Isotrex-Gel - Dokteronline.com

Isotrex-Gel
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
100 g Gel enthalten 50 mg Isotretinoin (0,05% w/w).
Sonstiger Bestandteile mit bekannter Wirkung: 10 mg/ 100 g Butylhydroxytoluol (E 321).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Schwach grünlich-gelbes Gel zum Auftragen auf die Haut.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Zur Behandlung leichter bis mittelstarker, entzündlicher und nichtentzündlicher Formen von Akne vulgaris.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Erwachsene und Jugendliche
Isotrex-Gel ein- bis zweimal täglich dünn auf die betroffenen Hautstellen auftragen, vorzugsweise auf gereinigte und getrocknete Haut.
Nach der Anwendung sollen die Hände gewaschen werden.
Eine Behandlungsdauer von 6 – 8 Wochen kann nötig sein, bevor der therapeutische Erfolg eintritt.
Dem Patienten wird empfohlen, ein übermäßiges Auftragen von Isotrex Gel zu vermeiden, da dadurch der Behandlungserfolg nicht verbessert aber das
Risiko von Hautirritationen erhöht werden kann. Das Gel soll nicht in Augen, Nasenwinkel oder auf Hautareale, wo keine Behandlung beabsichtigt ist,
gelangen.
Bei Auftreten von übermäßiger Reizung (Rötung, Abschälen oder Beschwerden) soll die Häufigkeit der Anwendung reduziert bzw. die Anwendung
vorübergehend (für einige Tage) unterbrochen werden. Nach Abklingen der Reizungen kann die Behandlung wieder fortgesetzt werden. Bei Fortbestehen der
Reizung ist die Behandlung abzubrechen.
Kinder
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von topischem Isotretinoin bei Kindern vor der Pubertät ist bisher noch nicht nachgewiesen. Daher wird die
Anwendung von Isotretinoin in dieser Bevölkerungsgruppe nicht empfohlen.
Ältere Personen
Es gibt keine spezifischen Empfehlungen für die Anwendung bei älteren Personen.
Leber- und Nierenfunktionsstörungen
Es ist keine Dosisanpassung notwendig.
Aufgrund vernachlässigbarer perkutaner Absorption von Isotretinoin nach topischer Anwendung (siehe Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetikische Eigenschaften“)
wird nicht erwartet, dass eine Nierenfunktionsstörung in einer klinisch signifikanten systemischen Isotretinoin-Exposition resultiert.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Aufgrund der reizenden Eigenschaften von Isotretinoin ist Vorsicht geboten bei der Anwendung auf empfindlichen Hautbereichen wie Hals – und
Nackenbereich oder bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Rosacea oder perioralen Dermatitis.
Der Kontakt mit Mund, Augen, Schleimhäuten, geschädigter oder ekzematöser Haut muss vermieden werden.
Isotretinoin soll mit Vorsicht bei Patienten mit lokalen Unverträglichkeitsreaktionen oder Fotoallergie in ihrer Anamnese angewendet werden.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Hautkrebs in persönlicher oder familiärer Anamnese.
Vorsicht ist geboten, damit sich das Arzneimittel nicht in den Hautfalten und in der Nasolabialfalte ansammelt.
Bei gleichzeitig Anwendung anderer topischer Arzneimittel ist Vorsicht geboten, da eine verstärkte hautreizende Wirkung auftreten kann. Falls übermäßige
Hautreizungen auftreten, sollte die Behandlung zeitweise unterbrochen und nach Rückgang der Nebenwirkungen wieder aufgenommen werden. Wenn die
Hautreizungen fortbestehen, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Empfindlichkeit auf Sonnenlicht
Da Isotretinoin eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht hervorrufen kann, sollte Sonnenbaden bzw. die Benutzung von Solarien vermieden
werden. Falls eine starke Sonnenlichtbestrahlung unvermeidbar ist, müssen die Patienten darauf hingewiesen werden, Sonnencreme zu verwenden und
Sonnenschutzbekleidung zu tragen. Im Falle eines Sonnenbrands sollte die Behandlung mit Isotretinoin vorübergehend unterbrochen werden. Nach
Abklingen des Sonnenbrandes kann wieder fortgesetzt werden.
