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Vorhersage von Moleküleigenschaften (I)
Leitmotiv beim rational drug design
Prinizipielle Frage ist:
Wie hängt der biologische Raum (Aktivität) mit dem
chemischen Raum (Struktur) bei Verbindungen
zusammen ?
Lassen sich aus der Struktur Voraussagen treffen ?
→ QSAR und QSRP
1
Vorhersage von Moleküleigenschaften (II)
Observablen
Was sind Moleküleigenschaften ?
Molekülmasse MW (aus der Summenformel C12H11N3O2)
Schmelzpunkt
Siedepunkt
Dampfdruck
Wasserlöslichkeit
Ladung
Dipolmoment
Unmittelbar aus der
Wellenfunktion des
Polarisierbarkeit
Moleküls
Ionisationspotential
berechenbar
Elektrostatisches Potential
2
Vorhersage von Moleküleigenschaften (III)
Alle Moleküleigenschaften die sich mit physiko-chemischen
Methoden messen lassen (sog. Observablen) können
umittelbar mit quantenmechanischen Verfahren berechnet
werden.
Notwendig: Mathematische Beschreibung der
Elektronenverteilung z.B. durch die Wellenfunktion des
Moleküls
Elektronenverteilung
Quantenmechanik (QM)
Positionen der Kerne
Molekülmechanik (MM)
3
Quantenmechanik (I)
Im Rahmen des mathematischen Formalismus sind
eine Reihe von Näherungen erfoderlich. Eine der
grundlegensten ist die Separierung der Bewegung
der Kerne von denen der Elektronen, die sog.
Born-Oppenheimer Näherung:
Atomkerne sind > 1000 mal so schwer wie Elektronen und
folgen den Bewegungen der schnelleren Elektronen
Die Wechselwirkung zwischen geladen Teilchen (Elektronen,
Kerne) läßt sich durch das Coulombsche Gesetz ausdrücken
qi
Vij =
rij
qj
qi ⋅ q j
rij
4
Quantenmechanik (II)
Die zeitliche Bewegung gemäß der klassischen
Mechanik ist entsprechend des 2. Newtonschen
Gesetzes gegeben
F = m⋅a
dV
∂ 2r
−
=m
dr
∂t
Elektronen sind sehr kleine Partikel (Quanten) die
deshalb sowohl Teilchen- als auch Wellencharakteristik
aufweisen:
Teilchen
Welle
Galvanische
Abscheidung
Beugung am Spalt
5
Schrödinger Gleichung (I)
Elektronen können als Wellenfunktion durch die
zeitabhängige Schröder Gleichung beschrieben werden
∂Ψ
H Ψ = i!
∂t
Falls der Hamiltonoperator H zeitunabhängig ist, kann die
Zeitabhängigkeit der Wellenfunktion als Phasenfaktor
ausgeklammert werden, was zur zeitunabhängigen
Schrödinger Gleichung führt
Ψ (r, t ) = Ψ (r )e −i E t / !
H Ψ (r ) = E Ψ (r )
6
Die Wellenfunktion
Die Wellenfunktion ist ein mathematischer Ausdruck der die
räumliche Anordnung der (fluktuierenden) Elektronen
beschreibt
Das Quadrat der Wellenfunktion gibt die Wahrscheinlichkeit P
an, das Teilchen (Elektron) an einer bestimmten Stelle im
Raum anzutreffen
P = Ψ ⋅Ψ
P ist eine Observable während die Wellenfunktion Ψ
selbst keine physikalische beobachtbare Größe ist.
Integration über den gesammten Raum τ muß 1 ergeben.
∫ Ψ ⋅ Ψ dτ = 1
7
Der Hamiltonoperator
Der Hamiltonoperator enthält die kinetische (T) und die
potentielle (V) Energie aller betrachteten Partikel i im System
!2 2
T = ∑ Ti = −∑
∇i
2
m
i =1
i =1
i
N
H= T+V
N
mit dem Quadrat des Nabla Operators
2
2
2


