Empfehlung - TAKO | Tiroler Arbeitskreis für Onkologie
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Tumore des oberen Gastrointestinaltraktes Empfehlungen zu Diagnostik, Therapie und Nachsorgeuntersuchungen in Tirol Vorwort Die Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts sind seltene Erkrankungen, die in Summe jedoch über 300 Patienten mit Neuerkrankungen pro Jahr in Tirol betreffen. Wir haben uns daher zur Zusammenfassung der wichtigsten Tumorentitäten des oberen Gastrointestinaltrakts in eine TAKO Empfehlung oberer Gastro­ intestinaltrakt entschlossen. Aufgeführt sind die Behandlungsempfehlungen für Ösophaguskarzinome, Magenkarzinome und Karzinome des Gastro-Ösophagealen Übergangs, Hepato­ celluläre- und Cholangiozelluläre Karzinome, Pankreaskarzinome sowie Gastrointestinale Stromatumore. Alle diese Erkrankungen stellen Paradebeispiele für optimale Inter­diszipli­na­ rität sowohl in Diagnose, Therapie als auch Nachsorge dar. Mein besonderer Dank gilt den einzelnen Projektgruppenleitern und den zahlreichen Mitarbeitern aus den unterschiedlichsten Disziplinen für die äußert wertvolle und immer kollegiale sowie kooperative Zusammenarbeit. Wir freuen uns über Rückmeldungen bzw. Anregungen und hoffen auf regen Gebrauch der TAKO Empfehlungen. Prim. Univ.-Doz. Dr. Ewald Wöll Leitung und Koordination Oberer Gastrointestinaltrakt Vorwort 3 TAKO Vorstand und Mitwirkende TAKO Vorstand Univ.-Prof. DI Dr. Peter Lukas Strahlentherapie-Radioonkologie, Innsbruck N.N. Univ.-Prof. Dr. Günther Gastl Hämatologie & Onkologie, Innsbruck Prim. ao. Univ-Prof. Dr. Ewald Wöll Innere Medizin, Zams ao. Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Eisterer Hämatologie & Onkologie, Klagenfurt ao. Univ.-Prof. Dr. Reinhard Stauder Hämatologie & Onkologie, Innsbruck Univ.-Doz. Dr. Eberhard Gunsilius Hämatologie & Onkologie, Innsbruck Dr. Stefan Kastner Ärztekammer bzw. Chirurgie, Zams Obmann 1. Obmann-Stv. 2. Obmann-Stv. Schriftführer 1. Schriftführer-Stv. 2. Schriftführer-Stv. Kassier Ärztekammervertreter kooptiert Prim. Univ.-Prof. Dr. med. Klaus Gattringer Satz, Gestaltung und Version Dr. Eugen Preuß pdl, Innsbruck Version 1.0 2012 Version 1.1 2014 Version 2.0 2016 Copyright: pdl 2016 Oberer Gastrointestinaltrakt Inhaltsverzeichnis 5 Mitwirkende in der Arbeitsgruppe Tumore des oberen Gastrointestinal­traktes PD Dr. O. Bechter Internistische Onkologie, UZ Leuven, Belgien Dr. T. Brunhuber Prim. Dr. A. Dessl Ao. Univ. Prof. Dr. W. Eisterer PD Dr. J. Gänzer Prim Univ. Prof. Dr. Ivo Graziadei Internistische Onkologie, Hall Innere Medizin, Hall Radioonkologie, Innsbruck Dr. A. Kroiss Nuklearmedizin, Innsbruck Univ. Prof. Dr. P. Lukas Radioonkologie, Innsbruck Univ. Prof. Dr. P. Moser PD Dr. W. Oberaigner PD Dr. P. Obrist Dr. H. Oexle Dr. G. Pall Dr. A. Perathoner Dr. L. Pölsler Univ.-Prof. Dr. J. Pratschke Dr. Daniel Putzer Univ.-Prof. Dr. C. Profanter Prim. Univ. Doz. Dr. P. Sandbichler Univ.-Prof. Dr. T. Schmid Dr. M. Schnallinger PD Dr. S. Schneeberger Chirurgie, Innsbruck Pathologie, Innsbruck Epidemiologie, Innsbruck Pathologie, Zams Innere Medizin, Hall Hämatologie & Onkologie, Innsbruck Chirurgie, Innsbruck Medizinische Genetik, Innsbruck Chirurgie, Innsbruck Radiologie, Innsbruck Chirurgie, Innsbruck Chirurgie, Zams Chirurgie, Innsbruck Internistische Onkologie, Hall Chirurgie, Innsbruck Ass.-Prof. Dr. H. Schwaighofer Gastroenterologie, Innsbruck Dr. H. Steinle Gastroenterologie, Innsbruck Univ. Prof. Dr. W. Vogel Gastroenterologie, Innsbruck PD Dr. G. Widmann Ao. Univ. Prof. Dr. K. Wimmer Prim. Univ. Doz. Dr. E. Wöll Univ.-Prof. Dr. H. Wykypiel PD Dr. A. Zabernigg PD Dr. M. Zitt Univ. Prof. Dr. J. Zschocke 6 Radiologie, Zams Hämatologie & Onkologie, Innsbruck Dr. R. Jäger Univ. Prof. Dr. R. Mittermair Koordinator Pathologie-Labor, Zams Oberer Gastrointestinaltrakt Inhaltsverzeichnis Radiologie, Innsbruck Medizinische Genetik, Innsbruck Internistische Onkologie, Zams Chirurgie, Innsbruck Internistische Onkologie, Kufstein Chirurgie, Innsbruck Medizinische Genetik, Innsbruck Inhaltsverzeichnis 11 11 12 13 1Ösophaguskarzinom 1.1Epidemiologie 1.2 Genetik 1.3 Pathologie (Staging / Grading) 1.3.1 Karzinome des Oesophagus 15 1.3.2 Karzinome des oesophago-gastralen Überganges 1.3.3 Barrett-Karzinom 16 18 19 1.3.4 Regressionsgrading nach neoadjuvanter Therapie 1.4 Staging 1.5 Bildgebung / Endoskopie 1.5.1 Endoskopie 21 22 23 1.5.2 Endosonographie (EUS) 1.5.3 Radiologische Diagnostik 1.6 Therapie 1.6.1 Frühkarzinom 25 28 31 1.6.2 Barrett Ösophagus 1.6.3 Operables fortgeschrittenes Ösophaguskarzinom 1.6.4 Inoperables fortgeschrittenes Ösophaguskarzinom 1.6.5 Palliative Lokaltherapie 33 1.6.6 Lokalrezidiv 1.6.7 Metastasiertes Ösophaguskarzinom 1.7 35 Nachsorge 1.7.1 Nachsorge nach kurativer Behandlung 1.7.2 Nachsorge im palliativen Setting 2 Magenkarzinom 2.1 Epidemiologie 2.2 Diagnostik 36 37 2.2.1 Genetik 43 47 49 50 2.2.2 Pathologie (Staging / Grading) 2.2.3 Bildgebung 2.2.4 Radiologische Diagnostik 2.2.5 Laparoskopie 2.3 Therapie – Stadienabhängig 2.3.1 Frühkarzinom 2.3.2 Operables / Fortgeschrittenes Magenkarzinom 2.3.3 Inoperables oder metastasiertes Magenkarzinom 2.4 Radiochemotherapie beim inoperablen Magenkarzinom 2.5 Interventionelle Radiologie 52 56 58 59 Oberer Gastrointestinaltrakt Inhaltsverzeichnis 7 59 2.6 Nachsorge 2.6.1 Nachsorge nach kurativer Behandlung 2.6.2 Nachsorge im palliativen Setting 60 61 3 Pankreas-Karzinom 3.1 Epidemiologie 3.2 Pathologie 3.2.1 Gewebegewinnung 3.2.2 Pathologische Diagnostik 62 64 3.2.3 WHO-Klassifikation 3.3 Genetik 3.3.1 Familiäres Pankreaskarzinom 65 3.3.2 Pankreaskarzinom im Rahmen anderer Tumordispositions- 66 3.3.3 Screening Syndrome und monogener Erkrankungen 3.4 Diagnose des Pankreaskarzinoms 3.4.1 Allgemeines 3.4.2 Klinik 67 69 3.4.3 Diagnostische Verfahren 3.4.4 Differentialdiagnose 3.4.5 Diagnose von zystischen Pankreastumoren/-karzinomen 70 71 72 73 3.4.6 Screening 3.4.7 Diagnostischer Algorithmus 3.4.8 Stadieneinteilung 3.5 Therapie primär-resektabler Pankreas-Karzinome 3.5.1 Therapie des Pankreaskopfkarzinoms 77 3.5.2 Therapie des Korpus- bzw. Kaudakarzinoms 3.5.3 Adjuvante Chemotherapie 78 79 3.6 Nachsorge 3.7 Therapie des lokal fortgeschrittenen, primär nicht resektablen, Pankreas­karzinoms 3.7.1 Alleinige systemische Therapie 3.7.2 Induktionschemotherapie und anschließende Radiochemotherapie 80 3.7.3 Chirurgie 3.8 Therapie des metastasierten Pankreas-Karzinoms 3.8.1 Palliative Erstlinientherapie 3.8.2 Zweitlinientherapie 83 3.8.3 Drittlinientherapie 3.8.4 Palliative supportive Therapiemaßnahmen 84 8 3.8.5 Strahlentherapie im metastasierten Stadium Pankreaskarzinom (Stadium IV) Oberer Gastrointestinaltrakt Inhaltsverzeichnis 4 GIST 4.1 Epidemiologie 4.2 Pathologie 4.3 Genetik 86 4.3.1 GISTs im Rahmen des Primären Familiären GIST-Syndroms 4.3.2 GISTs im Rahmen von Neurofibromatose Typ 1 87 88 89 4.3.3 GISTs im Rahmen von Carney-Stratakis Syndrom und Carney Trias 4.4 91 Bildgebung / Endoskopie 4.4.1 Allgemeines 4.4.2 Endoskopie und Biopsie 92 95 4.4.3 Bildgebende Verfahren 4.5 Therapie nach Stadium 4.5.1 Der lokal resektable, nicht metastasierte GIST 97 4.5.2 Der lokal nicht resektable GIST 4.5.3 Der synchron metastasierte GIST 4.5.4 Der metachron metastasierte GIST 4.6 98 Medikamentöse Therapie 4.6.1 Adjuvante Therapie 4.6.2 99 Neoadjuvante Therapie 4.6.3 Palliative Therapie 4.7 Nachsorge 102 5 Cholangiozelluläres Karzinom 103 5.1 Epidemiologie – Riskofaktoren - Genetik 5.2 Diagnose 5.3 Stadieneinteilung 5.4 Therapie 104 106 5.4.1 Chirurgie (Resektion – Lebertransplantation) 5.4.2 Endoskopische Therapien 5.4.3 Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen und metastasierten 108 109 Gallenwegs­karzinomen Oberer Gastrointestinaltrakt Inhaltsverzeichnis 9 111 112 113 114 6 Hepatozelluläres Karzinom 6.1 Epidemiologie – Risikofaktoren – Genetik - Screening 6.2 Diagnose 6.3 Stadieneinteilung und Prognose 6.4 Therapie 6.4.1 Leberresektion 115 6.4.2 Lebertransplantation 6.4.3 Radiofrequenzablation, Alkoholinstillation 116 6.4.4 Transarterielle Chemoembolisation 6.4.5 Medikamentöse Therapie 118 10 7 Literatur Oberer Gastrointestinaltrakt Inhaltsverzeichnis 1 Ösophaguskarzinom W. Eisterer (Arbeitsgruppenleitung), T. Brunhuber, R. Jaeger, W. Oberaigner, C. Profanter, T. Schmid, H.Schwaighofer, G. Widmann, H. Wykypiel, M. Zitt, J. Zschocke 1.1Epidemiologie Weltweit erkranken pro Jahr um die 130.000 Frauen und 320.000 Männer und versterben 120 000 Frauen und 280.000 Männer an einem Ösophagus­ karzinom. Die altersstandardisierte Rate (pro 100.000 Personen; SEGIGewichte) ist in Westeuropa mit 1,6 bei den Frauen doppelt so hoch und mit 6,8 bei den Männern etwa gleich hoch wie bei den Männern in Osteuropa (Frauen: 0,8; Männer: 5,6). Im Vergleich zu den weniger entwickelten Ländern beträgt die Rate in Westeuropa bei den Frauen knapp ein Drittel und ist bei den Männern um 30% niedriger (Frauen: 4,1; Männer: 10,1). In den letzten Jahren erkrankten in Tirol pro Jahr um die fünf Frauen und 20 Männer an einem Ösophaguskarzinom. Das durchschnittliche Alter lag bei 5 Frauen und 20 Männer erkranken pro Jahr 69 Jahren (Frauen) bzw. 67 Jahren (Männer), 11% der männlichen Patien­ ten waren jünger als 50. In Tirol lebten im Jahr 2013 ca. 20 Frauen und 55 Männer mit einem Ösophaguskarzinom. Pro Jahr verstarben um die fünf Frauen und 15 Männer an einem Ösophaguskarzinom. Auf Grund der kleinen 5 Frauen und 15 Männer sterben pro Jahr Fallzahlen bei den Frauen haben wir die Grafiken nur für die männlichen Fälle dargestellt. Die zeitliche Entwicklung war von großen Schwankungen geprägt, die Joinpoint-Regression ergab im letzten Jahrzehnt bei den Männern eine jährliche Abnahme von 3% (Inzidenz) und 5% (Mortalität), jeweils statistisch signifikant. Die relative Fünfjahresüberlebensrate für alle Fälle zusammengefasst lag bei den Männern bei 12% und war tendenziell schlechter als die Vergleichsdaten aus den USA (nicht statistisch signifikant). Die Bezirksverteilung zeigte keine statistisch signifikanten Abweichungen, aber eine Tendenz zu erhöhten Raten in Innsbruck-Stadt. Im EU-Vergleich lagen sowohl die Inzidenz- als auch die Mortalitätsrate deutlich unter dem EU-Durchschnitt. Abbildung 1: Relatives Fünfjahresüberleben Ösophagus­karzinom nach Altersgruppen; Vergleich Tirol mit SEER (USA). Basis: Tirol 20052009 versus SEER 2007 Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom 11 Die relativen Fünfjahresüberlebensraten liegen bei 15% und sind fast identisch wie die Überlebensraten aus den USA, siehe Abbildung 1. Nach der Eurocare-4-Studie sind die Überlebensraten für Österreich im europäischen Durchschnitt. 