Butylhydoxytoluol kann örtlich begrenzte Hautreizungen (z.B. Kontaktdermatitis), Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Eine gleichzeitige Anwendung von Oxidationsmitteln, wie z.B. Benzoylperoxid, ist zu vermeiden, da diese die Wirkung von topisch angewendeten Isotretinoin
herabsetzen können. Im Falle einer Kombinationsbehandlung sollte die Anwendung zu verschiedenen Tageszeiten erfolgen (z.B. das eine morgens und das
andere abends).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Fertilität
Es sind keine Daten über die Auswirkung von topisch angewendetem Isotretinoin auf die Fertilität beim Menschen vorhanden. Jedoch hat die Verabreichung
von Isotretinoin in oralen therapeutischen Dosen keine Auswirkung auf die Zahl, Beweglichkeit oder Morphologie der Spermien (siehe Abschnitt 5.3
„Präklinische Daten zur Sicherheit“).
Schwangerschaft
Studien an fast 1535 Frauen, die während der frühen Schwangerschaft topischem Tretinoin (ein Isomer von Isotretinoin) ausgesetzt waren, zeigten keinen
Hinweis auf erhöhtes Risiko von angeborenen Anomalien, einschließlich Retinoinsäureembryopathie oder große strukturelle Defekte im Allgemeinen.
Es wurde über eine kleine Zahl von zeitlich assoziierten angeborenen Anomalien während der klinischen Anwendung von topischem Tretinoin berichtet.
Obwohl kein bestimmtes Teratogenitätsmuster und kein kausaler Zusammenhang aus diesen Fällen abgeleitet werden kann, beinhalten sie die seltene
Geburtsfehlerkategorie Holoprosenzephalie (Defekte, die mit einer unvollständigen Entwicklung der Mittelinie des Vorderhirns assoziiert sind). Die Signifikanz
dieser Berichte in Hinsicht auf das Risiko des Fötus ist unsicher, weil diese Effekte nicht reproduziert wurden.
Oral verabreichte Retinoide wurden mit angeborenen Anomalien assoziiert. Wenn die Anwendung im Einklang mit der Fachinformation erfolgt, dann ist die
systemische Absorption von topisch verabreichtem Isotretinoin vernachlässigbar. Jedoch kann das Risiko nicht ausgeschlossen werden, da es andere
Faktoren gibt, die zu einer erhöhten systemischen Exposition beitragen:
• Angewendete Menge
• Integrität der Hautbarriere
• Gleichzeitige Anwendung mit anderen Produkten
• Nahrungsaufnahme von Vitamin A oder Einnahme von Vitamin A-hältigen Ergänzungsmitteln
Topisches Isotretinoin wird daher nicht empfohlen während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige
Empfängnisverhütung anwenden.
Bei Männern, die topisches Isotretinoin anwenden, sind keine speziellen kontrazeptiven Vorsichtsmaßnahmen notwendig.
Stillzeit
Es gibt keine ausreichende Information, ob topisch angewendetes Isotretinoin in die Muttermilch übergeht.
Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
Es muss unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und der Therapie für die Mutter entschieden werden, ob abgestillt wird oder die
Isotretinoin Behandlung abgesetzt wird.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Aufgrund des Nebenwirkungsprofils von topischen Isotretinoin werden keine nachteiligen Auswirkungen auf diese Aktivitäten erwartet, da die perkutane
Absorption von Isotretinoin aus topischen Präparaten vernachlässigbar ist.
4.8 Nebenwirkungen
Im Folgenden werden die Nebenwirkungen nach Organsystemklassen und Häufigkeit basierend auf den CIOMS Guidelines aufgelistet:
Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100, <1/10), Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), Selten (≥1/10.000, <1/1.000), Sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit
auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Klinische Daten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Erythem am Verabreichungsort, Hautabschälung, Hautschmerzen, Juckreiz am Verabreichungsort, Hautreizungen, Empfindlichkeit der Haut,
Gefühl des Hautbrennens, Stechen am Verabreichungsort, trockene Haut
Daten nach der Markteinführung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Über- und Unterpigmentierung der Haut, Lichtempfindlichkeitsreaktion
4.9 Überdosierung
Symptome
Eine orale Einnahme von 30 g topischen Isotretinoin (eine 30 g Tube) würde zu einer niedrigeren Exposition führen, verglichen mit der empfohlenen Dosis für
orales Isotretinoin. Daher ist das theoretische Auftreten von Symptomen einer Vitamin A-Hypervitaminose höchst unwahrscheinlich. Übermäßige Anwendung
von Isotrex Gel verbessert das Behandlungsergebnis nicht und kann zu sichtbaren Hautirritationen, z.B. Rötungen, Abschälen der Haut, Juckreiz etc., führen.
Die Gelformulierung enthält mehr als 95% Ethanol. Eine systemische Absorption dieses Alkohols sollte im Fall einer oralen Einnahme in Betracht gezogen
werden.
