Pathobiol-14 - Alex Eberle

Pathobiologie/Pathobiochemie
Teil 2
Lektion 8
8.11.10
Endokrinopathien, Gewichtsregulation,
Fettstoffwechsel-Störungen
Lektion 9
15.11.10
Darm- und Leberkrankheiten
Lektion 10
22.11.10
Erkrankungen von Skelett und Muskulatur
Rheumatische Erkrankungen
Lektion 11
29.11.10
Lektion 12
6.12.10
Pathophysiologie des Blutzellsystems
Pathophysiologie der Nieren
Störungen beim Wasser/Salz-Haushalt
Lektion 13
13.12.10
Pathophysiologie der Lungen
Lektion 14
20.12.10
Erkrankungen von Geschlechtsorganen
1
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
1
Stoff aus dem Lehrbuch zu Lektion 14
G. Thews, E. Mutschler, P. Vaupel
Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie
des Menschen (6. Auflage)
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH
Stuttgart, 2007.
Grundlagen aus der Anatomie/Physiologie:
Kapitel 17 (Fortpflanzungsorgane): Seiten 597-618
Pathophysiologie der Sexualfunktionen:
Kapitel 17: Seiten 618-622
Pathophysiologie der Schwangerschaft:
Kapitel 17: Seiten 623-624
Internet Site:
http://www.thebody.com/sowadsky/symptoms/symptoms.html
2
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
2
Der Fall
A 50-year-old man with alcoholic liver disease
presented with fever, tenosynovitis (Sehnenscheidenentzündung), polyarthritis and a
vasculitic rash on the hands and feet for 4
days. He had neutrophilia and raised
inflammatory markers. He had no history of
sore throat, urethral discharge or travel abroad.
His initial blood cultures were negative, and he
was treated for vasculitis with steroids. The
rash and arthritis seemed to improve initially,
but he had another episode of fever. Repeat
blood cultures grew Neisseria gonorrhoeae,
and he received intravenous ceftriaxone
followed by oral ciprofloxacin. He had marked
improvement in rash, tenosynovitis and arthritis,
and the fever dropped. He also had chlamydial
urethritis and received azithromycin.
The presentation of disseminated
gonococcal infection after a presumptive
episode of asymptomatic urethral
gonorrhoea is highlighted.
Ref: S. Jain et al., J Clin Pathol 2007; 60: 90-91
3
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
3
(*)
Geschlechtskrankheiten
Robbins
Sexuell übertragene Infektionskrankheiten
Pathogen
Viren
Männer
Herpes simplex-Virus
Hepatitis
Peniskrebs
HIV
Zervix- und Vulvakrebs
AIDS
Chlamydia trachomatis
Urethritis, Epididymitis, Lymphgranulom
Mykoplasmen
Ureaplasma urealyticum
Urethritis
Bakterien
Neisseria gonorrhoeae
Epididymitis, Prostatitis, Urethritis, Proctitis, Pharyngitis, Zervizitis, Endrometitis
Pilze
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Kondylome (Warzen)
Chlamydia
Protozoen
4
Frauen
Primäre und rezidivierende Herpes-Infektionen mit Ulcera
Hepatitis-B-Virus
Humaner Papilloma-Virus
Männer/Frauen
Zervizitis, Endrometitis
Treponema pallidum
Syphilis
Haemophilus ducreyi
Weicher Schanker (Ulcus molle)
Calymmatobacterium granulomatis
Granuloma inguinale
Shigella
Enterocolitis*)
Campylobacter
Enterocolitis*)
Trichomonas urogenitalis
Urethritis, Balanitis
Entamoeba histolytica
Amoebiasis*)
Giardia lamblia
Giardiasis*)
Candida
Vaginitis
Candidosen
Vulvovaginitis
*) wichtig bei der homosexuellen Population
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
4
(*)
Geschlechtskrankheiten
Robbins
Die klassischen sexuell übertragenen Infektionskrankheiten
(Gonorrhö, Syphilis und Chlamydia) sind in westlichen Gesellschaften generell zwar stark zurück gegangen, doch in gewissen
Gesellschaftsgruppen sind sie wieder sehr im Vormarsch.
Weltweit stark am Ansteigen sind HIV und HBV. Im weiteren
nehmen auch HSV-1 und HSV-2 Herpesinfektionen stark zu,
ebenso infektiöse Mononukleose (EBV) und HPV sowie opportunistische vererbte Infektionen in Säuglingen mit AIDS (z.B. CMV).
Herpesvirus-Bläschen, wie sie in der
Schleimhaut verschiedener Körperstellen auftreten.
Typisch für die H.simplex-Infektion
sind glasige Einschlusskörperchen
in Zellnuklei der
Haut, die intakte
oder desintegrierte
Virionpartikel darstellen.
5
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5
(*)
Human Immunodeficiency Virus (HIV)
Robbins
Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS
Retrovirale Krankheit, die durch eine ausgeprägte Immunsuppression
charakterisiert ist und zu opportunistischen Infektionen führt, sekundären
Neoplasmen und neurologischen Ausfällen.
Ausgelöst wird AIDS durch HIV (human immunodeficiency virus) der
Familie der Lentiviren. Es handelt sich um nicht transformierende Retroviren, die in zwei verwandten Formen HIV-1 und HIV-2 vorkommen.
Pathogenese einer HIV-Infektion
Schematische Darstellung des HIV-1
6
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
6
(*)
HIV (Human Immunodeficiency Virus)
Robbins
Mechanismus des Eindringens eines
HIV-1-Viruspartikels in eine Wirtszelle.
Wechselwirkungen mit CD4 und CCR5Chemokin-Korezeptor.
Lebenszyklus des HIV-1 in einer Wirtszelle, vom Eindringen bis zur Produktion
von infektiösen Virions.
7
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
7
HIV (Human Immunodeficiency Virus)
Robbins
Mechnismen des Verlusts von CD4+-Zellen bei einer HIV-Infektion
8
20/12/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
8
Verlauf einer HIV-Infektion
Robbins
Typischer Verlauf einer HIVInfektion
In der akuten Phase kommt es
zu einer weiten Ausstreuung des
Virus und zu einem starken
Abfall der CD4+-T-Zellen im
peripheren Blut. Es entwickelt
sich eine Immunantwort auf das
HIV, worauf die Viruszahl abfällt
und eine längere Latenzperiode
eintritt. Die Virusreplikation läuft
weiter und gleichzeitig sinkt die
Zahl der CD4+-T-Zellen graduell
ab, bis es zu einem kritischen
Minimum kommt, das die Bildung opportunistischer Krankheitszustände ermöglicht.
9
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
9
Rolle der CD4+-Zellen bei HIV-Infektionen
Robbins
Pathogenese des Kaposi-Syndroms (KS):
Zusammenwirken von HIV und KS-Herpesviren.
