Kann man gesünder altern?
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ALTERNSFORSCHUNG IN KÖLN Das Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns D Brit Dr. B it Winnen Wi FORSCHUNG & ZIELE Europaweit eine der ersten Forschungseinrichtungen, die sich auf den Alterungsprozess konzentriert Warum altern Lebewesen? Wie können wir unsere Lebensdauer beeinflussen? Welche biologischen Prozesse bestimmen die Lebensdauer? Welche Rolle spielen Gene und Umwelt? . Mit unsere Forschung wollen wir dazu beitragen, beitragen daß man im Alter länger gesund bleibt. Dem Leben D L b nicht i h mehr h Jahre J h zu geben, b sondern d den d Jahren J h mehr leben DEMOGRAFISCHER WANDEL: ALTERSSTRUKTUR DER BEVÖLKERUNG Source: US Department of State, adapted from Oeppen J, Vaupel JW. Science. 2002 KRANKEITSRISIKO STEIGT IM ALTER Alter ist ein wichtiger Risikofaktor - typisch altersassoziierte Erkrankungen: neurodegenerative Krankheiten wie Alzheimer oder Parkinson Krebs H K i l f k k Herz-Kreislauferkrankungen Wir verstehen immer noch nicht vollständig, warum wir im Alter anfälliger werden für Krankheiten. KRANKEITSRISIKO STEIGT IM ALTER Demenz Alter HerzKreislauferkrankungen Alter Krebs Alter DEN ALTERUNGSPROZESS ENTSCHLÜSSELN Wir untersuchen den Alterungsprozess mit Hilfe kurzlebiger Modellorganismen Hefe Wurm Fruchtfliege Fisch Maus – ein paar Stunden (Vermehrung über Knospung) – ca 3 Wochen – ca 8 Wochen – ca 30 Wochen (turquoise killifish) – ca 3 Jahre DEN ALTERUNGSPROZESS ENTSCHLÜSSELN Wieso können Modelorganismen helfen, den natürlichen Alterungsprozess des Menschen zu entschlüsseln? • Mutationen in bestimmten Genen lassen Modelorganismen insgesamt besser, sprich gesünder altern • Grundlegenden Mechanismen sind in unterscheidlichen Lebewesen wie Hefe, Fliegen und Würmern sehr ähnlich • Gleiche Arten von Genen spielen auch für die menschliche Lebensdauer eine Role • Entdeckungen E d k an einfachen i f h Lebewesen L b kö können l letztendlich dli h auchh zur Verbesserung des menschlichen Alterungsprozesses führen neuartige, breit wirksame Medikamente zur Vorbeugung von Alterserkrankungen entwickeln Den Alterungsprozess mit Hilfe der Genetik verstehen Nadia Storm, Adam Antebi, Martin Denzel WAS IST DNA? Fast jede Zelle unseres Körpers trägt die Information für den Bau unseres gesamten Körpers in sich. sich Diese Erbinformation ist in der DNA im Zellkern gespeichert. gespeichert DNA = Speichermedium forbes com forbes.com Baupläne WAS IST EIN GEN? Die kleinsten lebenden Einheiten von Organismen sind Zellen: 2 Meter DNA/Zelle Gen = Abschnitt der DNA, der für ein bestimmtes Protein kodiert DNA = Bauplan für die Herstellung von Proteinen Menschliche Zellen: Fadenwurm: Fruchtfliege: Maus: 40.000 Gene 23.000 Gene 18.000 Gene 24.000 Gene AKTUELLE FORSCHUNGSERGEBNISSE WAS SIND PROTEINE? Proteine = Eiweiße Bausteine Aminosäuren (21 im Menschen) Titin (auch Connectin; Muskulatur) über 30.000 Aminosäuren und ist damit das größte bekannte menschliche Protein Elementare Bausteine allen Lebens;; 1 AS = codiert durch drei Nukleinbasen in der DNA Viele Schlüsselfunktionen: Baustoffe für Zellen und Gewebe (Muskelfasern) ( ) Enzyme (ADH; Stoffwechsel; Verdauung; Signalweiterleitung) Hormone (Insulin) Antikörper des Immunsystems FALTUNG VON PROTEINEN Extrem komplex und bis heute noch viele Fragen offen! Ungefalteter Zustand ((= inaktiv)) nativer Zustand ((= funktionell aktiv)) “Klebstoff” Klebstoff = Zucker = Glykosilierung PROTEINSTRUKTUREN hADH (Hurley Labor) Insulin (Chang, Jorgensen, Bardrum, Led) Wieviele Proteine stellt eine Zelle wohl her? PROTEINE 19 300 000 000 000 000 000 19.300.000.000.000.000.000 Neue Proteine pro Person in 20 Minuten Strickte Qualitätskontrolle: 1. 1 defekte Proteine beseitigen 2. Proteine zeitlich begrenzt einsetzen Stoffwechsel zu steuern REPERATUR ODER ENTSORGUNG? Zellen können falsche Faltung eines Proteins wieder reparieren (unter Energieverbrauch) spezielle "Maschinen" Maschinen im Zellinnern Abbau defekter Proteine durch "abfallentsorgender" Enzyme nützlicher Zusatzeffekt: Protein-Bestandteile (Aminosäuren) dienen Synthese neuer Proteine Nur wenige Bestandteile der Zelle lassen sich nicht wiederverwerten! Proteinqualität nimmt mit dem Altern ab! Fehlfaltung führt zur Bildung von Proteinaggregate = toxisch INSTANDHALTUNG PROTEINE ((UND GENE)) Genauigkeit g Verlust der Funktion INSTANDHALTUNG PROTEINE P t i Proteinqualität lität nimmt i t mitit dem d Altern Alt ab! b! Ist das eine Konsequenz des Alterns oder ist die Abnahme der Proteinqualität der Grund für das Altern? Können wir die Lebensdauer verlängern wenn wir die Proteinqualität erhöhen? C. ELEGANS Worms AUF DER SUCHE NACH “LONGEVITY” GENEN Suche nach Mutationen im Genom die die Lebensdauer verlängern Induktion von zufälligen Mutationen im Genom von C. C elegans Fütterung mit einem Mittel (tunicamycin), dass die Proteinfaltung verhindert! Proteinfaltung ist überlebenswichtig, d.h. Würmer entwickeln sich nicht Die resistenten i t t Würmer lebten auch länger! Verlängert eine verbesserte Kontrolle der Proteinqualität das Leben? EIN NEUES LANGLEBIGKEITSGEN Langlebige Würmer zeigten eine Aktivierung des Enyzms, dass Nacetylglucosamin herstellt = Stoffwechselprodukt wichtig für die Herstellung des Klebstoffs von Proteinen. Dieses Enzym (gfat = glutaminfructose 6-phosphate aminotransferase) wurde voher noch nicht mit dem Alt Alterungsprozess i Verbindung in V bi d gebracht! b ht! Wir besitzten das gleiche Enyzm in unseren Zellen! Stoffwechselprodukt unterstützt den Abbau schädlicher Proteinaggregate im Körper und verlängert die Lebensdauer des Wurms ALTERS-ASSOZIERTE KRANKHEITEN IM WURM Alters-assozierte Krankheiten im Wurm modellieren Induktion des Proteins das im Menschen verantwortlich für z. Bsp. Parkinson („Alpha-Synuclein“) Parkinson-Krankheit: • langsam fortschreitende neurodegenerative g Erkrankung g • gekennzeichnet durch das vornehmliche Absterben der Dopamin-produzierenden Nervenzellen im Mittelhirn • Muskelstarre • Muskelzittern • Verlangsamte V l t Bewegungen B • Bislang nicht heilbar PARKINSON SYMPTOME SIND REVERSIBEL Beide Würmer haben das Parkinson Gen N-Acetylglucosamin spielt eine entscheidende Rolle in der Qualitätskontrolle: 1. Verhindert das Aggregate gebildet werden 2. Beseitigt bereits existierende Aggregate Linderung der Paralyse Wie erzielt das Molekül diesen Effekt? Gleicher Effekt im Menschen? Fütterung g des Wurms mit dem Stoffwechselprodukt Nacetylglucosamin (Klebstoffs für Proteine): ) Paralyse y aufgehoben! ZUSAMMENFASSUNG 1. Neue “longevity” Gene zu entdecken ist immer noch möglich 2. “Ageing is not a process of random decay” Einzelne Ei l Genes G kö können L b Lebensdauer d verlängern lä Alterungsprozess unterliegt einer Regulation Diesen Mechanismus verstehen um länger gesund zu bleiben (Vorbeugung altersbedingte Krankheiten) Erkennisse aus einfachen Organismen auf Menschen übertragen Bitte noch etwas Geduld ☺ Und bis es soweit ist, bleiben Sie gesund ……. ZENTRALE EINFLUSSGRÖßEN FÜR EIN LANGES, GESUNDES LEBEN Tabakabstinenz (der wohl wichtigste Faktor) Gesundes Körpergewicht Wenig Alkohol Regelmäßige Bewegung Solide Partnerbeziehung Kompetenter Umgang mit Konflikten/Stress Gesunden Schlaf Genetische Disposition Lebensweise Gesundes Altern P h Psyche Welcher dieser Einflussgrössen wird auch vom Alter beeinflusst? Soziales Umfeld Havard-Studie (Vaillant 2002) Altersbedingte Abnahme der Schlafqualität: Reversible? Sebastian Grönke, Luke Tai, Linda Partridge u.a SIGNALTRANSDUKTIONSWEGE Fruchtfliege Drosophila melanogaster Lebensdauer 8 Wochen Signalwege konserviert in Fliege und Mensch Übertragung von Informationen auf molekularbiologischer Ebene Zelle reagiert g auf äußere Reize wie Nahrungsmittelangebot g g und wandelt diese um so dass der Reiz einen Effekt in der Zelle auslöst Vielzahl Enzyme und sekundären Botenstoffen DER INSULIN SIGNALTRANSDUKTIONSWEG REGULIERT DIE LEBENSZEIT IN VERSCHIEDENEN ORGANISMEN Zentrale Signalwege g g zur Erkennung g von Nährstoffen: Insulin Signalweg (IIS) Nahrungssignalkaskade (TOR-Netzwerk) eng vernetzt Diese Nährstoff-Signalwege findet man auch beim Menschen. erfassen den Nährstoffstatus und stellen nährstoffverbrauchende Aktivitäten wie Wachstum, Reproduktion, Stoffwechsel und Stressreaktionen entsprechend ein Herunterregulierung (“down-regulation”) führt zur Verlängerung der gesunden Lebensspanne zahlreicher Spezies! DER INSULIN SIGNALTRANSDUKTIONSWEG Verlängerte Lebensspanne: 90 Tage statt 65 Tage 30 01/07/2014 <Name>, <Research Group, Department> WIE BEEINFLUSST DAS ALTERN DEN SCHLAF? Menschen und Fliegen haben ähnliche Schlafeigenschaften: - Altersabhängige Verschlechterung in der Qualität des Schlafs - Homeostatische H t ti h Regulation R l ti S hl f t Schlafentzug wird i d kompensiert k i t durch d h Extraschlaf E t hl f - Fliegen schlafen nachts und sind tagaktiv - Medikamente & Signaltransduktionswege: Koffein, Amphetamine and Dopamin machen Fliegen g wach Drosophila Schlaf: Inaktivität für 5 Minuten oder länger AUTOMATISCHE MESSUNG VON AKTIVITÄT UND SCHLAF IN DROSOPHILA FLIEGEN Drosophila Activity Monitor (TRIKINETICS) CIRCADIAN RHYTHMUS AKTIVITÄT SCHLAF IIS MUTANTEN SCHLAFEN LÄNGER UND ZEIGEN EINE REDUZIERTE ALTERSABHÄNGIGE ABNAHME DER SCHLAFQUALITÄT SCHLAF SCHLAF UNTERBRECHUNGEN 33 Tuesday, July 01, 2014 Linda Partridge / Sebastian Grönke, Biological Mechanisms of Ageing RAPAMYCIN BEHANDLUNG VERLÄNGERT DIE LEBENSZEIT UND VERBESSERT DIE SCHLAFQUALITÄT IN FLIEGEN Bjedov et al., 2010 600 * 25 400 200 0 * Sleep p bouts Sleep (min n) Rapamycin p y Behandlungg D Day Ni ht Night 20 15 10 5 0 D Day Ni ht Night Control R Rapamycin i ZUSAMMENFASSUNG & AUSBLICK Insulin Signaltransduktionsweg ist mit dem Alterungsprozess verknüpft Herunterregulierung verlängert Lebensspanne in Fliegen und Mäusen Qualität des Schlafes bei Fliegen ist meßbar Untersuchung der Auswirkung von Medikamenten oder anderen Einflussfaktoren auf den Schlaf Vielen Dank Molekularen Genetik des Alterns Biologische Mechanismen des Alterns
