ZNS 3 - Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Werbung
Pharmakologie des Zentralen Nervensystems 3: Serotonerges und adrenerges System Prof. Dr. Ralf Stumm Institut für Pharmakologie und Toxikologie Drackendorfer Straße 1 07747 Jena 03641 – 9 – 325680 [email protected] 9.6 Atypische Neuroleptika Atyptische Neuroleptika zeichnen sich dadurch aus, dass - ihr Hauptwirkungsmechanismus nicht über D2-Rezeptoren vermittelt wird, - sie weniger extrapyramidal motorischen Nebenwirkungen produzieren. Gegen Negativ-Symptome wirken sie – entgegen der Lehrbuchmeinung – ebenfalls schlecht. Es handelt sich um eine heterogene Substanzgruppe (Struktur, Rezeptor-Wirkungen). Beispiele für atypische Neuroleptika: Substanz Sedierung EPM-NW Amisulpirid + +(+) Clozapin ++(+) 0 Olanzapin +(+) + Quetiapin ++ (+) Risperidon + +(+) Ziprasidon + + EPM-NW: extrapyramidal motorische Nebenwirkungen 9.6.1 Atypische Neuroleptika: Clozapin Clozapin: atypisches Neuroleptikum Die Substanz ist ein potenter Antagonist am D4 Rezeptor, Bedeutung der D4-Wirkung ist unklar.. Effektiv gegen positiv und negativ Symptome. Oftmals effektiv bei Patienten, die nicht auf konventionelle Neuroleptika reagieren. Affinität von Clozapin für Rezeptor Typen D1 D2 ++ ++ α1 H1 ++ ++ M ++ 5-HT2 +++ D2 Rezeptoren sind nicht der Hauptangriffspunkt von Clozapin 5-HT2A-Blockade ist vermutlich für die antipsychotische Wirkung bedeutsam, 5-HT2C-Blockade für z.T. exzessive Gewichtszunahme -> Keine extrapyramidal motorischen Störungen -> anticholinerge Effekte (M), sedierend (H1) -> Agranulocytose bei 1% der Patienten (Mechanismus unklar) -> kann zerebrale Krämpfe auslösen -> weitere z.T. schwere NW (Herzmuskelschäden) 9.6.2 Weitere atypische Neuroleptika Olanzapin: hat sedierende Wirkung, macht weniger Blutbildstörungen als Clozapin. Quetiapin: kann bei Morbus Parkinson eingesetzt werden. Sulpirid: D2-antagonistisch, antidepressiv, antriebssteigernd. Wirkung ist stark dosisabh. Amisulpirid: D2-antagonistisch, insbesondere bei Minussymptomatik. Risperidon: 5HT2A-antagonistisch. Paliperidon: = 9-Hydroxy-Risperidon, ein aktiver Metabolit des Risperidon. Ziprasidon: 5HT2A-antagonistisch, hemmt auch 5HT- u. NA-Wiederaufnahme. Aripiprazol: Partialagonist an 5HT1A- und D2-Rezeptoren, 5HT2A-antagonistisch. 9.7 Neuroleptika: häufige Nebenwirkungen Atypische Neuroleptika verursachen häufig starke Gewichtszunahme (metabolische Effekte). Hierbei sind insbesondere Clozapin und Olanzapin relevant. Nieder- und mittelpotente konventionelle Neuroleptika und einige Atypika wirken sedierend (z.B. Chlorprotixen, Pipamperon, Clozapin, Quetiapin). Extrapyramidal motorische Störungen werden insbesondere von konventionellen Neuroleptika verursacht. QTc-Zeit-Verlängerung kommt insbesondere bei vielen konventionellen Neuroleptika vor, seltener bei Atypika. Anticholinerge Störungen sind bei Chlorprotixen, Thioridazin, Perazin, Zuclopenthixol und Clozapin deutlich. 9.8 Therapeutische Wirkung der Neuroleptika Hauptwirkungen: 1. Beseitigung der positiv-Symptomatik (weniger Wahnvorstellungen; alle Neuroleptika) 2. Abschwächung der negativ-Symptomatik (weniger affektive Verflachung: insbesondere atypische Neuroleptika wie Clozapin, Olanzapin, Amisulpirid, Risperidon). In der Praxis bleiben Negativsymptome schwer behandelbar. 3. Sedierung (Levomepromazin; Melperon, Clozapin, ...) Weitere psychotrope Wirkungen: 1. Antidepressive Wirkung (Thioridazin, Chlorprotixen, atypische Neuroleptika) 2. Verbesserung der kognitiven Leistung von Schizophrenen (atypische Neuroleptika) 3. Schwacher anxiolytischer Effekt (konventionelle Neuroleptika) Bei Krisen/Notfall-Situationen werden oft hochpotente konventionelle Neuroleptika eingesetzt; u.U. zusammen mit niedrigpotenten Neuroleptika oder Benzodiazepinen zur Sedierung (Lorazepam wg. schnellem Wirkungseintritt und mittlerer Wirkdauer). Bei der Dauertherapie zur Rückfallvermeidung wird den Atypika oft der Vorzug gegeben. Nach 1 – 3 wöchiger Behandlung stellt sich bei 60-70% der Fälle eine Symptomreduktion ein. Falls nicht muss