Metformin - Diabetes Kongress

24.05.2016
Diabetes Kompakt für den Hausarzt
Diabetes Kongress 2016
Orale Antidiabetika bei Typ 2 Diabetes mellitus
Hans Martin Reuter, Jena
1
1
1
24.05.2016
Transparenzerklärung
Hiermit lege ich offen, dass ich von folgenden Firmen finanzielle Unterstützung erhalten habe, die sich
auf Vorträge, die Teilnahme an Advisory Boards, allgemeine Beratung und ungebundene
Forschungsunterstützung beziehen:
Abbott Pharma
AstraZeneca GmbH
Bayer Healthcare
Berlin Chemie Deutschland Lilly Deutschland MSD Deutschland
Novo Nordisk Deutschland
Boehringer Deutschland
2
2
24.05.2016
Nichterreichen der Therapieziele
Monotherapie mit Metformin
3
3
24.05.2016
DE158
DEDUA00158
Fallbeispiel
4
4
24.05.2016
Kasuistik 1
Frau S., 73 Jahre, Diabetes seit 6 Jahren
Diagnosen:
Typ-2-Diabetes (vor 6 Jahren diagnostiziert)
Hypercholesterinämie
Belastungsharninkontinenz
Persönliche Angaben:
Lebt seit 4 Jahren allein, seit 2 Jahren im Ruhestand.
Kümmert sich regelmäßig um ihre drei Enkelkinder (3-8 Jahre).
Versucht Lebensstiländerungen umzusetzen, aber wenig Bewegung wegen
Harninkontinenz
(z. Zt. Versorgung mit Vorlagen, möchte keine medikamentöse Dauertherapie und
fürchtet OP)
5
5
5
24.05.2016
Kasuistik 1
Frau S., 59 Jahre, Diabetes seit 6 Jahren
Wesentliche Befunde:
Nächtlicher BZ Anstieg, mehrfach erhöhter Nüchternblutzucker
HbA1c 7,8 %; NBZ zuletzt 166 mg/dl (9,2 mmol/l)
BMI 29 kg/m2
Gesamtcholesterin 195 mg/dl (5,0 mmol/l), LDL-C 120 mg/dl (3,1 mmol/l),
HDL-C 42 mg/dl (1,1 mmol/l)
Blutdruck: 135/80 mmHg
Normale Herztöne, Lunge frei
2-4 Vorlagen pro Tag bei bekannter Harninkontinenz
Medikation:
Metformin 1000 mg/Tag (1-0-1) seit 5 Jahren
Cholesterinsenker (Simvastatin 40 mg, 0-0-0-1) seit 6 Jahren
6
6
6
24.05.2016
Kasuistik 1
Frau S., 59 Jahre, Diabetes seit 6 Jahren
Individualisierte Therapie der Hyperglykämie:
Wo würden Sie Frau S. einordnen?
HbA1c (%)
Ansatz zur Therapie der
Hyperglykämie
Patienteneinstellung und
Selbstpflegekapazitäten
Risiko für Hypoglykämien, andere
unerwünschte Ereignisse
Krankheitsdauer
Lebenserwartung
6,0
6,5
7,0
stringent
7,5
8,0
weniger stringent
adhärent, exzellent
nicht adhärent, gering
gering
hoch
neu diagnostiziert
seit langem
lang
kurz
Bedeutende Komorbiditäten
keine
leicht
schwerwiegend
Bestehende vaskuläre
Komplikationen
keine
leicht
schwerwiegend
Unterstützendes Patientenumfeld
nicht verfügbar
7
verfügbar
Mod. nach Inzucchi SE et al. Diabetes Care 2015;
38:140-9.
7
7
24.05.2016
Kasuistik 1
Frau S., 59 Jahre, Diabetes seit 6 Jahren
Wie würden Sie therapieren?
Überlegungen für neues Therapieregime:
Gibt es eine Indikation für eine Therapieänderung?
Weiteres orales Antidiabetikum, GLP-1-RA oder Insulin?
Erhöhung Simvastatin oder Umstellung auf z. B. Atorvastatin?
Therapie der Harninkontinenz?
Besondere differentialtherapeutische Überlegungen:
Risikofaktoren für Folgeerkrankungen?
Kardiovaskuläres Risiko?
Nierenfunktion?
Lipidstatus?
HbA1c-Wert?
Gewichtszunahme?
Bessere Möglichkeit der Lebensstiländerung, mehr Bewegung bei suffizienter
Therapie der Harninkontinenz?
8
8
8
24.05.2016
Kasuistik 1
Frau S., 59 Jahre, Diabetes seit 6 Jahren
Welche Therapiemodifikationen zur Blutzuckersenkung
schlagen Sie vor?
Keine
