
H k lt (cfu
(cfu/ml)
f /ml)
/ l)
Spontan- bzw. Sackerlharn
Mittelstrahlharn
Katheterharn
Punktionsharn
≤ 105
≤ 104
≤ 103
steril
≥ 106
≥ 105
≥ 104
jeder Keimnachweis
Für HWI beweisend: nur Kathe
Kathetter
er-- oder Punktionsharn
Häufigste Erreger und antibiotische Therapie
der Harnwegsinfektion
Häufigste Bakterien Antibiotika I. Wahl
E.coli (75(75-90%) 1
Proteus 2, Klebsiella
Staph. saphrophyticus 3
selten:
l
E
Enterokokken
k kk
(Pseudomonas)
II.Wahl
Th
Th--Dauer
Trimethoprim4
Cefixim
7-14 Tage5
Aminopenicillin +
Cefpodoxim-Proxetil
ß-Laktamasehemmer Cefuroxim-Axetil
C f l
Cefaclor
Ni f
Nitrofurantoin
i
1
E. coli lokal bis 50% gegen Ampicillin, bis 20% gegen Cotrimoxazol resistent !
bei Knaben gleich häufig wie E.coli bei Mädchen (bei Proteus alkalischer Urin)
bei Mädchen in der Pubertät
4 nicht < 4. Lebensmonat. Komb. mit Sulfonamid (Cotrimoxazol) Ö Spektrum + 1% !
5 Säuglinge 14 Tage (häufig Nierenbeteiligung);
bei Zystitis älterer Mädchen 5 Tage ausreichend
2
3
28
… nur noch in ausgewählten Fällen:
¾ kein zuverlässiger Schutz
¾ Ç AntibiotikaAntibiotika-Resistenzen
Harnwegsinfektionen im Kindesalter Zusammenfassung
1) Harnwegsinfektionen (HWI) sind relativ häufig Ursache für Fieber
bei Säuglingen und Kleinkindern
2) Die Harnkultur aus Katheterharn ist diagnostische Methode der Wahl
3) Eine antibiotische Therapie sollte sofort begonnen werden
4) Wegen häufiger Nierenbeteiligung (altersabhängig) muß die
antibiotische Therapie ausreichend lange (bei Sgl. 14 Tage)
durchgeführt werden (Harnkontrollen !)
5) Nach 1. Harnwegsinfekt im Kindesalter soll eine Sonographie,
erst nach 2. HWI eine weitere radiologische Abklärung erfolgen
(Obstruktion / VUR ? Ö evtl. AB-Prophylaxe ? Ö OP ?)
Risiko einer Bakteriämie
bei fiebernden Kindern …
mit typischen „viralen“ Symptomen
~ 0
ohne sonstige Symptome ! (3 Mo - 3 Jahre) 3 - 15 %
mit Neutropenie < 500/µl
60 - 80 %
29
Neutrophile Granulozyten
• Lokalisierung von bakteriellen und Pilzinfektionen
• Hauptursache der klassischen Entzündungsreaktion
Kausale (rationale) Therapie
bei Fieber und Neutropenie
Ö keine symptomatischen Maßnahmen (Antipyretika etc. ...)
F üh „empirische
Frühe
mpi i h “ Gabe
G b von
n
Ø
BreitspektrumBreitspektrumAntibiotika
Mortalität der bakteriellen Sepsis
bei Neutropenie / Immunsuppression
Unbehandelt bis > 90% !
