Neue Konzepte Leipzig School of Radical Pelvic Surgery
Werbung
Onkologische Konzepte Pathogenetische Basis: Genetische und epigenetische DNA-Veränderungen klonogener Zellen erhöhtes Vermehrungs- und Überlebenspotential gegenüber „Wildtyp“ Maligne neoplastische Erkrankungen Blutbildende Zellen Leukämie, Lymphome Mesenchymale Zellen Sarkome Epitheliale Zellen Karzinome Wildtyp Varianten mit erhöhtem Vermehrungsotenzial Kompensiert Nicht kompensiert Benigner Tumor Hyperplasie Feldkanzerisierung Regression Dysplasie Progression Karzinom Intravasion Transgression Metastasierung Keimbahnmutation Somatische Mutation Epigenetische Affekte DNA-Methylierung Histon-Azetylierung Onkogen + Tumorsuppressorgen Proapoptosegen Antiapoptosegen + Klonale Expansion von Zellpopulationen mit höherem Vermehrungspotenzial innerhalb Signalraum des Entwicklungskompartiments 1. Schritt Tumorigenese Kompensiert Nicht invasive Ausbreitung Regression Wachstumsfaktormangel Seneszenz Nicht-invasive Ausbreitung Lateral Vertikal Zentrifugal Feldkanzerisierung Hyperplasie Tumor 2. Schritt Tumorigenese Nicht kompensiert Hypoxie Azidose Substratmangel Dysplasie Evolutionäres System: epigenetisch/genetisch instabil Entstehung und Selektion phänotypischer Varianten Dysplasie Maligne Progression Invasive lokale Ausbreitung Regionäre Metastasierung Fernmetastasierung Regression Apoptose, Nekrose Seneszenz 3. Schritt Tumorigenese Klonale Expansion von Varianten mit höherem Vermehrungs- und Überlebenspotenzial Vermehrungspotenzial s. 1. Schritt Immortalisation Überlebenspotenzial Tumormetabolismus Tumorangiogenese Invasion, Intravasion Transgression Metastasierung From: Alberts et al. Molekularbiologie der Zelle, 3. Aufl., S.1497 From: Hayes 1993 Tumortyp Histopathologie Tumorgröße Tumorlokalisation TNM Klassifikation FIGO Stadium Tumorstaging Onkologische Diagnostik Biopsie Klinische Untersuchung Bildgebende Diagnostik Labordiagnostik Operatives Staging Modalität Operation Bestrahlung Systemtherapie Chemotherapie (Anti)Hormontherapie Targeted therapy Multimodal Neoadjuvant Adjuvant Simultan Onkologische Therapie Zielsetzung Kurativ Palliativ Präventiv Modalität Operation Bestrahlung Systemtherapie Chemotherapie (Anti)Hormontherapie Targeted therapy Multimodal Neoadjuvant Adjuvant Simultan Onkologische Therapie Zielsetzung Kurativ Palliativ Präventiv • Funktionelle topographische Anatomie Traditionell Grundlagen der Krebschirurgie • Isotropes Infiltrationsmodell: Mikroskopische Tumorausläufer gehen der makroskopischen Tumorfront in allen Richtungen voraus • Regionale Tumorfoci operativ nicht sicher zu eliminieren © Höckel Leipzig 2006 © Höckel Leipzig 2006 © Höckel Leipzig 2006 © Höckel Leipzig 2006 Kopf– und Halskarzinome 4 – 50 % Magenkarzinom 20 – 33 % Rektumkarzinom 10 – 27 % Weichteilsarkom 8 – 36 % R0 Resektion Lokoregionale Rezidivrate Zervixkarzinom 15 – 25 % Vulvarkarzinom 15 – 35 % © Höckel Leipzig 2006 © Höckel Leipzig 2006 ● Weniger lokoreginale Rezidive Krebschirurgie Adjuvante Bestrahlung ● Einfluss auf Gesamtüberleben oft nicht evident ● Erhöht behandlungsbedingte Morbidität ● Kann im Einzelfall die Prognose verschlechtern ● Verhindert Fortschritte in der Krebschirurgie Mammakarzinom Lokale Kontrolle bei brusterhaltender