Compliance geprüft werden und u.U. ein anderes Mittel erprobt werden. Märchen von der traurigen Traurigkeit Worte zum Nachdenken und zum Weiterschenken Von Inge Wuthe Er war einmal eine kleine Frau, die einen staubigen Feldweg entlanglief. Sie war offenbar schon sehr alt, doch ihr Gang war leicht und ihr Lächeln hatte den frischen Glanz eines unbekümmerten Mädchens. Bei einer zusammengekauerten Gestalt, die am Wegesrand saß, blieb sie stehen und sah hinunter. Das Wesen, das da im Staub des Weges saß, schien fast körperlos. Es erinnerte an eine graue Decke mit menschlichen Konturen. Die kleine Frau beugte sich zu der Gestalt hinunter und fragte: „Wer bist du?“ Zwei fast leblose Augen blickten müde auf. „Ich? Ich bin die Traurigkeit“ flüsterte die Stimme stockend und so leise, dass sie kaum zu hören war. „Ach die Traurigkeit!“ rief die kleine Frau erfreut aus, als würde sie eine alte Bekannte begrüßen. „Du kennst mich?“ fragte die Traurigkeit misstrauisch. „Natürlich kenne ich dich! Immer wieder einmal, hast du mich ein Stück des Weges begleitet.“ „Ja aber…“, argwöhnte die Traurigkeit, „warum flüchtest du dann nicht vor mir? Hast du denn keine Angst?“ „Warum sollte ich vor dir davonlaufen, meine Liebe? Du weißt doch selbst nur zu gut, dass du jeden Flüchtigen einholst. Aber, was ich dich fragen will: Warum siehst du so mutlos aus?“ „Ich …, Ich bin traurig, sagte die graue Gestalt. Die kleine, alte Frau setzte sich zu ihr. „Traurig bist du also“, sagte sie und nickte verständnisvoll mit dem Kopf. „Erzähl mir doch, was dich so bedrückt.“ Die Traurigkeit seufzte tief. „Ach, weißt du, begann sie zögernd und auch verwundert darüber, dass ihr tatsächlich jemand zuhören wollte, „es ist so, dass mich einfach niemand mag. Es ist nun mal meine Bestimmung, unter die Menschen zu gehen und für eine gewisse Zeit bei Ihnen zu verweilen. Aber wenn ich zu ihnen komme, schrecken sie zurück. Sie fürchten sich vor mir und meiden mich wie die Pest.“ Die Traurigkeit schluckte schwer. „Sie haben Sätze erfunden, mit denen sie mich bannen wollen. Sie sagen: „Papperlapapp, das Leben ist heiter und ihr falsches Lachen führt zu Magenkrämpfen und Atemnot. Sie sagen: „Gelobt sei, was hart macht und dann bekommen sie Herzschmerzen. Sie sagen: „Man muss sich nur zusammenreißen und sie spüren das Reißen in den Schultern und im Rücken. Sie sagen: „Nur Schwächlinge weinen. Und die aufgestauten Tränen sprengen fast ihre Köpfe. Oder aber sie betäuben sich mit Alkohol und Drogen, damit sie mich nicht fühlen müssen.“ „Oh ja“, bestätigte die alte Frau, „solche Menschen sind mir auch schon oft begegnet ….“ Die Traurigkeit schwieg. Ihr Weinen war erst schwach, dann stärker und schließlich ganz verzweifelt. Die kleine, alte Frau nahm die zusammengesunkene Gestalt tröstend in ihre Arme. Wie weich und sanft sie sich anfühlt, dachte sie und streichelte zärtlich das zitternde Bündel. „Weine nur, Traurigkeit“, flüsterte sie liebevoll, „ruh dich aus, damit du wieder Kraft sammeln kannst. Du sollst von nun an nicht mehr alleine wandern. Ich werde dich begleiten, damit die Mutlosigkeit nicht noch mehr Macht gewinnt.“ Die Traurigkeit hörte auf zu weinen. Sie richtete sich auf und betrachte erstaunt ihre neue Gefährtin: “Aber …., aber – wer bist du eigentlich?“ „Ich?“ sagte die kleine, alte Frau schmunzelnd. „Ich bin die Hoffnung.“ 10. Depression Filmausschnitt zur Einführung der Thematik „Depression“ 10. Depression Depressives Syndrom: Typen Depression unipolar reaktiv bipolar endogen Depression (5% der dt. Bevölkerung behandlungsbedürftig!): eine affektive (emotionale) Störung. Nicht eine Störung des Denkens oder des Gedächtnisses. Emotionale Symptome: Gefühle der Traurigkeit, Hilflosigkeit und Hoffnungslosigkeit. Biologische Symptoms: Gedanken, Aktionen, Schlaf, Libido, und Appetit können betroffen sein. Bipolare Depr. : Stimmung schwankt zw. Depression und Manie. Reaktive unip.Depr. : die häufigstet Form (75%). Mit stresshaften Ereignissen assoziiert. Kein familiäres Muster. Endogene unip. Depr.: 25% der Fälle. Es gibt keine äußere Ursache! Familiäres Muster. Oft schwer und lebensbedrohlich. 10.1 Depression: Monoaminerge Systeme Rot: Dopamin Blau: Noradrenalin Grün: Serotonin Serotonin: Noradrenalin: •Antrieb •Stimmung •Appetit •Halluzinationen •Sexualfunktion •... - 10.2 Depression: Resultat gestörter monoaminerger Transmission? Die neurochemischen/ neuroanatomischen Ursachen der Depression sind nicht eindeutig geklärt! Die Monoamintheorie: Die Beobachtung, dass Wirkstoffe, welche Depression lindern, die monoaminerge Transmission beeinflussen, führte zu der Hypothese, dass Depression das Resultat eines Defekts und Manie das Resultat eines Überangebots der serotonergen (5-HT) und noradrenergenTransmission ist. Einwände: biochemische Effekte der Antidepressiva treten sofort zu Tage während eine klinische Verbesserung Wochen benötigt. Depression ist das Resultat von persistent reduzierter monoaminerger Transmission. Dies löst neuronale Plastizitätsvorgänge in Hirnregionen aus, welche affektives Verhalten steuern. Die plastischen Veränderungen umfassen erhöhte Empfindlichkeit von prä- und postsynaptischen Monoaminrezeptoren. Antidepressiva normalisieren die monoaminerge Neurotransmission and kehren die plastischen Veränderungen langsam um. 10.3 Rolle von 5-HT und Noradrenalin im ZNS (vereinfacht) 5-HT moduliert: Noradrenalin moduliert: - Schlaf (Reduktion) - Essverhalten (Reduktion) - Sexualfunktion (Reduktion) - Sexualverhalten (Reduktion) - Körpertemperatur - Erbrechen - Nozizeption (Reduktion) 5-HT ist ein Gegenspieler der Dopamin- und NoradrenalinTransmission. - Kardiovaskuläre Funktionen - Atmung - Stressantworten - Neuro-endokrine Funktionen der Hypothalamus/Hypophysen-Achse 5-HT spielt eine wichtige Rolle beim Erzeugen von Wohlbefinden. „Das Mittel [Prozac, ein SSRI] ist in den USA zur Kultpille für die Besser-Drauf-Generation geworden, so vertraut wie Kleenex und Mineralwasser“ FOCUS, No. 16, 1994 Noradrenalin erhöht Wachheit und Aufmerksamkeit durch Stimulation des zerebralen Kortex. „It was nearing midnight and the Prime Minister was sitting alone in his office, reading a long memo that was slipping through his brain without leaving the slightest trace of meaning behind.“ Harry Potter and the Half-Blood Prince J. K. Rowling 10.4 Neurotransmission durch 5-HT Präsynapse : PlasmamembranTransporter Astrozyt : SERT (SerotoninTransporter) : VMAT (vesikulärer MonoaminTransporter) Tryptophan Tryptophan 5-HT Metabolit : Tryptophanhydroxylase 5-HT DOPA-decarboxylase 5-HTP MAO 5-HT Metabolit 5-HT 5-HTP: 5-hydroxytryptoph. 5-HT: 5-hydroxytryptamine Na+ Postsynapse 5-HT3 Gi 5-HT1 Gq 5-HT2 Gs 5-HT4 10.5 Tricyclische Antidepressiva (TCA) R2 R1 Dibenzazepine benz Imipramin CH2CH2CH2N Desipramin CH2CH2CH2NCH3 benz Dibenzcycloheptene benz Amitryptilin benz Azepin CH1CH2CH2N CH3 H CH3 H CH3 CH3 Cyclohepten 10.5.1 Affinität der TCA zu Rezeptoren und Transportern TCAs (und die verwandten Tetracyclika) sind „Nichtselektive Monoamin Rückaufnahme Inhibitoren“ Plasmakonzentration = NSMRI NATransporter 5-HTTransporter M α1 H1 5-HT2A Imi.: 93 31 71 150 190 19 130 Desi.: 85 4 400 220 500 200 300 Ami.: 25 45 70 32 88 2 12 Alle Konzentrationen sind nM; Affinitäten für Transporter und Rezeptoren sind als Ki. antidepressive Aktivität: Psychomotorische Stimulation: Sedierung: Atropin-ähnliche Effekte: Orthostatische Störungen: NA- und 5-HT-Transporter, 5-HT2A-Rezeptoren NA-Transporter H1 Rezeptoren M-Rezeptoren (wenig mit Desipramin) α1 10.5.2 Sedierende Wirkung der TCA nicht oder wenig sedierend Clomipramin Desipramin Nortriptylin Imipramin ausgeprägt sedierend Amitriptylin Doxepin Trimipramin Clomipramin, Nortriptylin u. Desipramin sind antriebssteigernd. Einsatz von z.B. Clomipramin und Nortriptylin bei ausgesprochen gehemmt/apathischem Syndrom. Erhöhen Suizidgefahr – insbesondere bei Therapiebeginn. Nicht bei ängstlich agitierten Melancholikern einsetzen. Einsatz von z.B. Amitriptylin bei ängstlich agitiertem Syndrom 10.5.3 Pharmakokinetik von TCA Charakteristika der TCAs: -stark lipophil -gute Resorption und Bioverfügbarkeit -großes Verteilungsvolumen (langsame Elimination) - Tertiäre Amine werden demethyliert -> aktive Metabolite Beispiel Imipramin: Demethylierung an R1 führt zu Desmethylimipramin (Desipramin): -CH2CH2CH2N CH3 CH3 Imipramin (T1/2= 18h) Demethylierung -CH2CH2CH2NCH3 Desipramin (T1/2=22h) - Hydroxylierung im Ringsystem oder an den Seitenketten plus Konjugation generiert inaktive Metabolite, die renal ausgeschieden werden 10.5.4 Unerwünschte Wirkungen der TCA Akut: Interferenz mit vegetativem Nervensystem - orthostatische Dysregulation - Tachykardie - trockener Mund und Nase, unscharfes Sehen, Verstopfung, Harnverhalt (Amitriptylintyp) Die Akuten Nebenwirkungen lassen mit der Zeit nach. Beruhigung (Amitriptylintyp) gesteigerter Appetit und Gewichtszunahme (5-HT2C Blockade) Sexuelle Dysfunktion (-> Compliance?) Herzrhythmusstörungen (direkter Effekt auf Ionenkanäle im Herzen) TCAs sind bei Überdosierung giftig (Suizid!) -> Atropin-ähnliche Symptome, -> Krampfanfälle -> Bewußtlosigkeit -> AV-block Zahlreiche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten – insbesondere mit zentral dämpfenden Medikamenten und Alkohol 10.5.5 Wechselwirkungen der TCA Kombination mit Antiarrythmika meiden sowie mit Mitteln, welche QTc-Zeit verlängern (Herzwirkung der TCAs): z.B. Antihistaminika d. 2. Generation (durch K-Kanal-Blockade) Vorsicht bei Kombination mit anti-cholinerg wirkenden Mitteln (z.B. Anti-Histaminika, Neuroleptika, M-Antagonisten bei Parkinson´s, Antiemetika, Mittel gegen Reisekrankheit) Antikoagulantien (Serotonin fördert die Plättchenaggregation; Reduktion des Serotoningehalts in Plättchen unter TCA) SSRI und andere Mittel, die über CYP abgebaut werden (-> Erhöhung der TCA-Spiegel) MAO-Hemmer und SSRI (Serotonin-Syndrom) Kombination mit Sympathomimetika meiden (z.B. in Lokalanästhetika) Keine Kombination mit zentral dämpfenden Mitteln (Alkohol!) 10.6 Tetrazyklisches Antidepressivum Maprotilin Maprotilin ähnelt in seiner Wirkung den TCAs sehr stark. Es zeigt Affinität insbesondere gegenüber: NA-Transporter H1 5-HT2A Trotz angeblich geringer anticholinerge Eigenschaften darf es nicht bei Glaukom, Harnverhalt, Verengung des Magenausgangs etc. eingesetzt werden. Auch kein Einsatz bei Herz- Kresilaufproblematik. Mit Hinblick auf Wechselwirkungen und Nebenwirkungen kann Maprotilin wie TCAs betrachtet werden (vereinfacht) . 10.7 Selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRIs) Citalopram Escitalopram Fluoxetin (-> Prozac) Fluvoxamin Paroxetin Sertralin Gehören zu den am häufigsten verschriebenen Antidepressiva Effektiv insbesondere bei milder und moderater Depression, Zwangsstörungen, Essstörungen (Bulimie, Anorexie), Störungen der Impulskontrolle Affinität für Transporter und Rezeptoren SSRIS inhibieren selektiv den 5-HT-Transporter (SERT). SSRIs haben sehr geringe Affinitäten für NA-Transporter, M-Rezeptoren, α-Adrenozeptoren, H1-Rezeptoren und 5-HT-Rezeptoren. keine unerwünschten Effekte am vegetativen Nervensystem, nicht sedierend und bei Überdosis weniger toxisch als TCAs Das Nebenwirkungsprofil der SSRIs ist von dem der TCAs verschieden – Dennoch haben die Mittel ebenfalls wesentliche Nebenwirkungen ! 10.7.1 Unerwünschte Wirkungen der SSRIs Nebenwirkungen der SSRIs: - gastrointestinale (Übelkeit, Erbrechen): - psychomotorische Unruhe, Angst, Schlafstörungen: - Störung der Sexualfunktion bei beiden Geschlechtern: - Kopfschmerzen häufig häufig häufig -> Compliance! -Hautausschläge -extrapyramidal-motorische -Sinusbradykardie - Erhöhte Blutungsneigung; wird verstärkt durch Cox-Hemmer und Antikoagulantien! Vorsicht: Es besteht die Möglichkeit, dass unter SSRIs (und insbesondere nach abruptem Absetzen von SSRIs) bei Jugendlichen verstärkt Suizide auftreten. 10.7.2 Pharmakokinetik und Wechselwirkungen der SSRIs Paroxetin: T1/2 = 8h – 30h; Abbau zu nicht-wirksamen Metaboliten (pharmakokinetisch günstig). Citalopram: T1/2 = 33h; es entstehen schwach aktive Metabolite. Fluoxetin: T1/2 = 2 – 4 Tage!. Es entsteht ein wirksamer Metabolit mit T1/2 von 7 Tagen (pharmakokinetisch ungünstig). Sertralin T1/2 = 26h. Es entsteht ein schwach wirksamer Metabolit. SSRIs zeigen ausgeprägte Wechselwirkungen mit dem CYP-450 Enzymsystem (-> Interaktion z.B. mit TCAs, Antihistaminikum Terfenadin, Clozapin und anderen Neuroleptika, Asthmamittel Theophyllin). Die Kombination von SSRIs und Pharmaka, welche ebenfalls auf das Serotonin-System wirken, ist gefährlich -> Potenzierung serotonerger Effekte. (Kombination kontraindiziert für Clomipramin, L-Tryptophan, MAO-Hemmer, Sumatriptan-Migränemittel) 10.8 Weitere Rückaufnahme-Inhibitoren Selektive Serotonin/Noradrenalin Rückaufnahme Inhibitoren (SSNRI): Venlafaxin, Duloxetin Werden als Antidepressiva eingesetzt. Venlafaxin auch bei Angststörungen und sozialer Phobie. Duloxetin auch bei neuropathischem Schmerz. Unerwünschte Wirkungen: ähnlich wie bei SSRI; bei Venlafaxin ist Blutdrucksteigerung bei höheren Dosen möglich. Selektive Noradrenalin Rückaufnahme Inhibitoren (SNRI): Reboxetin Wird als Antidepressivum eingesetzt – insbesondere wenn Aktivierung erforderlich ist. Off-label Einsatz zur Steigerung der Aufmerksamkeit und Aufnahmefähigkeit. Unerwünschte Wirkungen: Schlaflosigkeit, Hypotonie, Miktionsstörungen. Bei Kombination mit Ergot-Päparaten ist Blutdrucksteigerung möglich. 10.9 Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer Präsynapse Pool der vesikulär freisetzbaren MA ist nicht erhöht Mitochondrium MAOInhibitor MA Aldehyd MA MA: Monoamine: Noradrenalin, Adrenalin, Serotonin, Dopamin : PlasmamembranTransporter für MA (NET;SERT; DAT) : Vesikulärer Monoamin Transporter Cytoplasmatischer Pool der MA ist erhöht -> unkontrolliertes Ausströmen der MA Postsynapse : Monoaminoxidase MA MA Monoaminrezeptoren 10.9.1 Monoaminoxidasen: Typen, Substrate und Hemmstoffe MAO: Typ A Typ B Bevorzugte Substrate Noradrenalin 5-HT Phenylethylamin Unspezifische Substrate Dopamin Tyramin Dopamin Tyramin Spezifische Inhibitoren Moclobemid Unspezifische Inhibitoren Tranylcypromin Selegilin Tranylcypromin 10.9.2 Monoaminoxidase-Hemmer als Antidepressiva Tranylcypromin Irreversible Inhibition der Typ A und Typ B MAO. Moclobemid Reversible Inhibition der Typ A MAO. Effekte der MAO-Hemmer Schneller Anstieg des ZNS-Monoamin-Gehalts mit der Reihenfolge : 5-HT > NA > DA Sofortiger Anstieg der motorischen Aktivität Nach einigen Tagen Euphorie und Erregung, Stimulation psychomotorischer Aktivität Verbesserung der Stimmung kann Tage bis Wochen dauern! Für apathisch depressives Syndrom und nicht für ängstlich-agitiertes Syndrome mit Selbstmordgefahr! 10.9.3 MAO-Hemmer: Wechselwirkungen und Nebenwirkungen Die „Käse-Reaktion“ (nach nicht-selektiven MAO-Hemmern wie Tranylcypromin): In der Nahrung liegen hohe Amin-Konzentrationen vor (z.B. Tyramin in Käse und Rotwein). Tyramin wird normalerweise von MAO im Magen-Darmtrakt abgebaut. Unter nicht-selektiven MAO-Hemmern erreichen signifikante Tyramin-Mengen die Nervenendigungen und verdrängen Noradrenalin aus den Vesikeln -> sympathomimetischer Effekt wie Hochdruck, Kopfschmerz, intrakranielle Blutung. Tyramin Noradrenalin Alle MAO-Hemmer dürfen nicht mit TCAs und SSRIs kombiniert werden: Die Kombination führt zu additiven Effekten und zum Serotonin-Syndrom (Hyperthermie, Agitation, Krampfanfälle, ...). Nebenwirkungen: Benommenheit, Kopfweh, Schlaflosigkeit, Agitation, Tremor, Verwirrtheit Hypertonie oder Hypotonie. 10.10 α2-Adrenozeptor-Antagonisten als Antidepressiva Substanz C NAT SERT M α1 H1 α2 5-HT2A Mianserin 18 180 >1000 540 240 28 1 5 Mirtazapin 30 >1000 >1000 631 316 20 0,5 6 C: Plasmakonzentration. NAT: Noradrenalintransporter; SERT: Serotonintransporter; M: Muscarinrezeptor; α1: alpha1-Adrenozeptor; α2: alpha2-Adrenozeptor; H1: H1-Histaminrezeptor; 5-HT2A: Serotoninrezeptor Typ 2A; Werte als Ki in nmol/l. Mianserin: Mirtazapin: schwacher 5-HT-Rückaufnahmehemmer; hemmt Rückaufnahme nicht. Wesentliche Wirkungen kommen durch die Hemmung der hemmenden präsynaptischen α2-Adrenozeptoren zustande -> verstärkte Monoaminfreisetzung. Mirtazapin wird bei depressiven Störungen eingesetzt. Es zeigt aktivierende Wirkung. Nebenwirkungen umfassen Gewichtszunahme, Mundtrockenheit, Benommenheit, Gelenkbeschwerden. 10.11 Behandlung bipolarer (manisch-depressiver) Störungen Bipolare Störungen werden mit sog. „mood-stabilising drugs“ behandelt: Lithium Carbamazepin Valproat Chlorpromazin Olanzapin annorganisches Ion Antiepileptika Neuroleptika Beugt Stimmungsschwankungen und wiederkehrenden unipolaren Depressionen vor auch: akut bei manischen Episoden Bei akuten manischen Episoden und zur Prophylaxe wenn Lithium nicht effektiv ist Bei akuten manischen Episoden; Olanzapin auch zur Prophylaxe 10.12 Behandlung bipolarer Störungen: Lithium Mechanismen : 1. Lithium gelangt über Na+-Kanäle in Neurone. Es ist kein Substrat für die Na+/K+-ATPase und akkumuliert deshalb. Dadurch wird der elektrochemische Gradient für K+ reduziert-> K+ verlässt das Neuron. 2. Lithium interferiert mit Signaltransduktionswegen (IP3, cAMP). Wie diese Effekte mit der stimmungsstabilisierenden Wirkung von Li zusammenhängen ist unklar. Dennoch ist Li Medikament 1. Wahl zur Rezidivprophylaxe von bipolaren Störungen. Lithium hat ein extrem geringes therapeutisches Fenster: 0,5 – 1 mM. Über 1,5 mM wird Lithium toxisch; Todesfälle bei 3 – 5 mM. Insbesondere bei Na- und K-Mangel (z:B. durch Erbrechen, Schwitzen, Diät, Diuretika) droht Gefahr wg. geringerer renaler Li-Ausscheidung. Lithium wird oral verabreicht, 50% der oralen Dosis wird über die Niere ausgeschieden (innerhalb von 12 h). Der Rest akkumuliert in Zellen und wird sehr langsam ausgeschieden. Nebenwirkungen/Toxizität: Übelkeit, Polyurie (Interaktion mit ADH-signaling, Vergrößerung der Schilddrüse (Hemmmung der T4-Sekretion), Gewichtszunahme, Krampfanfälle, Koma. Dann forcierte Diurese mit NaCl-Zufuhr. 11. Aufmerksamkeitsdefizit/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS) Aufmerksamkeitsdefizit/ Hyperaktivitätsstörung = ADHS Häufigste mit Psychopharmaka behandelte Störung bei Kindern und Jugendlichen. Kennzeichen: - motorische Hyperaktivität (Zappeligkeit), - Impulsivität (Herausplatzen von Antworten), - Aufmerksamkeitsdefizit (Flüchtigkeitsfehler) Pharmakologische Behandlung mit amphetaminähnlichen Substanzen: - Methylphenidat (= 1. Wahl) - DL-Amphetamin (Amphetamin-Racemat; wenn Methylphenidat nicht wirkt) oder mit einem SNRI (zentral wirksame indirekte Sympathomimetika): - Atomoxetin (wenn amphetaminähnliche Substanzen nicht wirken oder kontraindiziert sind) - Reboxetin (nicht bei Kindern, off-label Einsatz bei Erwachsenen zur Leistungssteigerung) Die Pharmakotherapie der ADHS muss in psychoedukative Maßnahmen eingebettet sein! 11.1 Struktur von amphetaminähnlichen Substanzen Monoamine Amphetaminähnliche Stimulantien Dopamin Amphetamin Noradrenalin Methamphetamin Adrenalin MDMA (Methylendioxymethamphetamin) „Ecstasy“ Serotonin Phenylethylamin Methylphenidat (Ritalin) 11.2 Amphetamin/ Methamphetamin Das Fehlen der Hydroxyl-Gruppen führt (verglichen mit den Catecholaminen) zu höherer Lipophilie (-> zentrale Wirkung!). Die α-Methylgruppe bedingt, dass beide Substanzen nicht durch MAO abgebaut werden. Wirkungsmechanismus α Amphetamin α Methamphetamin Wachheit und Aufmerksamkeit werden gesteigert, Hunger und Müdigkeit werden unterdrückt. Auch: Euphorisierung (Dopamin), Antriebssteigerung (Noradrenalin). Gefahr von Missbrauch, psychischer Abhängigkeit und Vergiftung (Psychosen, Krampfanfälle). Neuroleptika helfen gegen Psychose und Harnansäuerung (NH4+CL-) unterstützt Ausscheidung der Amphetamine. Amphetamine werden über die Noradrenalin- und Dopamin-Transportproteine in der Plasmamembran und den synaptischen Vesikeln aufgenommen. Es kommt zur nicht-exozytotischen Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin durch Umkehrung des Transportvorgangs. 11.3 ADHS Methylphenidat ist Mittel erster Wahl zur Behandlung der ADHS. Es hemmt die Noradrenalin- und Dopamintransporter -> längere Wirkung der Monoamine. Nicht-exozytotische Freisetzung von Monoaminen wird nicht berichtet (Mechanismus ist leicht anders als der von Amphetamin). Der Wirkungsmechanismus von Kokain ist hingegen ähnlich! Methylphenidat Nebenwirkungen: Appetitstörung, abdominelle Beschwerden, Kopfschmerzen Schwindel, Bluthochdruck, Tachyarrythmien. Gefahr des Missbrauchs (z.B. Schnupfen von zerriebenen Tabletten) und der psychischen Abhängigkeit. Wechselwirkungen: mit Antidepressiva, Antiepileptika, Neuroleptika und Gerinnungshemmern „Ich bin ein Zombie, und ich lerne wie eine Maschine. Ritalin macht leistungsfähig. Experten sagen, das Medikament sei eine Gefahr für die Gesundheit und unser Bildungssystem. Ein Selbstversuch.“ Die Zeit Online, 2.4.2009. 11.4 Atomoxetin Atomoxetin wirkt als selektiver Noradrenalin Wiederaufnahme Inhibitor (SNRI). Anders als Methylphenidat wirkt es nicht auf Dopamintransporter. Euphorisierung wird nicht berichtet. Es treten ähnliche unerwünschte Wirkungen wie bei Methylphenidat auf. Es wird auf die Gefahr von Suiziden und gesteigerter Aggressivität hingewiesen. Atomoxetin wirkt nicht antidepressiv (anders als Reboxetin). Atomoxetin wird von Erwachsenen zur Steigerung der kognitiven Leistungsfähigkeit eingesetzt (off-label). 11.5 Modafinil Modafinil verstärkt alpha-1-adrenerge Effekte im ZNS (keine periphere sympathomimetische Wirkung). Der genaue Wirkungsmechanismus ist unklar. Zugelassen zur Behandlung von Narkolepsie wird es zur Steigerung geistiger Leistungsfähigkeit eingesetzt („Professor´s little helper“). Es wirkt induzierend auf CYP1A2, 2B6, 3A4 und hemmend auf 1C9. Beim gleichzeitigen Gebrauch oraler Kontrazeptiva ist Vorsicht geboten: Präparate sollten mindestens 0,05 mg Ethinylestradiol enthalten. „100 Milligramm Arbeitswut. Der Wirkstoff Modafinil soll Narkoleptiker vor ihren gefährlichen Schlafattacken schützen. Doch Gesunde missbrauchen das Mittel – zum Wachwerden. Ein Selbstversuch.“ Die Zeit Online. 21.08.2003. Barbara Sahakian & Sharon Morein-Zamir (2007): Professor's little helper. Nature 450, 1157-1159 | doi:10.1038/4501157a; Published online 19 December 2007 12. Ess-Störungen Bei persistierenden Srörungen des Essverhaltens werden unterschieden: - Anorexia nervosa (AN, 0,3% – 0,7%) Selbst herbeigeführter Gewichtsverlust, BMI < 17,5. Asketisches Essverhalten, Sport - Bulimia nervosa (BN, 1,5% – 2,5%) Essattacken mit hochkalorischem Essen gefolgt von Erbrechen und/oder Abführmittelgebrauch. Es kann Unter- oder Übergewicht bestehen. Von AN oder BN sind überwiegend Frauen betroffen (Prozentangaben sind für Frauen) - Adipositas (betrifft 15% - 20% der Erwachsenen und 4% - 8% der Kinder) Verursacht durch dauerhafte Zufuhr von zu vielen Kalorien, aber auch durch Psychopharmaka (z.B. Amitryptilin, Doxepin, Maprotilin, Mirtazapin, Imipramin Trimipramin, Lithium, Valproat, Clozapin, Olanzapin) 12.1 Ess-Störungen: Pharmaka Das Essverhalten wird über hypothalamische Neurone reguliert. Beteiligte Transmitter sind u.A. Serotonin (-> 5-HT2c wirkt appetitsenkend), NPY, Endocannabinoide Für Bulimie liegen Studien vor, die die Wirksamkeit von Fluoxetin (SSRI) belegen. Für Anorexie gibt es keine belegte pharmakologische Therapie. Bei Adipositas mit einem BMI > 30: - Orlistat (ein Hemmer gastrischer und pankreatischer Lipasen) UAW: gastrointestinal (z.B. Fettstühle) - Sibutramin (ein Noradrenalin/ Serotonin Rückaufnahmehemmer) erhöht das Sättigungsgefühl und den Energiverbrauch durch gesteigerte Thermogenese. Die Zulassung ruht wg. kardiovaskulärer NW - Rimonabant (ein Antagonit am CB1 Cannabinoid-Rezeptor) Zulassung ruht wegen erhöhter Suizidrate. 13. Angst- und Zwangsstörungen Angststörungen (Lebensprävalenz 15%): Übertriebene unrealistische Ängste mit vegetativen und psychischen Symptomen. - Generalisierte Angststörung (Sorgen und Ängste vor Zukünftigem „lähmt“ den Patienten) - Panikstörung (plötzlich auftretendes extremes Angstgefühl, kein Grund erkennbar) - Bei phobischen Störungen wird die angstauslösende Situation gemieden (z.B. soziale Phobie). Pharmakotherapie der generalisierten Angst- und Panikstörung: Bei akuter Panikattacke und eventuell am Therapiebeginn einer generalisierten Angststörung Benzodiazepin mit mittlerer oder langer T1/2 (z.B. Diazepam). Vorteil: gute psycho-vegetative Entkopplung Nachteil: Suchtauslösende Wirkung! Zur Therapie deshalb: - SSRI (z.B. Citalopram), SNRI (Venlafaxin) - nicht-selektive-Monoamin-Rückaufnahme Inhibitoren (Clomipramin, Imipramin) - Buspiron (5HT1A-Agonist) 13.1 Angst- und Zwangsstörungen Bis zum Wirkungseintritt des Antidepressivums oder von Buspiron (mehrere Wochen!) muss gegebenenfalls mit Benzodiazepin überbrückt werden. Cave: - Unter SSRI kann es vermehrt zu Suizidgedanken kommen. Dann keine Dosiserhöhung und kein abruptes Absetzen. - Clomipramin ist bei ängstlich agitierter Depression nicht zu verwenden (-> genaue Diagnosestellung) Buspiron: ein 5-HT1A-Partialagonist (relativ neues Anxiolytikum) 5-HT1A ist ein Gi-gekoppelter Rezeptor, der hemmend auf die Serotoninfreisetzung wirkt. -> die bei Angststörungen erhöhte Serotoninfreisetzung wird normalisiert. Vorteile: keine Sedierung, keine Muskelrelaxierung, keine Epilepsiewirkung. keine Abhängigkeit. Nachteil Langsamer Wirkungseintritt UAW: Kopfschmerzen, Schwindel, Nervosität, Übelkeit 13.2 Angst- und Zwangsstörungen Pharmakotherapie von phobischen Störungen (insbesondere soziale Phobie) - SSRI - Venlafaxin (SSNRI) - MAO-Inhibitor Moclobemid Begleitend muss eine Verhaltenstherapie durchgeführt werden. Zwangsstörung: Es dominieren zwanghafte Handlungen (z.B. zwanghaftes Putzen) oder zwanghafte Gedanken (z.B. „der Herd ist an“ obwohl bereits zweimal kontrolliert wurde). Pharmakotherapie ist schwierig. -Clomipramin -SSRI 14. Sexualfunktion und Sexualverhalten Antidepressiva (insbesondere SSRI und TCA) beeinflussen die Sexualfunktion (Orgasmus) und das Sexualverhalten (Lust). Geringer ausgeprägt für: (Agomelatin, Mirtazapin, Moclobemid). Auch Neuroleptika (insbesondere konventionelle N.) beeinflussen diese Funktionen. Flibanserin: Von der FDA in den USA zugelassen zur Behandlung der hypoaktiven Sexualfunktionsstörung bei Frauen (“Lustpille”). Ein 5-HT1A-Agonist, 5-HT2A-Antagonist und D4-Partialagonist. Die Wirkung setzt (wenn überhaupt) verzögert ein. NW: Müdigkeit, Übelkeit, anticholinerge Effekte… WW: Über CYP-System. Dapoxetin: Zugelassen zur Behandlung des frühzeitigen Samenergusses. Ein SSRI. Die Einnahme erfolgt Bedarfsorientiert – nicht chronisch. NW und WW: wie bei SSRI. 15. Substanzmissbrauch (1): physische Abhängigkeit Benzodiazepine: -Wirkung: -Abhängigkeit: -Besonderheit: Alkohol: -Wirkung: -Abhängigkeit: -Besonderheit: GABAA Rezeptoren physisch (++), psychisch (++), Toleranz (++) Anxiolytische Wirkung, die Umwelt verliert bedrohlichen Charakter Gehören zu den Mitteln, die am häufigsten Arzneimittelabhängigkeit erzeugen vermutlich Stärkung der GABA-Wirkung am GABAA Rezeptor physisch (+++), psychisch (++), Toleranz (++) Dämpfung und Anregung/Euphorie möglich (Dosisabhängigkeit) Anhaltender Missbrauch verursacht schwere körperliche Schäden Opioide (Morphin, Heroin): - Wirkung: µ-Opiatrezeptor -Abhängigkeit: physisch (+++), psychisch (+++), Toleranz (+++) -Besonderheit: Starke Stimulation des dopaminergen Belohnungszentrums (Euphorie) führt zu bleibendem „Suchtgedächtnis“. Entzug produziert starke physische Symptome 15. Substanzmissbrauch (2): psychische Abhängigkeit Cocain: -Wirkung: -Abhängigkeit: -Besonderheit: Noradrenalin/Dopamin-Rückaufnahmehemmung physisch (+), psychisch (+++), Toleranz (+) Stimulation, Euphorie, Halluzinationen Amphetamine (Amphetamin, Methamphetamin, Methylphenidat): -Wirkung: Entleerung der Monoaminspeichervesikel -Abhängigkeit: physisch (+), psychisch (++), Toleranz (+++) -Besonderheit: ähnlich dem Cocain aber weniger Euphorie 15. Substanzmissbrauch (3): geringe Abhängigkeit Cannabis: -Wirkung: -Abhängigkeit: -Besonderheit: CB1-Rezeptoren physisch (0), psychisch (+), Toleranz (+) Abhängigkeitsproblematik ist gering ausgeprägt; therapeutischer Einsatz ist möglich (Problem: Erstattung durch die Kassen ist schwierig) Halluzinogene (LSD, Psilocybin, Mescalin): -Wirkung: 5HT-2A-Rezeptoren -Abhängigkeit: physisch (0), psychisch (+), Toleranz (+++) -Besonderheit: z.T. massive Sinnestäuschungen