bei früher Antibiotika-Gabe < 10%
30
Antibiotikatherapie bei Neutropenie und Fieber
Dosierungen
• Imipenem (Zienam®)
• Meropenem (Optinem®)
• Cefepime (Maxipime®)
• Piperacillin/Tazob (Tazonam®)
1. Linie
60-100 mg/kg/d 3-4 ED
60-120 mg/kg/d
3 ED
150 mg/kg/d
3 ED
300 mg/kg/d
3-4 ED
max 4 g/d
max 6 g/d
max 6 g/d
max 12 g/d
2. Linie
5 mg/kg/
/k /
1 ED (=Tobra( T b / Netilmicin)
N til i i )
15 mg/kg/d 1 ED
150 mg/kg/d 3 ED
max 8 g/d
40-60 mg/kg/d 4 ED
max 2 g/d
10 mg/kg (d1: 2x Æ 1x/d) max 400 mg/d
30-40 mg/kg/d 3-4 ED
max 3,6 g/d
10 mg/kg 2x (<12a 3x) tgl
max 1,2 g/d
30-40 mg/kg/d 2-3 ED
max 1,5 g/d
300 mg/kg/d 3 ED
max 15 g/d
• Gentamicin
G t i i (Refobacin
(R f b i ®)
• Amikacin (Biklin®)
• Aztreonam (Azactam®)
• Vancomycin®
• Teicoplanin (Targocid®)
• Clindamycin (Dalacin®)
• Linezolid (Zyvoxid®)
• Ciprofloxacin (Ciproxin®)
• Fosfomycin®
Bei anhaltendem Fieber über 3-5 Tage Ö zusätzlich antimykotische Therapie !
Bakteriämierisiko bei fiebernden Kindern
ohne Begleitsymptome
3 - 36 Monate / T > 39°C
Ø
3-15% „okkulte“ Bakteriämie
Ý
spontane Heilung
(ca. 70%)
Ø
Þ
Meningitis (6%) Ö Sepsis Ö sept. Schock
Pyelonephritis Ü
Pneumonie
Osteomyelitis ...
S. Downs J Pediatr 1991; 118:11-20
Meningokokken-Infektionen bei Kindern
MeningokokkenInitiale Antibiotikatherapie
Nur frühzeitiger Therapiebeginn verbessert die Prognose !!!
Penicillin G-Natrium i.v. (i.m.)
Ceftriaxon i.v. (i.m.)
Kinder > 9 Jahre
1200 mg
(2 Mio IE)
Kinder < 9 Jahre
600 mg
(1 Mio IE)
Kinder < 1 Jahr
300 mg (500.000 IE)
80 - 100 mg/kg
+ Infusionstherapie (20 ml/kg)
31
Antibiotika – Dosierung bei
älteren Kindern und Jugendlichen ?
(z. B. Ceftriaxon)
100 mg/kg/d
/k /d x 70 k
kg =
Ú
Maximaldosis ((Erw
Erw):
):
7 g/d
/d (?)
Ú
4 g/d
Wann ist der Dosis-„Plafond“ erreicht ?
Dosis
max. (Erw-) Dosis
Alter ?
Körpergewicht ?
PK/PD von Antibiotika bei Kindern
• PK/PD-Studien v. a. bei Erwachsenen
• substanzbezogene „Dogmen“ gelten auch für Kinder:
– Bei ßß-Laktamen
Laktamen (+ MLS
MLS-AB)
AB) Zeit/MHK entscheidend
(längere Infusionszeit ! cave zu langes Dosierungsintervall !)
– Spitzenspiegel/MHK für Aminoglykoside entscheidend
– Übrige AB-Gruppen meist AUC/MIC !
• Unterschiede bzgl. DosisDosis-Wirkungs
Wirkungs-Verhältnis ?
32
Physiologische Besonderheiten (Ausscheidung)
Neugeborene / 1. Lebenswoche !