Operation durch breiteren Absetzungsrand nicht zu verbessern Antonini et al, Radiother Oncol (2007) Jones et al, J Clin Oncol (2009) n = 1724 n = 1616 Therapieeffekt weiter Exzisionsränder nicht robust Zervixkarzinom Typ III vs II radikale Hysterektomie: Kein Einfluss auf lokale Kontrolle Landoni et al, Gynecol Oncol (2001) n = 238 Vulvakarzinom Knapper (< 8 mm) Resektionsrand bedingt Lokalrezidiv Ja: Heaps et al, Gynecol Oncol (1990) n = 91 Nein: Groenen et al, Int J Gynecol Cancer (2010) n = 93 Kompartiment-Theorie der lokoregionären Tumorausbreitung Neue Konzepte Leipzig School of Radical Pelvic Surgery Ontogenetische Anatomie Kartierung des menschlichen Körpers in ontogenetische Kompartimente, die aus den jeweiligen Vorläufergeweben mit fixierter Topographie (Entwicklungsdomänen) hervorgehen Kompartimentresektion & therapeutische LNE Umsetzung der neuen Konzepte in die chirurgische Praxis Kompartiment-Theorie der lokoregionären Tumorausbreitung Neue Konzepte Leipzig School of Radical Pelvic Surgery Ontogenetische Anatomie Kartierung des menschlichen Körpers in ontogenetische Kompartimente, die aus den jeweiligen Vorläufergeweben mit fixierter Topographie (Entwicklungsdomänen) hervorgehen Kompartimentresektion & therapeutische LNE Umsetzung der neuen Konzepte in die chirurgische Praxis • Invasive Neoplasien breiten sich primär in den reifen Entwicklungskompartimenten ihrer Ursprunggewebe aus • Innerhalb des Komartiments infiltriert der Tumor isotrop, aber Kompartimentgrenzen sind funktionell tumorsuppressiv . Lokale Tumorausbreitung Kompartimenttheorie • Die Transgression in benachbarte Kompartimente anderen embryonalen Ursprungs erfordert Phänotypveränderungen, die erst relativ spät in der malignen Progression auftreten. • Für die Transgression gilt eine embryonale Hierarchie © Höckel Leipzig 2006 © Höckel Leipzig 2006 © Höckel Leipzig 2006 © Höckel Leipzig 2008 • Lokalrezidive entstehen in posttherapeutisch in situ verbliebenen Kompartimenten/Kompartimentresten . Kompartimenttheorie erklärt Schwächen der Standardtherapie • Kompartimentgrenzen beeinflussen prädiktive Bedeutung des Resektionsrandes • Lokalrezidive entstehen durch Interaktion von Tumor(stamm)-zellen mit posttherapeutisch in situ verbliebenen Residuen des permissiven Kompartiments. • Die postoperative Wundheilungsreaktion fördert diese Interaktion durch vielfältige Mechanismen. Lokalrezidiv Kompartimenttheorie • Lokalrezidive nach Operation oder/und Strahlentherapie sind in der malignen Progression fortgeschritten. © Höckel Leipzig 2008 © Höckel Leipzig 2008 © Höckel Leipzig 2008 Unterschiedliche prognostische Bedeutung des knappen Resektionsrandes an der Kompartimentgrenze und innerhalb des Kompartiments Resektionsränder Kompartimenttheorie Die Beziehung der konventionellen weiten Tumorexzision zum ontogenetischen Kompartiment ist zufällig. © Höckel Leipzig 2010 © Höckel Leipzig 2010 Was ist ein Entwicklungskompartiment? • Entwicklungskompartimente sind topografisch festgelegte Domänen im Embryo. Sie dienen der Organogenese als von einander unabhängige ontogenetische Module Eigenschaften Entwicklungskompartimente • Zellen benachbarter Entwicklungskompartimente mischen sich nicht • Im Zuge der Ontogenese bilden