Behandlung
Weitere Maßnahmen sollten wie klinisch indiziert oder gemäß Empfehlung der nationalen Vergiftungsinformationszentralen getroffen werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Retinoide zur topischen Anwendung bei Akne,
ATC-Code: D10AD04
Wirkmechanismus
Isotretinoin ist strukturell und pharmakologisch mit Vitamin A verwandt, welches das Zellwachstum und die Differenzierung des Epithels steuert. Es wird
angenommen, dass sich topisch angewendetes Isotretinoin ähnlich wie sein Stereoisomer Tretinoin verhält und
– Mitose der Epidermis stimuliert
– intrazelluläre Kohäsion im Stratum corneum vermindert
– den hyperkeratotischen Eigenschaften der Akne vulgaris entgegenwirkt
– Desquamation unterstützt und die Bildung von Läsionen verhindert
die ansteigende Produktion von weniger kohäsiven Hornzellen vermittelt, was die initiale Expulsion von Komedonen sowie die anschließende Prävention zu
fördern scheint.
Isotretinoin besitzt topische anti-inflammatorische Eigenschaften, die durch die Hemmung der Leukotrien-B4-induzierten Migration der polymorphkernigen
Leukozyten vermittelt wird. Eine signifikante Hemmung wird durch topisch an-gewendetes Isotretinoin hervorgerufen, allerdings nur eine schwache Hemmung
durch topisches Tretinoin. Das erklärt womöglich den reduzierten Rebound Effekt, welcher bei topischem Isotretinoin gesehen wird, verglichen mit topischem
Tretinoin.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die pharmakologische Wirkung von Isotretinoin ist noch nicht vollständig geklärt. Im Fall einer systematischen Anwendung besitzt es folgende Eigenschaften:
• Unterdrückung der Talkdrüsenaktivität
• Reduzierung der Sebumproduktion
• Verhinderung oder Verminderung der Komedogenese
• Unterdrückung von Propionibacterium acnes
• Reduktion der Entzündung.
Studien an Tiermodellen zeigten eine ähnliche Aktivität bei topischer Anwendung von Isotretinoin. Die Hemmung der Sebumproduktion durch topisches
Isotretinoin wurde an den Ohren und den Flankenorganen des syrischen Hamsters gezeigt. Die 15-tägige Anwendung von Isotretinoin am Ohr reduzierte die
Talgdrüsengröße um 50% und an den Flankenorganen um 40%. Die topische Anwendung von Isotretinoin zeigte auch eine Wirkung auf die epidermale
Differenzierung der Rhinomaushaut.
Die Verringerung der Größe von Utriculi (welche Bereiche des sensorischen Epithels im Ohr enthalten) und die Reduzierung der oberflächlichen Zysten zu
normal aussehenden Follikeln waren die Hauptwirkungen der Isotretinoinbehandlung und wurden zur Quantifizierung des antikeratinisierenden Effekts von
Isotretinoin verwendet.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Bei Aknepatienten waren nach 30 tägiger Anwendung von Isotretinoin 0,05% Gel in einer Tagesdosis von 20 g (entspricht 10 mg Isotretinoin) auf Gesicht,
Brust und Rücken die Plasmakonzentrationen von Isotretinoin und Tretinoin nicht messbar (<20 ng/ml).
Verteilung
Oral verabreichtes Isotretinoin ist zu mehr als 99,9% an Plasmaprotein gebunden, hauptsächlich an Albumin.
Biotransformation
In vivo Studien am Menschen zeigten, dass 4-Oxo-Isotretinoin, Retinoinsäure (Tretinoin) und 4-Oxo-Retinoinsäure (4-Oxo-Tretinoin) die drei
Hauptmetaboliten waren, die im humanen Plasma nach oraler Verabreichung von Isotretinoin identifiziert wurden. In vitro Studien bestätigten, dass alle diese
Metaboliten Retinoidaktivität besaßen.
In vitro Studien zeigten, dass Cytochrom P450 sowie die Isoenzyme 2C8, 2C9, 3A4 und 2B6 die Enzyme sind, die maßgeblich für den IsotretinoinMetabolismus verantwortlich sind. Isotretinoin und seine Metaboliten werden weiter zu Konjugaten abgebaut und über Urin und Faeces ausgeschieden.
Elimination
Nach einer oralen Verabreichung von 80 mg 14C-Isotretinoin nahm die Radioaktivität im Blut mit einer Halbwertszeit von 90 Stunden ab.
Isotretinoinmetaboliten und Konjugate werden letztendlich über Faeces und Urin in vergleichbaren Mengen ausgeschieden (insgesamt zw. 65% und 83%).