1.2Genetik Das Ösophaguskarzinom ist in der Regel nicht Teil des Tumorspektrums eines der bekannten Tumordispositions-Syndrome, vereinzelt können genetische Erkrankungen, die primär über andere Symptome diagnostiziert werden, jedoch mit einem erhöhten Risiko für Ösophaguskarzinom einhergehen (z.B. Fanconi-Anämie, rezessive dystrophe Epidermolysis bullosa). Tylosis als seltene Ursache Sehr selten ist Tylosis die Ursache einer familiären Häufung von Platten­epi­ thel­­karzinomen im Ösophagus. Tylosis wird autosomal dominant ver­erbt und geht vor allem mit Hautmanifestationen wie Hyperkeratosen der Handflächen und Fußsohlen einher. In der Literatur wurde bei drei Familien mit Lateonset Tylosis (Tylosis Typ A) ein hohes Risiko für Platten­epithel­karzinom im Ösophagus beschrieben. Während die Penetranz für die Haut­erscheinungen mit 100% angegeben wird, wurde bei den drei be­ schrie­ benen Familien ein Lebenszeitrisiko für Plattenepithelkarzinome im Öso­pha­gus von 40% 82% errechnet. Kürzlich wurden bei allen drei bisher bekannten Familien pathogene Muta­ tionen im RHBDF2-Gen als Ursache der Tylosis Typ A nachgewiesen, sodass bei Verdacht auf Tylosis eine molekulargenetische Untersuchung in diesem Gen sinnvoll ist. Familiärer Barrett-Ösophagus geht bei den Betroffenen mit einem 30bis 125-fach erhöhtem Risiko für Ösophaguskarzinom einher. Sappati Biyyani et al. beschrieben ein Risiko von 30% für Ösophaguskarzinom für Familiärer Barrett-Ösophagus Familienangehörige in Familien mit Barrett-Ösophagus. Die Ursache des familiären Barrett-Ösophagus ist bislang nicht geklärt. Man geht von einem autosomal dominanten Erbgang mit reduzierter Penetranz oder von einer komplexen Vererbung mit polygenischer oder multifaktorieller Ursache aus. Derzeit kann daher bei familiärer Häufung von Ösophaguskarzinomen im Rahmen von familiärem Barrett-Ösophagus keine Mutationsanalyse zur Erfassung einer ursächlichen genetischen Ver­ änderung angeboten werden. Es wird aber empfohlen, diese Patienten zu erfassen und in Studien einzuschleusen, welche die Aufklärung der genetischen Ursachen für den familiären Barrett-Ösophagus zum Ziel haben. 12 Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom 1.3 Pathologie (Staging / Grading) Die pathologische Klassifikation erfolgt entsprechend der UICC TNM Klassi­ fi­kation maligner Tumoren 2010 (7. Auflage) und der WHO Classification of Tumours of the digestive System 2010 (4th edition). Die Klassifikation gilt nur für Karzinome und schließt die Adenokarzinome des Klassifikation ösophago-gastralen Überganges ein. Histologische Diagnosesicherung und Unterteilung der Fälle nach topographischer Lokalisation und histologischem Typ sind erforderlich. Ein Tumor, dessen Zentrum in einem Abstand von 5 cm vom ösophago-gastralen Übergang liegt und in den ösophago-gastralen Über­gang hineinreicht, wird nach dem Schema der Ösophaguskarzinome klassifiziert. Alle anderen Tumoren mit einem Zentrum im Magen und mehr als 5 cm vom ösophago-gastralen Übergang entfernt oder Tumoren, deren Zentrum inner­ halb eines Abstandes von 5 cm liegt, aber nicht in den ösophago­gastralen Übergang hineinreicht, werden nach dem Schema für Magen­ karzi­ nome klassifiziert. 1.3.1 Karzinome des Oesophagus Plattenepithelkarzinom 1) Plattenepithelkarzinom A) Präneoplasien Basalzellhyperplasie umfasst mehr als 15% der Plattenepitheldicke (fakultative Präkanzerose) B) Vorläuferläsionen Dysplasie/intraepitheliale Neoplasie (IEN) 1. low grade (LGIEN) Atypien basale Epithelhälfte 2. high grade (HGIEN) Atypien bis in obere Epithelhälfte (architekturelle und zytologische Atypien) 3. „Full thickness lesions“ Carcinoma in situ (CIS) C) Invasives Karzinom Das Grading erfolgt anhand mitotischer Aktivität, nukleärer Atypien und Grad der (squamösen) Differenzierung. Grad 1 Grad 2 Grad 3 „Grad 4“ gut/hoch differenziert mittelgradig/mäßig differenziert gering/schlecht differenziert undifferenziert* *(Differentialdiagnose: neuroendokrines/kleinzelliges Karzinom! Immunhistochemische Diagnosesicherung erforderlich) Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom 13 Varianten Varianten Verruköses Plattenepithelkarzinom selten, hochdifferenziert, exophytisch-papillär, expansiv Spindelzzelliges Plattenepithelkarzinom Carcinosarcom, pseudosarcomatoides Plattenepithelkarzinom, metaplastisches Plattenepithelkarzinom Basaloides Plattenepithelkarzinom Adenokarzinom 2) Adenokarzinom A) Klassifikation prämaligner Läsionen Dysplasie/intraepitheliale Neoplasie (IEN) 1. Negativ für IEN (keine intraepitheliale Neoplasie/Dysplasie) 2. „Indefinit für IEN“ (indefinite for dysplasia/IEN) keine eindeutige Zuordnung (reaktiv versus IEN) möglich – ausgedehnte Rebiopsate empfohlen 3. IEN ( intraepitheliale Neoplasie/ Dysplasie): • Low grade IEN / geringgradige Dysplasie (Polypoid: low-grade Adenom) • High grade IEN / hochgradige Dysplasie (Polypoid: high-grade Adenom) B) Adenokarzinom (NOS) Grading: Grad 1 hoch/gut differenziert Grad 2 mittelgradig/mäßig differenziert Grad 3 gering/schlecht differenziert „Grad 4“ undifferenziert Varianten Adenosquamöses Karzinom Karzinom mit glandulärer und squamöser Mischdifferenzierung Mucoepidermoides Karzinom Karzinom mit verschleimender glandulärer Komponente, squamöser Komponente sowie intermediärer Komponente Adenoid-zystisches Karzinom wie mukoepidermoides Karzinom aus oesophagealen Drüsen entwickelt; In der Differentialdignose zum basaloiden Plattenepithelkarzinom zeigt dieser Tumor kein assoziiertes squamöses CIS) 14 Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom 1.3.2 Karzinome des oesophago-gastralen Überganges Typen A Adenokarzinom (NOS) B Pylorocardiales Karzinom (Adenokarzinom vom pylorocardialen Typ) C D Adenosquamöses Karzinom Kleinzelliges Karzinom (gering differenziertes neuroendokrines Karzinom) Karzinome des oesophago-gastralen Überganges Histologisches Grading Grad 1 hoch/gut differenziert Grad 2 mittelgradig/mäßig differenziert Grad 3 gering/schlecht differenziert „Grad 4“ entdifferenziert 1.3.3 Barrett-Karzinom Barrett-Karzinom Barrett-Mukosa/Metaplasie/Oesophagus Derzeit wird im deutschsprachigen Raum sowie in den Vereinigten Staaten für die Diagnose eines Barrett-Oesophagus der Nachweis von (Alcianposi­ tiven) Becherzellen im spezialisierten metaplastischen Zylinderepithel (speziali­sierte inkomplette intestinale Metaplasie der Oesophagusmukosa) Nachweis von Becherzellen gefordert. A) Klassifikation prämaligner Läsionen 1 Barrett-Ösophagus ohne IEN (negativ für Dysplasie/IEN) 2. „Indefinit für Dysplasie/IEN“ (keine eindeutige Zuordnung reaktiv versus Dysplasie/IEN möglich) ausgedehnte Rebiopsate empfohlen 3 IEN in Barrett-Ösophagus: • Geringgradige Dysplasie/IEN low grade • Hochgradige Dysplasie/IEN high grade (architekturelle und zytologische Atypien) Bei Barrett-Mukosa mit IEN high grade, IEN high grade mit mucosaler Früh­ invasion sowie frühinvasivem Barrett-Karzinom mit Verdacht auf Sub­mucosaInfiltration ist die Einholung einer Zweitmeinung eines anerkannten Referenz­ institutes erforderlich. Einholung einer Zweitmeinung eines anerkannten Referenz­ institutes erforderlich B) Invasives Karzinom Histologisches Grading: Grad 1 hoch/gut differenziert Grad 2 mäßig/mittelgradig differenziert Grad 3 gering/schlecht differenziert „Grad 4“ entdifferenziert Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom 15 1.3.4 Regressionsgrading nach neoadjuvanter Therapie Bis heute existiert kein einheitliches Regressionsgrading für alle neoadjuvant thera­ pierten Tumoren. Die verwendeten Regressionsgradierungssysteme einer Tumorentität sollten deshalb im histo-pathologischen Befund aufgeführt werden. A. Regressionsgrading Plattenepithelkarzinom Tabelle 1: Regressionsgrading nach Mandard Grad 1 2 3 Deskription/Kriterien Kein Tumorgewebe nachweisbar, komplette Regression, nur Fibrose mit oder ohne Granulome im früheren Tumorbereich Fibrose mit nur einzelnen verstreuten Tumorzellen 4 Fibrose und namhafte Menge von Tumorzellen, diese weniger als Fibrose Fibrose und Tumorgewebe mit überwiegendem vitalem Tumoranteil 5 Keine regressiven Veränderungen Mandard AM, Dalibard F, Mandard JC et al (1994) Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemotherapy of oesophageal carcinoma. Cancer 73:2680-2686. Tabelle 2: Regressionsgrading nach Japanischer Gesellschaft für Ösophaguserkrankungen 1994 Grad Deskription/Kriterien EF1 Keine oder nur geringe Regression: vitale Tumorzellen mit fehlenden oder geringen degenerativen Veränderungen in mehr als 1/3 des Tumors EF2 Mäßige Regression: vitale Tumorzellen mit fehlenden oder geringen degenerativen Veränderungen in weniger als 1/3 des Tumors EF3 Starke Regression, keine vitalen Tumorzellen nachweisbar Hermann RM, Horstmann O, Haller F et al (2006) Histomorphological tumor regression grading of oesophageal carcinoma after neoadjuvant radiochemo­ therapy: which score to use? Dis Esophagus 19:329-334. 