Endlich Relevanz für molekulare Marker beim KRK?!
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11.JahrestagungderBerlin-BrandenburgischenGesellschaft fürGastroenterologieundHepatologie EndlichRelevanzfürmolekulareMarker beimKRK?! ThomasSeufferlein KlinikfürInnereMedizinI UniversitätUlm Therapiespektrum beim metastasierten KRK Combination Chemo Targeted Therapy FOLFOX FOLFIRI XELOX FLOX XELIRI FOLFOXIRI TAS102 Fakih. J Clin Oncol. 2015;33:1809-1824.; Clarke & Hurwitz. J Gastrointest Oncol. 2013;4:253 Molekulare Klassifizierung kolorektaler Karzinome • 6unabhängige Klassifikationssysteme • 4Consensus molecular subtypes (CMSs) • Primärtumor Guinney ,Nat.Med.2015 • CMS1:Mikrosatellite instability,immune,14% • Hypermutiert,hypermethyliert,MSI • StarkeImmunaktivierung • ÜberexpressionvonProteinenderDNA Damage Repair • CMS2:Canonical,37% • Epithelial:WNTundMYCSignalaktivierung • CMS3:Metabolic,13% • Epithelial,metabolischeDysregulatoin • CMS4:Mesenchymal,23% • TGFb-Aktivierung:Stromale Invasion • Angiogenese • Mixed:13% • Mischtyp oderintratumorale Heterogenität PrognostischeRelevanzderSubgruppen Guinney ,Nat.Med.2015 RasMutationenindenSubgruppen Guinney ,Nat.Med.2015 NurPatientenmitRasWildtyp Status profitierenvoneineranti-EGFRTherapie Douillard etal.,NEJM2013 „MolekulareAnatomie“desKRK Links Rechts FIRE-3: OS Left-sided tumours 1.0 Right-sided tumours 1.0 Cetuximab + FOLFIRI (n=157) Cetuximab + FOLFIRI (n=38) Bevacizumab + FOLFIRI (n=149) Bevacizumab + FOLFIRI (n=50) 0.8 0.8 Probability of OS Probability of OS HR 0.63 (95% CI 0.48, 0.85) p=0.002 0.6 0.4 0.2 0.6 AlleTumorenRasWildtyp! 0.4 0.2 28.0 0.0 0 12 24 No. at risk Cet + FOLFIRI Bev + FOLFIRI HR 1.31 (95% CI 0.81, 2.11) p=0.28 38.3 18.3 0.0 36 Months 48 60 72 0 23.0 12 24 36 Months 48 60 72 1 1 0 No. at risk 157 131 77 38 23 6 0 149 120 76 31 11 3 0 Cet + FOLFIRI Bev + FOLFIRI 38 24 10 4 50 37 16 7 Interaction p-value: 0.009 Links 1 0 0 Left-sided tumours Right-sided tumours Events, n/N (%) Cetuximab + FOLFIRI 102/142 (72) 0.9 FOLFIRI 112/138 (81) 0.9 Probability of OS HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.86) p=0.002 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 Probability of OS 1.0 1.0 0.8 Rechts CRYSTAL: OS Events, n/N (%) 0.8 Cetuximab + FOLFIRI 26/33 (79) FOLFIRI 42/51 (82) HR 1.08 (95% CI 0.65, 1.81) p=0.76 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.1 21.7 0.0 0 No. at risk: Cet + FOLFIRI 142 FOLFIRI 138 12 28.7 24 36 Time (months) 123 104 SpecialsessionchairedbyJTabernero andFCiardiello PresentationsbyVHeinemann(FIRE-3)andEVanCutsem(CRYSTAL) 83 63 47 27 15.0 0.0 48 14 7 0 No. at risk: Cet + FOLFIRI 33 FOLFIRI 51 Interaction p-value: 0.17 12 18.5 24 36 48 Time (months) 16 31 11 16 7 11 1 3 „Sideness“ • Patientenmitlinksseitigem PrimärtumorundRas Wildtyp Kombinationschemotherapie undanti-EGFRAntikörper • Patientenmitrechtsseitigem PrimärtumorundRas Wildtyp profitierennichtvon