Ø hepatische Metabolisierung + Exkretion
Ø renale Clearance (Ø GFR, Ø tubuläre Sekretion)
>>>
× HWZ
>>>
niedrigere Antibiotika
Antibiotika--Dosen /
/ längere Dosierungsintervalle
als beim älteren Kind / beim Erwachsenen
Neonatale Sepsis
early
y onset ((≤ Tag
g 4))
late onset ((≥ Tag
g 5))
maternale Flora
+ nosokomiale Flora
GBS, Enterobakterien
GBS
Enterobakterien, Listerien
(Sepsis, Pneumonie, …)
Mortalität 1515-50%
KNS,
KNS Pseudomonas, Candida
(… + Meningitis)
Mortalität 10
10--20 %
(neurolog
neurolog.. Folgen 50%)
Proposal for tobramycin dosing
in neonatal „early onset
onset““ sepsis
J van den Anker, Sophia Children‘s Hospital, Univ.-Hospital Rotterdam,
ESPID 2000
≤ 32 weeks
32-37 weeks
≥ 37 weeks
... or:
4 mg/kg q 48 h
4 mg/kg q 36 h
4 mg/kg q 24 h
Ö serum levels 1 + 6 h after 30-min infusion
Ö calculate t/2
Ö estimate time until trough level = 0,5 µg/ml
(= dosing interval)
Ö Therapeutic Drug Monitoring !
33
Cave - Dosierungsfehler bei
Neugeborenen/Säuglingen
· Antibiotikaverluste durch lange Infusionsschläuche
( Bolusinjektionen möglichst nahe am Patienten ! )
· Filter im Infusionssystem binden Antibiotika
( Antibiotikagabe durch ein Y-Stück nach dem Filter ! )
· Rechnerische Dosierungsfehler (z.B. 1010-fach !)
· "Verdünnungsintoxikation"
¾ Flüssigkeits- / Elektrolytbilanz: z. B. hohe Na-Belastung
durch Fosfomycin (und Carboxypenicilline)
Physiologische Besonderheiten (Ausscheidung)
Säuglinge + ältere Kinder
× hepatische Metabolisierung + Exkretion
× renale Clearance (×
× GFR, × tubuläre Sekretion)
>>>
Ø HWZ
>>>
höhere / häufigere Antibiotika
Antibiotika--Dosen
als beim Erwachsenen
Antibiotika – Dosierung bei Kindern ?
z.B. Linezolid (Zyvoxid®)
Tagesdosis Erwachsene: 2 x 600 mg (iv = po)
po)
Kinderzulassung (FDA)
ab 2. Lebenswoche: 3 x 10 mg/kg
ab 12 Jahren:
Erwachsenendosis
34
Dosierung bei Adipositas
(CID 1997; 25:112)
„kg
kg KG
KG“ für Dosierung =
Idealgewicht (kg) + 0.4 x (aktuelles KG – Idealgewicht)
Enterale Antibiotikaapplikation
• Bessere Compliance durch neuere orale
Substanzen mit
- verbesserter Bioverfügbarkeit
- verlängerter HWZ
(Zweimal- bzw. Einmal-Gabe von neueren Cephalosporinen,
Makroliden, Tetrazyklinen)
• Unsichere enterale Resorption der oralen
AntibiotikaAntibiotika
-Ester im frühen Säuglingsalter
(Bacampicillin, Cefuroxim-Axetil, Cefpodoxim-Proxetil) !
Optimale enterale Resorption von Antibiotika
in zeitlichem Bezug zu den Mahlzeiten:
Nüchtern (1 h vor bzw.
2 h nach der Mahlzeit)
Flucloxacillin
Roxithromycin
Spiramycin
p
y
Rifampicin
1
2
zu den Mahlzeiten
Amoxicillin/Clavulansäure
Cefpodoxim-Proxetil
Cefuroxim-Axetil
Erythromycin1
Clarithromycin1
Josamycin1
Azithromycin1
Fusidinsäure
Nitrofurantoin
Tetrazykline (morgens)1
keine Beeinflussung
durch Mahlzeiten
Penicillin V
Ampicillin-Ester
Cefalexin
Cefaclor
Cefixim
Clindamycin
Cotrimoxazol
Trimethoprim
Metronidazol2
Fluorquinolone2
Rifabutin1
bessere Verträglichkeit bei Gabe zur Mahlzeit
nicht mit Milchprodukten, Ca2+ u.a. 2-wertigen Kationen, Antacida
35
Conclusio - Antibiotikadosierung
bei Kindern und Jugendlichen
• Exakte, ausreichende Dosierung ! (/kg ≤„Plafond“)
• Monitoring
g von Substanzen mit geringer
g
g
therapeutischer Breite (Aminoglykoside, Vanco)
• Solange wie nötig, aber so kurz wie möglich
• Eine unnötige, nicht indizierte Therapie sollte
sofort beendet werden
Neue Antibiotika (für Kinder ?)
• Gram
Gram-positiv:
–
–
-
• Gram
Gram-negativ:
Linezolid (seit 2009 >6 J)
Telithromycin (>12/18 J)
Tigecyclin
( >18 J )
Daptomycin
( >18 J)
Quinu-/Dalfopristin (>18 J)
– Dalbavancin ?
– ……
–
–
–
–
Ertapenem (>3 Mo ! )
Doripenem ( >18 J )
Tigecyclin
( >18 J )
neue Chinolone ( >18 J )
– neue Cephalosporine ?
– …
Reserveantibiotika
Reserve
antibiotika gegen
gramnegative „Problemkeime“
• ESBL
ESBL-positive Enterobakterien
– Carbapeneme, (Pip/Taz ?), Aminoglykoside, Fosfomycin, Nitrofurantoin
• MBL
MBL-produz. Enterobakterien & Nonfermenter (+ NDM-1)
– Fosfomycin, Aztreonam, Colistin
• Neisseria gonorrhoeae
– Oxyimino-Cephalosporine (low-level Resistenz !)
36
Reserveantibiotika
Reserve
antibiotika gegen
grampositive „Problemkeime“
• PRSP
PRSP:
– HD Amoxicillin (ir)
ir), Vanco, Rifampicin, Clindamycin, Carbapeneme; Ceph III
• MRSA:
– Vancomycin
Vancomycin, Teicoplanin,
Teicoplanin Fosfomycin,
Fosfomycin Rifampicin,
Rifampicin Fusidinsäure,
Fusidinsäure
Fluorchinolone
• VISA (VRSA) / GISA:
– Fosfomycin, Rifampicin, Fusidinsäure, Fluorchinolone, (Chloramphenicol)
• VRE:
– Teicoplanin (Van B+C), HD-Fosfomycin, Rifampicin, ev. Ampicillin +
Aminoglycoside
Ø Antibiotika ~ Ø Resistenz
• Keine Antibiotika bei Husten oder „grippalem“ Infekt
(Reevaluierung bei Verschlechterung nach 24 Stunden)
• primär keine Antibiotika bei unkompl
unkompl.. AOM >6 Mo (Ko
(Ko !!!)
!!!)
• Antibiotika bei Pharyngitis nach Streptokokkennachweis
• Keine AB
AB-Gabe ohne vorherige klinische Untersuchung !
• Verhindern statt behandeln - I M P F U N G E N
!
How can I help prevent drug resistance ?
• Take antibiotics only when prescribed by your doctor.
• Take all doses for the exact number of days
y prescribed.
p
• Do not take anyone's leftover doses.
• Do not ask your doctor for antibiotics to treat
viruses, such as colds or flu !
www.cdc.gov.......
37
PatientenPatienten
-“Compliance“ bei AntibiotikaAntibiotika-Einnahme
(BRD)
584 pädiatrische Patienten / Tonsillitis, Otitis media, LRTI.....
Compliance generell: 69,5%
Günstige Faktoren:
Wahl des AB: Makrolide > Cephalosporine > Penicilline
Alter ≥ 6 a (p=0,016)
Behandlungsdauer ≤ 7 Tage (p=0,014)
Verpackung mit Dosis-Memo (p=0,003)
Sympathischer Arzt ! ! !
(p=0,017)
JE Hoppe et al. PIDJ 1999; 18:982-8
The Other End of the Microscope
The Bacteria Tell Their Own Story
Annual Meeting
of Microbes at
„Procaryocyte
Pond“
www.asmusa.org
38