16 Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom B. Regressionsgrading beim Adenokarzinom von gastroösophagealem Übergang und Magen Für die Beurteilung der histopathologischen Tumorregression beim Magen­ karzinom werden im deutschsprachigen Raum 2 Regressions­grading­systeme empfohlen, die aus 3-stufigen Algorithmen bestehen: Grad 1a 1b 2 3 Histologische Kriterien Komplette Response (CR): Subtotale Response (SR): keine vitalen Tumorzellen vitale Tumorzellen in weniger als 10% Partielle Response (PR): vitale Tumorzellen in 10 50% Minimale/keine Response (MR/NR): vitale Tumorzellen in mehr als 50% oder keine regressiven Veränderungen Tabelle 3: Regressionsgrading der Technischen Universität München Becker K, Müller JD, Schulmacher C et al (2003) Histomorphology and grading of regression in gastric carcinoma treated with neoadjvant chemo­ therapy. Cancer 98:1521-1530. Grad Histologische Kriterien 0 1 Kein Regression Geringe Regression: Nekrose oder Verschwinden des Tumors und/ oder zelluläre und strukturelle Veränderungen in weniger als 1/3 des Tumors (Grad 1a), aber nicht mehr als 2/3 (Grad 1b) 2 Mäßiggradige Regression: Nekrose oder Verschwinden des Tumors in mehr als 2/3 des Tumors, aber noch vitale Tumorzellen erkennbar Ausgeprägte Regression: Tumor komplett nekrotisch und/oder durch Fibrose ersetzt, keine vitalen Tumorzellen 3 Tabelle 4: Regressionsgrading nach Japanese Research Society of Gastric Cancer Als zelluläre Veränderungen gelten Ballonierung oder Vakuolisierung der Zellen und Kernpyknosen, als strukturelle Veränderungen Desorganisation der drüsigen Strukturen. Japanese Classification of Gastric Cancer (2010) In: Gastric Cancer, 2nd ed. p 10-24. Kommentar: Entscheidend für den Therapieeffekt und somit Tumorresponse ist dabei der Kommentar Anteil des vitalen Resttumors. Auf die Angabe des Differenzierungsgrades des Tumors wird nach neoadjuvanter Therapie verzichtet. I Tischoff, A Tannapfel. „Regressionsgrading bei gastro­intestinalen Tumoren“ Pathologe 2012; 33: 53-60. Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom 17 1.4Staging Staging T-Primärtumor TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 kein Anhalt für Primärtumor Tis Carcinoma in situ T1 Tumor infiltriert Lamina propria, Muscularis mucosae oder Submucosa T1a Tumor infiltriert Lamina propria oder Muscularis mucosae T1b Tumor infiltriert Submucosa T2 Tumor infiltriert Muscularis propria T3 Tumor infiltriert Adventitia T4 Tumor infiltriert Nachbarorgane T4a Tumor infiltriert Pleura, Perikard oder Zwerchfell T4b Tumor infiltriert andere Nachbarstrukturen wie Aorta, Wirbelkörper oder Trachea N-Regionäre Lymphknoten NX regionäre LK können nicht beurteilt werden N0 keine regionären LK-Metastasen N1 Metastasen in 1 bis 2 regionären LK N2 Metastasen in 3 bis 6 regionären LK N3 Metastasen in 7 oder mehr regionären LK Regionäre Lymphknoten Unabhängig vom Sitz des Primärtumors sind die regionären LK diejenigen, die in dem lymphatischen Abflussgebiet des Ösophagus lokalisiert sind, eingeschlossen die zoeliakalen Lymphknoten und paraösophagealen Lymph­ knoten des Halses, aber nicht die supraklavikulären Lymphknoten. M-Fernmetastasen 18 M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom 1.5 Bildgebung / Endoskopie 1.5.1 Endoskopie Die vollständige endoskopische Untersuchung von Ösophagus und Magen stellt das Standardverfahren zur Detektion der Tumoren dar. Diese Unter­ suchung besitzt die höchste Sensitivität und Spezifität für den Nachweis von Neoplasien des oberen Gastrointestinaltraktes. Patienten mit einem oder mehreren der folgenden Alarmsymptome sollen Alarmsymptome zu einer frühzeitigen Endoskopie mit Entnahme von Biopsien überwiesen werden: -Dysphagie - Rezidivierendes Erbrechen -Inappetenz -Gewichtsverlust - Gastrointestinale Blutung - Oberbauchbeschwerden, die länger als zwei Wochen anhalten - Jeder pathologische Magenbefund im Rahmen einer Röntgen/CT/MR Untersuchung - Allgemeine Tumorsuche - Zustand nach Magenteilresektion vor > 12 Jahren Der Patient muss über die Durchführung der Endoskopie, ihre Risiken und über die alternativen Möglichkeiten der Diagnostik und Therapie aufgeklärt werden. Spezielle Voruntersuchungen sind nicht erforderlich. Der Einsatz von Thrombozytenaggregationshemmern ist keine Kontraindikation gegen eine Probenentnahme mittels Biopsiezange. Eine orale Antikoagulation mittels Cumarinderivaten sollte bei medizinischer Vertretbarkeit pausiert werden; ggf. unter Einsatz von LMH. Eine Antibiotikaprophylaxe bei Risikopatienten ist bei der diagnostischen Endoskopie des oberen Gastrointestinaltraktes einschließ­lich Biopsie nicht zwingend, bei der therapeutischen Endoskopie jedoch obligat. Eine medikamentöse Sedierung (diagnostische Endoskopie) bzw. ggf. auch Sedoanalgesie (therapeutische Endoskopie) wird für den Regel­­fall empfohlen. Jeder endoskopisch auffallende, nicht eindeutig bewertbare Befund sollte biopsiert und fotodokumentiert werden. Dies gilt auch für jede solitäre polypoide Läsion. Ergänzend sollen technische Verfahren, wie die Chromo­ endoskopie oder deren virtuelle Alternativen (NBI, FICE, i-Scan) großzügig eingesetzt werden. Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom 19 Chromoendoskopie mit Lugol'scher Lösung Die Chromoendoskopie mit Lugol'scher Lösung zur Detektion von Prä­kan­­ zerosen und Frühkarzinomen des Plattenepithel ist vor allem bei Risiko­ patienten für das Plattenepithelkarzinom mit Nachdruck zu empfehlen. Bei Barrett-Patienten empfiehlt sich die Applikation von 1% Essig­säure als Kontrastverstärker bei gleichzeitiger Anwendung von virtueller Fehlfarben­ technologie (NBI, FICE, i-scan). Ausgiebige Gewebeproben bei allen Ulzerationen Bei allen Ulzerationen müssen ausgiebig Gewebeproben aus der Randzone und dem Geschwürsgrund entnommen werden. Bei makroskopischem Hin­­weis auf eine maligne Erkrankung muss im Hinblick auf eine eventuell anste­hende operative Therapie der Abstand des Tumorrandes zum ösopha­ go­­­­ kardialen Übergang sowie zum oberen Ösophagussphinkter bestimmt werden. Bei makroskopisch suspektem Befund und negativer Histologie ist die endoskopische Untersuchung zeitnah inklusive nochmalige Biopsie­ ent­ nahme zu wiederholen und ggf. durch zusätzliche Maßnahmen (z.B. Chromo­ endoskopie, Schlingenmukosektomie, Endosonographie) zu ergänzen. Im Rahmen der Gastroskopie sollte die Lokalisation und Ausdehnung eines Barrett-Ösophagus (zirkulär, semizirkulär, zungenförmig, Länge) festgestellt und ausnahmslos gemäß der Prag-Klassifikation (CxMx) dokumentiert werden (Abb. 2). Ist bei prämalignen oder malignen neoplastischen Läsionen eine kurative endoskopische Therapie vorgesehen, so ist zum Ausschluss von synchronen Läsionen, sowie zur Beurteilung der Tiefeninfiltration eine ergänzende Diagnostik mittels (virtueller) Chromoendoskopie bzw. Endosonographie und radiologische Schnittbilddiagnostik indiziert. Abbildung 2: Endoskopische Prag-Klassifikation des Barrett Ösophagus Sharma P. et al., Gastroenterology 2006; 131: 1392-1399 Diagrammatic representation of endoscopic Barrett's esophagus showing an area classified C2M5. C: extent of circumferential metaplasia; M: maximal extent of the metaplastia ( C plus a distal "tongue" of 3 cm); GEJ: gastroesophageal junction. 