∂
∂
∂
2
∇ i =  2 +
+ 2 
2
 ∂ xi ∂ yi ∂ zi 
N
N
V = ∑∑ Vij
i =1 j >i
mit
Vij =
qi ⋅ q j
rij
Als Folge der Born-Oppenheimer Näherung kann auch
der Hamilton Operator in Kern- und elektronischen Anteil
separiert werden
8
Die Wellenfunktion (II)
Jeglicher mathematischer Ausdrück für die Wellenfunktion
muß bestimmte Kriterien erfüllen, um die physikalische Natur
der Elektronen korrekt wiedergeben zu können.
Zur Vereinfachung nimmt man die Wellenfunktion aller
Elektronen im Molekül als Produkt von Einelektronenfunktionen an, die jeweils ein Elektron beschreiben
Ψ = ψ 1 ⋅ψ 2 ⋅ ... ⋅ψ N
Diese müßen folgende Kriterien erfüllen:
• Elektronen sind nicht voneinander zu unterscheiden
• Sie stoßen sich gegenseitig ab
• Es gilt das Pauliprinzip (zwei Elektronen mit
unterschiedlichem Spin können sich einen Zustand
(Orbital) teilen)
9
Schrödinger Gleichung (II)
Gemäß der Schrödingergleichung muß es verschiedene
Energieniveaus für die Elektronen im Molekül geben. Diese
Energien erhalten wir durch Integration und umformen zu
2
d
H
E
ψ
ψ
τ
=
ψ
∫
∫ dτ
ψ H ψ dτ
∫
E=
∫ ψ dτ
2
Die zu erhaltende Energien sind allerdings abhängig von
der Güte der verwendeten Wellenfunktion und deshalb
immer größer oder gleich der tatsächlichen Energie.
Im einfachsten Fall wählen wir zur Beschreibung der
Einelektonenfunktionen 1s-Orbitale als Basissatz
10
Molekül Orbital Theorie (I)
Molekülorbitale lassen sich als Linearkombination von
Atomorbitalen (LCAO-Ansatz) oder anderen Basisfunktionen
darstellen
Ψ = c Aψ A + c Bψ B + ... + c Nψ N
z.B. für H2 Ψ = c A1s A + c B1s B
1sA
1sB
K
allgemeiner Ausdruck für ein MO ψ i = ∑ c µiφ µ
µ =1
mit dem Atomorbital φµ
11
Molekül Orbital Theorie (II)
Benutzt man den LCAO Ansatz für die Wellenfunktion so
erhält man für H2
2
ψ
∫ dτ = ∫ (c Aψ A + c Bψ B )(cAψ A + cBψ B ) dτ
(
)
= ∫ c 2Aψ A2 + c 2Bψ B2 + 2c A c Bψ Aψ B dτ
= c 2A ∫ψ A2 dτ + c 2B ∫ψ B2 dτ + 2c A c B ∫ψ Aψ Bdτ
=1
=1
Überlappungsintegral S
Wegen der Normierung der Wellenfunktion über den
gesammten Raum
2
2
2
ψ
τ
=
+
d
c
c
A
B + 2c A c BS
∫
12
Molekül Orbital Theorie (III)
Allgemeine Form in Matrix-schreibweise:
H − ES = 0
Die Lösungen der Säkulargleichungen für E ergeben die
Energien der bindenden und antibindenden MOs
E
0
Der hauptsächliche numerische Aufwand besteht in
der Suche nach geeigneten Koeffizienten (cA, cB, ...)
die vernünftige Orbital Energien ergeben.
→ Variationsprinzip
→ Hartree-Fock-Gleichungen
→ Self Consistent Field (SCF) Verfahren
13
Hückel Theorie (I)
(1931) Limitiert auf planare, konjugierte π-Systeme, σOrbitale werden vernachlässigt.
Ursprüngliches Ziel war die Deutung der nicht-additiven
Eigenschaften von aromatischen Verbindungen (z.B. Benzol
gegenüber “Cyclohexatrien”)
Die π-Orbitale werden als Linearkombination aus
Atomorbitalen (pz-Orbitale) erhalten (LCAO). Die πElektronen bewegen sich in einem Feld, das von den σElektronen und den Atomkernen erzeugt wird
14
Hückel Theorie (II)
Beispiel Ethen H2C=CH2
E
π∗
pz
pz
π
15
Hückel Theorie (III)
Innerhalb der Hückeltheorie enthält die Fockmatrix genau soviele
Spalten und Zeilen, wie Atome in Molekül vorhanden sind. Alle
Diagonalelemente entsprechen einem Atom i und werden auf den
Wert α gesetzt. Nichtdiagonalelemente sind nur dann nicht Null, wenn
zwischen den Atomen i und j eine Bindung existiert. Dieser
Resonanzparameter wird auf den Wert β (<0) gesetzt. Werte für β
kann man aus UV/VIS-Spektren erhalten ( β ≈ -4.62 eV)
Beispiel Butadien:
1 2 3 4
2
1
4
3
1
2
3
4
α β