Erneute Schulung / Ernährungsumstellung / Bewegungstherapie
Umstellung oder Erweiterung der oralen Therapie: Acarbose / DPP-4-Inhibitoren,
SGLT2-Inhibitoren, Sulfonylharnstoffe
Injektionstherapie mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten
Start Insulin
9
9
9
24.05.2016
BEHANDLUNGSMÖGLICHKEITEN VON TYP 2 DIABETES MELLITUS
Insulin
Oral + Insulin
und / oder GLP1-Analog
Orale Kombination
Orale Monotherapie
Schulung, Ernährung, Bewegung
Modifiziert nach Riddle MC. Endocrinol Metab Clin North Am 2005; 34: 77-98
10
10
24.05.2016
Therapieziele
ZIELWERTE FÜR DAS HbA
BEI TYP
1c 2 DIABETES
IN ABHÄNGIGKEIT VOM GESAMTRISIKO DES PATIENTEN
HbA 1c
unter 6,5 %
HbA 1c
7,0 – 7,5 %
HbA 1c
unter 8,0 %
     Neu diagnostizierter Typ 2 Diabetes
Jüngerer Patient
Kein kardiovaskuläres Ereignis
Keine Hypoglykämien
Medikation ohne Hypoglykämierisiko bevorzugen
 Diabetes seit über 10 Jahren
 Älterer Patient
 Sehr hohes kardiovaskuläres Risiko
oder Zustand nach kardiovaskulärem Ereignis
 Keine Hypoglykämien
 Medikation ohne Hypoglykämierisiko bevorzugen
 Ältere und betagte Patienten
 Betreute Patienten
11
11
24.05.2016
Therapiealgorithmus bei Patienten mit Typ-2-Diabetes
Diagnose Typ-2-Diabetes
HbA1C-Ziel
6,5 - 7,5 %#
Erste Stufe: Basistherapie
Schulung, Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität, Raucher-Entwöhnung
Zweite Stufe: Basistherapie + Pharmaka-Monotherapie
Bei Metformin-Unverträglichkeit
Bei Metformin-Unverträglichkeit
•
•
•
•
•
Humaninsulin‡
Glibenclamid (Sulfonylharnstoff)‡
DPP-4-Hemmer*
Glucosidasehemmer*
Weitere Sulfonylharnstoffe/ Glinid*
1. Wahl:
Metformin
•
•
•
•
•
•
DPP4-Hemmer
Insulin
SGLT2-Hemmer
Sulfonylharnstoff/Glinid
Dritte Stufe: Insulin allein oder Pharmaka-Zweifachkombination
Therapie nach:
DEGAM/AkdÄ
DDG/DGIM
Metformin plus…
• Insulin oder
• Glibenclamid oder
• DPP-4-Hemmer
•
•
•
•
DPP-4-Hemmer*
GLP1-Rezeptoragonist*
Glucosidasehemmer**
Insulin*
#
Übergang zur nächsten
Therapiestufe, wenn HbA1C-Wert
nach 3-6 Monaten nicht erreicht ist.
‡
Mit Nutzennachweis in
klinischen Endpunktstudien.
Glucosidasehemmer**
Pioglitazon**
•
•
•
SGLT2-Hemmer*
Sulfonylharnstoff/Glinid*
Pioglitazon**
* Alphabetische Listung
** Details siehe Kurzfassung der NVL,
Seite 46.
Vierte Stufe: Intensivierte(re) Insulin- und Kombinationstherapieformen
Modifiziert nach: Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes Langfassung, 1. Auflage. Version 2. 2013, Sept. 2013; http://www.versorgungsleitlinien.de/themen/diabetes2/dm2_Therapie
12
12
24.05.2016
Multifaktorielle Therapie bei T2DM
Gene
Eingeschränkte
HbA1c
Glukosetoleranz
individuelles
Therapieziel
Typ 2 Diabetes
Insulinresistenz
Sekretionsdefekt
Umwelt
Ernährung
Bewegungsmangel
Koagulopathie
Arterieller
Hypertonus
Syst.: <140mmHg
Diast.: 80 mmHg1
ThrombozytenAktivierung 
ASS
- PAI-1
Fibrinogen 
Dyslipidämie
1,2
LDL:
TG 
DM+KHK < 70 mg/dl
HDL 
nur DM < 100 mg/dl
small dense LDL 
Inflammation
Diabetische Folgeerkrankungen
[Makroangiopathie, Mikroangiopathie]
Modifiziert nach: Matthaei S, et al. CardioVasc 2008:26-31; 1. Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes – Langfassung,
1. Auflage. Version 3. 2013. http://www.versorgungsleitlinien.de/themen/diabetes2/dm2_Therapie (abgerufen am 06.10.2014; 2. Task Force
