Prostatakarzinom - Krebsregister Bern
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Das Prostatakarzinom Marco Weber Krebsregister Kanton Bern Das Prostatakarzinom 0. Gliederung 1. Einführung Epidemiologie, Risikofaktoren, Früherkennung, PSA, Anatomie, Physiologie 2. Klassifikation ICD10, ICDO, TNM, Gleason-Score 3. Diagnostik Symptome, Diagnostik 4. Therapie Stadienadaptierte Therapie, Therapiearten Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.1 Epidemiologie Welt (Jahr 2012) Inzidenz: ca. 1.1 Millionen Fälle • Anteil alle Tumoren bei Männern: 14.8 % • Anteil alle Tumoren gesamt: 7.8 % Mortalität: ca. 307 Tsd. • Anteil an Gesamtkrebsmortalität bei Männern: 6.6 %, • Anteil an Gesamtkrebsmortalität beide Geschlechter: 3.7 %) Schweiz (Durchschnittswerte 2008-2012) Inzidenz: 6236 Fälle pro Jahr Anteil alle Tumoren bei Männern: 29.9 %, Anteil alle Tumoren gesamt: 16.2 % Mortalität: 1331 Fälle • Anteil an Gesamtmortalität bei Männern: 14.8 %, • Anteil an Gesamtmortalität beide Geschlechter: 8.2 % Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.1 Epidemiologie Welt (2012) Männer Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.1 Epidemiologie Welt (2012) Gesamt Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.1 Epidemiologie Inzidenz nach Weltregionen (2012) Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.1 Epidemiologie Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.1 Epidemiologie Relative Überlebensrate Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.2 Risikofaktoren Männliches Geschlecht (100 % sind Männer) Ethnischer Hintergrund: Afroamerikaner Alter • • ASR bei den 45-49 Jährigen 1 pro 100 Tsd ASR bei den 70-74 Jährigen >800 pro 100 Tsd Prostatakrebs bei Verwandten 1. Grades (Brüder und Väter) • bis zu 2-fach erhöhtes Lebenszeitrisiko Chronische Prostatitis und sexuell übertragbare Erkrankungen Andere mögliche Risikofaktoren (z. B. Ernährungsgewohnheiten, Adipositas, Testosteronsubstitution, Status nach Vasektomie) sind nicht hinreichend belegt oder klinisch relevant!!! Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.3 Früherkennung Kritische Stellungnahme Der Anteil von nachgewiesenen Prostatakarzinomen durch die Früherkennung ist signifikant höher Durch das Screening werden zahlreiche Karzinome entdeckt, die zeitlebens keiner Behandlung bedürfen (Übertherapie!) Durch systematische PSA-Früherkennung wird die Diagnose um ca. 8-11 Jahre vorverlagert In den USA geht man von ca. 30 % Überdiagnosen aus In Europa beträgt laut ERSPC* die Rate an Überdiagnosen durch Screening 23-42 % *European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.3 Früherkennung Von den durch die Vorsorge diagnostizierten Tumoren wird etwa jeder Zweite unnötig behandelt Da Prostatakarzinome langsam wachsen, profitieren nur Männer mit einer Lebenserwartung von mehr als 10-15 Jahren von einer kurativen Therapie Die Mehrheit der Männer mit Prostatakarzinom sterben wegen der langsamen Progression an einer anderen Erkrankung Es ist unklar ob durch die Früherkennung die prostatakarzinomspezifische Mortalität gesenkt wird Ein Einfluss auf die Gesamtüberlebenszeit ist nicht nachgewiesen Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.3 Früherkennung Ablauf Männer, die mindestens 45 Jahre alt sind und eine mutmaßliche Lebenserwartung von mehr als 10 Jahren haben, sollen prinzipiell über die Möglichkeit einer Früherkennung informiert werden Bei Männern mit erhöhtem Risiko für ein Prostatakarzinom kann diese Altersgrenze um 5 Jahre vorverlegt werden Die Früherkennung umfasst die Messung des Tumormarkers PSA (Prostataspezifisches Antigen) im Blutserum und die Digital-Rektale Untersuchung (DRU) Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.3 Früherkennung Digital-Rektale Untersuchung Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.3 Früherkennung Procedere bei erhöhten PSA-Werten Ein erhöhter PSA-Wert (≥ 4 ng/ml) soll unter Berücksichtigung von Einflussfaktoren kontrolliert werden das Intervall der Nachfolgeuntersuchung sollte sich am aktuellen PSAWert und am Alter der Patienten orientieren, sofern keine Indikation zur Biopsie gegeben ist Altersgruppe ab 45 Jahren und einer Lebenserwartung > 10 Jahre • PSA < 1 ng/ml: Intervall alle 4 Jahre • PSA 1-2 ng/ml: Intervall alle 2 Jahre • PSA > 2 ng/ml: Intervall jedes Jahr Für Männer über 70 Jahre und einem PSA-Wert < 1ng/ml wird eine weitere PSA-gestützte Früherkennung nicht empfohlen. Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.3 Früherkennung Indikation für Prostatabiopsie bei auffälligen Befunden: Im Rahmen der Früherkennung soll eine Prostatabiopsie bei Vorliegen von mindestens einem der folgenden Kriterien empfohlen werden: • kontrollierter PSA-Wert von ≥ 4 ng/ml bei der erstmaligen Früherkennungskonsultation unter Berücksichtigung von Einflussfaktoren • karzinomverdächtiges Ergebnis bei der digital-rektalen Untersuchung • auffälliger PSA-Anstieg im Verlauf (ohne Wechsel des Bestimmungsverfahrens) Bei jüngeren Patienten kann individuell auch bei niedrigeren PSA-Werten eine Biopsieindikation gestellt werden Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.4 PSA (Prostataspezifisches Antigen) PSA (prostataspezifisches Antigen) dient als Gewebemarker, kein reiner Tumormarker, da er naturgemäss auch bei Gesunden nachweisbar ist, z. B. können auch bei gutartigen Prostataerkrankungen hohe Werte vorliegen (z. B. benigne Prostatahyperplasie oder Prostatitis) Ein Enzym, welches sowohl in der männlichen Prostata als auch der weiblichen Paraurethraldrüse gebildet wird und dient der Verflüssigung des Spermas PSA hat keinen festgelegten Normalbereich, ab 4 ng/ml besteht aber eine Abklärungsrelevanz Ein hoher PSA-Wert geht meist mit Veränderungen der Prostata einher Je höher der Wert, desto höher die Wahrscheinlichkeit für eine Erkrankung der Prostata Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.3 Früherkennung Positiver prädiktiver Wert des PSA Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines Prostatakarzinoms anhand des PSA-Wertes • PSA 4-10 ng/ml: 25-35 % • PSA > 10 ng/ml: 50-80% Bei 2 Dritteln der Tumoren in organbegrenztem Stadium steigt der PSAWert nicht über 10 ng/ml Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.4 PSA (Prostataspezifisches Antigen) Kontroverse Grenzwert ≥ 4 ng/ml Die diesem Grenzwert zugrunde liegende Studie verwendete ein Messverfahren, welches ca. 20% höhere Werte ermittelte, als heutzutage zugelassene und verbreitete Messverfahren Auch bei sehr niedrigen PSA-Werten wurde in späteren Studien ein hoher Prozentsatz von Prostatakarzinomen festgestellt Bei Erstdiagnose hat jeder 5. Patient einen PSA von unter 4 ng/ml, wobei ca. 40 % als aggressiv einzuschätzen sind Fachgesellschaften empfehlen bereits bei Werten zwischen 2.5 und 4 ng/ml und Vorliegen von Risikofaktoren Biopsien zu erwägen Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.5 Anatomie der Prostata Die Prostata ist ein kastaniengrosses Organ, welches unterhalb der Harnblase vor dem Rektum lokalisiert ist Gewicht 15-20 g (20-30 cm3), Grösse im Durchschnitt L 3 x B 4 x T 2 cm Besteht aus 2 Lappen (eigentlich 3, der Isthmus prostatae liegt hinter der Harnröhre und wird oft als Mittellappen bezeichnet), die von einer Organkapsel umhüllt sind Linker und rechter Lappen werden durch die Harnröhre (prostatische Harnröhre) getrennt, welche die Prostata durchläuft 30-50 Prostatadrüsen münden mit ihren Ausführungsgängen in den Samenhügel in der Harnröhre Links und rechts oberhalb der Prostata an der Unterfläche der Harnblase liegen die beiden Samenblasen Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.5 Anatomie der Prostata Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.5 Anatomie der Prostata Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.6 Physiologie der Prostata Die Prostata produziert ein Sekret, welches hauptsächlich für die Beweglichkeit der Spermien verantwortlich ist Das Sekret enthält Enzyme wie z. B.: • • PSA sorgt für Verflüssigung des Spermas Spermin schützt die DNA der Spermien Beim Samenerguss wird mittels willkürlicher Muskelkontraktion der Prostata das Sekret aus den Prostatadrüsen in die prostatische Harnröhre gedrückt und vermengt sich mit dem Sekret aus den Samenblasen sowie den Spermien aus den Hoden Das Prostatasekret macht ca. 20-30 % des Spermas aus Das Prostatakarzinom 2. Klassifikation 2.1 ICD10, ICDO ICD10 C61 Bösartige Neubildung der Prostata D07.5 Carinoma in situ der Prostata high-grade PIN/PIN III (Hochgradige intraepitheliale Neoplasie) ICDO-3 Topographie: C61.9 Prostata Morphologie: fast ausschliesslich um Adenokarzinome (> 95%) 8140/3 Adenokarzinom o. n. A. 8550/3 Azinuszelladenokarzinom 8077/2 Squamöse intraepitheliale Neoplasie, hochgradig Das Prostatakarzinom 2. Klassifikation 2.2 TNM - Primärtumor T1* weder tast- noch sichtbar in bildgebenden Verfahren (Zufallsbefund) T1a Tumoranteile < 5 % (TUR-P) T1b > 5 % des resezierten Gewebes (TUR-P) T1c Tumordiagnose durch Nadelbiopsie (ein oder beide Lappen) T2 Tumor begrenzt auf die Prostata T2a ein Lappen