β α
0 β

0 0

0
β
α
β
0

0
β

α 
16
Hückel Theorie (IV)
Für ein cyclisches π-System, wie etwa Benzol ergeben
sich die Orbitalenergien und Orbitalkoeffizienten zu
 2kπ 
ε i = α + 2 β cos 

N


 2 − 1kπ
1
exp 
ci =
N
N

; mit k = 0,1,..., N − 1




E
α−2β
α−β
0
α+β
α+2β
Daraus ergibt sich auch die Hückelregel, die besagt, daß
ein System mit [4n+2] π-Elektronen aromatisch ist
17
Hückel Theorie (V)
• Anwendungen der Hückelmethode zur Vorhersage und
Interpretation von UV/VIS-Spektren
• Unterschiedliche α Parameter für unterschiedliche Atome
(C,N,O) ermöglichen die Anwendung der Hückeltheorie
auf weitere Moleküle
• Experimentell können Orbitalenergien direkt durch
Photoelektronenspektroskopie (PES) bestimmt werden,
und damit auch α (Ionisationspotential) und β
18
Hartree-Fock basierte Methoden
HΨ = EΨ
Born-Oppenheimer Näherung
Ein-Determinanten Ansatz
ZDO-Nährung
Valenzelektronen
Parameter
Hartree-Fock-Gleichungen
RHF
Semiempirische Methoden
mit minimalem Basissatz
Optimierte Basissätze
all electron
Ab initio Methoden mit
endlichem Basissatz
Multi-Determinanten Ansätze
Valenzelektronen
UHF
ECP
spin (α,β)
space
Semiempirische CI Verfahren
CI
MCSCF
CASSCF
19
Semiempirische Methoden (I)
Das Problem von ab initio Rechnungen ist die N4 Abhängigkeit
von der Anzahl der Zwei-Elektronen Integrale. Diese sind durch
die Anzahl der Basisfunktionen und die Wechselwirkungen
zwischen Elektronen auf verschiedenen Atomen bedingt.
In semiempirischen Verfahren wird der numerische Aufwand
durch Annahmen und Näherungen stark reduziert:
1. Nur Valenzelektronen werden betrachtet, Rumpfelektronen
werden mittels der effektiven Kernladung beschrieben die ein
effektives Potential bilden (frozen core)
2. Minimaler Basissatz wird verwendet (ein s und drei p-Orbitale
pro Atom), aber dafür exakte STOs die orthogonal zueinander
sind.
3. Zero Differential Overlap (ZDO) Näherung
20
Semiempirische Methoden (II)
Seit 1965 wurde eine Reihe von semiempirischen Verfahren
vorgestellt die zum Teil noch heute für die Vorhersage und
Simulation von elektromagnetischen Spektren von Bedeutung
sind: CNDO/S, INDO/S, ZINDO
Als besonders erfolgreich zur Berechnung von Moleküleigenschaften haben sich seit ihrer Einführung
MNDO (Modified Neglect of Diatomic Overlap) Thiel et al. 1975,
AM1 (Austin Model 1) Dewar et al. 1985 und
PM3 (Parameterized Method 3) J.P.P. Stewart 1989
herausgestellt. Das liegt u.a. auch an ihrer weitläufigen
Verbreitung durch das Programmpaket MOPAC und dessen
spätere Konkurrenten.
Alle drei basieren auf derselben Näherungsstufe NDDO und
unterscheiden sich vor allem in der jeweiligen Parametrisierung
der einzelnen Atome.
21
AM1 (Austin Model 1)
Dewar, Stewart et al. J.Am.Chem.Soc. 107 (1985) 3902
Vorteile gegenüber MDNO:
+ bessere Molekülgeometrien v.a. bei hypervalenten
Elementen (P, S)
+ H-Brücken (aber mit der Tendenz zur Gabelung)
+ Aktiverungsenergien bei chemischen Reaktionen
Schwächen von AM1 (und allen Verfahren auf NDDO Basis):
- hypervalente Elementen allgemein, da keine d-Orbitale
- Verbindungen mit freien Elektronenpaaren
- NO2-Verbindungen
22
PM3 (Parameterized Method 3)
J.J.P. Stewart J.Comput.Chem. 10 (1989) 209
Im Gegensatz zu den bisherigen Methoden erfolgte die
Parametrisierung stärker durch statistisches Kalkül
Vorteile gegenüber AM1:
+ bessere Molekülgeometrien bei C, H, P und S
+ NO2-Verbindungen besser
Nachteile gegenüber AM1:
- Alle übrigen N-haltigen Verbindungen schlechter
- höhere Atomladungen führen zu polarerem Charakter der
Moleküle
- Nicht alle parametrisierten Elemente (Mg, Al) liefern
zuverläßige Erbgebnisse für alle Substanzklassen
23
Moleküleigenschaften aus
semiempirischen QM-Rechnungen (I)
Im Gegensatz zu ab initio Rechnungen wurden die
semiemprischen Methoden MNDO, AM1 und PM3 an
experimentellen Daten kalibriert:
• Bildungswärmen
• Molekülgeometrien (Bindungslängen, Winkel)
• Dipolmomente
• Ionisationspotentiale
Dadurch sind die Ergebnisse von semiempirische Methoden
bei diesen Eigenschaften oft denen von ab initio Rechnungen
auf niedrigem Niveau (mit vergleichbartem Rechenaufwand)
überlegen.
24
Bildungswärmen
Berechnung der Bildungswärmen von Verbindungen bei 25° C
∆H f o ( Molekül ) = E elec ( Molekül ) −
Atome
∑E
elec
( Atome) +
Atome
∑ ∆H
fo
( Atome)
Atomisierungs Bildungswärmen
energien
der Elemente
Experimentell bekannt
Berechnet werden muss also die elektronische Energie
O
H
O
Atomisierung
H
H
Eelec(Molekül)
H
O
H
H
25
Vergleich der Methoden
Berechnung der Bildungswärmen von Verbindungen bei 25° C
Durchschnittlicher absoluter Fehler (in kcal/mol)
Anzahl Verbindungen
Methode
(C, H, N, O, sowie)
MNDO
AM1
PM3
MNDO/d
Al (29)
22.1
10.5
16.4
4.9
Si (84)
12.0
8.5
6.0
6.3
P (43)
38.7
14.5
17.1
7.6
S (99)
48.4
10.3
7.5
5.6
Cl (85)
39.4
29.1
10.4
3.9
Br (51)
16.2
15.2
8.1
3.4
I (42)
25.4
21.7
13.4
4.0
Zn (18)
21.0
16.9
14.7
4.9
Hg (37)
13.7
9.0
7.7
2.2
Mg (48)
9.3
15.4
12.0
9.3
26
Neue Semiempirische Methoden seit 1995
MNDO/d
Thiel & Voityuk J.Phys.Chem. 100 (1996) 616
Erweitert die MNDO-Methode um d-Obitale und ist “kompatibel”
mit den bereits für MNDO parametrisierten Atomen
PM3(tm), PM5
d-Orbitale für Elemente der Übergangsreihen (Transition Metals)
SAM1 Semi ab initio Method 1
Bestimmte Integrale werden konsequent berechnet, deshalb
auch für Übergangsmetalle (Cu, Fe) anwendbar
AM1*
Winget, Horn et al J.Mol.Model. (2003) in press
d-Orbitale für Elemente ab der 3. Periode (P,S, Cl)
27
Elektronische Moleküleigenschaften (I)
Neben der Struktur von Molekülen lassen sich auch alle
elektronischen Eigenschaften berechnen. Viele davon ergeben
sich als Antwort des Moleküls auf eine äußere Störung:
Entfernen eines Elektrons → Ionisationspotential
Allgemein läßt sich eine Störung durch ein äußeres Feld in einer
Taylor Reihe entwickeln. Im Falle eines äußeren elektrischen
Feldes F erhält man ein induziertes Dipolmoment µind:
µ ind = µ o + α F + 12 β F 2 + ...
µo
permanentes Dipolmoment des Moleküls
α
Polarisierbarkeit
β
(erste) Hyperpolarisierbarkeit
28
Elektronische Moleküleigenschaften (II)
Auswahl von Eigenschaften die sich aus den n-ten Ableitungen der
Energie nach äußeren Feldern berechnen lassen
Elektr. Magn. K.Spin Koord. Eigenschaft
0
1
0
0
0
2
3
0
1
1
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
1
0
1
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
2
1
0
0
0
0
1
0
0
2
1
0
0
0
Energie
Elektrisches Dipolmoment
Magentisches Dipolmoment
Hyperfeinkopplungskonstanen
Gradient der Energie (Optimierung)
Elektrische Polarisierbarkeit
(erste) Hyperpolarisierbarkeit
harmonische Schwingungen (IR)
IR Absorptionsintensitäten
Circularer Dichroismus (CD)
Kernspin-Kopplung (J)
Kernmagnetische Abschirmung
29
Molekulares Elektrostatisches Potential (I)
Durch die Kerne Z und Elektronen i eines Moleküls entsteht eine
Ladungsverteilung im Raum. An jedem beliebigen Punkt r kann
man das dadurch enstehende Potential V(r) bestimmen:
VESP (r ) =
Kerne
∑
A
Ψ (ri )
ZA
dri
−∫
r − RA
r − ri
2
Während der Kernanteil lediglich die Ladungen der Kerne
enthält, ist für den elektronischen Teil eine Wellenfunktion
notwendig.
Zur Erinnerung: In Kraftfeldern benutzt man Atomladungen (auf
den Atomen) die die elektrischen Multipole wiedergeben
30
Molekulares Elektrostatisches Potential (II)
Zur Bestimmung des MEP an einem Punkt r ersetzt man in
der Praxis die Integration durch eine Summation über
hinreichend kleine Volumenelemente.
Zur Visualisierung gibt man das MEP
beispielsweise auf der van der Waals
Oberfläche an
Eine weitere Möglichkeit ist die Darstellung von
Oberflächen mit jeweils gleichem Potential (Isocontur)
Aus: A. Leach,
Molecular
Modelling,
2nd ed.
31
Molekulares Elektrostatisches Potential (III)
Die Kenntnis dieser Oberflächenladungen ermöglich ihrerseits
die Bestimmung von Atomladungen (z.B. für Kraftfelder)
→ ESP derived atomic charges
Diese müssen wiederum die elektrischen Multipole
wiedergeben (iteratives Verfahren)
Literatur:
Cox & Williams J.Comput.Chem. 2 (1981) 304
Bieneman & Wiberg J.Comput.Chem. 11 (1990) 361
CHELPG Verfahren
Singh & Kollman J.Comput.Chem. 5 (1984) 129
RESP Verfahren → Ladungen für AMBER Kraftfeld
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Quantenmechanische Deskriptoren
(Auswahl)
Atomladungen (partial atomic charges) Keine Observablen !
Mulliken Populationsanalyse
Electrostatic potential (ESP) derived charges
Dipolmoment
Polarisierbarkeit
E
LUMO
HOMO
HOMO / LUMO
(eV) der Grenzorbitale
WienerJEnergien
(Pfad Nummer)
Covalent hydrogen bond acidity/basicity
Donor
Differenz der HOMO/LUMO Energien zu Wasser
→ H-Brücken Eigenschaften
Akzeptor
Lit: M. Karelson et al. Chem.Rev. 96 (1996) 1027
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Moleküleigenschaften aus
semiempirischen Methoden (II)
Welche Methode für welchen Zweck ?
Nur strukturelle Eigenschaften (Molekülgeometrie):
PM3
v.a. bei NO2-Verbindungen
Elektronische Eigenschaften:
MNDO bei halogenhaltigen Verbindungen (Cl, Br, I)
AM1
bei hypervalenten Elementen, H-Brücken
Deskriptoren aus unterschiedlichen Methoden sind
nicht direkt vergleichbar !
34
Moleküleigenschaften aus Kraftfeldern
Prinzipbedingt weisen Kraftfelder eine noch stärkere
Abhängigkeit von der Parametrisierung auf.
Dadurch lassen sich eigentlich nur Voraussagen über die
Struktur (→ Docking) und, in begrenztem Umfang, über
Schwingungsspektren (IR) machen
Aufgrund des geringen Rechenaufwandes sind
Kraftfelder aber sehr gut geeignet, um Konformationssuchen durchzuführen.
→ 4D-QSAR (verschiedene gedockte Konformationen,
z.B. in Cytochrom P450)
35
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