on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013; 34:3035-87.
13
24.05.2016
Empagl.
Entwicklung antidiabetischer Medikamente für
die Therapie des Typ 2 Diabetes (1922-2015)
Canagliflozin
Lixisenatide
Dapagliflozin
Exenatide LAR
Saxagliptin/Linagliptin
Sitagliptin/ Vildagliptin
Exenatide/Liraglutid
Pramlinitid
Insulin Detemir
Insulin Aspart
Insulin Glargin
Glinide
Glitazone
Insulin Lispro
Acarbose
Humaninsulin
Metformin
Sulfonylharnstoffe
Tierisches Insulin
1922
1950er
1982‐1985
1995
1996
2001
2005
2008
09
10
11
12
13
2015
Seufert; modifiziert nach: Schernthaner G, Schernthaner GH. Internist (Berl) 2012; 53:1399-410.
14
14
24.05.2016
Individualisierte Therapie
des Typ 2 Diabetes
Gesundes Essen, Gewichtskontrolle, Sport und Diabetes‐Schulung
Monotherapie
Metformin
Wirkung ‐ HbA1c
Hypoglykämie
Gewicht
UAWs
Kosten
hoch
niedriges Risiko
neutral / Gewichtsverlust
GI / Laktatazidose
niedrig
Wenn in ca. 3 Monaten das individ. HbA1c‐Ziel nicht erreicht  2er‐Kombination (keine spezielle Präferenz; Patient‐bezogen + Begleiterkrankungen berücksichtigen):
Metformin
+
SH
2er Kombi
hoch
mässiges Risiko Zunahme
Hypoglykämie
niedrig
Wirkung ‐ HbA1c
Hypoglykämie
Gewicht
UAWs
Kosten
Metformin
+
TZD
hoch
niedriges Risiko Zunahme
Ödem, HI, fx’s
hoch
Metformin
+
DPP‐4‐I
Metformin
+
SGLT2‐I
mittel
niedriges Risiko neutral
selten
hoch
mittel
niedriges Risiko Abnahme
GU, Dehydrierung
hoch
Metformin
+
GLP‐1‐RA
hoch
niedriges Risiko Abnahme
gastrointestinal
hoch
Metformin
+
Insulin (meist basal)
am höchsten
hohes Risiko Zunahme
Hypoglykämie
variabel
Was kommt nach Metformin?
Wenn in ca. 3 Monaten das individ. HbA1c‐Ziel nicht erreicht  3er‐Kombi (keine spezielle Präferenz ; Patient‐bezogen + Begleiterkrankungen berücksichtigen):
3er Kombi
Metformin
+ SH
+ TZD
od. DPP‐4‐I
od. GLP‐1‐RA
od. SGLT2‐I
od. Insulin
Metformin
+ TZD
+ SH
od. DPP‐4‐I
od. GLP‐1‐RA
od. SGLT2‐I
od. Insulin
Metformin
+ DPP‐4‐I
+ SH
od. SGLT2‐I
od. Insulin
Metformin
+ SGLT2‐I
+ SH
od. TZD
od. DPP‐4‐I
od. Insulin
Metformin
+ GLP‐1‐RA
+ SH
od. TZD
od. Insulin
Metformin
(meist + Insulin
basal)
+ TZD
od. DPP‐4‐I
od. SGLT2‐I
GLP‐1‐RA
Wenn das individ. HbA1c‐Ziel (1) mit oraler Triple‐Therapie in ca. 3 ‐ 6 Monaten nicht erreicht ist  Insulin; (2) mit GLP‐1‐RA Basal‐Insulin oder (3) mit optimal titriertem Basal‐Insulin  + GLP‐1‐RA oder Insulin vor den Mahlzeiten. Bei refraktären Patienten ggf. zusätzliche Gabe von TZD oder SGLT2‐I .
Komplexe Insulinstrategie
SH
TZD
GI
GU =
=
=
= Sulfonylharnstoff
Thiazolidindion
Gastrointestinal
Genital‐ Harnwegsinfekte Basal Insulin + Insulin vor Mahlzeiten oder GLP-1-RA
DPP‐4‐I
=
GLP‐1‐RA =
UAW
=
DPP‐4‐Inhibitor
GLP‐1‐Rezeptor‐Agonist
unerwünschte Wirkung
SGLT2‐I = SGLT2‐Inhibitor
fx´s
= Frakturen
HI
= Herzinsuffizienz
15
Nach Inzucchi SE et al., Diabetes Care 2015;38:140‐149
15
24.05.2016
ADA/EASD-Positionspapier Initiale Pharmakotherapie:
Metformin ist 1. Wahl
Metformin
Effektivität (HbA1C)
Hypoglykämien
Gewicht
Nebenwirkungen
Therapiekosten
hoch
geringes Risiko
neutral/Reduktion
gastrointestinale Beschwerden/Laktatazidose
niedrig
Version 04/2015_V02_final
•
Modifiziert nach Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2015; 38:140-9.
16
16
24.05.2016