sich in den Entwicklungskompartimenten Subkompartimente From: Dahmann et al 2011 • Alle Zellen eines Entwicklungskompartiments exprimieren ein spezifisches Selektor-Gen oder einen -Gencode Mechanismen Entwicklungskompartimente • Für die Bildung von Entwicklungskompartimenten werden folgende Mechanismen diskutiert: - differentielle Zelladhäsion differentielle Zellkontraktilität Reaktion-Differenzierungssysteme (Turing) juxtakrine Zellkommunikation mit Signalweitergabe (Gekoppelte Regulationsnetzwerke) From: Wolpert 2002 • Die Entwicklungskompartimente sind durch Grenzen topographisch festgelegt, die zu verschiedenen Phasen der Entwicklung gesetzt werden Eigenschaften Kompartimentgrenzen • Die Kompartimentgrenzen sind robust gegenüber massiver Zellvermehrung und -verschiebung From: Dahmann et al 2011 • Die Kommunikation von Zellen benachbarter Entwicklungskompartimente führt zur Expression spezifischer Genprodukte entlang der Kompartimentgrenze Mechanismen Kompartimentgrenzen • Die an der Kompartimentgrenze exprimierten Genprodukte stabilisieren die Grenzfunktion durch - Beeinflussung von Proliferation und Differenzierung - Modulation von Adhäsion und Kontraktilität - Bildung von Grenzsträngen - Ablagerung von Extrazellulärmatrix From: Wolpert 2002 From: Martin & Wieschaus 2011 Das regionale Tumorausbreitungsmuster kann aus der Kenntnis der Entwicklung des Lymphsystems verstanden und vorausgesagt werden Regionale Tumorausbreitung Ontogenetische Kompartiment Theorie Die ontogenetische Anatomie ermöglicht eine genaue definition der diagnostischen und therapeutischen Lymphonodektomie für die unterschiedlichen Tumorentitäten und Stadien. © Höckel Leipzig 2012 © Höckel Leipzig 2012 © Höckel Leipzig 2012 © Höckel Leipzig 2012 Kompartiment-Theorie der lokoregionären Tumorausbreitung Neue Konzepte Leipzig School of Radical Pelvic Surgery Ontogenetische Anatomie Kartierung des menschlichen Körpers in ontogenetische Kompartimente, die aus den jeweiligen Vorläufergeweben mit fixierter Topographie (Entwicklungsdomänen) hervorgehen Kompartimentresektion & therapeutische LNE Umsetzung der neuen Konzepte in die chirurgische Praxis Kompartimentresektion Leipzig School Prinzipien der operativen Tumortherapie Subkompartimentresektion Suprakompartimentresektion Multikompartimentresektion © Höckel Leipzig 2006 © Höckel Leipzig 2006 © Höckel Leipzig 2006 Diagnostische Lymphonodektomie • Resektion der first-line Subkompartimente in den regionalen Lymphkompartimenten • Bei pN1: zusätzliche Resektion des proximalen Subkompartimentes des lymphstromabwärts angrenzenden Lymphkompartiments Leipzig School Prinzipien der regionalen Krebschirurgie Therapeutische Lymphonodektomie • Resektion des kompletten regionalen Lymphkompartiments und ggf. des lymphstromabwärtigen Nachbarbassins © Höckel Leipzig 2012 © Höckel Leipzig 2012 Ausgangszellen (Entwicklungskompartiment, Subkompartiment) Epidemiologie Ätiologie, molekulare Pathogenese Histopathologische, molekularpathologische Charakterisierung Tumorausbreitung, Stadieneinteilung Pathologie Systematik Maligne solide Neoplasie Diagnostik Therapie Prognose Prävention Vulva Vagina Cervix uteri Gynäkologie Maligne Neoplasien Corpus uteri Ovar, Tube, Peritoneum Trophoblast Mamma