Funktion der CD4+-Zellen
Kaposi-Sarkom
ausgelöst durch das Tumorvirus KSHV (Kaposi-Sarkomassoziiertes Herpes Virus)
A: Rote Plaques auf der Haut. B: Die Histologie zeigt
proliferierende spindelförmige Zellen mit vaskulären
Zwischenräumen.
10
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(*)
Herpes simplex genitalis
Beim Herpes simplex genitalis Virus (engl. genital herpes virus) handelt es sich häufiger um das HSV-2 (ca. 60-70% der Infektionen),
doch auch HSV-1 kann Infektionen im Genitalbereich auslösen. Umgekehrt handelt es sich bei einer Infektion im Lippen-/Mundbereich
durch Herpes simplex labialis häufiger um das HSV-1, aber auch HSV-2 kann die Ursache einer solchen Infektion sein.
Die Prävalenz von HSV-2-Infektionen liegt bei rund 20%, wobei die Mehrzahl der Infizierten keine oder nur ganz milde Symptome
aufweist und deshalb von der Infektion meist keine Kenntnis hat. Die Übertragung erfolgt am effizientesten durch direkte Haut-HautKontakte, d.h. sexuelle (auch orogenitale) Kontakte. Das Virus kann in genitalen Sekreten und im Speichel ausgeschieden werden.
A
B
C
D
E
A: HSV-1-Infektion der Lippen (Herpes labialis). B-E: HSV-2-Infektion im Genital- und Analbereich.
Die Erstinfektion kann ohne sichtbare klinische Manifestation oder ganz mild verlaufen; es können sich jedoch auch Ulzerationen im
Genitalbereich einstellen, besonders unangenehm oder schmerzhaft am Penis, welche 2-3 Wochen andauern (wenn nicht behandelt).
Eventuell Befall der lokalen Lymphknoten und Fieber oder Kopf-/Muskelschmerzen. Immunität gegen HSV-2 baut sich auf; Rezidive
trotzdem möglich.
Bei rezidivierenden Infektionen mit HSV-2 sind die Bläschen meist kleiner und nahe bei einander gruppiert. Die klinische Manifestation
ist kürzer (ca. 5-10 Tage) und die infizierte Person fühlt sich nicht krank. Ausgelöst werden kann ein Rezidiv durch Traumen, andere
Infektionen, UV-Strahlung, Menstruation, emotionalen Stress.
http://www.dermnet.org.nz/viral/herpes-simplex.html
11
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http://www.dermnet.org.nz/viral/genital-herpes.html
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
11
(*)
Papillomavirus (HPV)
Robbins
Das Humane Papillomavirus (HPV) existiert in über 70 genetisch verschiedenen
Typen, die je nach Typ die Bildung von Warzen, aber auch Karzinomen auslösen
können. HPV-Proteine E6 und E7 inhibieren p53- und p21-Proteine, welche für die
Kontrolle von Apoptose und Proliferation wichtig sind. Zervixkarzinome werden in
Zusammenhang mit Infektionen durch HPV-16, 18 und einigen weitern gebracht.
Wirkungsweise von
HPV-Proteinen E6 und E7
A: Beteiligung von HPV an der Pathogenese des Zervixkarzinoms.
B: Risiko, im Verlaufe des Lebens an einem HochrisikoHPV zu erkranken (CIN = cervical intraepithelial neoplasia).
12
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
12
(*)
Chlamydia trachomatis
Chlamydia trachomatis ist Ursache für eine grosse Zahl von Erblindungen, v.a. in der dritten Welt (s. Lektion 13), sowie für eine
grosse Zahl von Infektionen im Harnwegs- und Genitalbereich, auch in den USA und Europa. Subspezies (Serovars) A-C verursachen das Trachom, während D-K die häufigsten Erreger der Urethritis (Entzündung der Harnröhrenschleimhaut) sind.
Clamydia trachomatis gehört zu den am
häufigsten sexuell übertragenen Erregern.
Die Urethritis führt zu einer gesteigerten
Urethralsekretion. Bei Frauen manifestiert
sich die Infektion häufig als Vulvovaginitis
oder Zervizitis.
Die Infektion mit Chlamydia trachomatis wird initiiert durch die Bindung der metabolisch inerten Form EB (elementary body) an empfindliche Zellen. EB dringt in die
Zelle ein (inclusion), differenziert zu RB (reticulate body), gefolgt von Replikation
und Redifferenzierung zu infektiösen EBs, welche die Zelle durch Exozytose
verlassen. Unter INF-γ (entzündliche Umgebung) ändert sich das Wachstum von
Chlamydia: IDO (Indolamin-2,3-dioxygenase) wird induziert, was wegen einer
Verminderung des verfügbaren Tryptophans zum Zelltod führt oder zu einer nichtinfektiösen Form von Chlamydia, welche jedoch die Infektiosität beibehält.
13
20/12/10
R.P. Morrison, J. Clin. Invest. 2003; 111: 1647-49.
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
Chlamydia trachomatis
löst eine gesteigerte
Urethralsekretion aus.
13
(*)
Gonorrhö
Gonorrhö = Tripper (Schleimhautinfektion der Harn- und Geschlechtsorgane)
Erreger: Neisseria gonorrhoeae (Gonokokkus: pyogene, verkapselte, gramnegative Diplokokken)
Übertragung: durch sexuelle Kontakte
Verlauf: Nach Inkubation von 2-4 Tagen schwere, schmerzhafte Entzündung
der Harnröhre mit eitrigem Ausfluss, insbesondere beim Mann. Bei der Frau nur
blande (schmerzlose) Urethritis; Zervizitis. Die Urethritis greift über auf Prostata,
Nebenhoden (Epididymitis) und Samenleiter bzw. Eileiter. Im chronischen
Zustand bilden sich Abszesse; selten Gelenkentzündungen und Arthritis, Iritis,
Exantheme der Haut, Endokarditis.
Neisseria gonorrhoeae
Akute Epididymitis
14
20/12/10
Akute Entzündung des Nebenhodens nach Infektion durch
Gonokokken. Das Nebenhodengewebe ist durch einen Abszess
ersetzt; der Hoden (rechts) ist
nicht betroffen.
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
Neisseria gonorrhoeae bildet an der Oberfläche Typ-IVPili aus (b), die einerseits für das Andocken/Eindringen in
Wirtszellen wichtig sind, andererseits aber auch dem
Austausch von DNA-Fragmenten dienen (c). Pilin (orange),
PilD: Präpilin-Peptidase; PilG: polytopes Membranprotein;
PilF: Übertragungs-NTPase; PilC: Protein der äusseren
Membran: PilQ: Sekretin; PilP: Pilotprotein; PilT: zweite
Übertragungs-NTPase.