Initiale Pharmakotherapie: Mögliche Alternativen bei MetforminUnverträglichkeit/Kontraindikation
Metformin
Effektivität (HbA1C)
Hypoglykämien
hoch
geringes Risiko
neutral/Reduktion
Gewicht
Nebenwirkungen
Therapiekosten
gastrointestinale Beschwerden/Laktatazidose
niedrig
SH
TZD
DPP-4 Inhibitor
SGLT-2 Inhibitor
GLP-1 RA
Nur im Ausnahmefall
•
Modifiziert nach Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2015; 38:140-9; 2. Fachinformation Onglyza®, Stand Oktober 2014; 3. Fachinformation Forxiga® Stand
Oktober 2014.
Insulin (basal)
Version 04/2015_V02_final
Bei Metformin-Unverträglichkeit/Kontraindikation Initialtherapie beginnen mit:
17
17
24.05.2016
Wirkansätze oraler antidiabetischer Therapie
Acarbose, DPP‐4 Inhibitoren, GLP 1 Agonisten
DPP‐4 Inhibitoren,GLP‐1 Ag.
Verminderte Insulin‐Sekretion
Verminderter Inkretin‐Effekt
Pioglitazon
Gesteigerte Lipolyse
Insel‐β‐Zelle
DPP‐4 Inhibitoren,GLP‐1 Ag
Gesteigerte Glukagon‐Sekretion
Insel‐α‐Zelle
Hyper‐
glykämie
Gesteigerte Glukose‐
Reabsorbtion
SGLT‐2 Inhibitoren
Verminderte Glukose‐
Aufnahme
Gesteigerte hepatische Glukose‐Produktion
Pioglitazon
Metformin
Neurotransmitter Dysfunktion
18
Nach DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–95. 18
24.05.2016
Nicht insulinotrope und insulinotrope Wirkstoffe
Nicht insulinotrop
Insulinotrop
-Glucosidasehemmer:
Acarbose
Miglitol
Sulfonylharnstoffe:
z. B. Glibenclamid, Glimepirid
Biguanid:
Metformin
Glitazone:
Pioglitazon
Glinide:
Repaglinid,Nateglinid
Inkretine:
GLP 1 Analoga und DPP 4 Hemmer
SGLT 2 Hemmer
Dapagliflozin,Canagliflozin,
Empagliflozin
Haupt, Standl, Mehnert in: Mehnert et. al., Diabetologie in Klinik und Praxis, S. 192‐196200, 5. Auflage 2003; Standl, Janka, Mehnert in: Mehnert et. al., Diabetologie in Klinik und Praxis, S. 192‐196200, 5. Auflage 2003 19
19
19
24.05.2016
Aktuelle Antidiabetika bei Typ 2 Diabetes
Wirkstoff/
Wirkstoffklasse
HbA1c Abnahme
(%)
Syst. Blutdruck
(mmHg)
~1,5
+7 bis -5
niedrig3
DPP-4 Inhibitoren1
0,15 -1,1%
0 bis -3
niedrig3
GLP-1 Analoga1
0,8 - 1,4%
-1 bis -8
niedrig3
TZD1
0,5 - 1,4%
-5
niedrig3
~1,5%
-5 bis +7
hoch3
Insulin1
1,5 - 3,5%
0 bis +2
hoch3
SGLT-2 Inhibitor2
0,5 - 1,0%
-3 bis -5
niedrig2
Metformin1
Sulfonylharnstoff1
Gewicht
(kg)
Hypoglykämie-risiko3
Dapagliflozin ist nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht und Hypertonie.
Gewichtsreduktion und Blutdrucksenkung sind Zusatzeffekte und waren sekundäre Endpunkte in klinischen Studien
1. Modifiziert nach: Niswender K. Diabetes Obes Metab 2010; 12:267-87; 2. Modifiziert nach: Chao EC. Core Evid 2012; 7:21-8; 3. Inzucchi SE, et al.
Diabetologia 2012; 55:1577-96; Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012; 35:1364-79.
20
20
24.05.2016
ADA/EASD-Positionspapier Update 2015
2er-Kombinationstherapie
Gesunde Ernährung, Gewichtskontrolle, stärkere körperliche Aktivität, Diabetesberatung
Initiale
Pharmakotherapie
Metformin
2er-Kombination
Metformin +
SH
TZD
DPP-4 Inhibitor
3er-Kombination
SH
+
SGLT-2 Inhibitor
GLP-1 Rezeptoragonist
Insulin (basal)
Metformin +
TZD
+
TZD
SGLT-2 In.
+
DPP-4 In.
+
SH
SH
GLP-1 RA
+
SH
SH
Insulin (basal)
+
TZD
DPP-4 In.
oder
DPP-4 In.
oder
TZD
oder
TZD
oder
TZD
oder
DPP-4 In.
oder
SGLT-2 In.
oder
SGLT-2 In.
oder
SGLT-2 In.
oder
DPP-4 In.
oder
Insulin
oder
SGLT-2 In.
oder
GLP-1 RA
oder
GLP-1 RA
oder
Insulin
oder
Insulin
oder
GLP-1 RA
oder
Insulin
oder
Insulin
Kombinationsinjektionstherapie
Metformin +
Insulin (basal) +
•
Modifiziert nach Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2015; 38:140-9.
Mahlzeiten-Insulin
oder
GLP-1 RA
Version 04/2015_V02_final
oder
21
21
24.05.2016
ADA/EASD-Positionspapier Update 2015
2er-Kombinationstherapie
Gesunde Ernährung, Gewichtskontrolle, stärkere körperliche Aktivität, Diabetesberatung
Initiale
Pharmakotherapie
Metformin
2er-Kombination
2er-Kombination
Metformin +
Metformin +
SH
TZD
SH
3er-Kombination
SH
Effektivität (HbA1C)
+
TZD
Hypoglykämien
DPP-4 In.
oder
SGLT-2 In.
Gewicht
oder
GLP-1 RA
NebenInsulin
wirkungen
oder
Therapiekosten
Kombinationsinjektionstherapie
DPP-4 Inhibitor
Metformin +
TZD
TZD
hoch
+
DPP-4 In.
hoch
+
SH
mäßiges Risiko
DPP-4 In.
oder
geringes Risiko
oderZunahme
SGLT-2 In.
oder
Zunahme
oder
GLP-1 RA
Hypo-glykämien
oder
Insulin
niedrig
SGLT-2 Inhibitor
mittel
oder
oder
Ödem, Herzinsuffizienz,
Frakturen
niedrig
mittel
GLP-1 RA
+
oder
SH
geringes Risiko
TZD
oder
oder
SGLT-2 In. neutral
oder
DPP-4
In.
Reduktion*
TZD
geringes Risiko
oder
Insulin
GLP-1 RA
Insulin
Reduktion*
Insulin (basal)
Insulin (basal)
Insulin (basal)
sehr hoch
+
TZD
hohes Risiko
DPP-4 In.
oder
oder
SGLT-2 In.
Zunahme
selten
Insulin
Urogenitalinfektionen,
Dehydrati-sierung
Gastro-intestinal
Hypo-glykämien
hoch
hoch
hoch
variabel
Mahlzeiten-Insulin
*Substanz ist nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht und Hypertonie. Gewichtsreduktion und
Blutdrucksenkung sind Zusatzeffekte und waren sekundäre Endpunkte in klinischen Studien.
Modifiziert nach Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2015; 38:140-9.
hoch
SH
geringes Risiko
TZD
GLP-1 RA
Metformin +
Insulin (basal) +
•
SGLT-2 Inhibitor
SGLT-2 In.
+
SH
GLP-1 Rezeptoragonist
oder
GLP-1 RA
Version 04/2015_V02_final
oder
DPP-4 Inhibitor
22
22
24.05.2016
Beispiele für 2er-Kombinationen mit geringem Hypoglykämierisiko und
geringem Risiko für eine Gewichtszunahme
Gesunde Ernährung, Gewichtskontrolle, stärkere körperliche Aktivität, Diabetesberatung
Initiale
Pharmakotherapie
Metformin
2er-Kombination
Metformin +
SH
GLP-1 Rezeptoragonist
TZD
DPP-4 Inhibitor
3er-Kombination
SH
+
Insulin (basal)
SGLT-2 Inhibitor
Metformin +
TZD
+
TZD
SGLT-2 In.
+
DPP-4 In.
+
SH
SH
GLP-1 RA
+
SH
SH
Insulin (basal)
+
TZD
DPP-4 In.
oder
DPP-4 In.
oder
TZD
oder
TZD
oder
TZD
oder
DPP-4 In.
oder
SGLT-2 In.
oder
SGLT-2 In.
oder
SGLT-2 In.
oder
DPP-4 In.
oder
Insulin
oder
SGLT-2 In.
oder
GLP-1 RA
oder
GLP-1 RA
oder
Insulin
oder
Insulin
oder
GLP-1 RA
oder
Insulin
oder
Insulin
Kombinationsinjektionstherapie
Metformin +
Insulin (basal) +
•
Mahlzeiten-Insulin
oder
GLP-1 RA
Modifiziert nach 1. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2015; 38:140-9; 2. Fachinformation Onglyza®, Stand Oktober 2014; 3. Fachinformation Forxiga® Stand
Oktober 2014; 4. Fachinformation Bydureon ® Stand Oktober 2014.
Version 04/2015_V02_final
oder
23
23
24.05.2016
Positive Zusatzeffekte antidiabetischer Medikamente in der
Therapie des Typ 2 Diabetes
Blutdruck-senkung
Gewichts-abnahme
Insulin-resistenz