mit ≤ 50 % Tumorbefall T2b ein Lappen mit > 50 % Tumorbefall T2c beide Lappen betroffen T3 Tumordurchbruch durch die Prostatakapsel T3a uni- oder bilateral T3b Einbruch in die Samenblase T4 Tumorinfiltration in andere Nachbarstrukturen als Samenblasen: Blasenhals, Sphincter externus, Rektum, Levatormuskel, Beckenwand es existiert kein pT1, da nicht auf die pathologische Klassifikation übertragbar Das Prostatakarzinom 2. Klassifikation 2.2 TNM – regionäre Lymphknoten Regionäre Lymphknoten Zu den regionären Lymphknoten zählen die Lymphknoten des kleinen Beckens Dazu zählen Regionen unterhalb der Bifurkation (Gabelung) der Arteria iliaca communis: • Hypogastrische Lymphknoten • Obturator-Lymphknoten • Iliakale Lymphknoten • Sakrale Lymphknoten N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 regionäre Lymphknotenmetastasen Das Prostatakarzinom 2. Klassifikation 2.2 TNM – regionäre Lymphknoten Das Prostatakarzinom 2. Klassifikation 2.2 TNM - Fernmetastasen Fernmetastasen bevorzugtes Befallsmuster: fast ausschliesslich Knochen (bis zu 85%), gefolgt von nichtregionären Lymphknoten (bis zu 11 %), Leber (bis zu 10 %) und Thorax (Pleura, Lunge, bis zu 9%) M0 Keine Fernmetastasen M1a nichtregionäre Lymphknotenmetastasen M1b Knochenmetastasen M1c andere Organmetastasen Wenn Metastasen in mehr als einer Lokalisation nachweisbar sind, soll die höchste Kategorie benutzt werden Bsp: Knochenmetastasen und nichtregionäre LK-Metastasen = M1c Das Prostatakarzinom 2. Klassifikation 2.2 Stadiengruppierung Stadium (UICC) TNM Stadium I T1a–c N0 M0 T2a N0 M0 Bezeichnung Lokal begrenzt Stadium II T2b N0 M0 T2c N0 M0 Stadium III T3a N0 M0 T3b N0 M0 Stadium IV Lokal fortgeschritten T4 N0 M0 T1-4 N1 M0 T1-4 N0-1 M1 Fortgeschritten/metastasiert (N1, M1) Das Prostatakarzinom 2. Klassifikation 2.3 Prognostische Gruppierung AJCC Prognostische Gruppierung (AJCC) Gruppe I Gruppe IIA Gruppe IIB Gruppe III Gruppe IV TNM PSA (ng/ml) Gleason-Score T1a–c, 2a N0 M0 T1a–c N0 M0 T1a–c N0 M0 T2a/b N0 M0 T2a N0 M0 T2b N0 M0 T2c N0 M0 T1–2 N0 M0 T1–2 N0 M0 T3a/b N0 M0 T4 N0 M0 T1–4 N1 M0 T1–4 N0–1 M1 < 10 < 20 ≥ 10 < 20 ≥ 10 < 20 < 20 > 20 jedes PSA ≥ 20 jedes PSA jedes PSA jedes PSA jedes PSA jedes PSA ≤ 6 7 < 6 ≤ 6 7 ≤ 7 jeder Score jeder Score ≥ 8 jeder Score jeder Score jeder Score jeder Score Das Prostatakarzinom 2. Klassifikation 2.3 Grading/Gleason Score Beim Prostatakarzinom wird das Grading anhand des Gleason-Scores bestimmt Die Bestimmung erfolgt an Stanzbiopsie oder OP-Präparat aus TUR-P oder Prostatektomie Der vom Pathologen bestimmte Gleason-Score wird in das «normale» WHO-Grading übersetzt Grading und Gleason-Score Grading Gleason-Score Gut differenziert 1 2–6 Moderat (mittelgradig) differenziert 2 7 Schlecht differenziert/undifferenziert 3-4 8–10 Das Prostatakarzinom 2. Klassifikation 2.3 Grading/Gleason Score Der Gleason-Score dient der histologischen Beurteilung des Prostatakarzinoms Hierbei wird der Entdifferenzierungsgrad (Grad der Abweichung des Tumorgewebes zum Normalgewebe) der 2 häufigsten Tumorwachstumsmuster bestimmt Finden sich mehr als 2 Wachstumsmuster, werden das flächenmässig grösste und das am schlechtesten differenzierte angegeben Für den Grad der Abweichung wird ein Wert von 1-5 ermittelt Die jeweiligen Werte der häufigsten und zweithäufigsten Population werden dann zum Gleason-Score aufsummiert Das Prostatakarzinom 2. Klassifikation 2.3 Grading/Gleason Score Das Prostatakarzinom 3. Diagnostik 3.1 Symptome Frühsymptome existieren nicht Der Grossteil der Prostatakarzinome wird im Frühstadium diagnostiziert Diagnose erfolgt überwiegend durch die Früherkennung Ein kleinerer Anteil wird als Zufallsbefund bei einer TUR-P bei benigner Prostatahyperplasie (BPH) festgestellt Spätsymptome wie Blasenentleerungsstörung oder Knochenschmerzen sind Symptome des fortgeschrittenen Tumorleidens Das Prostatakarzinom 3. Diagnostik 3.2 Diagnostik Primärdiagnostik PSA-Bestimmung Digital-rektale Untersuchung Ultraschallgestützte (Transrektaler Ultraschall, TRUS) Stanzbiopsie Bei negativer Biopsie aber anhaltendem Tumorverdacht Durchführung einer MRT Das Prostatakarzinom 3. Diagnostik 3.2 Diagnostik Stanzbiopsie Bei der Prostatabiopsie werden ultraschallgesteuert in der Regel 10-12 Gewebeproben aus festgelegten Arealen entnommen Bei sehr kleiner Prostata sollten mind. 6 Proben entnommen werden Zusätzlich kann eine Entnahme von tastbaren Knoten oder anderen verdächtigen Bezirken erfolgen Jede Probe wird in ein separates Gefäss eingelagert und der Entnahmeort genau notiert Das Prostatakarzinom 3. Diagnostik 3.2 Diagnostik Das Prostatakarzinom 3. Diagnostik 3.2 Diagnostik Staging (Ausbreitungsdiagnostik vor Therapieplanung) Bei cT1 und niedrigem Risiko sollten keine bildgebenden StagingUntersuchungen erfolgen Bei Gleason-Score ≥ 8 oder lokal fortgeschrittenem Karzinom (cT3, cT4) sollte ein MRT oder CT der Beckenorgane erfolgen Abklärung von Knochenmetastasen mittels Skelettszintigraphie bei histologisch gesichertem Prostatakarzinom und PSA > 10 oder GS ≥ 8 oder cT3/4 oder Knochenschmerzen Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.1 Stadiumadaptierte Therapie Das lokal begrenzte Prostatakarzinom (Stadium I, II) wird anhand folgender Kriterien in 3 Risikogruppen eingeteilt: Risikogruppe Niedriges Risiko Intermediär (mittleres) Risiko Hohes Risiko PSA (ng/ml) Gleason-Score cT-Kategorie ≤ 10 und ≤6 und cT1, cT2a > 10 - 20 oder 7 oder cT2b >20 oder ≥8 oder cT2c daraus kann unter Berücksichtigung anderer Faktoren wie Begleiterkrankungen und Lebenserwartung das Therapieschema erstellt werden Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.1 Stadiumadaptierte Therapie Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.1 Stadiumadaptierte Therapie Biochemisches (PSA-Anstieg)/Lokales Rezidiv nach kurativer Erstlinientherapie Die grosse Mehrzahl von Rezidiven nach kurativer Therapie wird durch einen PSA-Anstieg diagnostiziert 1. nach radikaler Prostatektomie Definition biochemisches Rezidiv: PSA-Wert > 0.2 ng/ml in mind. 2 Mess. Therapie: «Salvage-Strahlentherapie» in kurativer Intention Abwarten bei • PSA-Verdopplungszeit > 10 Monate • Intervall zwischen OP und Rezidiv > 2 Jahre • Primärer Gleason-Score < 8 Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.1 Stadiumadaptierte Therapie Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.1 Stadiumadaptierte Therapie 2. nach Strahlentherapie Definition biochemisches Rezidiv: PSA-Anstieg > 2 ng/ml über posttherapeutischem Nadir (PSA-Wert nach Abschluss der Radiotherapie) in mind. 2 Messungen Therapie: Prostatektomie in kurativer Intention oder Hormontherapie in palliativer Intention Abwarten bei • PSA-Verdopplungszeit > 10 Monate • Intervall zwischen OP und Rezidiv > 2 Jahre • Primärer Gleason-Score < 8 Rezidiv mit Fernmetastasen nach kurativer Erstlinientherapie Therapieoptionen entsprechen der Primärtherapie bei metastasiertem Prostatakarzinom Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.1 „Abwartende“ Therapiestrategie Aktive Überwachung (Active Surveillance) Indikation: Lokal begrenztes PCa, niedriges und mittleres Risiko und Tumor in ≤ 2 Stanzen in Biopsie, ≤ 50 % Tumorbefall pro Stanze Procedere: PSA-Kontrolle alle 3 Monate (bei stabilem PSA 6-monatlich) Digital-rektale Untersuchung alle 3 Monate Re-Biopsie • Re-Biopsie nach 6 Monaten • danach in den ersten 3 Jahren alle 12-18 Monate, bei stabilem Befund alle 3 Jahre Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.1 „Abwartende“ Therapiestrategie Abbruch der Active Surveillance wenn • ein oder mehrere Einschlusskriterien nicht mehr erfüllt sind • PSA-Verdopplungszeit < 3 Jahre • Patient im Verlauf eine Therapie wünscht Active Surveillance soll eine Übertherapie von Patienten mit niedrigem Risiko vermeiden Active Surveillance hat einen kurativen Anspruch, auch bei Abbruch nach einigen Jahren ist eine Therapie mit Heilungsintention durchführbar Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.1 „Abwartende“ Therapiestrategie Watchful Waiting (Abwarten) Indikation: Lebenserwartung < 10-15 Jahre bzw. erhebliche Komorbidität und Lokal begrenztes PCa mit niedrigem und mittleren Risiko Asymptomatische Karzinome in allen Stadien Patientenpräferenz Prodedere: langfristige Beobachtung (deutlich längere Kontrollintervalle als bei AS) Palliative Therapie erfolgt erst bei symptomatischer Erkrankung Watchful Waiting soll eine Übertherapie vermeiden, da bei vielen älteren Männern das Prostatakarzinom für die restliche Lebensspanne häufig nicht symptomatisch wird Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.2 Lokale Therapie Radikale Prostatektomie Indikation: Lokal begrenztes PCa, alle Risikogruppen Lokal fortgeschrittenes Pca (cT4 eher selten aufgrund Komplikationen) PSA < 50 ng/ml Lebenserwartung mind. 10 Jahre Procedere Komplette Entfernung der Prostata incl. der Samenblasen Lymphadenektomie der regionären Lymphknoten ist ausser bei Prostatakarzinomen mit niedrigem Risiko obligat Anzustreben ist immer eine R0-Resektion Erhalt der Harnkontinenz und nach Möglichkeit nerverhaltende Prostatektomie zum Erhalt der erektilen Funktion (R0 hat Vorrang!) Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.2 Lokale Therapie Perkutane Strahlentherapie (Bestrahlung «von aussen») Indikation: Lokal begrenzt: Stadium I und II (lokal begrenzt), alle Risikogruppen Lokal fortgeschritten: Stadium III und IV (T4 N0-1 M0) adjuvante Strahlentherapie nach Prostatektomie: • Nach R1-Resektion optional • Bei postoperativem PSA-Anstieg («biochemisches Rezidiv») Procedere: 3D-konformale Strahlentherapie mit Gesamtdosis ca. 74 bis < 80 Gy Stadienabhängig in Kombination mit endokriner Therapie Stadienabhängig in Kombination mit Brachytherapie Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.2 Lokale Therapie Brachytherapie (Bestrahlung «von Innen») Man unterscheidet: 1. LDR – (Low Dose Range) Brachytherapie Indikation: lokal begrenztes PCa, niedriges und mittleres Risiko Procedere: Niedriges Risiko: Einsatz als Monotherapie Mittleres Risiko: in Kombination mit perkutaner Radiotherapie Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.2 Lokale Therapie Ablauf der LDR-Brachytherapie Implantate (Seeds) mit radioaktivem Jod-125 bzw. Palladium-103 werden über Hohlnadeln perkutan präzise in der Prostata platziert Dosierung: 30-70 Seeds je nach Prostatagrösse Seeds geben langsam und kontrolliert die Strahlung an das erkrankte Prostatagewebe ab Keine besonderen Strahlenschutzvorkehrungen notwendig Seeds verbleiben dauerhaft in der Prostata, sie müssen nicht entfernt werden Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.2 Lokale Therapie 2. HDR – (High Dose Range) Brachytherapie Indikation: lokal begrenztes PCa, mittleres und hohes Risiko lokal fortgeschrittenes PCa Procedere: In Kombination mit perkutaner Strahlentherapie Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.2 Lokale Therapie Ablauf der HDR-Brachytherapie (Afterloading) Tumorbereich in der Prostata wird mit winzigen Hohlnadeln gespickt Die Hohlnadeln werden radioaktiv beladen (Nachladen = Afterloading) Technisch wird eine Iridium-192-Strahlenquelle computergesteuert in die Hohlnadeln «hineingefahren» innerhalb von sehr kurzer Zeit kann eine hohe Strahlendosis (=High Dose Rate) verabreicht werden Nach Therapieabschluss werden die Röhrchen wieder entfernt Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.2 Lokale Therapie Nebenwirkungsprofil der kurativen Therapieformen Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.2 Lokale Therapie Sonstige lokale Therapie HIFU (High Intensive Focused Ultrasound) Indikation: Lokal begrenztes PCA niedriges/mittleres Risiko experimentelles Verfahren, derzeit nur in Studien empfohlen (obwohl bereits seit 1993 verwendet) Prodecere: Ultraschallwellen werden mittels eines Schallkopfs über den Enddarm gebündelt (fokussiert) am Tumor angewendet Es entstehen Temperaturen von 85-90 ° C, das Tumorgewebe wird innerhalb einiger Sekunden «verkocht» Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie 1. Hormontherapie (Endokrine Therapie) Wachstum von Prostatakrebszellen wird durch männliche Geschlechtshormone (hauptsächlich Testosteron) stimuliert Das therapeutische Ziel besteht also im Hormonentzug (Kastration) auf das sogenannte Kastrationsniveau Kastrationsniveau: Testosteronblutspiegel ≤ 50 ng/dl (≤ 0.5 ng/ml), gemäss neuerer EAU-Guideline < 20 ng/dl Indikation: Lokal begrenztes PCa mit mittlerem (optional) und hohem Risiko sowie lokal fortgeschritten) zusätzlich neo-/adjuvant zur lokalen Radiotherapie Fortgeschrittenes PCa (N1, M1) als Primärtherapie Alle Stadien bei Ablehnung/Kontraindikation einer lokalen Therapie Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie Hormonkreislauf Im Hypothalamus wird bei Bedarf (das Hormon Gn-RH (GonadotropinReleasing Hormone) ausgeschüttet Gn-RH stimuliert die Hirnanhangdrüse (Hypophyse) zur Ausschüttung der Hormone LH (Luteinisierendes Hormon) und FSH (FollikelStimulierendes Hormon) LH stimuliert in den Hoden die Produktion von Testosteron Testosteron wird fast ausschliesslich in den Hoden produziert, nur ein sehr geringer Teil in der Nebennierenrinde Zum Hormonentzug muss ein Medikament also entweder im Hypothalamus, der Hypophyse oder den Hoden (evtl. noch zusätzlich an der Nebennierenrinde in den Hormonkreislauf eingreifen Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie 1. Chirurgische Kastration Beidseitige Orchiektomie (operative Entfernung beider Hoden) Testeronspiegel wird damit auf ein Minimum reduziert (nur ein sehr geringer Anteil wird in den Nebennierenrinden gebildet) Wird zugunsten der medikamentösen Kastration nur noch selten angewendet Nachteil ist die psychische Belastung des Patienten sowie die Irreversibilität des Androgenentzugs Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie 2. Medikamentöse Kastration 2.1 Gn-RH-Agonist (Gn-RH-Analogon) Wirkstoffe: u. a. Leuprorelin, Goserelin Der synthetisch hergestellte Gn-RH-Agonist bindet an die Hypophyse und wirkt stärker und länger als das natürliche Gn-RH, was zu einer Überstimulation führt Aufgrund der Überstimulation nimmt Anzahl der Gn-RH-Rezeptoren der Hypophyse ab, es besteht nur noch eine geringe Sensibilität gegenüber dieses Hormons (Down-Regulation) Die Hyphophyse wird nur noch in sehr geringem Masse zur Ausschüttung von LH stimuliert, somit bleibt auch die LH-gesteuerte Testosteronproduktion in den Hoden aus Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie Applikation subkutan als 1-, 3- oder 6-Monats-Depotspritze aufgrund kurzfristigen Anstiegs des Testosteronspiegels («Flare-UpPhänomen) in den ersten Therapietagen, zusätzliche Beigabe eines Antiandrogens peroral für 2 Wochen Kastrationsniveau wird nach ca. 2-4 Wochen erreicht Gn-RH-Analoga Stellen die 1. Wahl für die endokrine Therapie dar Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie 2.2 Gn-RH-Antagonist (Blocker) Wirkstoffe: Abarelix, Degarelix Blockieren die Rezeptoren an der Hypophyse, somit bleibt die Stimulation durch Gn-RH aus In Folge schüttet die Hyophophyse kein LH aus, damit bleibt die Testosteronproduktion in den Hoden aus Vorteil ist das fehlende «Flare-Up-Phänomen» und die sehr schnelle Absenkung des Testosteronspiegels auf das Kastrationsniveau (bereits nach 2-3 Tagen) Applikation als 1-Monats-Depotspritze, Antiandrogen-Beigabe entfällt Bei dieser relativ neuen Wirkstoffgruppe gibt es bzgl. der Beurteilung von Wirkung und Sicherheit noch keine ausreichenden Daten Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie 2.3 Antiandrogene (Androgenrezeptorblocker) Wirkstoffe: Bicalutamid, Cyproteron, Flutamid) Blockieren nicht die Produktion des Testosterons sondern dessen Wirkung an den Zielzellen in der Prostata Docken an den Rezeptoren der Tumorzellen an, somit kann Testosteron dort nicht mehr interagieren Steroidale Antiandrogene (Cyproteron) blockieren zusätzlich die Freisetzung von Gn-RH im Hypothalmus Nicht steroidale Antiandrogene (Bicalutamid, Flutamid) blockieren lediglich die Androgenrezeptoren Sind weniger wirksam als Orchiektomie oder Gn-RH-Agonisten/antagonisten Einnahme täglich peroral Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie Procedere: Kontinuierliche Hormontherapie (Standard) Gn-RH-Agonist (+ initiale Antiandrogengabe), Gn-RH-Antagonist oder Antiandrogen als Monotherapie, alternativ Orchiektomie Maximale Androgenblockade Indiziert bei Tumorprogress unter kontinuierlicher Hormontherapie Orchiektomie oder Gn-RH-Analoga in Kombination mit Antiandrogenen Intermittierende Hormontherapie Mögliche Indikation bei niedriger Tumorlast Therapie in Intervallen zur Absenkung des Testosteronspiegels in Abhängigkeit des PSA-Wertes Hauptsächlich Einsatz von Antiandrogenen Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie 2.4 CYP17A1-Inhibitor Wirkstoff: Abirateron Indikation: kastrationsresistentes Prostatakarzinom CYP17A1 ist ein zentrales Enzym in der Testosteronsynthese Der Wirkstoff Abirateron blockiert CYP17A1 und somit die physiologische Testosteronsynthese Durch den direkten Eingriff in die Testosteronsynthese wird auch die autonome Produktion von Testosteron in den Tumorzellen beim kastrationsresistentem PCa blockiert. Einnahme oral als Tablette in Kombination mit Glucokortikoiden (Prednison, Prednisolon) Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie 2.5 Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor Wirkstoff: Enzalutamid Indikation: metastasiertes kastrationsresistentes PCa mit Progress während oder nach Chemotherapie mit Docetaxel Procedere: Enzalutamid ist ein Inhibitor des Androgenrezeptor-Signalweges, der durch seine 3 Angriffsmechanismen äusserst wirksam ist Einnahme oral als Kapsel in Kombination mit Gn-RH-Analogon Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie Therapie bei kastrationsresistentem PCa mit Progress Kastrationsresistent: (früher: hormonrefraktär) trotz Hormontherapie kommt es zu einer Progression Tumor wird nicht hormonunabhängig sondern entwickelt Mechanismen den Hormonentzug zu umgehen Tritt bei allen Patienten im Verlauf der Hormontherapie auf, im Durchschnitt nach 20 Monaten In einigen Studien wurde bei bis zu 25 % der Patienten bereits eine primäre Kastrationsresistenz beobachtet, also vor Beginn einer Hormontherapie Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie Definition Kastrationsresistenz Serum-Testosteron-Wert im Kastrationsniveau (< 50 ng/dl / 1.7 mmol/L) Und Biochemischer Progress 3-maliger PSA-Anstieg im Abstand von einer Woche, davon 2 Werte > 50 % über Nadir und alle PSA-Werte > 2 ng/ml Radiologischer Progress bildgebend Nachweis von mind. 2 neu aufgetretenen ossären Metastasen bzw. größenprogrediente Weichteilmetastasen gemäss Recist-Kriterien Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie 3. Chemotherapie Indikation: Hormonrefraktäres Prostatakarzinom mit Progress Procedere: Chemotherapie i. v. standardmässig in Kombination mit Glucokortikoid (Prednison, Prednisolon) In der Erstlinientherapie ist das Taxan Docetaxel die Standartherapie Bei Progress unter Docetaxel kann Cabazitaxel eingesetzt werden Bei reduziertem Allgemeinzustand oder Kontraindikation steht alternativ in der Erst- oder Zweitlinie Mitoxantron oder Extramustin zur Verfügung Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie 4. Immuntherapie (derzeit keine Option) Indikation: Hormonrefraktäres Prostatakarzinom mit Progress Procedere: Sipuleucel-T ist ein Krebsimpfstoff Leukozyten werden mittels Leukapherese («Blutwäsche») dem Patienten entnommen und mit dem rekombinanten Fusionsprotein PAPGMCSF inkubiert, anschliessend gewaschen und in Ringer-Lösung gegeben Anschliessend wird diese Suspension dem Patienten appliziert und somit die T-Zellen des Immunsystems stimuliert, um die Tumorzellen zu bekämpfen Wurde vom Hersteller im September 2015 wieder vom Markt genommen (neuer Eigentümer?, Nutzen-Kosten-Relation?) Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie 5. Radionuklide Indikation: Hormonrefraktäres Prostatakarzinom, ausschliesslich mit Knochenmetastasen nach Therapieversagen unter Chemotherapie mit Docetaxel Procedere: Therapie mit radioaktivem Isotop (Radium-223) Radium-223 baut sich vorwiegend in neu gebildetes Knochengewebe innerhalb von Knochenmetastasen ein, da dort der Knochenstoffwechsel am höchsten ist und zerstört mittels seiner «ɑ-Strahlung» Tumorzellen Aufgrund der geringen Reichweite der Alphastrahlung wird das Knochenmark nur sehr gering belastet Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie 6. Biphsophonate (z. B. Zolendronsäure) und RANKLAntikörper (z. B. Denosumab) Indikation: Hormonrefraktäres Prostatakarzinom mit Knochenmetastasen Procedere: Tumorzellen im Knochenmark aktivieren Knochenzellen dauerhaft zur Neubildung von Knochengewebe, welches allerdings eine geringere Stabilität aufweist und gesundes Knochengewebe verdrängt Dies führt zunehmend zur Knochenzerstörung und erhöht das Frakturrisiko Biphosphonate und RANKL-Antikörper inhibitieren bzw. verlangsamen diese Prozesse Werden als Prophylaxe zusätzlich zur Antitumortherapie eingesetzt Quellen 1. Einführung 1.1 Epidemiologie (weltweit, europaweit, Min/Max, Schweiz) Daten/Grafiken Welt : http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx (20.05.16) http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx (03.06.16) Daten Schweiz: Schweizerischer Krebsbericht 2015 Grafiken Schweiz: www.bfs.admin.ch/bfs/de/home/statistiken/gesundheit.gnpdetail.2016-0421.html (28.10.16) 1.2 Risikofaktoren S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose und Therapie des Prostatakarzinoms, Langversion 3.1-2. Aktualisierung Oktober 2014 (www.awmf.org an 04.10.16) www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/prostatakarzinom/@@view/html/index.html (20.10.16) 1.3 Früherkennung www.medix.ch/wissen/guidelines/urologische-krankheiten/prostatakarzinompsa-screening.html#Anker2 (28.10.16) S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose und Therapie des Prostatakarzinoms, Langversion 3.1-2. Aktualisierung Oktober 2014 (www.awmf.org am 04.10.16) Digital rektale Untersuchung http://www.prostatazentrum.ch/index.php/diagnose.html (04.10.16) Grafik: www.prostatazentrum.ch/files/themes/prostatazentrum/images/abtasten_der_prostata.jpg (04.10.16) 1.4 PSA (Prostataspezifisches Antigen) https://de.wikipedia.org/wiki/Prostataspezifisches_Antigen (04.10.16) 1.5 Anatomie der Prostata www.apotheken-umschau.de/multimedia/127/230/280/72341757969.jpg (05.10.16) www.urologie-bad-segeberg.de/Prostata-Anatomie.png (05.10.16) www.urologielehrbuch.de/prostataanatomie.html (05.10.16) 1.6 Funktion der Prostata www.urologielehrbuch.de/prostataanatomie.html (05.10.16) www.prostata.de/funktion-der-prostata (05.10.16) Quellen 2 Klassifikationen 2.1 ICD10, ICDO ICD-10-GM-2016 ICD-O—Topographie Grafik Übersicht Harnorgane: I Care Pflege-2015, Georg Thieme Verlag KG Grafik Lymphknoten: https://s-media-cache-ak0.pinimg.com/originals/1f/85/46/1f8546a08ff91812399941af6ce80733.jpg (28.10.16) 2.2 TNM, UICC TNM, 7. Auflage 2010, 4. Korrigierter Nachdruck 2012 2.3 Prognostische Gruppierung AJCC TNM, 7. Auflage 2010, 4. Korrigierter Nachdruck 2012 2.4 Grading/Gleason Score Grafik: http://www.clevelandhealth.info/wp-content/uploads/2016/02/Prostate-Cancer-Gleason-Score.jpg (07.10.16) http://www.pathologen-luebeck.de/klassifikationen-2/#ui-id-5 (07.10.16) 3. Diagnostik 3.1 Symptome www.onkologie2016.de/solidetumoren/geschlecht/prostata_klinik.htm (07.10.16) S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose und Therapie des Prostatakarzinoms, Langversion 3.1-2. Aktualisierung Oktober 2014 (www.awmf.org am 04.10.16) 3.2 Diagnostik S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose und Therapie des Prostatakarzinoms, Langversion 3.1-2. Aktualisierung Oktober 2014 (www.awmf.org am 04.10.16) www.prostata.de/prostatabiopsie (07.10.16) www.urologenportal.de/patienten/patienteninfo/patientenratgeber/prostatabiopsie.html (07.10.16) Grafik Biopsie: www.klinikumingolstadt.de/typo3temp/fl_realurl_image/prostatastanzbiopsie-4a.jpg (07.10.16) Grafik Technik Biopsie: www.prostatakrebs-tipps.de/wp-content/uploads/2013/01/Bildgebung-Biopsie.jpg (07.10.16) Quellen 4. Therapie 4.1 Stadiumadaptierte Therapie www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/prostatakarzinom/@@view/html/index.html (20.10.16) S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose und Therapie des Prostatakarzinoms, Langversion 3.1-2. Aktualisierung Oktober 2014 (www.awmf.org am 04.10.16) www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/prostatakarzinom/@@view/html/index.html (20.10.16) https://www.unimedizin-mainz.de/urologie/patienten/krankheitsbilder/urologie-deserwachsenen/prostatakarzinom/hormonrefraktaeres-prostatakarzinom-mhrpc.html (21.10.16) S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose und Therapie des Prostatakarzinoms, Langversion 3.1-2. Aktualisierung Oktober 2014 (www.awmf.org am 04.10.16) Therapie-Algorithmus PCa www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/prostatakarzinom/@@view/html/3.jpg (31.10.16) Therapie-Algorithmus hormonrefraktäres PCa www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/prostatakarzinom/@@view/html/6.jpg (31.10.16) 4.2 Therapieformen 4.2.1 Abwartende Therapiestrategie S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose und Therapie des Prostatakarzinoms, Langversion 3.1-2. Aktualisierung Oktober 2014 (www.awmf.org am 04.10.16) www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/prostatakarzinom/@@view/html/index.html (20.10.16) http://www.wisplinghoff.de/de/fuer-praxen/fuer-praxen/formelsammlung/prostata-psa-verdopplungszeit.html (02.11.16) Quellen 4.2.2 Lokale Therapie S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose und Therapie des Prostatakarzinoms, Langversion 3.1-2. Aktualisierung Oktober 2014 (www.awmf.org am 04.10.16) Behandlungsoptionen des Prostatakarzinoms: Permanente, interstitielle Brachytherapie mit Jod-125, Onkologie 04/15 https://assets.krebsliga.ch/downloads/1074.pdf (26.10.16) www.klinikum-ingolstadt.de/kliniken-undinstitute/urologischeklinik/leistungsangebot /onkologie/prostatakrebs/prostatakrebsbrachytherapie/ (26.10.16) www.urologie.usz.ch/fachwissen/prostatakrebs/Documents/HIFU%20Punktgenau.pdf (27.10.16) 4.2.3 Systemische Therapie www.onkolleg.de/Hilfe-fuer-Patienten/Prostatakrebs/Fortgeschrittenes-Prostatakarzinom/Hormontherapie.htm?ID=945 (18.10.16) www.onkologie.hexal.de/krebs/prostatakrebs/behandlung/ (18.10.16) Grafik Androgenkreislauf: http://prostatakrebs-shg-rostock.de/hormontherapie-allgemein/ (27.10.16) www.prostata.de/wissen/prostatakarzinom/hormontherapie (18.10.16) www.urologielehrbuch.de/antiandrogene_therapie.html (19.10.16) www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/prostatakarzinom/@@view/html/index.html (20.10.16) https://de.wikipedia.org/wiki/Estramustin (21.10.16) https://de.wikipedia.org/wiki/Sipuleucel-T (21.10.16) https://de.wikipedia.org/wiki/Radionuklidtherapie_von_Knochenmetastasen (24.10.16) www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=50086 (24.10.16) www.prostatakrebs-bps.de/medizinisches/therapie-aktuelles/578-marktruecknahme-von-sipuleucel-t-provenge (27.10.16)