Reference:
I. Chen, D. Dubnau, Nat Rev Microbiol 2004;2:241-249.
14
(*)
Syphilis
Syphilis ist in Europa zum ersten Mal 1493 in Barcelona aufgetreten, eingeschleppt von aus Südamerika zurückkehrenden
Seeleuten. Sie verbreitete sich in Spanien rasch und wurde
seither als “Spanische Krankheit” bezeichnet. Wenig später trat
sie in Frankreich und Italien auf und ab 1495 auch in
Deutschland, worauf sie dort als “Französische Krankheit”
bezeichnet worden ist. 1497 hat Salicetus (Johannes Widmann,
der Leibarzt des Marktgrafen von Baden) erkannt, dass die
Übertragung der Krankheit durch sexuelle Kontakte erfolgt.
Syphilis im Stadium II (links) und im
Stadium III (rechts oben). Beim zweiten
Patienten wurde die Läsion auf der Stirne
zuerst als Hauttumor gewertet und in der
Folge durch ein Transplantat ersetzt. Erst
später wurde die Läsion als Syphilis im
Stadium III diagnostiziert (Bild vor Beginn
der Anti-Syphilis-Behandlung).
15
20/12/10
Syphilitischer Primäraffekt (rechts),
der sich als induriertes Ulkus im
Bereich der Unterlippe manifestiert.
Ursache: Oralsex mit einem infizierten
Partner. Narbige Abheilung 6 Wochen
nach Abschluss einer 2-wöchigen
Clemizol-Penicillin-Therapie.
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
15
(*)
Syphilis
Robbins
Erreger: Treponema pallidum (mikroaerophiler Spirochät)
Übertragung: durch sexuelle Kontakte (seltener durch Bluttransfusion oder
plazentar)
Verlauf: Stadium I: ca. 3 Wochen nach Infektion bildet sich ein Knötchen
oder eine Erosion, die sich geschwürig verhärtet (harter Schanker: hoch
infektiös). Später werden Lymphknoten befallen und nach 7-8 Wochen tritt
ein allgemeines Krankheitsgefühl ein (Eruptionsstadium). Stadium II:
Erkrankung verschiedener Organe, gefolgt von einem klinisch stummen
Stadium. Stadium III: nach 5-20 Jahren können in verschiedenen Organen
gummöse Infektionen auftreten (grosse Papeln und Geschwüre an der
Haut). Stadium IV: progressive Paralyse und Neurosyphilis.
Pathogenese: Syphilis induziert eine obliterative Endoarteritis und eine
Infiltration mit Plasmazellen.
Gummöse Entzündung der Leber
(oben) und harter Schanker am
Hoden (links).
Verlauf der erworbenen Syphilis
Erosion am Zeigefinger (oben) im
Stadium I der Syphilis; sie tritt am
Ort der primären Infektion auf.
Nicht-juckender Hautausschlag
im Stadium II der Syphilis (am
Beispiel der Handinnenflächen).
16
20/12/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
16
(*)
Syphilis
Robbins
Kongenitale Syphilis
Portrait des Malers
Gerard de Lairesse,
gemalt von Rembrandt.
Lairesse litt an einer
kongenitalen Syphilis,
die zu schweren
Deformationen seines
Gesichts und später zu
Blindheit führte.
Verlauf der kongenitalen Syphilis
Neurosyphilis
Neurosyphilis (Befall des ZNS) betraf in früheren Zeiten rund 25-35% der SyphilisPatienten; heute sind in erster Linie HIV-Patienten davon betroffen.
Die Neurosyphilis kann in die folgenden vier Gruppen eingeteilt werden:
- asymptomatische Neurosyphilis (35-40% der Fälle)
- Meningovaskuläre Neurosyphilis
- Allgemeine Lähmungserscheinungen
- Tabes dorsalis (Nervenzellendegeneration im Rückenmark: allgemeine
Schwäche; Störungen der Reizwahrnehmung, Verlust der Koordination,
Phasen starken Schmerzes, Persönlichkeitsveränderungen, Demenz,
Taubheit, Blindheit).
Späte Phase
der Krankheit
17
20/12/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
Demyelinisierung im dorsalen Teil
des Rückenmarks bei Tabes dorsalis
17
(*)
Trichomoniasis
Erreger:
Trichomonas urogenitalis (mehrgeisseliger Flagellat, 3-5
Flagellen); Grösse: 8-12 x 15-30 µm; fakultativ pathogene
Kommensalen der weiblichen (im sauer reagierenden
Vaginalschleim) und der männlichen Genitalorgane; starke
Vermehrung führt zu Trichomoniasis.
Verbreitung:
Trichomonas urogenitalis ist einer der am meisten sexuell
übertragenen Erreger. Es wird weltweit mit etwa 200 Mio.
infizierten Personen gerechnet.
Übertragung: durch sexuelle Kontakte
Pathogenese: Urogenitale Erkrankung durch Infektion von Harnblase und
Vagina mit Trichomonas urogenitalis (Details siehe Figur
rechts).
Symptome:
beim Mann Zystitis, Urethritis; bei der Frau v.a. Vaginitis
mit eitrigem Ausfluss und quälendem Juckreiz.
Therapie:
Trichomonazida (v.a. Metronidazol).
Schematic representation of the T. vaginalis
cytopathogenicity mechanism. An amoeboid T.
urogenitalis organism in contact with the target
cell is represented, with a magnification
showing a detail of the microenvironment
formed between the two cells. Bars represent
the pore-forming proteins released under the
environmental pH trigger, while dots represent
the spectrinase. Since the spectrinase delivery
route has not yet been characterised, it is
represented with a question mark.
P.L. Fiori et al, Microbes Infect 1999; 1: 149-156
18
20/12/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
18
(*)
Candida-Mykosen
Ursache einer Pilzinfektion im Genitalbereich (und andern Hautbereichen des Körpers, Mund, Verdauungstrakt) ist meist die Candida
albicans, weshalb man auch von einer Candida-Mykose oder Candidose spricht. Candida albicans ist eine dünnwandige, grampositive, kapsellose Hefe, die verschiedene Formen von länglich stäbchenförmig, oval bis rundlich annehmen kann. Die Prävalenz von
Candida-Befall ist sehr hoch, jedoch sind kleine Mengen meist harmlos. Durch gewisse Auslöser kann es zu einer starken Ausbreitung
der Candida kommen, die sich z.B. als Vulvovaginitis, Balanitis, Intertrigo, Candidose des Mund- und Ösophagusbereichs
manifestieren kann.
Die Übertragung kann durch sexuelle Kontakte erfolgen, obwohl der Kontakt mit einem mit Candida infizierten Partner nicht
notwendigerweise zu einer Candidose führt. Die Ausbreitung auf die Haut in der Analregion erfolgt häufiger im Gefolge intestinaler
Besiedelung mit Candida albicans, wie z.B. bei Säuglingen (Windeldermatitis).
A
B
C
D
Candida-Infektion des Penis (A), der Vulva (B) und sog. Windeldermatitis (C, D) mit starker Rötung der befallenen Hautbereiche.