20 Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom 1.5.2 Endosonographie (EUS) Nur mit der EUS lassen sich die verschiedenen Schichten der Ösophagus­ wand darstellen und erlauben ein im Vergleich zur CT genaueres T-Staging. Ein zuverlässiges T-Staging ist aber selbst mit der EUS nicht immer zu erreichen. Aktuelle Daten aus Westeuropa zeigen eine EUS-Genauigkeit für T1-Tumoren von >90%, T2 40-50%, T3 70-75% und für T4 (bei geringer Anzahl) von 20%. Frühkarzinome (T1), welche nach rein endoskopischer Beurteilung durch Frühkarzinome einen erfahrenen Endoskopiker für eine lokale Resektion (ER oder ESD) qualifizieren, sollten einer solchen endoskopischen Resektion nicht nur in therapeutischer sondern auch in diagnostischer Absicht zugeführt werden. Eine vorausgehende EUS ist in der Regel nicht notwendig. Gründe hierfür sind, dass ein T1-Stadium durch einen erfahrenen Endoskopiker mit dem rein endoskopischen Bild nachweislich ähnlich sicher wie mit der EUS vorauszusagen ist. Ferner lässt sich eine zuverlässige Unterscheidung von T1a (=T1m) versus T1b (=T1sm) selbst mit Hochfrequenzsonden nicht treffen. Die endosonografische Beurteilung der Lymphknoten hat sich darüber hinaus als unsicher erwiesen. Bei stenosierenden, endoskopisch nicht passierbaren Karzinomen liegt mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit ein fortgeschrittenes T3/T4-Stadium vor. Nach einem ohnehin notwendigen Staging-CT (Fernmetastasen?, T4?) ist eine zusätzliche Minisonden-EUS oder eine konventionelle EUS nach komplika­ tions­ trächtiger Dilatation aus therapeutischer Sicht nicht notwendig. Bei computer­tomographisch eindeutigen T4-Tumoren ist ebenfalls keine EUS indiziert. Die EUS sollte dagegen durchgeführt werden, wenn zum einen rein endo­ skopisch keine lokale Resektion in Frage kommt und mit dem CT ein EUS wenn keine lokale Resektion möglich ist T4-Stadium ausgeschlossen ist, und zum anderen eine therapeutische Konsequenz aus dem T-Stadium dieser Tumoren abgeleitet wird. Bei fortgeschrittenen aber resezierbaren Tumoren, bei denen eine neo­ adjuvante Therapie durchgeführt wird, sollte eine EUS vor und nach neoadju­ vanter Therapie erwogen werden. Diese Patienten lassen sich nach rezenten Studienergebnissen anhand endosonografisch gemessen Parametern recht gut beurteilen, ob sie von einer Operation profitieren (maximale Tumordicke). Das N-Staging ist präoperativ allein durch die zur Verfügung stehende N-Staging Bildgebung inklusive EUS nur mit mäßiger Genauigkeit (EUS: ca. 70%) möglich. Falls bei nicht lokal resezierbaren Tumoren eine therapeutische Konsequenz aus dem N-Stadium resultiert, sollte eine Feinnadelaspiration per EUS angestrebt werden. Der Lymphknoten muss dabei für die EUS-FNA zugänglich und der Tumor darf nicht im Punktionsweg sein. Mit der EUS-FNA lässt sich die Genauigkeit auf >90% steigern. Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom 21 Zusammenfassend erlaubt die EUS das beste aber dennoch oft unsichere T- und N-Staging. Die EUS sollte nicht vor, sondern nach erfolgtem Tumor­ board gezielt bei therapeutischer Konsequenz eingesetzt werden. 1.5.3 Radiologische Diagnostik Durchleuchtung Durchleuchtung Schluckpassagen bieten wertvolle Informationen bei der funktionellen Beurteilung von Oesophagusstenosen oder Oesophagus/Magenmotilitäts­ störungen sowie bei gastrooesophagealem Reflux, postoperativer Dichte­ prüfung und Fistelbildungen. Ultraschall Ultraschall (US) Im Rahmen der klinischen Routine erfolgt initial üblicherweise ein US des Abdomens. Hierbei sollen eventuelle Lebermetastasen und Aszites detektiert werden. Mithilfe von Ultraschallkontrastmitteln lässt sich die Detektierbarkeit und Klassifizierbarkeit von Leberherden deutlich erhöhen. Falls zugänglich, bietet sich die Sonographie als Methode der Wahl zur Biopsie von Leber­ metastasen und der diagnostischen Punktion von Aszites an. Bei klinischem Verdacht auf zervikale Lymphknotenmetastasen kann der US als initiale Unter­suchung angewendet werden. Computertomographie Computertomographie (CT) Eine CT des Abdomens und des Thorax wird für das Staging unbedingt gefordert. Idealerweise soll der Patient nüchtern sein und eine Distension des Magens mit H2O (Hydro-CT) erfolgen, um die Abgrenzbarkeit einer eventuellen Tumorausbreitung des Oesaopaguskarzinoms in des Magen­ fundus zu verbessern. Die CT ist für die präoperative Beurteilung der Größe und lokalen Tumorausbreitung sowie zur Beurteilung der systemischen Tumorausbreitung (Lymphknoten und Fernmetastasen) notwendig. Magnetresonanztomographie Magnetresonanztomographie (MRT) Für die Charakterisierung unklarer Leberherde wird ein MRT der Leber em­ pfohlen. Bei V.a. Infiltration des Perikards wird ein MRT des Herzens empfohlen. PET/CT Positronen Emissions Computer Tomographie PET/CT Eine FDG-PET/CT wird für Patienten mit kurativer Therapieoption nach konven­tionellem Staging mit CT für das präoperative Staging loko-regionär und nicht loko-regionär gelegenen Lymphknotenmetastasen (para­oesopha­ 22 geal, mediastinal, cervikal) sowie von Fernmetastasen empfohlen. Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom 1.6 Therapie 1.6.1 Frühkarzinom Endoskopische Therapie Endoskopische Therapie Oberflächliche Magenkarzinome, die auf die Mukosa begrenzt sind (T1a N0 M0), können unter Berücksichtigung folgender Standard-Kriterien mit einer endoskopischen Resektion (ER, ESD) behandelt werden: - Läsionen von < 2 cm Größe bei Typ: polypoid (I), flach erhaben (IIa), flach (IIb), - Läsionen von < 1 cm Größe bei Typ: flach eingesenkt (IIc) - Histologischer Differenzierungsgrad: gut oder mäßig (G1/G2) - Keine makroskopische Ulzeration (III) -Invasion begrenzt auf die Mukosa, kein Lymphgefäßeinbruch (L0); kein Gefäßeinbruch (V0) Eine kurative endoskopische Lokaltherapie mittels ER/ESD bei Vorliegen von sogen. erweiterten Kriterien (lt. japanischer Definition; zB G3 oder T1sm) kann in Europa nur in Ausnahmefällen (Inoperabilität, sehr hohes OP-Risiko, Konsens im Tumorboard) empfohlen werden. Weiters sollte dies ausschließlich in Zentren erfolgen, die für die erforderliche ER/ESD eine ausreichende Erfahrung/Frequenz vorweisen können, da insbesondere die ESD im Ösophagus, im Vergleich zum Magen, nochmals ungleich höhere technische Anforderungen an den Endoskopiker stellt. ER/ESD von erweiterten Kriterien ausschließlich in Zentren mit ausreichender Erfahrung/Frequenz Der Endoskopiker arbeitet mit dem Ziel, den Tumor als Ganzes zu entfernen ohne residuales Tumorgewebe zurückzulassen. Daher ist immer eine Muko­ sa­­­­ resektion mit kurativer Intention und R0 Resektion anzustreben. Die endo­­­s­kopische Resektion von Magenfrühkarzinomen soll als komplette enbloc Resektion erfolgen, die eine vollständige histologische Beurteilung der lateralen und basalen Ränder erlaubt. Histologische Kriterien der Beurteilung von Resektaten: 1. Infiltrationstiefe (Drittelgrade Mukosa/Submukosa) 2. Differenzierungsgrad (G1-G3) 3. Infiltration von Lymph- oder venösen Gefäßen (pL, pV) 4. Resektion im Gesunden (basal und marginal) (R0b, R0m) Blutung und Perforation sind die typischen Komplikationen nach endos­ko­pi­­­ scher Resektion von Frühkarzinomen. Die durchschnittliche Komplika­tions­­­­ rate liegt bei 5-10%; bei einer Schwankungsbreite in der Literatur von 2% 20%. Die ESD weist gegenüber der ER eine signifikant höhere Kompli­ka­­ tions­­rate, aber auch eine signifikant höhere Rate an en-bloc Resektionen auf. Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom 23 Lokalrezidive nach ER eines Frühkarzinoms können erneut endoskopisch behandelt werden, wenn nach wie vor ein mukosaler Befall (rT1a N0 M0) vorliegt. Wenn es die Gesamtsituation des Patienten erlaubt, sollte in diesem Fall der chirurgischen Sanierung der Vorzug gegeben werden. Patienten, die mit endoskopischer Resektion behandelt wurden, sollten eine Nachsorge-Endoskopien endoskopische Nachsorge erhalten. Nachsorge-Endoskopien sollten alle 3 Monate im ersten Jahr, alle 6 Monate im zweiten Jahr, und ab dem dritten Jahr jährlich erfolgen. Risikoabschätzung Chirurgische Therapie Risikoabschätzung Aufgrund der mit der Operation verbundenen potenziell hohen Morbidität ist eine interdisziplinäre Risikoabschätzung notwendig: Spirometrie, EKG (wenn pathologisch: Myocard-Szintigraphie oder Coronarangiographie), Echo­cardio­­graphie, Belastungsergometrie und Carotis Duplex-Sonographie werden gefordert. Eine Coloskopie zum Ausschluss eines Zweittumors, ggf. auch zur Colon­beurteilung als potenzielles Ersatzorgan ist sinnvoll. Perioperatives Procedere Mangelzustände (z.B. bei Schluckstörung) sollten präoperativ vorzugsweise über enteralem Weg ausgeglichen werden. Thromboseprophylaxe erfolgt mittels LMW-Heparin, ergänzt durch physikalische Maßnahmen. Eine prä­ ope­ rative i.v.-Steroid Gabe kann die perioperative Morbidität signifikant senken. Eine unmittelbar präoperative intravenöse Antibiotika Single-ShotProphy­­laxe, ergänzt durch eine zweite Dosis nach 4 Stunden ist Standard. Eine möglichst rasche Extubation ist anzustreben, ebenso die postoperative Früh­­mobilisation des Patienten, ergänzt durch intensive Atemtherapie. Goldstandard Goldstandard in der Therapie ist die radikale Ösophagusresektion mit 2-Felder-Lymphadenektomie (paraösophageal, infracarinale, paracardial, zoeliakal, Lk A. lienalis, Lk A.gastrica sinistra / kleines Netz) im Rahmen eines multi­­modalen Therapiekonzeptes. Folgende Verfahren werden angewandt: Trans­­ thorakale en-block-Ösophagusresektion und transmediastinale Ösopha­gus­­­resektion, wobei letztere nur eine limitiertere Lymphadenektomie zulässt, aber bei pulmonal kompromittierten Patienten weniger belastend zu bewerten ist. Der obere Resektionsrand wird bestimmt durch den notwendigen in-situ Sicher­heitsabstand zum Tumor von 5 cm (resp. vom cranialen Rand des Barrett-Epithels) und impliziert somit auch die Höhe der Rekonstruktion (Anasto­mose): Links-zervikale versus intrathorakale Anastomose. Standard 24 ist die Rekonstruktion mittels (schmalem, d.h. 3 - 4 cm breiten) Schlauch­ Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom magen­­ hochzug und End-zu-Seit Ösophagogastrostomie. Bei Z.n. Magen­ resektion (BI oder BII) oder nach Nekrose des Schlauchmagens kann alternativ auch ein Coloninterponat als Ersatzorgan herangezogen werden. Grund­­sätzlich ist eine einzeitige Operation anzustreben. Aufgrund der Schwierigkeit, das T-Stadium exakt zu stagen (Unterscheidung T1a, T1b, T2) und der Unmöglichkeit der Lymphadenektomie i.R. endo­ ­ T-Stadium sehr schwer exakt zu stagen skopischer Verfahren (Häufigkeit des LK-Befalls bei T1a ~3%, bei T1b ~20%, T2 ~65%) muß ein Abweichen von der chirurgischen Resektion begründet werden. Weiters ist die Multizentrizität von hoch­­gradigen Dysplasien (HGDs) häufig und die Rolle der „buried glands“ (Zylinderepithelreste, die von Platten­epithel „überwachsen“ werden) nach Radiofrequenzablation (RFA) im Langzeitverlauf unklar. Somit können die zu diesem Thema laufenden Studien erst bei Vorliegen aus­reichender 5-, besser: 10-Jahresergebnisse bewertet werden. Chirur­­gisch wird an einzelnen Zentren bei Frühstadien eines distalen Ösopha­gus­­­­­karzinoms (Hochgradige Dysplasie und Frühkarzinom) eine limitierte Resektion (nach Merendino, u.U. auch „vagal sparing“) mit isoperi­ stal­­tischem gestielten Jejunuminterponat zwischen Ösophagus und Magen durch­­geführt. Funktionelles und onkologisches Ergebnis seien exzellent. 1.6.2 Barrett Ösophagus Diagnostik Die große Bedeutung einer präzisen Diagnostik des Barrett-Ösophagus resultiert aus der Tatsache, dass die Barrett-Schleimhaut als Komplikation der Refluxkrankheit eine präkanzeröse Kondition darstellt. Ein Screening­ programm als Krebsvorsorge für jedermann mit dem Leitsymptom Sodbrennen ist jedoch nicht erforderlich, vielmehr sollte gezielt die Risiko­ gruppe – Patienten älter als 50 Jahre mit der Anamnese einer langjährigen schweren Refluxerkrankung – einer Gastroskopie zugeführt werden. Eine endoskopische Überwachung ist für jeden Barrett-Ösophagus, unab­ hängig vom Grad seiner Prag-Klassifikation, erforderlich. Im Rahmen der Endoskopische Überwachung erforderlich Endoskopie mit Quadrantenbiopsien können zusätzliche diagnos­ tische Verfahren wie die Chromoendoskopie, NBI, FICE, iScan, Essigsäure­ appli­kation, sowie noch experimentelle Verfahren wie die konfokale Laser­ endos­kopie bei der Detektion und Überwachung hilfreich sein. Unter NBI, FICE und i-Scan versteht man technische Methoden zur Verbesserung des Kontrastes und der Auflösung mittels selektiver Farbfilter – auch virtuelle Chromo­endoskopie genannt. Die Namen entsprechen jeweils geschützten Trademarks der jeweiligen Endoskophersteller (Olympus-NBI, Fujinon-FICE, Pentax-iScan). Eine differenzierte Überwachungsstrategie entsprechend den aktuellen modifizierten Empfehlungen der internationalen endoskopischen Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom 25 und gastroenterologischen Gesellschaften ist deshalb sowohl aus medizi­ nischer Notwendigkeit als auch aus Kostengründen anzustreben. Im Rahmen der endoskopischen Untersuchung sollten die Lokalisation und Ausdehnung des Barrett-Ösophagus (zirkulär, semizirkulär, zungenförmig, Prag-Klassifikation Länge) festgestellt und ausnahmslos gemäß der Prag-Klassifikation (CxMx, siehe Abb. 2) dokumentiert werden. Weiterhin erfolgt als endoskopisches „Mapping“ eine Quadrantenbiopsie in Form je 1 PE bei 12, 3, 6 und 9 Uhr im Abstand von 2 cm. Makroskopisch auffällige Schleimhautareale werden zusätzlich biopsiert. Low-grade intraepitheliale Neoplasien (LGIN), jedoch auch high-grade intra­epitheliale Neoplasien (HGIN) und fokale Adenokarzinome sind häufig makro­ skopisch sehr diskret oder sogar unauffällig. Die Verbesserung der Endos­ kopietechnologie und die zunehmende Sensibilisierung des Endos­ kopikers ermöglichen die Detektion von diskreten mukosalen Läsionen bei geringfügigen Oberflächenveränderungen. Dyskolorationen, fein­ granu­ lierte Oberflächen (Orangenschalenbild), sowie kleine Erhaben­ heiten, Mulden und schmale Erhebungen, die bestimmten Barrett-Segmenten gerade bei multi­­ fokalem Auftreten landkartenartige Muster verleihen, sind ebenso typisch für HGIN und Frühkarzinome wie diskrete, erosionsartige Defekte. Derartige Läsionen sind nicht immer eindeutig von entzündlichem Gewebe zu trennen. Da aktive Entzündungen in der Mukosa zelluläre Atypien, die als intraepitheliale Neoplasien missinterpretiert werden können, beinhalten, sollten Patienten mit frischen, refluxartigen Veränderungen initial ausreichend lange und hoch dosiert mit Protonenpumpenblockern therapiert werden, um eine mukosale Heilung zu ermöglichen. Überwachung Die Rationale für eine Überwachung des Barrett-Ösophagus basiert auf Barrett-Ösophagus als Präkanzerose anzusehen der Tatsache, dass er aufgrund des erhöhten Karzinomrisikos eindeutig als Präkanzerose anzusehen ist und fortgeschrittene Adenokarzinome der Speise­röhre eine sehr schlechte Prognose aufweisen. Publizierte Studien belegen, dass durch eine regelmäßige Überwachung mehr Frühkarzinome detektiert und damit die Prognose bezüglich der Überlebenszeit deutlich verbessert werden kann. Da das Karzinomrisiko auch mit der Länge der intes­ tinalen Metaplasie korreliert, ist zwischen „Long“- und „Short“-Barrett hinsicht­lich der Intensität der Überwachung zu unterscheiden. Long-Barrett Patienten ohne Dysplasie sollten alle 2 Jahre überwacht werden; bei ShortBarrett Patienten dürften 4-jährige Abstände ausreichend sein. Bei Nachweis von hochgradiger intraepithelialen Neoplasie ist eine endoskopischen Lokal­ therapie indiziert. Bei niedriggradiger intraepithelialer Neoplasie geht der 26 Trend eindeutig weg von der Überwachung hin zur endoskopischen Lokal­ Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom therapie, in dem Sinne , als dass man nur mehr von dysplastischem und nicht-dysplastischem Barrett spricht. Endoskopische Therapie Beim dysplastischen Barrett stehen die endoskopische Resektion (ER) und die Radiofrequenztherapie („HALO“-RFA) zur Verfügung. Insbesondere die RFA hat weitere Ablationsverfahren, wie die photodynamische Therapie und die Argonplasmakoagulation weitgehend verdrängt. Bei unifokalen Läsionen ist die ER eindeutig zu bevorzugen, da ein histolo­ gischer Befund des Resektats über die vertikale und longitudinale R0Resektion Auskunft gibt. Dies gilt auch für bifokale und trifokale Läsionen, die endoskopisch gut zu lokalisieren und einzugrenzen sind. Die Kappentechnik (Cap) und die Bandligatur/Schlingentechnik (band & snare) zeigen im Ösophagus gleich gute und gleich sichere Ergebnisse. Für multifokale Dysplasien bietet sich die RFA als effektive und sichere Methode an, wenngleich hier der histologische feedback fehlt. Die RFA bietet mit 360 Grad- und 90 Grad-Applikatoren eine gute Möglichkeit, auch den Long-segment-Barrett-Ösophagus komplett zu ablatieren. Hierfür sind jedoch in der Regel mehrere Sitzungen nötig. Die wohl optimalste Strategie für den dysplastischen Barrett ist der kombi­ nierte Therapieansatz: Alle sichtbaren dysplastischen Areale werden endo­ kombinierter Therapieansatz als optimalste Strategie skopisch reseziert; die Cap-Technik und die band-and-snare-Technik sind auch hier gleichwertig. In weiterer Folge wird der verbleibende Barrett mittels RFA komplett abladiert. Die Kombination beider Techniken zeigte in mehreren prospektiven Studien überzeugende Ergebnisse. Mit einer höheren Rate an Komplikationen (zB Strikturen) durch die Kombination beider Techniken muss nicht gerechnet werden. Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom 27 1.6.3 Operables fortgeschrittenes Ösophaguskarzinom Lokal fortgeschrittenes Karzinom ab cT2: Aufgrund der derzeit vorhandenen therapeutischen Optionen ist eine inter­ disziplinäre Besprechung vor Beginn jeglicher therapeutischen Maß­nahme zwingend zu fordern. In den Stadien ≥ uT2 muss eine peri­operative Behand­ lung (perioperative Chemotherapie oder neoadjuvante Radio­chemo­therapie) geprüft werden. Chirurgie Risikoabschätzung und perioperatives Procedere: siehe Frühkarzinom Goldstandard Goldstandard in der Therapie des fortgeschrittenen Ösophaguskarzinoms ist, eine Risikoabschätzung (s.o.) vorausgesetzt, die operative radikale Ösophagusresektion mit 2-Felder-Lymphadenektomie (paraös., infracarinale, paracardial, zoeliakal, Lk A. lienalis, Lk A.gastrica sinsistra/ kleines Netz) im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes. Folgende Verfahren werden angewandt: Transthorakale en-block-Ösophagusresektion und trans­ media­stinale Ösophagusresektion, wobei letztere nur eine limitiertere Lymph­ adenek­tomie zulässt, aber bei pulmonal kompromittierten Patienten weniger belastend zu bewerten ist. Der obere Resektionsrand wird bestimmt durch den notwendigen in-situ Sicherheitsabstand zum Tumor von 5cm (resp. vom cranialen Rand des Barrett-Epithels) und impliziert somit auch die Höhe der Rekonstruktion (Anastomose): Links-zervikale versus intrathorakale Anastomose. Standard ist die Rekonstruktion mittels (schmalem, d.h. 3-4 cm breiten) Schlauch­­­­magenhochzug und End-zu-Seit Ösophagogastrostomie. Bei Z.n. Magen­­resektion (BI oder BII) oder nach Nekrose des Schlauchmagens kann alter­nativ auch ein Coloninterponat als Ersatzorgan herangezogen werden. Grund­sätzlich ist eine einzeitige Operation anzustreben. Karzinome des ösophagogastralen Übergangs Karzinome des ösophagogastralen Übergangs Die Einteilung der Karzinome des ösophagogastralen Übergangs erfolgt – v.a. in Europa weit verbreitet – nach der Klassifikation von Stein und Siewert (Typ I-III), nach der sich auch das chirurgische Resektionsausmaß und die Rekonstruktion richtet. Speziell die Unterscheidung zwischen Typ I und Typ II kann aber, z.B. bei Vorliegen einer axialen Hiatushernie, in der Praxis schwierig sein: Typ I: Adenokarzinome des distalen Ösophagus, 1-5 cm oral der oralen Grenze der Magenfalten. Zu über 90% auf Basis eines Barrett-Ösophagus. Intestinale Differenzierung. Therapie: Abdomino-rechtsthorakale Ösophagus­ resektion mit 2-Felder-Lymphadenektomie und intrathorakaler Anastomose 28 oder wahlweise abdomino-linkscervikale transmediastinale Ösophagektomie Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom mit Lymphadenektomie im hinteren unteren Mediastinum und Oberbauch (s.o.). Typ II: Das sogenannte „echte“ Cardia-Karzinom („junctional cancer“) im Bereich der oberen Grenze der Magenfalten. Tumorzentrum 1 cm oral und 2cm aboral der oberen Grenze der Magenfalten. Therapie: Transhiatal erweiterte Gastrektomie mit limitierter D2-Lymphadenektomie. Rekonstruktion: Endzu-Seit Ösophagojejunostomie. Wenn es das orale Resektionsausmaß am Ösophagus erfordert, kann ein Kolonhochzug notwendig werden. Typ III: Das subcardial lokalisierte Magenkarzinom, Tumorzentrum 2-5 cm aboral der oberen Grenze der Magenfalten. Meist diffuser Wachstumstyp (nach Lauren). Therapie: Transhiatal erweiterte Gastrektomie mit limitierter D2-Lymphadenektomie. Splenektomie nur bei direkter Tumorinvasion der Milz oder ggf. bei sehr großem Tumoranteil großcurvaturseitig nahe der Milz. Rekonstruktion: End-zu-Seit Ösophagojejunostomie. Neoadjuvante Chemotherapie/Neoadjuvante Radiochemotherapie beim Adenokarzinom Die neoadjuvante Chemotherapie hat sich beim distalen Ösophaguskarzinom (AEG I) in den klinischen Stadien II und III als wirksam erwiesen. Sie führt zu einer Verminderung der lokalen und systemischen Rezidivquote und verbessert das Gesamtüberleben. Neoadjuvante Chemotherapie führt nicht zur Steigerung der postoperativen Letalität. Bei Anwendung gut durch­führ­ barer Therapieschemata und einer Beschränkung der Therapie­ dauer auf maximal 6-9 Wochen ist die Rate an Patienten mit Tumorprogress während der neoadjuvanten Therapie < 5% und die Rate an Patienten, die wegen Progress oder aus anderen Gründen nicht operiert werden < 10%. Bei AEG ist ein Überlebensvorteil durch neoadjuvante Chemotherapie eindeutig belegt. Studien zur neoadjuvanten Radiochemo­therapie von AEG Typ I+ II und distalen Adenokarzinomen des Ösophagus zeigten ebenfalls positive Studien zur Radiochemotherapie Ergebnisse. Zwei randomisierte Phase II/III Studien mit Patienten mit lokal fortgeschrittenen Adenokarzinomen des distalen Ösophagus und gastro­ oesophagealen Überganges ergaben zumindest die Gleichwertigkeit der neoadjuvanten Radiochemotherapie im direkten Vergleich zur neo­ adjuvanten Chemotherapie. Auch wenn beide dieser Studien aufgrund schlechter Rekrutierung vorzeitig abgebrochen werden mussten, zeigte die neoadjuvante Radiochemotherapie im Vergleich zur neoadjuvanten Chemo­ therapie signifikant bessere Ergebnisse in Bezug auf die Anzahl kompletter pathologischer Remissionen (RCHT 31% vs. CHT 11%) und die R 1 Resektions­rate ( RCHT 0% vs. CHT 11%). Ein Update der POET Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom 29 Studie, welche die neoadjuvante Radiochemotherapie mit der alleinigen neoadjuvanten Chemotherapie vergleicht, zeigte zuletzt auch im Bezug auf das Überleben einen deutlichen Trend zugunsten der neoadjuvanten Radiochemotherapie mit einer 3-Jahres Überlebensrate von 26,1% vs. 46,7% (p= 0.055). Der Langzeit Follow-up (median 81.4 Monate) der CROSS Studie, einer randomisierten Phase II Studie mit 366 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Ösophagus­ karzinom (75% Adenokarzinome) bestätigt die bisherigen Ergebnisse im Vergleich zur alleinigen Operation mit einem signifikant höheren Overall Survival der vorbehandelten Patienten (RCHT + OP 49,4 vs. OP 24,0 Monate) ohne Steigerung der perioperativen Morbidität oder Mortalität. Die Steigerung der peri­operativen Sterblichkeit aus früheren Kollektiven ist auf veraltete Formen der Strahlentherapie zurückzuführen. Basierend auf der bestehenden Daten­ lage wird die neoadjuvante Radiochemotherapie in der bestehenden S-3 Leitlinie Magenkarzinom als auch im EORTC St. Gallen Konsensus beim AEG Typ I+ II und distalen Adenokarzinom des Oesophagus empfohlen. Bei fortge­schrittenen Tumoren mit fraglicher R0-Resektabilität oder grösserem Tumor­ volumen ist die neoadjuvante Radiochemotherapie aufgrund der höheren Rate an kompletten Remissionen und besserem Downsizing der neo­adjuvanten Chemotherapie vorzuziehen. Neoadjuvante Radiochemotherapie beim lokal fortgeschrittenen (> UICC Stadium IIA) Plattenepithelkarzinom Therapiestandard für Platten­­epithelkarzinome Die neoadjuvante Radiochemotherapie stellt den Therapiestandard für Platten­­­epithelkarzinome dar. Die bereits angeführte Metaanalyse zeigt in der getrennten Auswertung für SCC einen deut­lichen Vorteil für die neoadjuvante RCTx (n = 498) im Vergleich zur alleinigen Re­sektion (n = 467) bei einer HR von 0,80 (95% CI: 0,68-0,93). Der Vorteil der präoperativen Chemotherapie (CTx) gefolgt von der Re­sektion (n = 554) im Vergleich zur primä­ren Resektion (n = 530) ist mit einer HR von 0,92 kleiner. Bei suprabifurkalen Tumoren muss vor Therapiebeginn bronchoskopisch eine Infiltration der Trachea, welche eine Kontraindikation für die Radiochemotherapie darstellt, ausgeschlossen werden. Zur Applikation der Chemotherapie ist die prätherapeutische Anlage eines Port a Cath notwendig. Die Bestrahlung der Primärtumorregion sowie der lokoregionären Lymphabflusswege erfolgt bis zu einer ZVD von 45 Gy in Kombination mit 5-FU 350 mg/m²/d kontinuierlich über CADD Pumpe bis zu einer ZVD von 39,6 Gy. Alternativ besteht für Tumoren des distalen Oesophagus bzw. Tumoren des gastro-oesophagealen Überganges die Möglich­ keit die neoadjuvante Radiochemotherapie analog zur CROSS Studie mit einer Zielvolumendosis von 41,4Gy in Kombination mit Carboplatin 30 AUC 2 und Paclitaxel 50mg/m² d1, 8, 15, 22, 29 durchzuführen. Aufgrund der Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom therapieassoziierten Morbidität- und Mortalität ist die multimodale Therapie nur für Patienten mit gutem Performancestatuts geeignet. Induktionschemotherapie gefolgt von Radiochemotherapie Aus Phase-II-Studien ist bekannt, dass eine Induktionschemotherapie vor Radiochemotherapie zu rascher Besserung einer bestehenden Dysphagie führen kann, das Risiko für eine Ernährungssonde senkt und die TherapieCompliance erhöht. Therapiekonzepte, welche eine Induktionschemotherapie gefolgt von Radiochemotherapie mit neueren Substanzen beinhalten, sind vorzugsweise in klinischen Studien durchzuführen. Adjuvante Chemotherapie Für die adjuvante (postoperative) Chemotherapie nach R0-Resektion besteht in 3 randomisierten Studien kein Überlebensvorteil, sodass diese Therapie­ kein Überlebensvorteil form außerhalb von klinischen Studien nicht indiziert ist. Adjuvante Radiochemotherapie Die adjuvante Radiochemotherapie ist in seltenen Fällen einer primären Operation bei R+ oder N+ interdisziplinär zu diskutieren, stellt aber aufgrund der hohen therapieassoziierten Toxizität keinen Therapiestandard dar. 1.6.4 Inoperables fortgeschrittenes Ösophaguskarzinom Radiochemotherapie Bei inoperablen Patienten stellt die Radiochemotherapie den Therapie­ standard dar. Aufgrund der Überlegenheit einer kombinierten Radiochemo­ therapie im Vergleich zur alleinigen Bestrahlung, sollte die alleinige Bestrahlung nur bei Kontraindikation gegen eine Chemotherapie durch­geführt werden. Vor Therapiebeginn ist eine Infiltration des Tracheo-bronchial­ ­ systemes bronchoskopisch auszuschliessen und die Lungen­ funktion (FEV1) des Patienten zu erheben. Darüber hinaus ist die Frage­stellung der Ernährung bei stenosierenden Tumoren zu klären (PEG?). Zur Applikation der Chemotherapie ist die prätherapeutische Anlage eines Port a Cath notwendig. Die Bestrahlung der Primärtumorregion sowie der loko­­regionären prätherapeutische Anlage eines Port a Cath Lymph­abflusswege erfolgt bis zu einer ZVD von 50,4 Gy in Kombi­nation mit 5-FU 350 mg/m²/d kontinuierlich über CADD Pumpe bis zu einer ZVD von 39,6 Gy. Eine Therapiepause ist nur bei schlechter Therapietoleranz zu erwägen. Nach 50,4 Gy erfolgt die lokale Auf­dosierung im Bereich der befallenen Tumorareale (Primärtumor; patho­logische Lymphadenopathie) bis zu einer Zielvolumendosis von 59,4 Gy (definitive Radiochemotherapie). Nach Abschluss der Behandlung erfolgt ja nach Tumorsitz und Tumorausdehnung eine HDR Brachytherapie mit 2 x 5 Gy auf die Tumoroberfläche mit dem Ziel der Verbesserung der lokalen Kontrolle. Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom 31 1.6.5 Palliative Lokaltherapie Strahlentherapie Neben den klassischen Behandlungsindikationen bei Fernmetastasierung Lokale Strahlentherapie als gute Therapieoption (siehe 1.6.7) bietet die lokale Strahlentherapie bei Schluckbeschwerden eine gute palliative Therapieoption, welche bei bis zu 70 % der Patienten eine deutliche Verbesserung der Symptomatik und Erhalt der Lebensqualität erzielen kann. Je nach Gesamtsituation können 30-60 Gy appliziert werden. Die Kombination mit einer systemischen Therapie als Radiosensitizer erhöht das lokale Therapieansprechen und ist je nach Allgemeinzustand des Patienten zu diskutieren. Bei Patienten mit einer limitierten Prognose kann eine alleinige Brachytherapie (15-20 Gy in 2-4 Fraktionen) zu einer ähnlich wirksamen Besserung der Dysphagie führen. Die palliative Radio(chemo) therapie ist der alleinigen Stent Therapie überlegen. Chirurgie Die lokale Palliation inkludiert die Wiederherstellung des Schluckvermögens durch Brachytherapie, Stent mit/ohne endoskopische Laserung. Zur SchluckPalliation sind chirurgische Ansätze (früher: Bypassoperationen) nicht mehr indiziert. Zur ausreichenden Kalorienzufuhr im palliativen Setting kann ggf. die Anlage einer perkutanen Gastrostomie (endo­ skopisch oder operativ angelegte „PEG“-Sonde) hilfreich sein. Eine großkalibrige Witzelfistel ist dadurch obsolet geworden. Bei Tumorblutungen kann der Laser oder ggf. die Argon-Plasma­­­koagulation erfolg­reich eingesetzt werden. Das alleinige Aufbougieren einer Tumorstenose bringt wenig, es sollte mit Stent­ einlage oder Brachytherapie kombiniert werden. Ösophagotracheale Tumor­ fisteln sind durch Überstenten, ggf. durch sogenanntes Doublestenting (Ösophagus und Trachea) zu palliieren. Spezielle Themen Minimal invasive Chirurgie minimal invasive Chirurgie Die thorakoskopische und/oder die laparoskopische Technik im Rahmen der Ösophagusresektion und -rekonstruktion können von Zentren mit entsprechender technischer Expertise mit vergleichbarer onkologischer Qualität und Vorteilen hinsichtlich der perioperativen Morbidität eingesetzt werden. Ernährung bei Stent Ernährung bei Stent Das Schluckvermögen nach Ösophagusstenteinlage hängt in hohem Maße (r4!) von dessen Durchmesser, aber auch von der Länge (und Lokalisation) des Stents und der Viskosität der Nahrung ab. Nach einer vorsichtigen 32 Gewöhnungs­ phase (von klaren Flüssigkeiten über gebundene Suppe bis Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom hin zu Breikost) können die Patienten dann feste Nahrung zu sich nehmen. Sie sollten im Sitzen oder Stehen essen, gut kauen und reichlich Flüssig­keit zuführen. Teigiges Brot (z.B.Laugenbrot o.ä.), fasriges Fleisch, faser­reiches Obst (z.B. Orangen), u.U. auch Reis und Salat sind anfangs mit Vorsicht zu versuchen, ggf. selektiv wegzulassen. Die Betreuung durch eine Diät­ assistentin wird empfohlen. 1.6.6 Lokalrezidiv Lokal rezidivierende Ösophaguskarzinome stellen für alle Therapiedisziplinen Lokalrezidiv eine große Herausforderung dar. Je nach Tumorausdehnung und Vorbe­ handlung bietet die Radiochemotherapie analog zur definitiven Behandlung die Möglichkeit zur lokalen Tumorkontrolle. Bei vorbestrahlten Patienten ist die Behandlungsmöglichkeit aufgrund reduzierter Dosisreserve im Bereich der Risikoorgane oft nur limitiert möglich. 1.6.7 Metastasiertes Ösophaguskarzinom Chemotherapie Der Stellenwert einer Chemotherapie hinsichtlich Prognoseverbesserung von Patienten mit metastasierter Erkrankung ist nicht geklärt. Die Indika­ tions­­­stellung folgt individuellen Empfehlungen und berücksichtigt palliative Aspekte. Sowohl das Adeno- als auch das Plattenepithelkarzinom sprechen mit etwa gleicher Wahrscheinlichkeit auf eine Chemotherapie an. Die Kombinationstherapie auf Basis von Cisplatin und 5-Fluorouracil ist etabliert. Im Allgemeinen gelten Schemata, die für Magenkarzinome ange­ wendet werden, ebenfalls als aktiv. Ca. 25%-30% der Adenokarzinome des ösophagogastralen Übergangs zeigen eine Überexpression des Her2-Proteins auf und profitieren von einer Behandlung mit Trastuzumab in Kombina­tion mit Cisplatin/Fluoropyrimidin-Chemotherapie. Strahlentherapie Ossäre Metastasierung Bei össären Metastasen stellt die Strahlentherapie eine gute palliativ wirk­ Ossäre Metastasierung same Therapie dar. Bei Schmerzen ist die alleinige Radiatio in 70-80% der Fälle analgetisch wirksam. Durch Rekalzifizierung des Knochens wird die Stabilität des Knochens gefördert und die Beweglichkeit verbessert. Die Therapie erfolgt der Palliativsituation angemessen mit einfachen Frak­ tio­ nierungs­ konzepten und Feldanordnungen. Die Standardbehandlung sieht eine Zielvolumendosis von 40 Gy à 2 Gy bzw. 30 Gy à 3 Gy Einzel­dosis vor. Je nach Allgemeinzustand und Therapieindikation kann das Behandlungs­ konzept individuell an die onkologische Gesamtsituation des Patienten angepasst werden. Die gleichzeitige Verabreichung einer syste­ mischen Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom 33 Therapie ist je nach Ausdehnung der Behandlungsfelder individuell inter­ disziplinär festzulegen. Cerebrale Metastasierung Cerebrale Metastasierung Bei cerebraler Metastasierung führt die Strahlentherapie bei 55-80% der Patienten zu einer Verbesserung der neurologischen Symptomatik sowie der Lebensqualität. In der Regel erfolgt die Bestrahlung mit seitlichen Gegen­­feldern mit einer Zielvolumendosis von 40 Gy à 2 Gy. Bei großen oder neurologisch symptomatischen Metastasen ermöglicht gerade bei gastrointestinalen Tumoren die lokale Aufdosierung einzelner Herde eine bessere lokale Kontrolle. Bei solitären Metastasen besteht die Möglichkeit einer Radiochirurgie bzw. einer fraktionierten stereotaktischen Bestrahlung mit ausgezeichneten lokalen Kontrollraten und geringer Toxizität. Die Auswahl des Therapiekonzeptes wird hierbei durch die onkologische Gesamt­ situation des Patienten, die Prognose und die Ausdehnung der cerebralen Metastasierung bestimmt. Pulmonale und hepatogene Metastasen Pulmonale und hepatogene Metastasen In der Behandlung singulärer oder weniger pulmonaler/hepatogener Metastasen können mit den modernen strahlentherapeutischen Techniken ähnlich gute lokale Kontrollraten wie nach chirurgischer Entfernung erzielt werden. Inwieweit die Behandlung onkologisch sinnvoll ist, sollte inter­ disziplinär entsprechend der onkologischen Gesamtsituation des Patienten im Tumorboard diskutiert werden. Bei disseminierter hepatogener Metastasierung mit Kapselspannungs­ schmerz ermöglich die Ganz- oder Teilleberbestrahlung eine hochpalliative Therapie­option mit guter Symptomkontrolle. Sonstige Behandlungsindikationen Sonstige Behandlungsindikationen Bei Weichteil- oder lymphogener Metastasierung mit Kompression oder Infiltration von neurologischen oder vaskulären Strukturen kann durch eine lokale palliative Strahlenbehandlung eine gute Symptomkontrolle erzielt werden. Auch bei lokal inoperablem Primärtumor oder Rezidiv mit Blutung, Stenosierung oder Schmerzsymptomatik kann eine lokale Strahlenbehandlung indiziert sein. In Abhängigkeit der umliegenden Risikoorgane und der lokalen Tumorausdehnung erfolgt hierbei die individuelle Festlegung des Behandlungskonzeptes durch den Strahlentherapeuten. Die Kombination mit einer systemischen Therapie als Radiosensitizer ist in Abhängigkeit der onkologischen Gesamtsituation und der Ausdehnung der Bestrahlungsfelder festzulegen. 34 Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom 1.7Nachsorge 1.7.1 Nachsorge nach kurativer Behandlung Bezüglich der optimalen Tumornachsorge bestehen keine einheitlichen Richt­ linien. Das Rückfallrisiko liegt bei ca. 60%-80%. Beim Adeno-Ca manifestiert sich ein Rückfall häufig durch Fernmetastasierung. TAKO Empfehlung Klinische Untersuchung, Anamnese, Labor (keine Tumormarkerbestimmung) TAKO Empfehlung alle 3 Monate. Eine regelmässige Bildgebung ist i.d.R. nicht indiziert, da dies nicht zu einer Verbesserung des Überlebens führt. Wir empfehlen eine Bildgebung (Thorax Röntgen und Abdomensonographie oder CTKörperstamm 6-monatlich) für die ersten drei Jahre, dann jährliche Kontrollen. Endoskopie bei unklaren Befunden bzw. bei Möglichkeit weiterer lokaler Massnahmen. Einmal jährliche Radioonkologische Nachsorge nach erfolgter Strahlentherapie. 1.7.2 Nachsorge im palliativen Setting Klinische Untersuchung, Labor und gegebenenfalls Bildgebung (Thorax Nachsorge Röntgen und Abdomen-sonographie oder CT Körperstamm) 6-monatlich. Bei Bildgebung mittels CT sollte die Verwendung von modifizierten RECIST 1.1. Kriterien (Beurteilung von Größe und KM Verhalten von Targetläsionen) mit der Angabe von CR, PR, SD/NC, PD angestrebt werden. Als Basis­ anforderung gilt die Beschreibung des Primärtumors sowie sämtlicher Metastasen inklusive Größenangaben und KM-Verhalten. Bei disseminierten Metas­tasierungen reicht die Größenbeschreibung der jeweils größten Läsion pro Organ. Analog zu den RECIST 1.1. Guidelines soll eine Größenabnahme der Summe der Targetläsionen um ≥ 30% als PR und eine Größenzunahme von ≥ 20 % als PD befunden werden. Sämtliche nicht eindeutige Befunde (z.B.. gemischtes Ansprechen oder nur geringe Änderungen) sollen inter­ disziplinär besprochen werden. Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom 35 2 Magenkarzinom E. Wöll (Arbeitsgruppenleitung), T. Brunhuber, A. Dessl, W. Eisterer, R. Jäger, P. Lukas, R. Mittermair, P. Moser, W. Oberaigner, H. Oexle, A. Perathoner, L. Pölsler, J. Pratschke, C. Profanter, D. Putzer, P. Sandbichler, H.Schwaighofer, H. Steinle, G. Widmann, K. Wimmer, M. Zitt, J. Zschocke 2.1Epidemiologie Weltweit erkranken pro Jahr um die 320 000 Frauen und 630 000 Männer und versterben 250 000 Frauen und 470 000 Männer an einem Magenkarzinom Die altersstandardisierte Rate (pro 100 000 Personen; SEGI-Gewichte) ist in Westeuropa mit 4.3 bei den Frauen und mit 8.8 bei den Männern etwa halb so hoch wie in Osteuropa (Frauen: 8.9; Männer: 20.3) und in den weniger entwickelten Ländern (Frauen: 7.8; Männer: 18.1). In den letzten Jahren erkrankten in Tirol pro Jahr um die 55 Frauen und 70 Männer an einem Magenkarzinom. Das durchschnittliche Alter der Patienten lag bei 74 Jahren (Frauen) bzw. 71 Jahren (Männer), 6% der Patienten waren jünger als 50 Jahre. In Tirol lebten im Jahr 2013 330 Frauen und 410 in Tirol erkranken 55 Frauen und 70 Männer pro Jahr Männer mit einem Magenkarzinom. Pro Jahr verstarben 30 Frauen und 40 Männer an einem Magenkarzinom. Die altersstandardisierte Inzidenz- und Mortalitätsrate nahm um 2-6% pro Jahr statistisch signifikant ab, allerdings hat sich die Abnahme sowohl der Inzidenz als auch der Mortalität abgeflacht, bei den Frauen beobachten wir