eineranti-EGFRTherapiewie dieobigeGruppeundsollten eine Kombinationschemotherapie mitanti-VEGFerhalten. Favours left StatementAIOKRKLeitgruppe2016 TumorlokalisationundCMS CMSIundImmunphänotyp MSICRCPatientmit anti-PD1mAb behandelt Lipson, Clin Cancer Res 2013 CMS1:Hypermutiert,MSI Hypothese: • Je„fremder“einTumorfürdas körpereigeneImmunsystem, destohöherdieEffektivitäteiner InterferenzmitdemPD-1 Signalweg • Konzeptfürhypermutierte/MSI Tumoren TCGA TCGA, Nature 2013 Leetal.,NEJM2015 • MehrzahlderPatientenhatteLynch Syndrom • GesamtgruppeSIV:Nurgeringerer ProzentsatzmitMSI-H • Aber:InteressanteDatenfürdie MSI-H/CMSISubgruppe Leetal.,NEJM2015 Checkpointinhibitoren beiMSI-HTumoren Best Reduction in Target Lesion Size <br />in Patients With MSI-H Checkpointinhibitoren bei MSI-HTumoren:LBA-01:Safetyandefficacyof cobimetinib (cobi)andatezolizumab (atezo)inaPhase1bstudyof metastaticcolorectalcancer(mCRC)– Bendell J,etal MEK-Inhibitor(sollTiL Zahlim Tumorerhöhen)plus PD1/PDL1Blockade EventuellKonzeptfür„kalte“, MSS-KRKs CMS1:DNADamage Response • BRCA,ATM,ATR • BRCAmutierteTumorensensitivgegen DNA-Repair-InhibitorenundDNAschädigendeAgentien • Platin-basierteTherapien,PARPInhibitoren • 5-fachgesteigertes Risiko für KRKbei BRCA1Mutationsträgern jünger als 50 Jahren • ATMinaktiviertin37%der hypermutiertenKRKs BRCA/ATMInhibitoren:Olaparib,Talazoparib,E7449,VX970(ATRKinase) Sonnenblick,Nat.Rev.Clin.Oncol.2014;Holter,JCO2015;Waddell Nature2015;Sopik,Clin Genetics BRAFV600EMutationen • Nurinetwa6%derKRKs • ImSIV(negativ)prognostisch Cremolini etal.LancetOncol 2015 TherapiebeiBRAFMutation Braf-InhibitionalleinewegenredundanterSignaltransduktion nicht effektiv->Doppel-/TripleTargeting Arm 1: Panitumumab + Dabrafenib (n=20) Einschlußkriterien • BRAFV600E Mutation mCRC • ECOG PS 0–1 • Meßbare Erkrankung (RECIST) (n=69) R Arm 2: Panitumumab + Dabrafenib + Trametinib (n=35) Arm 3: Panitumumab + Trametinib (Ongoing; n=14) Primäre Endpunkte:Safety, Ansprechrate,PFS Corcoran etal.JClin Oncol 2015(abstr.) TherapiebeiBRAFMutation: Zweifachtherapie Dreifachtherapie Corcoran etal.JClin Oncol 2015(abstr.) CMS2 • CMS2 • WNTundMYC Signalaktivierung • MYCschwerzutargeten, daessentiell • WNTInhibitoreninPhase IStudien • CGX1321 • Smallmolecule • PRI-724 • CBP/b-catenin Antagonist • ETC-1922159 • Porcupine inhibitor Novellasdemunt,AJP2015 CMS3- metabolic • Targeting desTumormetabolismus • Pyruvatdehydrogenasekinaseinhibitoren • Glutaminaseinhibitoren • CB-839 CMS4 • TGFb-Aktivierung • Stromale Invasion • MEDI522/Etaracizumab • mAb gegenavb3Integrin • Angiogenese • Bevacizumab • Aflibercept • Ramucirumab Seguin,TCB2015 PERMADTrial PERMADdata evaluation • no use of absolute values/cut offs • definition of acomposite marker,that integrates the course and kinetics of various cytokines by bioinformatics • predictive value of sucha marker for resistance to bevacizumab and switch to aflibercept? PERMAD:What is