Bei Frauen manifestiert sich eine Candida-Mykose meist als Vulvovagnitis (Entzündung von Vulva und Vagina). Auslöser sind oft
Übermüdung (Fatigue), hoher Stress, hormonelle Fluktuationen, Veränderungen von Temperatur/Feuchtigkeit im Genitalbereich u.a.m.
Bei Männern löst ein starker Befall mit Candida albicans eine Balanitis (Entzündung der Eichel) aus, was sich als starkes Brennen beim
Sexualverkehr äussert.
Bei Säuglingen ist die Windeldermatitis eine häufig beobachtete Candidoseform, welche sich aufgrund intestinaler Besiedelung als von
der Analregion ausgehende Mykose manifestiert, z.B. als erythematöser, vesikulöser oder pustulöser Hautbefall.
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20/12/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
19
Geschlechtskrankheiten
20
20/12/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
20
Weiblicher Genitaltrakt
•
Infektionen
•
Vulva, Vagina, Zervix
•
•
Kongenitale Abnomalien
Gartner-Gangzyste der Vagina
•
Entzündungen
Vulvitis (Lichen sclerosus; Hyperplasie); akute/chronische Zervizitis
•
Tumoren
Kondylom, intraepitheliale Neoplasmen und Karzinome der Vulva
Adenocarcinom der Vagina (junge Frauen), Zervix-Karzinome (häufig)
•
Uterus, Endometrium
Uterus-Blutungen, Entzündungen, Endometriose, Polypen des Endometriums, Endometrium-Hyperplasie, Tumoren des Endometriums
Ovarien
•
•
•
siehe insbesondere auch vorderen Teil
Ovartumoren
Epithelium-Stroma- und Eileiter-Stroma-Tumoren, Keimzelltumoren
Brustdrüse
•
Entzündungen
Akute Mastitis, granulomatöse Mastitis
•
Proliferative Krankheiten
Epithelhyperplasie, Adenosen, Papillome
•
Tumoren
Benigne Fibroadenome, Karzinome
Schwangerschaft, Plazenta
•
Trophoblastische Krankheit
beinhaltet ein Spektrum von Tumoren und tumorähnl. Krankheiten
•
Eklampsie
Krankheitskomplex mit Hypertonie, Proteinurie und Ödemen
21
20/12/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
21
Rekapitulation
Weiblicher Genitaltrakt
Robbins
Embryology and anatomy of the female genital tract. A, Early in
development the mesonephric (red) and müllerian (blue) ducts
merge at the urogenital sinus to form the müllerian tubercle. B, By
birth the müllerian ducts have fused to form the fallopian tubes,
uterus and endocervix (blue) merging with the vaginal squamous
mucosa. The mesonephric ducts regress but may be found as a
remnant in the ovary, adnexa and cervix (Gartner duct). (Adapted
from Langman J: Medical Embryology. Baltimore, Williams and
Wilkins, 1981.) C, Normal adult genital tract, with cervix, uterus,
fallopian tubes, and ovaries. A small paratubal cyst is present on the
right.
22
20/12/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
22
(*)
Infektionen
Robbins
Infektionen des weiblichen Genitaltraktes sind sehr verbreitet, so z.B. durch Candida, Trichomoniaden oder Gardnerella
ausgelöste Erkrankungen, die zwar unangenehme Begleiterscheinungen zeigen, jedoch ohne schwerwiegende Folgen bleiben.
Andere, wie Chlamydia- oder Gonorrhö-Infektionen, sind ein wichtige Auslöser der weiblichen Unfruchtbarkeit. Wieder andere,
wie Mykoplasmen-Infektionen, können zu Aborten führen. Viren, in erster Linie das HPV (human papilloma virus) scheinen bei der
Entstehung von Karzinomen der Vulva und des Zervix eine Rolle zu spielen. Einige dieser Infektionen werden durch
Sexualkontakte übertragen: z.B. die Trichomoniaden, Gonorrhö, Syphilis, Chlamydia, Herpes, HPV, Mykoplasmen.
23
20/12/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
23
(*)
Zervizitis (Entzündung der Zervix)
Robbins
Akute und chronische Zervizitis
Mit Beginn der Menarche stimulieren
Östrogene die Reifung der squamösen
Mukosa in der Vagina und Zervix
(Glykogenaufnahme). Wenn sich diese
Zellen
abschuppen,
ergibt
das
Glykogen ein Substrat für endogene
vaginale aerobe und anaerobe Mikroorganismen (Streptokokken, Enterokokken, E. coli, Staphylokokken). Das
Bakterienwachstum führt zu einer pHVerminderung in der Vagina. Die
Zervix reagiert auf diese Veränderungen, z.B. mit einer Proliferation von
Reservezellen zu einer squamösen
Metaplasie. Dieser Prozess der Transformation von Kolonnenzellen zu
squamösen Plattenzellen kann auch
durch ein Trauma ausgelöst werden.
Ganz links: ruhende Reservezellen; Mitte links: Reservezellen, die in eine
squamöse Metaplasie übergehen; Mitte rechts: squamöse Metaplasie; ganz
rechts: ektozervikales squamöses Epithel.
24
20/12/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
24
(*)
Zervix-Tumoren
Robbins
Intraepitheliale und invasive Plattenepithelzellkarzinome
Vor 50 Jahren waren Zervix-Tumoren die häufigste Todesursache
durch Krebs bei Frauen in den USA. Durch Prävention und frühe
Diagnose (Zervix-Abstrich: entdeckt Präkanzerosen) konnte die
Todesrate um zwei Drittel gesenkt werden.
Morphologie von Zervix-Karzinomen
A: In-situ-Adenokarzinom (Pfeil) mit dunkel eingefärbten Drüsen,
neben einer normalen hellen Drüse; B: Invasives Adenokarzinom.
Die molekularen Aspekte der Pathogenese von Zervix-Tumoren sind
wenig bekannt. Als Risikofaktoren gelten junges Alter beim ersten
sexuellen Kontakt, häufig wechselnde Sexualpartner und ein männlicher Partner mit häufig wechselnden Partnerinnen. Das HPV scheint
in der Pathogense eine wichtige Rolle zu spielen.
A: Milde Dysplasie als squamöse lowgrade intraepitheliale Läsion.
Spätes (A) und frühes (B) Stadium eines Zervix-Adenokarzinoms.
B: In-situ-Hybridisierung für HPV-DNA
zeigt jedoch intensiven Virusbefall.
Verschiedene Stadien einer intraepithelialen Zervix-Neoplasie CIN). Der
Verlauf ist abhängig vom HPV-Typ und anderen Faktoren.