Besondere Patientengruppen
• Ältere Personen
Nicht relevant.
• Nieren und Leberfunktionsstörungen
Siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Karzinogenese/Mutagenese
In einer Studie an Fischer 344 Ratten, denen orales Isotretinoin in einer Dosis bis zu 32 mg/kg/Tag verabreicht wurde, war die Inzidenz von
Phäochromocytom bei 32 mg/kg/Tag für beiderlei Geschlechter und bei 8 mg/kg/Tag für männliche Ratten erhöht, verglichen mit der Kontrollgruppe.
Aufgrund der hohen Spontanrate des Phäochromocytoms bei Fischer 344 Ratten ist die Relevanz dieses Tumors für den Menschen ungewiss.
Studien an haarlosen Mäusen legen nahe, dass die gleichzeitige dermale Exposition gegenüber Isotretinoin bei Dosen bis zu 500 mg/kg das kanzerogene
Potential von UV Strahlung erhöhen kann. Die Bedeutung dieser Studien für den Menschen ist unklar.
Das mutagene Potential von Isotretinoin wurde mittels Ames-Test mit und ohne metabolische
Aktivierung (S9-Mix) sowie in der Lungenzelle des chinesischen Hamsters für Chromosomenaberrationen bestimmt. Beide Tests waren negativ.
Reproduktionstoxizität/Fertilität/Trächtigkeit
Bei Ratten wurden bei einer oralen Verabreichung von bis zu 32 mg/kg/Tag Isotretinoin keine Nebenwirkungen beobachtet, die die
Geschlechtsdrüsenfunktion, Fertilität, Zeugungsrate, Gestation oder Entbindung betreffen.
Bei Hunden wurde bei Dosen von 20 bis 60 mg/kg/Tag eine Hodenatrophie nach ungefähr 30-wöchiger Isotretioninanwendung beobachtet. Jedoch wurden in
Studien an Männern, die orales Isotretinoin erhielten, keine signifikanten Auswirkungen auf Spermaparameter gefunden.
Reproduktionsstudien an Hasen, bei denen die topische Anwendung von Isotretinoin Gel bis zu 60 mal höher als die humane Dosis war, zeigten keine
Schädigung des Fötus.
Die topische Anwendung von hohen Tretinoindosen (ein Isotretinoinisomer) verursacht mütterliche Toxizität, wodurch die maximale Dosis auf eine niedrigere
begrenzt wird als jene, die bei anderen Darreichungsformen mit embryofetalen Veränderungen assoziiert ist.
Eine Studie, in der Wistarratten während Gestationstagen (GDs) 6 bis 16 topische Dosen von 0,1% Ethanollösung verabreicht wurden, zeigte, dass die Dosis
von 10 mg/kg/ Tag nicht toleriert wurde und schwere lokale und systemische mütterlicheToxizität verursachte.
Die Nachkommen von Muttertieren, denen 5 mg/kg verabreicht wurden, wogen signifikant weniger als jene in der Kontrollgruppe. Die mütterliche Toxizität
(verringerte Gewichtszunahme und Nahrungsaufnahme) wurde auch bei Dosen von 2,5 mg/kg/Tag und mehr beobachtet. Ein signifikanter Anstieg im
Auftreten von überzähligen Rippen wurde bei dieser Dosis beobachtet, ein Ergebnis von dem man annimmt, dass es nicht spezifisch oder mütterlich
vermittelt ist.
Die topische Verabreichung von Tretinoin bei Dosen von 10,5 mg/kg/Tag über 3 Tage auf intakter Haut von Hamstern während GDs 7, 8 und 9 führte zu
Erythemen und/oder epidermaler Hyperplasie am Verabreichungsort, verursachte aber keine signifikante teratogene Reaktion .
Eine topische Verabreichung von 5 g 0,05% Tretinoin Salbe (entspricht einer Dosis von ca. 10 mg/kg) auf rasierten Rücken trächtiger Ratten am GD 12 führte
zu retinoidspezifischen Anomaliemustern (verkürzter Humerus 9%, verkrümmter Radius 6%, wellige Rippen 80%). Diese Dosis entsprach ca. dem 100fachen der beim Menschen zu erwartenden Dosis.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Butylhydroxytoluol (E 321), Hydroxypropylcellulose, Ethanol.
6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
Nach dem ersten Öffnen 3 Monate.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Aluminiumtube zu 30 g mit Schraubverschluss.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassung: GlaxoSmithKline Pharma, Wien.
8. Zulassungsnummer: 1–21786
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung: 29. Jänner 1997 / 20. Oktober 2011.
10. Stand der Information: Jänner 2012.
Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig.