Vortrag von Prof. Dr. med. Egger Anlässlich einer Fortbildung über
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G astro-Intestinale Gastro-Intestinale SStroma-Tumoren: troma-Tumoren: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie Prof. Dr. med. Bernhard Egger Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie Einleitung y y y y y GIST-Name von Mazur und Clark 1983 (1) Häufigste mesenchymale Tumoren des GI-Traktes (2) 1-3% aller gastrointestinalen Malignome (2) Eigenständige Tumorentität seit 1998 durch den Nachweis von CD117 (KIT) auf Zelloberfläche (3) Tumorentstehung: Aktivierung der KIT-RezeptorTyrosinkinase durch Mutation des c-kit-Gens (4,5) Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch 1) Mazur et al., Am J Pathol 1983;7:507 2) Reichert et al., Onkologe 2000;8:378 3) Sarkomo-Rikala et al., Mod. Pathol 1998;11:728 4) Hirota et al., Science 1998;279:577 5) Sakurai et al., Jpn J Cancer Res 1999;90:1321 GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie Epidemiologie y y y Inzidenz: 0.3 – 2 / 100‘000 (1) => ca. 20 – 140 Neuerkrankungen pro Jahr in der Schweiz Männer > Frauen (knapp) (1) Medianes Alter: ca. 60 Jahre (1) 1) Miettinen et al., Hum Pathol 2002;33:478 Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie Tumorlokalisation y y y y y Magen: Dünndarm Oesophagus Kolon/Rektum Uebrige 1) 53% 24% 2% 17% 4% 2) 52% 25% 13%, 3% 7% 1) Langer et al., Viszeralchir 2003;38:374 2) Egger et al. unpublished data 2005 Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie Symptome y y y Unspezifisch und der Regel erst bei fortgeschrittenem Tumor! Bauchschmerzen, Blutungen, Nausea, Innapetenz, Druckgefühl, Flatulenz. Keine Symptome bei ca. 20 – 30% (Zufallsbefund!) 1) Langer et al., Viszeralchir 2003;38:374 2) Egger et al. unpublished data 2005 Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie GIST-Phänotypen • betrifft ganzen Magendarmtrakt • oftmals submukös • oftmals über Darmwand hinauswachsend Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie GIST-Phänotypen • betrifft ganzen Magendarmtrakt • oftmals unter Schleimhaut • oftmals über Organwand hinauswachsend Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie Konsensus/Empfehlungen y y y y Lugano, 21. – 22. März 2004: Consensus meeting for the management of GIST Organisiert von der „European Society of Oncology“ 41 Spezialisten (Chirurgen, Onkologen, Pathologen, Molekularbiologen und Mediziner) aus Europa, Asien und USA Multidisziplinäre Expertengruppe Schweiz Blay et al., Ann Oncol 2005;16:566 Montemurro et al. Schweiz Med Forum 2008;8:544 Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie Risiko-Einteilung der GIST Tumor-Grösse Mitosen Very low risk (Grade I) < 2cm < 5/50 HPF Low risk (Grade II) 2-5cm < 5/50 HPF Intermediate risk (Grade III) <5cm 5-10cm 6-10/50 HPF < 5/50 HPF High risk (Grad IV) 5-10cm > 10cm alle Grössen 6-10/50 HPF alle >10/50 HPF HPF: High Power Field Fletcher et al., Hum Pathol 2002;33:459 Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie Risiko-Einteilung der GIST Lokalisation spielt eine Rolle: GIST des Magens scheinen gegenüber den anderen Lokalisationen bezüglich Metastasierung und tumorbezogenem Tod eine bessere Prognose zu haben! Miettinen et al., Semin Dign Pathol. 2006;23:70 Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie Bildgebung y y y Computertomographie (CT) Magnetresonanz Tomographie (MRI) Positron Emissions Tomograpy (FDG-PET) Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch Blay et al., Ann Oncol 2005;16:566 GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie Bildgebung speziell y y Endosonographie Arteriographie Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch Egger et al., unpublished data,2005 GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie Bioptische Tumordiagnostik y y Experten und Literatur: keine Einigkeit, ob endoskopisch diagnostizierte submuköse Tumore biopsiert werden sollen! Freiburg: Endoluminale und endoskopisch sichtbare Tumore werden endoskopisch biopsiert, intrabdominale und extraluminale Tumore nicht (Seeding)! Blay et al., Ann Oncol 2005;16:566 Egger et al., unpublished data, 2005 Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie Chirurgische Technik y y Experten: Bei Tumoren in der Speiseröhre oder im Rektum ist, bei guter Nachkontrolle, ein Ausschälungsverfahren zulässig! Freiburg: Alle GIST sollten ohne Seeding/Spilling im Gesunden reseziert werden (also keine Enukleation bzw. Ausschälung!). Blay et al., Ann Oncol 2005;16:566 Egger et al., unpublished data, 2005 Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie Chirurgische Technik y y Wedge-Resektionen bei Magen und auch Dünndarm zulässig: Voraussetzung ist die Resektion im Gesunden (cave: GIST sind z.T. sehr weich und zerfallen schnell!) Bei Tumoren im Oesophagus, Dünn- und Dickdarm muss aber in der Regel eine Segment-Resektion durchgeführt werden! Blay et al., Ann Oncol 2005;16:566 Egger et al., unpublished data, 2005 Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie Sicherheitsabstand y y Literatur: 2cm (1) oder sogar 5cm (2) Sicherheitsabstand! Experten/Freiburg (3,4): Keine gute Evidenz, dass kein solcher Sicherheitsabstand nötig ist, da GIST nicht diffus submukös und flächenhaft wachsen!. Aber: unbedingt R0-Resektion! 1) Lehnert et al., Langenbecks Arch Chir Suppl Kongressbd. 1998;115:356 2) Lou et al., Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2004;26:437 3) Blay et al., Ann Oncol 2005;16:566 4) Egger et al., unpublished data, 2005 Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie Lymphadenektomie? y y Experten: Da GIST nur äusserst selten Lymphknotenmetastasen zeigen, ist eine systematische Lymphadenektomie nicht nötig. Freiburg: Wenn onkologische Operation mit Lymphadenektomie sich anbietet (z. B. bei Dünndarmresektionen) soll diese gemacht werden! Blay et al., Ann Oncol 2005;16:566 Egger et al., unpublished data, 2005 Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie Laparoskopische Exzision y y Experten und Literatur: Einigkeit, dass endoskopisch diagnostizierte GIST laparoskopisch operiert werden sollen/dürfen! Vorschlag: Nur Tumore < 2cm! Freiburg: Auch grössere Tumore können laparoskopisch (oder laparoskopisch assistiert!) operiert werden. Wichtig: NoTouch-Technik (z.B. Einpacken in Netz)! Blay et al., Ann Oncol 2005;16:566 Egger et al., unpublished data, 2005 Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie Zeitpunkt der Operation? y Experten/Freiburg: Bei Verdacht auf (oder gesichertem) GIST soll (wenn R0-resezierbar!), aufgrund der potentiellen Malignität mit einer Operation nicht zugewartet werden! Blay et al., Ann Oncol 2005;16:566 Egger et al., unpublished data, 2005 Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie Operation bei Rezidiv? y Experten/Freiburg: Bei Situation, wo alle neuen Läsionen reseziert werden können (z.B. Lebermetastasen mit Hemihepatektomie) soll reoperiert werden. Sonst gezielte medikamentöse Therapie (Imatinib usw.), wobei eine Re-Operation bei Rückgang der Tumore (zwischen dem 4. und 12. Monat nach Beginn der Therapie) wieder in Erwägung gezogen werden soll! => kein Tumordebulking! Blay et al., Ann Oncol 2005;16:566 Egger et al., unpublished data, 2005 Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie Operation bei Rezidiv? y Experten/Freiburg: Es gibt Situationen, wo einzelne Metastasen gut und andere nicht gut auf medikamentöse Therapie (Imatinib usw.) ansprechen (erneute Mutationen?!). Reevaluation der Resektion von nicht ansprechenden Herden! Blay et al., Ann Oncol 2005;16:566 Egger et al., unpublished data, 2005 Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch GIST: GIST: Berner Berner Daten Daten Berner-Daten (1998 – 2005) n = 31 y Männer: 18 (58%) y Frauen: 13 (42%) y Alter bei OP: 62 Jahre (33 – 83 Jahre) Egger et al., unpublished data, 2005 Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch GIST: GIST: Berner Berner Daten Daten GIST Bern: Symptome (n=31) y y y y y y GI-Blutung: Schmerzen: Gewichtsverlust: Dysphagie: Palp. Tumor: Zufallsbefund: Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch 8 6 4 3 2 8 26% 19% 13% 10% 6% 26% Egger et al., unpublished data, 2005 GIST: GIST: Berner Berner Daten Daten GIST Bern: Nebenerkrankungen (n=31) y 6 Patienten mit anderem Malignom: Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch y 1 Pankreaskopf-Karzinom y 2 neuroendokrine Karzinome (Meckel, Kolon) y 1 Kolon- Karzinom y 1 Lungen-Karzinom y 1 Myeloproliferatives Syndrom Egger et al., unpublished data, 2005 GIST: GIST: Berner Berner Daten Daten GIST Bern: Lokalisation (n=31) y Magen: 16 52% y Dünndarm: 8 25% y Oesophagus: 4 13% y Kolon: 1 3% y Uebrige: 2 7% Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch Egger et al., unpublished data, 2005 GIST: GIST: Berner Berner Daten Daten GIST Bern: Operation (n=31) y R0-Resektion: 22 71% y R1-Resektion: 4 13% y Enukleation*: 5 16% y Laparoskopisch: 4 13% * Alle vor 1998! Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch Egger et al., unpublished data, 2005 GIST: GIST: Berner Berner Daten Daten Risiko-Einteilung n. Fletcher Risiko Tumorgrösse Mitosen-Zahl Berner-Pat. Grad I Sehr niedrig < 2 cm ≤ 5/50 HPF 35% Grad II 2-5 cm ≤ 5/50 HPF 29% < 5 cm 6-10/50 HPF 5-10 cm ≤ 5/50 HPF > 5 cm > 5/50 HPF > 10 cm Jede Mitose-Rate Jede Grösse > 10/50 HPF Niedrig Grad III Intermediate Grad IV Hoch 13% 22% HPF: High Power Field Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch Fletcher et al., Hum Pathol 2002;33:459 Egger et al., unpublished data, 2005 GIST: GIST: Berner Berner Daten Daten GIST Bern: Histologie Histologisch keine einzige Lymphknotenmetastase nachgewiesen! Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch Egger et al., unpublished data, 2005 GIST: GIST: Berner Berner Daten Daten GIST Bern: Molekularbiologie y C-KIT positiv: 80% y CD-34 positiv: 77% Weiter gemacht: Desmin, PS100, SMA (smooth muscle actin)! Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch Egger et al., unpublished data, 2005 GIST: GIST: Berner Berner Daten Daten GIST Bern: Follow up (n=31) Median: 55 Monate (17 – 113 Mo) y Perioperative Mortalität: 0% y Rezidivfreies Überleben: 61% (19) y Rezidive: 39% (12) y Langzeit-Letalität: 7% (3*) *Tumorbezogene Mortalität *Schwerer Infekt n. Narbenhernienplastik, kein Rezidiv *Sepsis n. Divertikulitis perforata, Rezidiv Oesophagus Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch Egger et al., unpublished data, 2005 GIST: GIST: Berner Berner Daten Daten GIST Bern: Rezidive (n=31) Medianer