()
HDL-Cholesterinanstieg
Sulfonylharnstoffe
Glinide
Metformin
Pioglitazon

α-Glukosidasehemmer
()
DPP-4 Inhibitoren
()

GLP-1 Rezeptoragonisten


SGLT-2 Hemmer



()
Insulin
Dapagliflozin ist nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht und Hypertonie. Gewichtsreduktion und Blutdrucksenkung sind Zusatzeffekte und waren sekundäre
Endpunkte in klinischen Studien.
DPP: Dipeptidylpeptidase; GLP: „glukagon-like peptide“; HDL: high density –Lipoprotein; SGLT: natriumabhängiger Glukosetransporter
Schernthaner G, Schernthaner GH. Internist (Berl) 2012; 53:1399-410.
24
24
24.05.2016
Unerwünschte Nebenwirkungen antidiabetischer Medikamente
in der Therapie des Typ 2 Diabetes
Hypo-glykämie
Gewichtszunahme
Sulfonylharnstoffe


Glinide


GI Nebenwirkungen
Knochenbrüche
Ödeme, Herzinsuffizienz


Urogenitale
Infektionen

Metformin

Pioglitazon

α-Glukosidasehemmer
DPP-4 Inhibitoren

GLP-1 Rezeptoragonisten

SGLT-2 Hemmer
Insulin


Dapagliflozin ist nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht und Hypertonie. Gewichtsreduktion und Blutdrucksenkung sind Zusatzeffekte und waren sekundäre
Endpunkte in klinischen Studien.
DPP: Dipeptidylpeptidase; GI: Gastrointestinal; GLP: „glukagon-like peptide“; HDL: high density –Lipoprotein; SGLT: natriumabhängiger Glukosetransporter
Schernthaner G, Schernthaner GH. Internist (Berl) 2012; 53:1399-410.
25
25
24.05.2016
Kardiovaskuläre Outcome-Studien DPP-IV Inhibitoren
SAVOR-TIMI53
Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013; 369:1317-1326
EXAMINE
White WB et al. N Engl J Med. 2013; 369:1327-1335
TECOS
Green JB et al. N Engl J Med 2015
Seite 26
26
26
24.05.2016
OAD-Therapie bei mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz
Kreatinin-Clearance [ml/min]
Metformin
Sulfonylharnstoffe
Repaglinid
30 - 45
15 - 29
< 15 (Dialyse)
▬
▬
▬
ggfs. Dosisreduktion
▬
▬
mit Vorsicht einstellen
ggfs. Dosisreduktion
Nateglinid
bis >25 ml/min
Acarbose/ Miglitol
Pioglitazon
▬
bis >4 ml/min
nicht bei Dialyse
mit Einzelfallbegründung1
Sitagliptin [Dosis]
Vildagliptin [Dosis]
▬
1x 50 mg/Tag
1x 25 mg/Tag
1x 25 mg/Tag
1x 50 mg/Tag
1x 50 mg/Tag
1 x 50 mg/ Tag
Dialyse: mit Vorsicht!
1x 2,5 mg/ Tag
1x 2,5 mg/ Tag
mit Vorsicht!
Anwendung nicht empfohlen
( nicht mehr im Handel)
Saxagliptin [Dosis]
▬
Kontraindikation
Anwendung zugelassen
Die Therapie bzw. ggfs. Dosierung richtet sich nach der Nierenfunktion, deshalb ist die Nierenfunktion regelmäßig zu kontrollieren.
* ESRD: End-stage renal disease; 1gemäß G-BA-Beschluß: BAnz. Nr. 175 (S. 3855) vom 18.11.2010
Quellen: Aktuelle Fachinformationen (Stand 12/11)
27
27
24.05.2016
EMPA‐REG OUTCOME®
‐ Ergebnisse vom EASD 2015 ‐
Mehr Details in der Vollpublikation:
Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI:
10.1056/NEJMoa1504720
DE/EMP/00496
28
Englische Originalversion dieses Slidesets : 28
http://www.easdvirtualmeeting.org/contentsessions/2030
28
24.05.2016
Gesamtmortalität
Patienten mit Ereignis (%)
HR 0,68
(95% KI 0,57; 0,82)
p<0,0001
Anzahl Patienten
Monate
Überlebenskurve nach Kaplan‐Meier. HR, Hazard Ratio
Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: 29
10.1056/NEJMoa1504720.
29
29
24.05.2016
Kardiovaskulärer Tod
Empagliflozin 25 mg
HR 0,59
(95% KI 0,45; 0,77)
p=0,0001
Patienten mit Ereignis (%)
Empagliflozin 10 mg
HR 0,65
(95% KI 0,50; 0,85)
p=0,0016
Anzahl Patienten
Monate
Kumulative Inzidenzfunktion. HR, Hazard Ratio
30
Zinman B et al New England Journal of Medicine Sep 2015 DOI:
30
30
24.05.2016
Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz
Patienten mit Ereignis (%)
HR 0,65
(95% KI 0,50; 0,85)
p=0,0017
Anzahl Patienten
Monate
Kumulative Inzidenzfunktion. HR, Hazard Ratio
31
Zinman B et al New England Journal of Medicine Sep 2015 DOI:
31
31
24.05.2016
Number needed to treat (NNT), um einen Todesfall bei Patienten mit
hohem kardiovaskulären Risiko vorzubeugen: Große „Landmark‐Trials“
Simvastatin1
Ramipril2
Empagliflozin3
über 5,4 Jahre
über 5 Jahre
über 3 Jahre
Hohes kardiovaskuläres Risiko
Hohes kardiovaskuläres Risiko
5% Diabetes, 26% Bluthochdruck
38% Diabetes, 46% Bluthochdruck
Typ 2-Diabetes mit hohem
kardiovaskulären Risiko
92% Bluthochdruck
Pre‐Statin Ära
1994
Pre‐ACEi/ARB Ära
>80% ACEi/ARB
<29% Statine
>75% Statine
2000
1 4S investigator. Lancet 1994; 344: 1383‐89, http://www.trialresultscenter.org/study2590‐4S.htm. / 2 HOPE investigator N 32
Engl J Med 2000;342:145‐53, http://www.trialresultscenter.org/study2606‐
HOPE ht / 3 Zi
B t l N E l dJ
l f M di i S 2015 DOI
2015
32
32
24.05.2016
SGLT2-Blocker
Cave:
• Einsatz nicht empfohlen, wenn:
– GFR < 60
– Therapie mit Schleifendiuretikum
– Patienten < 18 Jahre und > 75 Jahre
– Schwangerschaft, Typ 1 Diabetes
– Patienten mit Risiko für das Auftreten eines Volumenmangels, Hypotonie u.o. Störungen des
Eklektrolythaushaltes
• Kontraindikation
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff u.sonst.Bestandteile
33
33
24.05.2016
Individualisierte Therapie des Typ 2 Diabetes
Gesundes Essen, Gewichtskontrolle, Sport und Diabetes‐Schulung
Monotherapie
Metformin
Wirkung ‐ HbA1c
Hypoglykämie
Gewicht
UAWs
Kosten
hoch
niedriges Risiko
neutral / Gewichtsverlust
GI / Laktatazidose
niedrig
Wenn in ca. 3 Monaten das individ. HbA1c‐Ziel nicht erreicht  2er‐Kombination (keine spezielle Präferenz; Patient‐bezogen + Begleiterkrankungen berücksichtigen):
Metformin
+
SH
2er Kombi
hoch
mässiges Risiko Zunahme
Hypoglykämie
niedrig
Wirkung ‐ HbA1c
Hypoglykämie
Gewicht
UAWs
Kosten
Metformin
+
TZD
hoch
niedriges Risiko Zunahme
Ödem, HI, fx’s
hoch
Metformin
+
DPP‐4‐I
Metformin
+
SGLT2‐I
mittel
niedriges Risiko neutral
selten
hoch
mittel
niedriges Risiko Abnahme
GU, Dehydrierung
hoch
Metformin
+
GLP‐1‐RA
hoch
niedriges Risiko Abnahme
gastrointestinal
hoch
Metformin
+
Insulin (meist basal)
am höchsten
hohes Risiko Zunahme
Hypoglykämie
variabel
Tripel- und Mehrfachtherapie
Wenn in ca. 3 Monaten das individ. HbA1c‐Ziel nicht erreicht  3er‐Kombi (keine spezielle Präferenz ; Patient‐bezogen + Begleiterkrankungen berücksichtigen):
3er Kombi
Metformin
+ SH
+ TZD
od. DPP‐4‐I
od. GLP‐1‐RA
od. SGLT2‐I
od. Insulin
Metformin
+ TZD
+ SH
od. DPP‐4‐I
od. GLP‐1‐RA
od. SGLT2‐I
od. Insulin
Metformin
+ DPP‐4‐I
+ SH
od. SGLT2‐I
od. Insulin
Metformin
+ SGLT2‐I
+ SH
od. TZD
od. DPP‐4‐I
od. Insulin
Metformin
+ GLP‐1‐RA
+ SH
od. TZD
od. Insulin
Metformin
(meist + Insulin
basal)
+ TZD
od. DPP‐4‐I
od. SGLT2‐I
GLP‐1‐RA
Wenn das individ. HbA1c‐Ziel (1) mit oraler Triple‐Therapie in ca. 3 ‐ 6 Monaten nicht erreicht ist  Insulin; (2) mit GLP‐1‐RA Basal‐Insulin oder (3) mit optimal titriertem Basal‐Insulin  + GLP‐1‐RA oder Insulin vor den Mahlzeiten. Bei refraktären Patienten ggf. zusätzliche Gabe von TZD oder SGLT2‐I .
Komplexe Insulinstrategie
SH
TZD
GI
GU =
=
=
= Sulfonylharnstoff
Thiazolidindion
Gastrointestinal
Genital‐ Harnwegsinfekte Basal Insulin + Insulin vor Mahlzeiten oder GLP-1-RA
DPP‐4‐I
=
GLP‐1‐RA =
UAW
=
DPP‐4‐Inhibitor
GLP‐1‐Rezeptor‐Agonist
unerwünschte Wirkung
SGLT2‐I = SGLT2‐Inhibitor
fx´s
= Frakturen
HI
= Herzinsuffizienz
34
Nach Inzucchi SE et al., Diabetes Care 2015;38:140‐149
34
24.05.2016
Behandlung des T2DM in Deutschland:
3% Dreifachkombination, 13% Sulfonylharnstoff
% diagnostizierter Patienten
Patients in Millionen
Patienten mit T2DM diagnostiziert in 2013: 6,99 Millionen (+4%)
Patienten mit medikamentöser Therapie in 2013: 5,81 Millionen (+3%)
OAD
Monotherapie
OAD
Zweifach-kombination
OAD
Dreifach-kombination
OAD
> Dreifachkombination
OAD
+ Insulin/
Insulin alleine
39% (+1%)
2,73 Mio Patienten
15% (+3%)
1,04 Mio Patienten
3% (+4%)
0,19 Patienten
0.2% (+15%)
0,014 Patienten
26% (+5%)
1,83 Mio Patienten
Metformin
SH
SH
0,321
MET
DPP-4
FF
0,122
MET
GLP-1
0,041
SGLT-2
0,003
Sonstige
0,038
2,080
MET
SH
DPP-4 FF
0,026
Insulin alleine
0,966
Insulin+
GLP-1 (+X)
0,033
Dual Insulin+
MET
0,439
Dual Insulin+
DPP-4 FF
0,062
Dual Insulin+
DPP-4 FDC
0,110
Dual Insulin+
SGLT-2
0,002
Sonstige
InsulinbasierteThera
pie
0,221
0,348
MET
Lebensstiländerung
17% (+13%)
1,18 Mio
MET
DPP-4 FF
0,186
GLP-1
0,023
SGLT-2
0,005
Sonstige
0,082
MET
DPP-4 FDC
0,455
SH
DPP-4
FF
0,038
SH
Sonstige
0,010
Sonstige
Quelle: IMS Disease Analyzer / Longest therapy per patient
MET
SH
DPP-4 FDC
Sonstige
0,014
GLP-1
SH
0,008
0,087
0,069
35
35
24.05.2016
Dreifach-Kombination Metformin + DPP-4- + SGLT-2-Hemmer
HbA1C (%) angepasste durchschnittliche Veränderung von der Baseline
Metformin + Sitagliptin + Dapagliflozin: HbA1c‐Senkung nach 24 / 52 Wochen
0,6
0,4
0,2
0
‐0,2
‐0,4
‐0,6
0 4 8 12 18 24 32 40 48
Studienwoche
Pat. pro Messzeitpunkt
PLAZEBO + SIT
113
109
110
103
77
63
59
47
47
DAPA 10 mg + SIT
113
111
111
109
97
91
88
83
81
PLA + SIT (n=113) DAPA 10mg + SIT (n=113)
± Metformin (≥1,500 mg/Tag)
36
Jabbour SA et al., Diabetes Care 2014; 37: 740‐50
36
24.05.2016
Zurückhaltende Bewertung oraler Dreifachkombinationen durch
DEGAM
Individuelles HbA1c-Ziel nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht
Dritte Stufe: Insulin allein oder Pharmaka-Zweierkombination
Insulin allein oder Zweifachkombination nach DEGAM/AkdÄ:
Auf dieser Stufe der Therapie wird keine Empfehlung ausgesprochen, sondern 3 Optionen werden mit ihren Vor-und Nachteilen nebeneinander gestellt.
- Metformin plus Insulin oder
Vorteil: methodisch zuverlässige Endpunktstudien – Nachteil: Hypoglykämie, Gewichtszunahme
- Metformin plus Gilbenclamid oder
Vorteil: orale Gabe – Nachteil: höhere CVD-Mortalität in methodisch nicht sehr guten Studien,
Hypoglykämie, Gewichtszunahme
„Zu Dreifachkombinationen mit oralen Antidiabetika liegen keine Studien mit
diabetesrelevanten Endpunkten vor, und das Sicherheitsprofil wird durch
steigende unerwünschte Arzneimittelinteraktionen eingeschränkt.
Dreifachkombinationen werden daher nicht empfohlen.“
- Metformin plus DPP-4-Inhibitor
Vorteil: orale Gabe, kaum Hypoghlykämien, gewichtsneutral – Nachteil: keine Daten zu klinischen Endpunkten, Studien mit Hinweis auf Zunahme von
Pankreatitis/Pankreastumoren
Wegen der unterschiedlichen Vor- und Nachteile muss für jeden Patienten entschieden werden, welches der 3 Schemata individuell angemessen ist.
Individuelles HbA1c-Ziel nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht
Intens. Insulin- und Komb.-Therapie nach DEGAM/AkdÄ:
• Insulin
• präprandial kurzwirkend (SIT) oder
• konventionell (CT) oder
• intensiviert
• Bei Adipösen plus Metformin
•
Modifiziert nach Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes – Langfassung, 1. Auflage. Version 4. 2013, zuletzt geändert: November 2014.
www.dm-therapie.versorgungsleitlinien.de (abgerufen am 02.04.2015).
Version 04/2015_V02_final
VierteStufe: Intensivierte(re) Insulin- und Kombinationstherapieform
37
37
24.05.2016
Vielen Dank fürs Zuhören 38
38