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Onlinekurs über Psoriasis für Mediziner
von Alexander Gebhart
Modul 1 – Psoriasis
Einleitung
Etwa 1,5 % der Bevölkerung westlicher Industrienationen (davon ca. 2 Millionen Patienten in
Deutschland) erkrankt während ihres Lebens an einer chronischen, entzündlichen
Hauterkrankung, die durch das Auftreten von erythematösen, stark schuppenden Plaques und
teilweise auch durch Arthritiden gekennzeichnet ist: Psoriasis vulgaris. Aufgrund ihrer
Häufigkeit und ihres besonderen Erscheinungsbildes, des oft lebenslang rezidivierenden
Krankheitsverlaufes sowie des hohen persönlichen Leidensdruckes der Patienten gehört
Psoriasis zu den wichtigsten, aber auch rätselhaftesten Erkrankungen in der Dermatologie.
Ihre Pathogenese hat Generationen von Medizinern und Wissenschaftlern beschäftigt. Erst
seit etwa 5-10 Jahren gewinnt ein pathogenetisches Konzept Kontur, dass die Psoriasis als
immunologisch vermittelte Erkrankung besser verständlich macht und der Aktivierung von TZellen in der Haut eine besondere Bedeutung bei der Krankheitsentstehung zuweist. Aus den
Ergebnissen zahlreicher immunologischer Untersuchungen lässt sich heute folgern, dass
Psoriasis eine in weiten Bereichen T-Zell-vermittelte Erkrankung ist. Sie beruht auf der
antigenspezifischen Aktivierung von T-Lymphozyten in der Haut genetisch prädisponierter
Individuen.
Die psoriatischen Hautveränderungen
Ein Modell der Psoriasispathogenese muss eine Vielzahl unterschiedlicher Phänomene
psoriatischer Hautveränderungen schlüssig erklären können. Vordergründig ist eine stark
gesteigerte Keratinozytenproliferation. Sie ist die Grundlage des erhöhten epidermalen
Turnovers und bedingt Akanthose, Papillomatose und die intensive, namensgebende
Schuppung der Psoriasis.
Drei Aspekte der Psoriasis nehmen für das Verständnis der psoriatischen Pathomechanismen
eine Schlüsselrolle ein:
1. Psoriasis zeigt eine genetische Prädisposition und HLA-Assoziation;
2. Erstmanifestationen werden häufig durch Tonsillitiden durch beta-hämolysierende
Streptokokken der Gruppe A nach Lancefield ausgelöst;
3. Psoriasis kann durch T-Zell-selektive Immunsuppressiva zur Abheilung gebracht werden.
Genetische Voraussetzungen
Aufgrund des Erkrankungsalters und des Vorliegens bestimmter HLA-Allele wurden zwei
Unterformen der nicht-pustolösen Psoriasis unterschieden:
•
•
Patienten mit Typ-I-Psoriasis zeigen ein frühes Erkrankungsalter vor dem 40. Lebensjahr,
familiäre Häufung und eine besondere Assoziation mit den HLA-Molekülen Cw6, B13,
B57 und DRB1*0701;
Typ-II-Psoriasis ist durch einen späten Beginn mit einem Erkrankungsmaximum bei etwa
60 Jahren, fehlende familiäre Häufung sowie ein vermehrtes Vorkommen von HLA-Cw2
und B27 charakterisiert.
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Mikrobielle Faktoren
Wie bei zahlreichen Autoimmunerkrankungen spielen bei der Realisation der genetischen
Prädisposition zur Psoriasis mikrobielle Faktoren eine wichtige Rolle: die Auslösung der
Psoriasis wird in engem Zusammenhang mit Steptokokkeninfektionen gesehen.
Durch die Korrelation von Erkrankungsalter, Familienanamnese und Vorliegen
psoriasistypischer HLA-Allele (Cw6, B13, B57) mit streptokokkenspezifischen
Serumantikörper-Titern der Patienten konnte nachgewiesen werden, dass nur Patienten mit
Typ-I-Psoriasis, nicht aber Patienten mit Typ-II-Psoriasis eine statistisch signifikante
Assoziation mit Streptokokkeninfektionen aufweisen.
Therapeutische Wirksamkeit immunsuppressiver Medikamente
Ein entscheidender Hinweis darauf, durch welche Mechanismen genetische Prädisposition
und mikrobielle Umwelt zur Entstehung der Psoriasis beitragen, ergab sich zunächst zufällig
aus der Mitte der 1970er Jahre beobachteten therapeutischen Wirksamkeit von Cyclosporin A
bei Psoriasis. Der relativ spezifische Angriffspunkt
dieses eigentlich für die
Transplantationsmedizin entwickelten Immunsuppressivums an T-Zellen zeigte, dass durch
die Inaktivierung der T-Lymphozyten des läsionalen psoriatischen Infiltrates eine Abheilung
psoriatischer Hautveränderungen möglich ist. Diese Beobachtung wies T-Lymphozyten eine
zentrale pathogenetische Bedeutung in der Psoriasis zu. Sie wurde zwischenzeitlich durch
eine Reihe von experimentellen oder randomisierten klinischen Therapiestudien weiter
bestätigt. All diese Therapieansätze belegen, dass die gesteigerte Keratinozytenproliferation,
die Ansammlung neutrophiler Granulozyten sowie die psoriatische Entzündung eine
unmittelbare
Folge
der
T-Zell-Aktivierung
in
der
Haut
darstellen.
Da
Streptokokkeninfektionen die wichtigsten Auslöser der Psoriasis darstellen, werden die
Antigene der psoriatischen T-Zell-Aktivierung unter anderem in Keratinozytenproteinen
gefunden, die Sequenzhomologien mit Streptokokkenantigenen besitzen und so eine
immunologische Kreuzreaktion antibakterieller T-Zellen gegen Hautbestandteile hervorrufen.
Hiermit lässt sich aus dem Gewebebild und den Pathomechanismen der Psoriasis ein Konzept
aufstellen, dass eine sterile antibakterielle Gewebereaktion erklärt, welche durch
kreuzreaktive, gegen epidermale Autoantigene reaktivierte antibakterielle T-Zellen vermittelt
wird.
Modul 2 – Aktuelle Psoriasis-Therapie
Die Therapie der Psoriasis
Psoriasis wird mit Salben, Cremes, Lösungen mit Wirkstoffen, rückfettenden
Pflegepräparaten, medizinischen Bädern, Licht-Therapie und Medikamenten behandelt.
Nicht jede Therapie passt für jeden Schub der Schuppenflechte – „Ausprobieren“ ist oft nötig,
um den besten Weg zu finden!
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Die Therapie der Schuppenflechte
Mit Tabletten / Injektionen:
Fumaderm, MTX, Cyclosporin, Retinoid
Topisch:
Acid. Salicylicum, Urea pura, Liquor carbonis detergens, Dithranol, Dithranol-Crystalip,
Glukokortikoide, Vitamin D3-Analoga, Retinoide
Lichttherapie:
UVB, UVB 311 nm, UVA und P(soralen)UVA
Unzureichender therapeutischer Effekt
Da alle herkömmlichen Therapien keine langanhaltende Besserung der Psoriasis bewirken
und nicht ohne Nebenwirkungen daherkommen, sind neue Wirkstoffe gegen Psoriasis
unumgänglich!!!
Modul 3 – Immunologie
Die menschliche Haut – unsere Begrenzung nach außen zur
Bewahrung des Innern
Die obere Hornschicht wird täglich durch äußere Einflüsse abgeschilfert. Die Haut erneuert
sich durch Zellteilung der basalen Keratinozyten auf der Basalmembran innerhalb von 28
Tagen.
SALT
Die Haut ist jedoch mehr als eine Grenze Innen/Außen - die Haut beherbergt ein
Immunsystem: SALT - Skin Associated Lymphoid Tissue.
Bei Antigen-Aufnahme in der Haut passiert nun Folgendes: Antigen-Transport zum und
Antigen-Präsentation im Lymphknoten. Anschließend kehren die Memory-T-Lymphozyten
zurück in die Haut.
Die Memory T-Zellen erkennen ein (Auto?)-Antigen in der Haut, werden reaktiviert und der
pathogenetische Kreislauf der Psoriasis beginnt.
Irgendetwas lockt - und dieses "Etwas" (Antigen) sieht den Streptokokken sehr ähnlich.
Es entsteht eine Kreuzreaktivität - eine "Immun"reaktion, die keiner braucht.
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Modul 4 – Alefacept – ein neuer Wirkungsmechanismus gegen
Psoriasis
Einleitung
Die Erkenntnis, dass T-Lymphozyten an vielen chronischen Autoimmunkrankheiten
einschließlich Psoriasis beteiligt sind, hat zur Entwicklung von neuen Strategien zur
Hemmung der Lymphozytenaktivierung geführt. Ein Ansatz ist die Blockade der Interaktion
zwischen CD2 und seinem Liganden, dem leukozytenfunktionsassoziierten Antigen Typ 3
(LFA-3). Das LFA-3 – CD2 – Signal spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivierung von TLymphozyten. Wenn CD2, das auf allen T-Lymphozyten-Untergruppen exprimiert wird, mit
LFA-3 auf antigenpräsentierenden Zellen interagiert, kommt es zu einer gesteigerten
Proliferation von T-Lymphozyten, und s werden die zytotoxischen Effektorfunktionen der TZellen verstärkt.
Das rekombinante Protein Alefacept (humanes LFA-3 – IgG1 – Fusionsprotein, Amevive,
Biogen, Cambridge, Mass.) wurde entwickelt, um die Interaktion zwischen LFA-3 und CD2
zu unterbinden. Der LFA-3 – Anteil von Alefacept bindet an den CD2 – Rezeptor auf TLymphozyten und blockiert dadurch die Interaktion zwischen LFA-3 und CD2 sowohl in
vitro als auch in vivo.
Auf diese Weise wird in die Aktivierung von T-Lymphozyten eingegriffen und der
Entzündungsprozess modifiziert.
Wirkungsmechanismus von Alefacept – Detailwissen
Antigenpräsentierende Zellen in der Haut (z.B. Langhans-Zellen oder dermale dentritische
Zellen) prozessieren Antigene, wandern in regionale Lymphknoten und interagieren mit
naiven CD45RA+ -T – Zellen. Das Antigen der Psoriasis ist nicht bekannt, und die
Interaktion zwischen Antigenpräsentierenden Zellen und T-Zellen bei der Psoriasis könnte
unspezifisch sein. Diese Interaktion bewirkt, dass hautspezifische Gedächtnis-Effektor-Zellen,
die CD45RO exprimieren, in Lymphknoten proliferieren, in den Kreislauf übertreten und
schließlich durch Homing zurück in die Haut wandern. Wenn solche Gedächtnis-EffektorZellen mit antigenpräsentierenden Zellen in psoriatischen Läsionen interagieren, setzen sie
inflamatorische Zytokine frei und verlängern
und verstärken dadurch die
Entzündungsreaktion. Damit dies geschieht, müssen co-stimulatorische Moleküle auf der TZelle
und
den
antigenpräsentierenden
Zellen
(einschließlich
CD2
und
leukozytenfunktionsassoziiertes Antigen [LFA-3]) interagieren.
Psoriasis-vermittelte Zellen unterliegen der Wirkung von Alefacept, einem Fusionsprotein der
ersten extrazellulären Domänen von humanem LFA-3 und des Fc-Teils von IgG1. Alefacept
hemmt die T-Zell-Aktivierung durch Blockade der CD2-LFA-3-Co-Stimulation. Wenn sich
Alefacept an CD2 auf Gedächtnis-Effektor-T-Zellen bindet und mit CD16-Rezeptoren (Fc
gamma-Rezeptor III) auf natürlichen Killerzellen und Monozyten (wahrscheinlich im
Blutstrom) interagiert, wird die durch Granzyme vermittelte Apoptose (programmierter
Zelltod) von T-Zellen gefördert. Da CD45RO+ -Gedächtnis-Effektor-T-Zellen mehr CD2
exprimieren als naive CD45RA+ -T-Zellen, bindet sich Alefacept vorzugsweise an die
Gedächtnis-Effektor-T-Zellen.
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Modul 5 – Klinikstudie
Methode
In einer multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie wurde
Alefacept als Behandlungsmöglichkeit bei Psoriasis untersucht. 229 Patienten mit chronischer
Psoriasis erhielten Alefacept i.v. (0,025, 0,075 oder 0,150 mg pro Kilogramm Körpergewicht)
oder Placebo wöchentlich über einen Zeitraum von 12 Wochen. Daran schloss sich ein
Beobachtungszeitraum von weiteren 12 Wochen an. Vor der Behandlung lagen die medianen
Scores auf dem Psoriasis Area and Severity Index in allen Gruppen zwischen 14 und 20 (0 =
keine Psoriasis und 72 = schwerstmöglicher Grad der Erkrankung).
Ergebnisse
Alefacept war gut verträglich und nicht immunogen. Die mittlere Reduktion des Scores auf
dem Psoriasis Area and Severity Index zwei Wochen nach der Behandlung war in den
Alefacept-Gruppen (38, 53 und 53% in den Gruppen, die 0,025, 0,075 und 0,150 mg/kg
erhielten) höher als in der Placebogruppe (21%, p<0,001). 12 Wochen nach der Behandlung
waren 28 Patienten, die nur Alefacept erhalten hatten, frei oder weitgehend frei von Psoriasis.
Drei Patienten in der Placebogruppe waren ebenfalls frei oder weitgehend frei von PsoriasisSymtomen. Alle drei Patienten hatten eine zusätzliche systemische Psoriasis-Therapie
erhalten. Alefacept reduzierte die Anzahl der Gedächtnis-Effektor-T-Lymphozyten
(CD45RO+) im peripheren Blut, und die Reduktion der Anzahl der Gedächtnis-Effektor-TLymphozyten korrelierte mit der Besserung der Psoriasis.
Abbildungen: Ansprechen auf die Behandlung, gemessen anhand des Psoriasis Area and
Severity Index und der Globalbeurteilung des behandelnden Arztes
Die Balken entsprechen dem Behandlungszeitraum. Dargestellt sind die mittleren Daten für
alle Patienten, die in der Intention-to-treat-Analyse auswertbar waren, einschließlich der
Patienten, die während des Beobachtungszeitraum Begleitmedikationen erhielten. Die
Diagramme A und B zeigen die Ergebnisse der einzelnen Studiengruppen. Die p-Werte
betreffen die Unterschiede zwischen den Studiengruppen (nach Varianzanalyse). Diagramm
A zeigt die prozentuale Veränderung des Scores auf dem Psoriasis Area and Severity Index
gegenüber den Ausgangswerten. Diagramm B zeigt den prozentualen Anteil der Patienten, die
nach der Globalbeurteilung des behandelnden Arztes als frei von Psoriasis angesehen wurden.
Während der 12-wöchigen Behandlungsphase kam es bei den Patienten, die Alefacept
erhielten, zu einer stärkeren Abnahme des Scores auf dem Psoriasis Area and Severity Index
als bei den Patienten unter Placebo.
Insgesamt 118 Patienten schlossen das Alefacept-Regime ab und benötigten keine zusätzliche
Therapie während der Beobachtungsphase nach der Behandlung.
Zwei Wochen nach Abschluss der Behandlung wurden 19 dieser Patienten (16%) als frei oder
nahezu frei von Psoriasis angesehen. Bei keinem der Patienten in der Placebogruppe wurde
zwei Wochen nach der Behandlung dieser Grad der Krankheitslinderung verzeichnet.
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Schlussfolgerung
Die Behandlung mit Alefacept über einen Zeitraum von 12 Wochen ist mit einer Besserung
der chronischen Plaque-Psoriasis verbunden.
Bei einigen Patienten kommt es nach Absetzen der Behandlung zu einem anhaltenden
klinischen Ansprechen. Alefacept zeigt eine selektive Wirkung auf die Gedächtnis-EffektorT-Lymphozyten CD45RO+, was darauf schließen lässt, dass diese eine Rolle bei der
Pathogenese der Psoriasis spielen.
Modul 6 – Wissenstest
Fragen zu Modul 1
Wie viele Menschen leiden in Deutschland an Psoriasis?
Welchem Leidensdruck entspricht Psoriasis in etwa körperlich und mental?
Wann beginnt typischerweise Typ-1-Psoriasis?
Fragen zu Modul 2
Welcher Wirkstoff gegen Psoriasis wird per Injektion angewandt?
Welcher Wirkstoff gegen Psoriasis wird topisch angewandt?
Welche Strahlenart wird nicht zur Psoriasis-Therapie angewandt?
Fragen zu Modul 3
Wodurch erneuert sich die Haut?
Was passiert bei Antigen-Aufnahme in der Haut?
Wodurch wird der pathogenetische Kreislauf der Psoriasis aktiviert?
Fragen zu Modul 4
Welche Pathogenese steckt hinter Psoriasis?
Wie erfolgt die Aktivierung der T-Lymphozyten?
Was bewirkt Alefacept bei der APC und den T-Lymphozyten?
Fragen zu Modul 5
Wie häufig wurde Alefacept den Patienten in der Klinikstudie verabreicht?
In welcher Dosierung wurde Alefacept in der Klinikstudie verabreicht?
Welche Dauer hatte die Klinikstudie, nach der 53% der Patienten frei oder fast frei von
Psoriasis waren?
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Modul 7 – Glossar
Acid. Salicylicum
Salicylsäure; pharm. Stammsubstanz der „Salicylsäuregruppe“ (z.B. Acetylsalicylsäure,
Salicylamid); Analgetikum, Antipyretikum, Antiphlogistikum u. (äußerlich) dermatologisches
Antiseptikum
u.
Keratolytikum;
wirkt
Harnsäure-treibend;
vermindert
den
Ascorbinsäuregehalt
der
Nebennierenrinde;
senkt
die
Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit;
Akanthose
Acanthosis: zu Epidermisverbreiterung führende Verdickung des Stratum spinosum der Haut
als Folge einer Steigerung der Mitoserate und/oder Verzögerung der Differenzierung
(Proliferations- bzw. Reifungsverzögerungs-A.).
Antigen
Immun. Bezeichnung (Abkürzung für Antisomatogen) für jede Substanz mit dem
charakterisierten Gruppierungen, die vom Organismus als fremd erkannt wird und die
Befähigung besitzt, eine Immunantwort auszulösen.
APC
(engl.) Antigenpräsentierende Zelle
Apoptose
Zelluntergang, der durch genet. Interaktion der betroffenen Zelle selbst reguliert wird.
Arthritiden
Akute oder chronische, unspezifische oder spezifische Gelenkentzündung
Cyclosporin
Antibiotika aus Tolypocladium inflatum; besitzen immunsuppressive Wirkung
Epidermis
Oberhaut: die gefäßlose, in den oberen Schichten aus verhorntem Plattenepithel bestehende
Außenschicht der Körperhaut; mit Stratum basale u. spinosum als Keimschicht.
Erythematös
Erythem: derm. mehr oder weniger umschriebene Hautrötung infolge Erweiterung u.
vermehrter Füllung der Blutgefäße (nach deren Ursache unterschieden als aktives und
passives, d.h. durch arterielle oder venöse Hyperämie bedingtes E.). Es verschwindet – im
Gegensatz zu Purpura – unter Druck; tritt aber meist als angioneurotischer Zustand oder aber
als entzündliche Reaktion auf.
Extern
Äußerlich
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Granzyme
Proteasen, die den sog. Kontrollierten Zelltod (auch Apoptose genannt) auslösen können.
HLA-System
Immun., genet. das erstmals an weißen Blutkörperchen anhand der von ihnen kodierten
Oberflächen-Antigene entdeckte, für die Immunsabwehr wichtiges Regulationssystem des
Organismus. Es wird beim Menschen repräsentiert durch zentromernahe, im kurzen Arm des
Chromosoms 6 gelegene allele Gene, die als Major Histocompatibility Complex bzw. System
(MHC bzw. MHS) bezeichnet werden.
Hyperkeratose
Übermäßige Stärke der Hornschicht der Haut, und zwar als Proliferations-Hyperkeratose
(infolge vermehrter Hornbildung oder Keratinisation; Verdickung des Stratum granulosum;
z.B. bei Kallus) oder als Retentions-Hyperkeratose (verminderte Abschifferung; z.B. bei
Ichthyosis vulgaris)
Immunogen
Zur Immunität führendes Antigen
Immunsystem
Das die Immunität bewirkende System mit drei Funktionskreisen:
1. Knochenmark als Nachschubbasis für Immunzellen
2. zentrale oder primäre Immunorgane:
Thymus (Prägung von T-Lymphozyten) und darmnahe Lymphorgane
3. periphere oder sekundäre Immunorgane
(Stätten der Immunabwehr: Milz, Lymphknoten, Tonsillen, Appendix, PEYER
Plaque)
In vitro
(latain.) „im (Reagenz-)Glas“, d.h. im Versuch außerhalb des Organismus
In vivo
(latain.) „im Leben“, im lebenden Organismus
Keratinozyten
Keratin bildende Zellen der Haut
Keratin
Hornstoff: ein hochpolymeres Skleroprotein in den Hornsubstanzen der Epidermis (Haare) u.
Nägel; enthält als Eukeratin bis zu 16% Cystin
Makrophagen
Die
langlebigen,
aus
Blutmonozyten
hervorgehenden,
beweglichen
Zellen
(„Macrophagocytus nomadicus“) des monozytären Systems, die zusammen mit ortsständigen
M. (= Gewebsmakrophagen; „Macrophagocytus stabilis“) das mononukleäre
Phagozytensystem bilden.
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Memory-Zellen
Gedächtnis-Zellen; das sind durch Proliferation jeweils einen antigenspezifischen Klon
bildenden Lymphozyten (B-, aber auch T-Lymphozyten), deren Entwicklung aus
determinierten Lymphozytenfrühstadien mit der erstmaligen Anregung durch ein Antigen
einsetzt, zugleich mit der Differenzierung gleichartiger Vorstufen zu isotypischen
Plasmazellen bzw. zu Effektor- und Regulator-Zellen.
Papillomatose
Papillomatosis: multiple Haut- oder Schleimhautpapillome; i. e. S. die auf die Oberfläche
gerichtete Proliferation der Papillarkörper mit Wellung der Epidermis.
Pathogenese
Entstehung und Entwicklung eines krankhaften Geschehens
Proliferation
Vermehrung von Gewebe durch Wucherung oder Sprossung, meist im Rahmen von
Entzündung, Wundheilung oder Regeneration.
Psoriasispathogenese
Entstehung und Entwicklung der Psoriasis
Rekombinant
Durch Rekombination, i.e.S. durch Transformation im Rahmen der Gentechnologie
entstanden, z.B. r. DNS; siehe auch Rekombination
Rekombination
Genet. die Umlagerung von Erbgut (Faktorenaustausch) im Rahmen der
Zellteilungsvorgänge; erfolgt durch Umkombination ganzer homologer Chromosomen, durch
Austausch von Bruchstücken homologer oder heterologer Chromosomen. - Als weiterer
Modus der Austausch von Nucleotidgruppen innerhalb eines Genlocus.
Retinoid
Derivate von Vitamin A (Retinol), die als Wirkstoffe gegen Hautkrankheiten (z.B. Akne,
Psoriasis) eingesetzt werden, u. Bez. für Verbindungen mit Vitamin-A-Wirkung.
Rezidivierend
Wiederkehrend
Streptokokken
Mehrzahl von Streptococcus;
à Streptococcus: bakt. Gattung grampositiver Kokken; im allg. unbekapselt. Natürliche
Bewohner von Schleimhäuten;einige Arten hochpathogen.
Systemisch
Innerlich (ein Organsystem betreffen / den Gesamtorganismus betreffend)
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T-Lymphozyten
Die thymusabhängigen oder –stämmigen Lymphozyten
T-Zelle
Zytol der dem Thymus entstammende T-Lymphozyt, als Helfer-Zelle (TH), Suppressor-Zelle
(TS).
Topisch
[gr.-lat.]: örtlich, äußerlich (von der Anwendung u. Wirkung bestimmter Arzeneimittel)
Zytotoxisch
Zytolytisch, zellvergiftend, -schädigend; z.B. Antikörper
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