follow up: 55 Monate (17 – 113 Mo) y y y y y y Kein Rezidiv: 1 Rezidiv: 2 Rezidive: 3 Rezidive: 6 Rezidive: 9 Rezidive: Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch 61% 3% 6% 3% 3% 3% (19) (1) (2) (1) (1) (1) Egger et al., unpublished data, 2005 GIST: GIST: Berner Berner Daten Daten GIST Bern: Rezidive (n=31) Medianer follow up: 55 Monate (17 – 113 Mo) Initiales Grading Rezidive mit Rezidive ohne Rezidive Imatinib Imatinib reoperiert Very low risk (Grade I) - 1 1 Low risk (Grade II) - - Intermediate risk (Grade III) - 1 1 High risk (Grad IV) 3 1 3 Insgesamt 9 Patienten (29%) hatten Therapie mit Imatinib! Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch Egger et al., unpublished data, 2005 GIST: GIST: Berner Berner Daten Daten GIST Bern: Rezidive (n=31) Medianer follow up: 55 Monate (17 – 113 Mo) Repetitive Chirurgie (n=6 Patienten) (1- 8 Re–Operationen!) ¾ Medikamentöse Therapie mit Imatinib (n=8 Patienten) z 4x bei Rezidiv z 4x bei R1-Resektionen ¾ Insgesamt 9 Patienten (29%) hatten Therapie mit Imatinib! Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch Egger et al., unpublished data, 2005 GIST: GIST: Berner Berner Daten Daten Follow-up: R0-Resektion (n=22) Grad n=22 Rezidiv rezidivfrei [Mo] I II III IV 8 7 3 4 2 42 Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch Beobacht .-zeit [Mo] 37.5 20 25 45.5 Egger et al., unpublished data, 2005 GIST: GIST: Berner Berner Daten Daten Follow-up: R1-Resektion (n=4) Grad n=4 Rezidiv I II III IV 1 1 2 1 1 1 Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch Beobacht rezidivfrei .-zeit [Mo] [Mo] 23 75 13 17 25 68.5 Egger et al., unpublished data, 2005 GIST: GIST: Berner Berner Daten Daten Follow-up: Enukleation (n=5) Grad n=5 Rezidiv rezidivfrei [Mo] I II III IV 2 1 1 1 1 1 1 35 35 44 Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch Beobacht .-zeit [Mo] 46 108 49 113 Egger et al., unpublished data, 2005 GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie Zusammenfassung y GIST sind maligne Tumore mit z.T. hohen Rezidivraten! y Enukleation (z.B. Oesophagus, Rektum) sind mit höchsten Rezidivraten vergesellschaftet und somit auch bei niedriggradigen Tumoren obsolet! y Die Rezidivrate korreliert v.a. mit der Radikalität bei der Operation und weniger mit dem Tu-Stadium (insbesondere nicht mit Grad I-III) y Mittels multimodaler Therapie (Chirurgie, Imatinib) kann auch bei hochgradigen Tumoren und Rezidiven ein gutes Langzeitüberleben erreicht werden Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie Zusammenfassung y Laparoskopische Chirurgie ist, in den Händen eines erfahrenen Chirurgen, eine gute Möglichkeit kleinere GIST‘s anzugehen. y Da bei der Operation die Klassifikation dieser Tumore unklar ist und bleibt (Schnellschnitt hilft wenig!), muss jeder vermutete GIST-Tumor radikal behandelt werden (keine Enukleationen usw.) y GIST-Patienten, welche nach den neusten Erkenntnissen behandelt werden, haben selbst bei high-risk-Tumoren (Grad IV n. Fletcher) eine recht gute Prognose! y Bei jedem Rezidiv (und oder Metastasierung) sollte, neben dem Einsatz von medikamentöser Therapie (Imatinib usw.), auch immer die erneute chirurgische Resektion in Erwägung gezogen werden! Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch GIST: GIST: Chirurgische Chirurgische Strategie Strategie Schlussfolgerung y Von zentraler Bedeutung bei der Behandlung von GIST-Patienten ist die Erfahrung des interdisziplinär handelnden Zentrums. Klinik für Chirurgie Kantonsspital Freiburg www.chirfrib.ch