done? • PlGF • Ang 2 • VEGF • G-CSF • sVEGFR2 • HGF • bFGF • MMP-9 • • • • screening(d -28until-7), baseline(d1priortoTx) every2weeks(firstphase) every4weeksinthe randomizedpart Tumorevolution:HER2Amplifikation beim KRK unter Therapie Normal HER2 Amplifikation HER2 Amplifikation 0% IHC - HER2 KRAS wt responders (n=45 patients) (P<0.05) 13.6% KRAS wt non-responders (n=44 patients) FISH - HER2 (P<0.01) Bei mKRK: ProgressiveAnreicherung von HER2Amplifikationen 36.4% Quadruple* wt non-responders (n=11 xenopatients) (P<0.001) * *KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA Bertotti A et al. Cancer Discov 2011;1:508-23 HeraclesStudie • Kras WT • Vorbehandlungmit5-FU,Iri,Ox,Cetuximab oderPanitumumab obligatorisch • ECOG0-1 • PrimärerEndpunkt:ORR • TherapiemitTrastuzumab plusLapatinib InderStudie: 5.4%derAusgangspopulation HERACLES-Studie Therapieguttoleriert(Haut-/GI-Toxizität) Wiemonitoren wireineTumorerkrankung? WiefindenwirneuaufgetreteneMutationen? • ZirkulierendeDNA • cfDNA,ctDNA • FreigesetztdurchZellturnover oderviaExosomen • KleineFragmente(180-200bp)im Plasma • FortgeschritteneTumore:ctDNA in>75%detektierbar • 73%CRC Bettegowda,Sci Transl Med 2014 DetektionvonMRD– KRKStadiumII/III Tie, J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 11015) MonitoringvonTumorevolutionuntereiner anti-EGFRTherapie • Tumortherapietriggertdie EvolutionmultiplerSubklone imTumor • Beispiel:CRC:Kras Codon12 Mutationenanalysiertmittels ctDNA • Sensitivität:87.2% • Spezifität:99.2% • Therapie-assoziierteResistenz: • 96%eineodermehrere MutationenmimMEK-ERK Signalweg • 50%inKras • HäufigeMutationeninCodon61 vonKras Bettegowda,Sci Transl Med2014;Diazetal.,Nature2012 MonitoringvonTherapieansprechen CRC 30 C E A [µ g /l] F A K R A S * [% ] c fD N A [n g /m l] 2nd line FOLFOX + BV 20 20 18 18 16 16 14 14 12 12 10 10 30 30 25 25 20 20 15 15 10 10 20 20 19 19 18 18 17 17 16 16 15 RAS-Status Gewebe Exon 2 Exon 3 Exon 4 KRAS G12D WT WT NRAS n.a. n.a. n.a. 15 0 1 2 t [m o n th ] Baseline PD * KRAS: G12A, G12C, G12D, G12R, G12S, G12V, G13D Berger,…Seufferlein,under revision EndlichRelevanzfürmolekulareMarkerbeimKRK?! Ja,definitiv ErstdiagnoseSIV SIV fortgeschrittene Erkrankung Ras-Status* B-RAFV600E x x HER2 MSI (BRCA/ATM) x x *K-RASexons2,3und4(Codons12,13,59,61,117und146)undn-RASExone 2,3und4 (Codons12,13,59,61und117). x EndlichRelevanzfürmolekulareMarkerbeimKRK?! • MolekulareKlassifizierung:ChancezurAnreicherungvonSubgruppenzur StratifizierungfürklinischeStudien,aber: • Nur für Primärtumor etabliert • Signaturen für Metastasen verwendbar? • Therapeutische Konsequenzen wirklich klar? • CMS1:Immuntherapie • CMS2:WNTInhibitoren • CMS3:Targetingmetabolischer Pathways • CMS4:TGFb Inhibitoren • Tumorevolution innovativmonitoren (ctDNA) • MöglicheKonsequenzen: • BessereDefinitionvonSubgruppen • EffektivereTherapieüberdas„continuum of care“ • schnellereWirkstoffforschung VielenDankfürihreAufmerksamkeit!