25
20/12/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
25
(*)
Endometriose
Robbins
Endometriose und Adenomyose
Endometriose beschreibt das Vorkommen von Endometrium-ähnlichem
Gewebe ausserhalb der physiologischen Schleimhautauskleidung des
Uterus (Ektopie). Es kann an folgenden Orten vorkommen:
(1) In den Ovarien, (2) an Uterus-Ligamente, (3) rektovaginalem Septum,
(4) Bauchfell, (5) Narben früherer Laporotomie, (6) selten in der Vagina,
Vulva u.a.
Adenomyose beschreibt die Präsenz von Endometrium in der Uteruswand (Myometrium). Adenomyose kann sich in bis zu 20% aller Uteri
einstellen. Dies kann zu hämorrhagischen Zysten im Myometrium führen,
verbunden mit Schmerzen im Bauchbereich, besonders in der prämenstrualen Phase.
Endometriose ist eine wichtige klinische Ursache der Infertilität und
Dysmenorrhö, und von Bauchschmerzen. Die Pathogenese ist noch
nicht geklärt; drei Mechanismen kommen in Frage:
1. Durchbrechen von Endometriumgewebe über die Eileiter ins Ovar
2. Metaplastische Differenzierung von Endometriumgewebe
3. Vaskuläre Dissemination oder über das Lymphsystem
Oben: Möglicher Ursprung der Endometriose
Links: Adenomyose
Rechts: Endometriose im Ovar
26
20/12/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
26
(*)
Endometrium-Hyperplasie und -Karzinom
Robbins
Schematische Darstellung mit den Progressionsstufen
eines Typ-I-Andenokarzinoms des Endometriums, das aus
einer einfachen Endometrium-Hyperplasie hervorgegangen
ist.
Typ-I-Adenokarzinome betreffen v.a. die Altersstufe 55−65
Jahre. Typ-II-Adenokarzinome (hier nicht dargestellt) treten
bevorzugt im höheren Alter auf (65−75 Jahre).
Endometrium-Hyperplasie
27
20/12/10
Endometrium-Karzinom Typ I
Oben: Einfache Hyperplasie
Oben: Exulzerierendes Endometrium-Adenokarzinom
Mitte: Komplexe Hyperplasie
ohne Atypie
Mitte: Gut differenziertes
Endometrium-Adenokarzinom
Unten: Komplexe Hyperplasie mit Atypie
Unten: Wenig differenziertes
Endometrium-Adenokarzinom
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
27
(*)
Tumoren der Ovarien
Robbins
Entstehung der verschiedenen
Tumorarten der Ovarien
Cystisches Teratom
Seröser epithelialer
Tumor
28 Seröses Cystadenom
20/12/10
Cystadenocarcinom
Brenner Tumor
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
Thecom-Fibrom
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Keimzelltumoren der Ovarien
Robbins
Histogenese und Verwandtschaft
von Keimzelltumoren
Die Keimzelltumoren machen etwa
15-20% aller Ovarialtumoren aus. Bei
den meisten handelt es sich um
benigne zystische Teratome. Die
übrigen kommen besonders bei
Kindern und jungen Erwachsenen vor
und haben eine höhere Malignität.
Benignes zystisches Teratom
Granulosazell-Tumor mit in
Schichten angeordneten Zellen
Dysgerminom (undifferenzierter Tumor)
mit polyhedralen Tumorzellen
Immatures Teratom des Ovars mit
primitivem Neuroepithel
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(*)
Lebenszyklus der Brustdrüse
Robbins
Die Brustdrüse besteht aus einem spezialisierten Epithel und dem
Binde-/Fettgewebe (Stroma), welche beide benigne oder maligne
Läsionen bilden können. Das Epithel ist aufgebaut aus Myoepithelzellen (Funktion: Milchejektion, Drüsenläppchenstruktur) und den
luminalen Epithelzellen (Funktion: Milchsekretion).
Bei Mädchen bilden sich in der Menarche Drüsenläppchen, das interlobuläre Stromagewebe nimmt volumenmässig zu. Das Fettgewebe ist
marginal. Nach Einsetzen der Menstruation steigt die Acini-Zahl unter
Östrogen und Progesteron in der Ovulatiosphase an und das Stromagewebe wird ödematös. Das Absinken von Östrogen und Progesteron
führt zu Apoptose von Epithelzellen und zum Verschwinden des
Stromaödems. Die morphologische Reifung zur funktionellen Aktivität
der Brust wird jedoch erst mit Schwangerschaftsbeginn ausgelöst:
starke Erhöhung der Drüsenläppchenzahl und des Volumens.
Unmittelbar nach Geburt Bildung des Kolostrums (viel Protein), bevor
normale Milch (höherer Fett- und Kaloriengehalt) sekretiert wird.
Im Alter Rückbildung der Drüsenläppchen und des spezialisierten
Bindegewebes, das mehr und mehr durch Fettgewebe ersetzt wird.
A: Junge Brustdrüse, erscheint in der
Mammographie als “dicht”.
B: Dichtes fibröses interlobuläres
Stromagewebe, wenig Fett.
C: Schwangerschaft: Zunahme der
Zahl der Drüsenläppchen.
D: Ältere Brustdrüse mit geringerer
Zahl von Drüsenläppchen, jedoch mit
mehr Fettgewebe;
E: dadurch in der Mammographie
“transparenter”.
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(*)
Entzündungen der Brustdrüse
Akute Mastitis: Ausgelöst in den ersten Monaten des Stillens, meist durch eine
Staphylokokken- (seltener Streptokokken-) Infektion. Starke Rötung, schmerzhaft.
Häufigste Form der Entzündung.
Periduktale Mastitis: Erythematöse, subareolare (unter dem Brustwarzenhof
gelegene) Gewebemasse (keratinosierende, schuppige Epithelmasse, welche
Milchgänge ausfüllt und ev. zur Ruptur des oder der betroffenen Milchgänge führt).
Ausgelöst durch eine Entzündung; kein Zusammenhang mit dem Stillen. Über 90%
der Betroffenen sind Raucher/innen. Schmerzhaft; kommt bei Frauen und Männern
vor.
Robbins
Fettnekrose: schmerzlose, palpierbare
Masse, meist in Zusammenhang mit
früherem Trauma oder chirurgischem
Eingriff.
Milchgang-Ektasie: Erweiterung von
Milchgängen, begleitet von dickflüssigen
Sekreten, granulomatösen Entzündungsreaktionen, welche die Drüsengänge mit
Lymphozyten und Makrophagen ausfüllen. Selten schmerzhaft; tritt meist in
der fünften bis sechsten Lebensdekade
auf, häufiger bei Frauen mit mehreren
Kindern. Kein Zusammenhang mit Zigarettenrauchen.
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(*)
Benigne Läsionen der Brustdrüse
Benigne Tumoren des Epithelgewebes
Robbins
Benigne Tumoren des Stromagewebes
• Nicht-proliferierende Veränderungen
• Proliferierende Veränderungen ohne Atypie (obere Bilder)
• Proliferierende Veränderungen mit Atypie (untere Bilder)
Das Fibroadenom ist der häufigste
benigne Tumor
A: Normaler Milchgang mit Myoepithelzellen (Zellreihe mit kleineren Nuklei,
blau) und luminalen Epithlzellen (grössere Nuklei, blau). B: Epitheliale Hyperplasie: Das Lumen ist gefüllt mit einer heterogenen Population von Zellen mit
verschiedenen Morphologien.
Fibroadenome wachsen als sphärische Knoten, welche normalerweise scharf begrenzt und im umgegebenden Gewebe
der Brustdrüse frei verschiebbar sind. Die Grösse eines
Fibroadenoms kann variieren von unter einem 1 cm Durchmesser bis zum Volumen fast der ganzen Brust. Das Epithel
des Fibroadenoms kann auf Hormone reagieren und
deshalb gegen Ende des Menstruationszyklus etwas
anschwellen.
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A: Atypische Hyperplasie des Milchgangs: Die Gänge sind gefüllt mit einer
gemischten Population von Zellen. B: Atypische lobuläre Hyperplasie: kleine
monomorphe rundliche Zellen.
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(*)
Karzinome der Brustdrüse
Robbins
Ursprung der
verschiedenen
Läsionen der
Brustdrüse
Die Mammographie
dieses duktalen
Karzinoms zeigt
eine Gewebeverdichtung mit
irregulärer
Begrenzung.
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Invasives duktales Karzinom
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
Nicht-invasives Komedokarzinom
33
(*)
Karzinogenese in der Brustdrüse
Robbins
Komplexe Wechselwirkungen
zwischen
Myoepithelzellen,
luminalen Epithelzellen, Basalmembran und Stromazellen in
der Brustdrüse.
Sieben Kategorien von Veränderungen sind Voraussetzung für
die Entwicklung eines Karzinoms
(Loss of apoptosis etc. Richtung
rechts).
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
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(*)
Genexpressionsmuster bei Brustkrebs
Robbins
Genexpressionsmuster bei Brustkrebs
mRNA-Expressions-Profiling von 28 Genen bei 26
Karzinomen der Gruppen
Östrogen-Rezeptor-negative Karzinome:
• Basal-like carcinomas
exprimieren Keratine, welche sie den Myoepthelialzellen zuordnen.
• HER2-positive carcinomas
Überexpression des HER2/neu-Proteins.
Östrogen-Rezeptor-positive Karzinome: 70-80%
der Mammakarzinome exprimieren Östrogenrezeptoren (ER) und entstammen mehrheitlich von
luminalen Epithelzellen.
• Lobular ER-positive carcinomas
• Ductual ER-positive carcinomas
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
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(*)
Risikofaktoren für Brustkrebs
Robbins
Hauptsächliche Risikofaktoren
• Alter
Selten <25 Jahren; 77% der Fälle >50 Jahre. Mittleres Alter bei Diagnose: 64 Jahre
• Alter bei Menarche
Wenn Menarche bei <11 Jahren, ist das Brustkrebsrisiko 20% höher
• Alter bei erster Geburt Wenn <20 Jahre, halbes Risiko verglichen mit Frauen von >35 Jahren bzw. kinderlosen Frauen
• Verwandte ersten Grades mit Brustkrebs Risiko steigt parallel zur Anzahl betroffener Verwandter (Mutter, Schwester, Tochter)
• Frühere Brustbiopsien mit atypischen Veränderungen Risiko steigt bei früherer Diagnose von atypischer Hyperplasie
• Rasse
Frauen mit afro-amerikanischer Ethnie haben ein geringeres Risiko für Brustkrebs, haben jedoch oft eine höhere
Mortalitätsrate (teilweise erklärbar mit schlechterer medizinischer Versorgung, aber auch mit genetischen Faktoren)
Zusätzliche Risikofaktoren:
• Einnahme von Östrogenen Postmenopausale Hormonersatztherapie erhöht das Brustkrebsrisiko, besonders wenn Östrogene
und Progesterone zusammen eingesetzt werden
• Bestrahlungen
Therapeutische Bestrahlungen (bzw. Atombomben) erhöhen das Brustkrebsrisiko markant
• Karzinom der kontralateralen Brust oder des Endometriums erhöhtes Risiko für die (zweite) Brust
• Geografische Einflüsse Krebsrisiko in Europa und den USA 4-7x höher als in anderen Ländern. Immigranten sind nach mehreren
Generationen demselben Risiko ausgesetzt
• Ernährung
hoher Alkholokonsum erhöht das Krebsrisiko, nicht jedoch Kaffee; unklar bleibt die Rolle von viel Fett
• Adipositas
bei Frauen <40 Jahren mit Adipositas ist das Krebsrisiko kleiner, wegen geringerem Progesteronspiegel
• Bewegungsarmut
Sport kann in der zweiten Lebenshälfte das Krebsrisiko ev. reduzieren (Studien divergieren)
• Stillen
je länger Mütter stillen, desto geringer ist das Krebsrisiko
• Umwelttoxine
sog. Umwelt-”Östrogene” (z.B. organochlorhaltige Pestizide) können das Krebsrisiko beeinflussen
• Rauchen
kein Zusammenhang mit Krebs, jedoch mit periduktaler Mastitis (s. Bild weiter vorne)
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
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(*)
Klassifizierung von Brustkrebs
Ductual carcinoma in situ (DCIS)
Lobular carcinoma in situ (LCIS)
A: Mammogramm zeigt multiple
Clusters von kleinen irregulären
Kalzifizierungen. B: Comedo DCIS
füllt verschiedene benachbarte
Gänge bzw. Läppchen mit Kalzifizierungen aus; grosse zentrale
Nekrose-Zonen.
Sichtbar ist eine monomorphe
Population von kleinen runden,
locker adhäsiven Zellen, welche die
Läppchen ausfüllt. Die lobuläre
Struktur ist immer noch sichtbar.
Robbins
Total Cancers
Per Cent
In Situ Carcinoma
Ductal carcinoma in situ (DCIS)
Lobular carcinoma in situ (LCIS)
15-30
80
20
Invasive Carcinoma
70-85
No special type carcinoma ("ductal")
79
Lobular carcinoma
10
Tubular/cribriform carcinoma
6
Mucinous (colloid) carcinoma
2
Medullary carcinoma
2
Papillary carcinoma
1
Metaplastic carcinoma
<1
Invasive Karzinome
Invasive Karzinome
Invasives lobuläres Karzinom
Medulläres Karzinom
Mucinous (colloid) Karzinom
Links: Gut differenziertes invasives Karzinom.
Einheitliche Zellen in paralleler
Anordnung.
Die Zellen sind stark pleomorph mit häufiger Mitose
und wachsen in Schichten.
Die Zellen liegen in kleinen
Clusters vor, eingebettet in viel
Mukus. Scharf begrenzte Ränder (jedoch maligne!).
Rechts: Nicht differenziertes invasives Karzinom.
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
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(*)
Gestose (Präeklampsie)
Robbins
Gestose (auch: Präeklampsie, Toxikose) wird heute als hypertensive Schwangerschaftserkrankung verstanden und ist eine der häufigsten geburtshilflichen
Komplikationen (bei ca. 6-10% der Schwangeren). Der Verlauf ist unterschiedlich; die
schwerere Form mit Anfällen wird als Eklampsie bezeichnet; solche Patientinnen
entwickeln meist sog. disseminated intravascular coagulation (DIC), mit Läsionen in
der Leber, den Nieren, im Herzen, der Plazenta und gelegentlich im Gehirn.
Formen der Gestose:
• Gestationshypertonie (transitorische Hypertonie, ohne Proteinurie; von der 20.
SSW bis 6 Wochen nach der Geburt)
• Präeklampsie (Hypertonie, Proteinurie, mit oder ohne Ödem)
• Schwere Präeklampsie mit Eklampsie (Auftreten von Krämpfen mit oder ohne
Bewusstseinsverlust: rascher Blutdruckanstieg mit starken Kopfschmerzen,
Augenflimmern, Brechreiz; verursacht durch lokale Gefässverengungen; Therapie mit
Magnesiumsulfat, Antihypertensiva)
• Chronische Hypertonie (schon
vor der 20. SSW nachweisbar)
• Pfropfgestose (chronische
Hypertonie mit zusätzlich einer
Präeklampsie)
Behandlung der Eklampsie:
• Magnesium
• Diazepam
• Thyroxin
Veränderungen in den Spiralarterien
der Decidua bei Präeklampsie
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20/12/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
38
Gestose (Präeklampsie)
Robbins
Wichtige Elemente in der Pathogenese der
Präeklampsie
Die molekularen Mechanismen der Entwicklung einer Gestose (Präeklampsie) sind noch
weitgehend unbekannt; wichtige Elemente
sind (1) eine reduzierte Perfusion von
Uterus und Plazenta; (2) eine Zunahme von
vasokonstriktorischen und gleichzeitig eine
Abnahme von vasodilatatorischen Regulationen, was zu einer lokalen und systemischen Vasokonstriktion führt; (3) disseminated intravascular coagulation (DIC), mit
Läsionen in verschiedenen Organen.
Akute Atherosis (degenerativ-nekrotisierende
Veränderung der Innenschicht (Intima) eines
Uterus-Gefässes bei Eklampsie. Fibrinoide
Nekrosen in der Gefässwand, Lipidablagerung,
Anhäufung subendothelialer Makrophagen und
perivaskulärer Lymphozyten.
39
20/12/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
39
Männlicher Genitaltrakt
•
Infektionen
•
Prostata
•
•
siehe insbesondere auch vorderer Teil
•
Entzündungen (Prostatitis)
Bakterielle akute und chronische Prostatitis
Nicht-bakterielle chronische Prostatitis (häufigste Form)
•
Noduläre Prostatahyperplasie
auch als benigne Prostatahyperplasie (BPH) bezeichnet
•
Tumoren
Prostatakarzinom
Testes und Epididymis
•
Kongenitale Abnomalien
Maldescendus testis/Kryptorchismus (Behandl.: LHRH/HCG)
•
Entzündungen; vaskuläre Dysfunktionen
Epididymitis durch Gonorrhö, Tuberkulose
Orchitis durch Syphilis
Gefässverletzungen durch Hodentorsionen
•
Tumoren
Keimzelltumoren, Tumoren des Gonadenstromas, Mischtumoren (Gonadoblastome), maligne Lymphome
Penis
•
Kongenitale Abnomalien
Hypospadie, Epispadie, Phimose
•
Entzündungen
Balanoposthitis
•
Tumoren
Condylom (benigner Tumor)
In-situ-Karzinom, Plattenepithelzellkarzinom
40
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
40
(*)
Prostatahyperplasie
Robbins
Pathogenese der
Prostatahyperplasie
Adulte Prostata
Prostatahyperplasie ist ab
Alter >50 häufig und entsteht
durch eine Hyperplasie von
Stroma- und Epithelzellen,
was zu klar abgegrenzten
grossen Nodulen im zentralen Bereich führt. Ausgelöst
wird die Hyperplasie durch
Dihydrotestosteron (DHT),
das in Stromazellen aus
Testosteron gebildet wird. 5α-Reduktase-Hemmer reduzieren den DHT-Gehalt und
verringern die Hyperplasie.
Die normale Prostata besteht aus verschiedenen Zonen, der zentralen Zone (CZ), der peripheren Zone (PZ), einer Übergangszone
(transitional zone) (TZ), und einer Periurethralzone. Die meisten Karzinome entstehen an
der Drüsenperipherie, während die noduläre
Hyperplasie von den mehr zentralen Bereichen
der Drüse ausgeht.
41
20/12/10
Noduläre Prostatahyperplasie. (A) Klar begrenzte Nodulen treten aus der
angeschnittenen Oberfläche hervor. (B) Nodulen der hyperplasierten Drüse
auf beiden Seiten der Harnröhre.
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
41
(*)
Prostatakarzinom
Noduläre Hyperplasie
der Prostata mit Karzinom
(Pfeile), das
typischerweise in den
meisten Fällen in peripheren Zonen der
Drüse auftritt.
Robbins
Stadien-Einteilung (engl.
staging) des
Prostatakarzinoms: nicht
tastbar (I),
tastbar (II-III),
metastasierend (IV).
Das Prostatakarzinom ist der häufigste
Tumor bei Männern (über alle Altersgruppen gemittelt; in den USA ~300’000/
Jahr, davon >40’000 mit tödlichem Verlauf). Unterschiede der Inzidenz zwischen
den Rassen (Weisse: ca. 70/100’000; bei
Schwarzen ist der Wert höher, bei Asiaten
sehr viel kleiner).
Die Invasion durch Prostatakarzinomzellen betrifft in erster Linie die Kapsel mit
ihren lymphatischen und vaskulären
Kanälchen sowie perineurale Bereiche
(d.h. das Bindegewebe, das periphere
Nerven umgibt).
42
20/12/10
Androgene spielen bei der Pathogenese
von Prostatakarzinom eine wichtige Rolle.
Therapie je nach Differenzierungszustand
des Karzinoms: Chirurgie, Radiotherapie,
antiandrogene Hormonbehandlung mittels
LHRH oder Östrogenen.
Knochenmetastase in den Wirbelkörpern eines Prostatakarzinoms.
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
42
(*)
PSA als Tumormarker*)
Prostata-spezifisches Antigen (PSA)
PSA ist eine Serinprotease, die zur Kallikreinfamilie gehört
(diese setzen die Kinine aus ihren Vorstufen frei) und v.a.
im Prostatagewebe und in der Samenflüssigkeit vorkommt.
PSA ist ein Glykoprotein von etwa 28 kDa und ist
strukturell sehr ähnlich dem HPK (human prostate
kallikrein; siehe rechts).
PSA-Plasmawerte bei jungen Männern liegen bei <2.5 ng/
ml, bei >70-Jährigen bei bis zu 6.5 ng/ml. Bei Prostatahyperplasie und Prostatakarzinom sind die Plasmawerte
von PSA meist deutlich erhöht.
*) PSA ist nicht ein eigentlicher Tumormarker, sondern ein
Prostata-”Aktivitätsmarker”
PSA-Test
Die Bestimmung von PSA im Blut ist zusammen mit einer
DRE-Untersuchung (digital rectal exam) Teil der Abklärung
auf Prostatakarzinom.
Die heute verwendeten immunologischen Tests weisen
eine gute Empfindlichkeit auf, und erhöhte Werte lassen
sich problemlos messen. Ganz tiefe Werte sind hingegen
weniger gut bestimmbar.
Modell der HPK mit helicalen Strukturen (rot) und betaFaltblattstrukturen (blau), fünf Disulfidbrücken (grün)
sowie dem katalytischen Zentrum His-57, Asp-102 und
Ser-195. Ferner sind die Bindungsstellen von Zink und
Quecksilber eingetragen.
43
20/12/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
43
Bar-Code-DNA Testmethode
Probenvorbereitung
44
MMP (magnet. Mikropartikel, 1 µm ø)
werden mit monoklonalem Antikörper
gegen PSA beladen. NP (Gold-Nanopartikel, 13 nm ø für PCR; 30 nm ø
ohne PCR) werden mit polyklonalem
Antikörper und über SH-Gruppen sehr
dicht mit hybridisierten DNA-Stücken
(20-mers, an die 40-mers hybridisiert
sind) beladen.
20/12/10
Science 301, 1884 (2003)
Durchführung des Tests
Schritt 1: Extraktion von PSA aus der biologischen Probe mit den MMP;
Abtrennung der MMP im Magnetfeld.
Schritt 2: Bindung von NP an den MMP-PSA-Komplex zu einem Sandwich.
Schritt 3: Abtrennung des Sandwich im Magnetfeld und Freisetzung der
hybridiserten DNA im Dehybridisierungs-Milieu.
Schritt 4/5: Nachweis der freigesetzten DNA, mit oder ohne PCR-Amplifikation, mit Hilfe eines Chip-Sandwich-Assays.
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
44
Prinzip des neuen PSA-Tests
Science 301, 1884 (2003)
Scanometrischer Nachweis der PSA-spezifischen Bar-Code-DNA.
Die PSA Konzentration in
der Probe (10 µl) variierte
von 300 fM bis 3 aM. Die
negative Konrolle enthielt
kein PSA.Bei allen 7
Proben wurde wenig
Antidinitrophenyl (10 pM)
und β-Galactosidase (10
pM) als sog. Hintergrundproteine hinzugegeben.
Hauptbild: PCR-Detektionssystem. Einfügung:
Detektion ohne PCR.
Auswertung mit einem
Bildanalyse-System
(Verigene ID System).
45
20/12/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
45
Hodentumoren
Beispiel eines Seminoms, das als homogene Masse das ganze Hodenvolumen
allmächlich ausfüllen kann (oben) und die
lobuläre Struktur (unten links, A) des
Hodens auflöst (unten rechts, B).
A
Robbins
Hodentumoren treten mit einer
Häufigkeit von etwa 6 auf 100’000
auf. In der Altersgruppe der 15-34Jährigen ist dies der häufigste
Tumor mit ~10% der Krebstodesfälle. Der grössere Teil der Hodentumoren betrifft Keimzelltumoren,
der kleinere Teil Tumoren des
Gonadenstromas
und
Mischformen. Die Ätiologie ist unklar, obwohl ein Zusammenhang z.B. mit
Kryptorchismus und anderen Entwicklungsstörungen des Hodens
sowie genetischen Faktoren besteht. Etwa die Hälfte der Keimzelltumoren fällt in die Gruppe der
sog. Seminome, die in verschiedene Kategorien aufgeteilt werden.
B
A: Normale lobuläre Struktur der Hoden mit aktiver Spermatogenese.
B: Bei einem Seminom ist die lobuläre Struktur kaum mehr sichtbar.
46
20/12/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
46
Penistumoren
Robbins
Tumoren des Penis sind in den westlichen Gesellschaften eher selten. Ein benigner Tumor kann durch das Papillomavirus (HPV:
Human Papilloma Virus, Warzenvirus, das übrigens durch Sexualkontakte übertragen werden kann) ausgelöst werden, denn das HPV
führt auf Schleimhäuten (beider Geschlechter) zu einem Kondylom (Hyperplasie des Plattenepithels). Selten in der westlichen
Gesellschaft sind Plattenepithelzellkarzinome des Penis, die andererseits in Südamerika, Afrika und Asien mit bis zu 20% aller Tumoren
des Mannes zu den häufig vorkommenden Tumorerkrankungen gehören. Eine weitere Tumorerkrankung ist das Carcinoma in situ
(Bowen disease).
Condyloma acuminatum (Kondylom) des
Penis. Die kleine Vergrösserung (rechts oben)
zeigt die papilläre Struktur dieser Hyperplasie.
Auf der grossen Vergrösserung (rechts unten)
ist eine für HPV typische Vakuolisierung des
Epithels zu beobachten. Makroskopische
Form des Kondyloms auf dem Penis (unten).
Plattenepithelzellkarzinom
des Penis kommt häufiger in
Südamerika, Afrika und Asien
vor als in Nordamerika und
Europa.
Deformierung
der
Eichel durch eine infitrierende
starre, ulzerierende Masse.
47
20/12/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
47
Blasentumoren
Robbins
Blasentumoren machen etwa 7% aller Tumorerkrankungen und 3% der Krebstodesfälle aus; sie sind zu 95% epithelialen Ursprungs. Die
übrigen 5% betreffen mesenchymale Tumoren. Die meisten epithelialen Tumoren sind urotheliale Tumoren. Die Blasentumoren können
wie folgt eingeteilt werden:
• Urotheliale Tumoren
- exophytische Papillome
- invertierte Papillome
- papilläre urotheliale Neoplasien
- low-grade und high-grade urotheliale Karzinome
- Carcinoma in situ (CIS)
Vier verschiedene Typen
• Gemischte Karzinome
von Blasentumoren
• Adenokarzinome
• Kleinzellige Karzinome
CIS = Carcinoma in situ
• Sarkome
Low-grade (links) und high-grade (rechts) papilläres Karzinom
Links: Geöffnete Blase mit einem high-grade invasiven urothelialen
Karzinom im fortgeschrittenen Stadium.
Rechts: Geöffnete Blase mit einem grossen papillären Tumor (oben)
und kleineren papillären urothelialen Neoplasien (unten).
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20/12/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 14
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