Molekulare Ursachen von Krebsentstehung
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Molekulare Ursachen von Krebsentstehung Lehrerfortbildung Biologie, Dortmund, 24. Oktober, 2012 Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie Dortmund Krebs, was ist das? Das Krebsproblem K.H. Bauer Krebs ist die Bildung von neuem Gewebe aus körpereigenen Zellen, die in ihrem Genom verändert sind. Es ist charakterisiert durch autonomes Wachstum und fortschreitende Zerstörung von Gewebe und Organen, welches unbehandelt stets den Tod des Organismus zur Folge hat. Krebshäufigkeit steigt exponentiell mit steigendem Alter Folgerung: mehr als eine Ursache Komplexität von Krebs o Mehrstufige Entwicklung oViele Ursachen oViele Mechanismen Zelluläres Modell der TumorEntstehung Krebs wird ua durch Chemikalien verursacht Die Lunge, ein leicht zugängliches Organ Wer hat hier geraucht??? Was passiert mit Chemikalien im Rauch CYP-450 CH3 CH 3 EH O OH CH 3 OH CH3 CH 3 CH 3 DMBA CYP-450 Proximales Karzinogen Eigentliches Karzinogen O CH 3 OH Bindet an DNA Verursacht Mutationen OH CH 3 ultimatives Karzinogen Genetisches Modell der Krebsentstehung Krebs-auslösende Gene Aktivierung von Onkogenen: (M.Bishop und H.Varmus, Nobelpreis für Medizin, 1989) Krebs in der Petrischale Transformierte Zellen: Immortalisiert Verletzung von territorialer Integrität Wachstum auf Weichagar (ohne Haftung) Wachstum ohne Wachstumsfaktoren Krebs in der Petrischale HeLa Zellen (Henrietta Lacks) In der ganzen welt 30 Jahre Transformierte Zellen: Immortalisiert Verletzung von territorialer Integrität Wachstum auf Weichagar (ohne Haftung) Wachstum ohne Wachstumsfaktoren Retinoblastoma: ein Augentumor Molekulargenetik (Stammbaum)von Retinoblastoma (Knudsen, Weinberg) A. Hereditary form (often bilateral) A. Sporadic form (unilateral) Germline mutation in Rb gene FAP: Familiäre Adenomatöse Polyposis Coli: Suppression von Krebszelle durch Tumorsuppressor-Gen Krebs als fehlgeleitete Signaltransduktion Signal-Transduktion inZellen Signaltransduktion von EGF-epidermaler Wachstumsfaktor The Map Kinase Pathway (1) (poor man‘s movie) The Map Kinase Pathway(2) GF The Map Kinase Pathway(3) RTK The Map Kinase Pathway(4) Grb2-Sos The Map Kinase Pathway(5) Ras The Map Kinase Pathway(6) MAP Kinase Tyrosine Kinase JAKs Shc/Grb2/Sos PLC- p120 GAP Ras The world according to Frank RalGDS Raf Ral PLD PI3’ kinase EphA2 HB EGF fos PDK1 PKB/Akt GSK-3 Forkhead Bad family Cyclin D1 cdk4 CAR NF-B TSC1/2 p21 RheB PAK Merlin Rb E-Cadherin FasL E2F Family Adherens junctions Rac Erk Exocyst Ets Family TGF- PIP3 PTEN Mek TIAM-1 p53 Mdm2 ARF DNA synthetic enzymes, regulators Cyclin E Cdk2 Bax S-phase Apoptosis Translation Actin cytoskeleton Cell adhesion mTOR p27 S6 Kinase S6 4E-BP1 EIF-4E Biologische Signal – Übertragung: Electronische Schaltung Ras, The „Beating Heart“ of Signal Transduction Ras, ein molekularer Schalter Ras, ein molekularer Schalter Zellwachstum Punktmutationen im Ras-Gen Nur eine andere Aminosäure Die GTPase-Reaktion: Eine einfache biochemische Reaktion mit möglicherweise drastischen Konsequenzen Die GTPase in onkogenem Ras funktioniert nicht mehr Oncogenes Ras, immer angeschaltet Signal Signal “OFF“ Ras Ras GDP Pi GTP GDP GEF GAP Ras GDP Ras GTP GTP Effect Effect “ON“ Kleiner Unterschied, grosse Wirkung Normal Ras Oncogenic Ras Ras, ein Haufen Atome SUMMENFORMEL: C926H1462N263O299S11 189 Aminosäuren bekannter Sequenz Was ist die räumliche Struktur des Proteins? Proteinkristalle Das Röntgen-Experiment Das Ergebnis: Electrondichte David Philips, Royal Society 1965 Die Polypeptidkette Ras in 3D Das aktive Zentrum und onkogene Mutationen Neurofibromatose Ras: ein molekularer Schalter Eine Phosphatgruppe mehr oder weniger ● ● The Ras-GTPase Reaktion eine Hydrolyse GAP, GTPase-Activating Protein Typ I Neurofibromatose Neurofibromin: ein GAP für Ras Schwere Ausprägung der Krankheit Stammbaum einer NF1 Patientin Der Ras-RasGAP Complex Ras RasGAP Ein ArgininFinger The mechanism of RasGAP mediated GTPase in a nutshell Steric clash of Gly12 Rasopathien: Entwicklungsstörungen beikindern Kinder mit Noonan Syndrom Noonan Syndrome Dominant inheritance Short stature Facial dismorphia Cardiac defects Psychomotor delay Deafness 1 out of ~2000 life births Increased risk of JMML-like disorder Am J Dis Child 1968;116:378 Noonan syndrome related disorders Cardiofaciocuntanous (CFC) syndrome Dominant inheritance Short stature Facial dismorphia Cardiac defects Psychomotor delay Relative macrocephaly Ectodermal abnormalities with sparse curly hair, sparse or absent eyelashes Noonan syndrome related disorders Costello syndrome Dominant inheritance Short stature Facial dismorphia Cardiac defects Psychomotor delay Relative macrocephaly Curly hair Nasal papillomata Loose skin Predisposition to tumors Zukunft der Tumortherapie • Frühdiagnostik? Tumormarker? • Jeder Tumor ist ein wenig bis sehr viel anders • Bestimmung der Genetik, eg durch Exom Sequencing, RNA Profiling, Proteomik, Epigenomik • Was ist der ‚Driver‘? • Für jeden Tumor-Typ muss eine spezielle Therapie entwickelt werden (personalisierte Medizin) • Wie überwindet man Problem der Resistenz • Diganose von ‚Residual Disease‘