tendenziell eine Zunahme in den letzten Jahren. Zirka 40% der Fälle wies ein fortgeschrittenes Stadium IV mit einem rel. Fünfjahresüberleben von 6% auf, um die 15% ein Stadium III mit einem relativen Fünfjahresüberleben von 25%. Die relative Fünfjahresüberlebensrate für alle Fälle zusammengefasst war mit 40% (Frauen) bzw. 35% (Männer) besser als die Vergleichsdaten aus den USA (statistisch signifikant). Die Bezirks­verteilung zeigte keine statistisch signifikanten Abweichungen vom Landes­durchschnitt, aber eine Tendenz zu erhöhten Raten bei den Frauen relativen Fünfjahresüberlebensraten im Bezirk Imst. Die Inzidenz- und Mortalitätsraten lagen im EU-Durchschnitt. Abbildung 1: Zeitliche Entwicklung altersstandardisierte Rate Magenkarzinom in Tirol (pro 100 000) Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom 37 Abbildung 2: Relatives Fünfjahresüberleben Magenkarzinom nach Altersgruppen; Vergleich Tirol mit SEER (USA). Basis: Tirol 2005-2009 versus SEER 2007 Abbildung 3: Relatives Fünfjahresüberleben Pankreaskarzinom nach Altersgruppen; Vergleich Tirol mit SEER (USA). Basis: Tirol 2005-2009 versus SEER 2007 2.2 Diagnostik 2.2.1 Genetik Einleitung Genetik Obwohl der Großteil der Magenkrebsfälle sporadisch auftritt, findet man bei etwa 10% der Fälle eine familiäre Häufung. Von einer erblichen Disposition im engeren Sinne mit hoher Erkrankungs­wahr­schein­lichkeit wird bei etwa 1-3% der Patienten mit Magenkrebs ausgegangen. Im Gegensatz zur Gesamtheit der Magenkrebsfälle, deren Zahl in den letzten Jahrzehnten rückläufig ist, zeigt Magenkrebs vom diffusen Typ nach Lauren (diffuse gastric cancer, DGC) weiterhin eine stabile Inzidenz. Es wird heute 38 angenommen, dass genetische Faktoren bei diffusem Magenkarzinom Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom eine größere Rolle spielen, als bei Magenkarzinom vom intestinalen Typ, welcher die überwiegende Mehrzahl der Magenkrebsfälle darstellt. Erblich bedingter Magenkrebs tritt vor allem im Rahmen des hereditären diffusen Magenkrebs-Syndroms (hereditary diffuse gastric cancer, HDGC) auf. Darüber hinaus gehört Magenkrebs auch zum Tumorspektrum einer Reihe weiterer Tumordispositions­-Syndrome, insbesondere dem Lynch-Syndrom (hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom, HNPCC) und einer Reihe von Polyposis-Syndromen, wie dem Peutz-Jeghers-Syndrom, der familiären adenomatösen, der juvenilen oder der MUTYH-assoziierten Polyposis. Das diagnostische Vorgehen bei der Abklärung des Lynch-Syndroms sowie der verschiedenen Polyposis-Syndrome wird in den TAKO Empfehlungen Kolorektal- und Analkarzinom besprochen. Darüber hinaus kann Magenkrebs auch im Rahmen von erblichen Brust- und Eierstockkrebssyndrom und dem Li-Fraumeni-Syndrom auftreten. Für das Li-Fraumeni-Syndrom können gegenwärtig aufgrund des sehr breiten Tumor­ spektrums praktikable und effektive Früherkennungsmaßnahmen nur in spezialisierten Zentren angeboten werden. Die Abklärung von Risiko-Patienten hinsichtlich eines LiFraumeni-Syndroms wird daher im Rahmen der TAKO-Empfehlungen nicht diskutiert. Auch liegen keine Vorsorge- oder Früh­erkennungsempfehlungen zur Vermeidung von Magenkarzinom im Rahmen eines erblichen Brust- und Eierstockkrebssyndroms vor, daher wird auch dieses TumordispositionsSyndrom in diesen TAKO-Empfehlungen nicht gesondert besprochen und auf die TAKO Empfehlungen Gynäkologische Tumoren zu Diagnostik, Therapie und Nachsorgeuntersuchungen in Tirol verwiesen. Hereditäres diffuses Magenkarzinom (HDGC) Für die klinische Diagnose des erblichen diffusen Magenkrebs-Syndroms HDGC-Kriterien müssen folgende Kriterien erfüllt sein: • Zwei oder mehr dokumentierte Fälle von diffusem Magenkarzinom in Verwandten ersten oder zweiten Grades, wobei die Diagnose bei zumindest einem Betroffenen, vor dem 50 Lebensjahr gestellt wurde oder • Drei oder mehr Fälle von diffusem Magenkarzinom in Verwandten ersten oder zweiten Grades unabhängig vom Alter bei Diagnosestellung Oberer Gastrointestinaltrakt Ösophaguskarzinom 39 Die Verdachtsdiagnose HDGC sollte aber auch bei allen folgenden Familien­ konstellationen in Betracht gezogen werden: • Magenkrebs in drei oder mehr Verwandten ersten oder zweiten Grades unabhängig vom Erkrankungsalter, wenn bei mindestens einem Betroffenen ein Magen­karzinom vom diffusen Typ nach Lauren nachgewiesen wurde oder • Sporadisches diffuses Magenkarzinom im Alter von <40 Jahren (auch ohne familiäre Häufung) oder • Eigenanamnese (oder Familienanamnese Verwandter ersten oder zweiten Grades) mit diffusem Magenkarzinom und lobulärem Brustkrebs, wenn einer der beiden Tumoren im Alter <50 Jahren diagnostiziert wurde. Bei 25 - 50% der Patienten, die die klinischen Kriterien eines HDGC erfüllen, Bei 25-50% Mutation im CDH1-Gen liegt eine Keimbahnmutation im CDH1-Gen vor. Das CDH1-Gen kodiert für E-Cadherin, ein Protein welches von epithelialen Zellen exprimiert wird und für die Kalzium-abhängige interzelluläre Adhäsion von Bedeutung ist. E-Cadherin wird als Suppressor von Invasion betrachtet, da infiltrative und metastatische Tumoren eine fehlende Expression von E-Cadherin zeigen. Das HDGC-Syndrom folgt einem autosomal dominanten Erbgang. Somit ist für alle Angehörigen ersten Grades von Betroffenen eine Wahrscheinlichkeit von 50% anzugeben, mit hohem Risiko an Magenkarzinom zu erkranken. In den meisten Fällen sind dies Magenkarzinome des diffusen Typs nach Lauren, in selteneren Fällen auch ein Magenkarzinome vom intestinalen Typ, wobei hierbei bislang nur Magenkarzinome vom intestinalen Typ mit Siegelringzellnestern beschrieben wurden. Sollte bei einem Betroffenen eine pathogene CDH1-Mutation nachgewiesen werden, kann eine prädiktive Untersuchung für gesunde Angehörige, die ein Risiko haben, die familiäre Mutation zu tragen, angeboten werden. Klinik und Erkrankungsrisiken bei HDGC Syndrom Laut der aktuellen Literatur wird das Lebenszeitrisiko (bis zum 80. Lebens­ jahr) ein Magenkarzinom zu entwickeln für Männer und Frauen mit einer kausalen CDH1-Mutation mit bis zu über 80% angegeben. Diese Zahlen beruhen auf Studien, die hauptsächlich Familien mit einer starken Penetranz einschlossen. Zusätzlich besteht für CDH1-Mutationsträgerinnen ein Risiko von etwa 60% bis zum Alter von 80 Jahren an lobulärem Brustkrebs zu erkranken. Auch Kolon- und Prostatakrebs könnte beim HDGC-Syndrom gehäuft auftreten. 40 Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom Früherkennung und Prävention bei HDGC-Syndrom Früherkennung und Prävention von diffusem Magenkrebs: Aufgrund des hohen Erkrankungsrisikos für diffusen Magenkrebs und des nur unzureichenden Erfolgs von Früherkennungsmaßnahmen, wird Trägern einer gesichert pathogenen CDH1-Mutation in der Regel eine prophylaktische Gastrektomie als effektive Maßnahme empfohlen. Präope­ rativ wird die Durchführung einer Ösophago­ gastro­ duodeno­ skopie mit Biopsien von makroskopisch auffälligen Strukturen empfohlen. Außerdem sollte eine prophylaktische Gastrektomie unter Einbeziehung der Chirurgie, der Gastroenterologie, der Pathologie, der klinischen Genetik, der Psycho­ onkologie und der Diätetik in einem interdisziplinären Board für familiäre Tumorerkrankungen besprochen und akkordiert werden. Perioperativ sollte mittels Schnellschnitt der proximale Präparatrand patho­ logisch untersucht werden, um zu vermeiden, dass Kardiaschleimhaut zurück­ bleibt. Dies ermöglicht bei Bedarf eine direkte Re-Resektion. Laut rezenter Empfehlungen der niederländischen Arbeitsgruppe ist die rein makroskopische Beurteilung der Z-Linie in manchen Fällen (3/29 Fälle) nicht ausreichend, da Restmukosa das Risiko für (Prä-)Malignome birgt. Nach prophylaktischer Gastrektomie wurden bislang bei beinahe allen (93%) CDH1-Mutationsträgern in den untersuchten Präparaten maligne Zellen Prophylaktische Gastrektomie oder Vorläufer­ stadien festgestellt. Um die prophylaktische Bedeutung der Gastrektomie weiter zu untermauern und die Genese CDH1-assozierter Tumoren besser zu charakterisieren, ist es von großer Bedeutung, dass jedes entnommene Magenpräparat nach Gastrektomie einer vollständigen und umfassenden histopathologischen Aufarbeitung unterzogen wird. Hierzu wird ein spezifisches Protokoll zur Aufarbeitung und Bearbeitung der festgestellten Veränderungen empfohlen, das auch die Dokumentation aller auffälligen Befunde vorschreibt. Folgende Personen sollten an einem regelmäßigen Früherkennungsprogramm Früherkennungsprogramm teilnehmen das jährliche Ösophagogastroduodenoskopien mit dem (Biopsie-) Schema nach dem Cambridge-Protokoll (siehe unten) umfasst. • Träger einer pathogenen CDH1-Mutation, die sich gegen eine Gastrektomie entscheiden • Personen, die ein hohes Risiko haben, Träger einer bekannten patho­genen CDH1-Mutation zu sein (= erstgradige Verwandte von CDH1-Mutations­ trägern) und eine Untersuchung auf die familiäre Mutation ablehnen • Erstgradige Verwandte von Patienten mit diffusem Magenkrebs in Familien, welche klinisch die Kriterien eines HDGC erfüllen, in denen jedoch keine CDH1-Mutation oder bislang nur eine unklassifizierte Variante (UV) im CDH1-Gen nachgewiesen wurde. Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom 41 Das Cambridge Protokoll umfasst: Cambridge Protokoll • Untersuchung auf Helicobacter pylori und ggf. Eradikation • Endoskopie mittels Weißlicht High Definition Endoskop • Endoskopiesitzung für mindestens 30 Minuten, um eine gründliche und umfassende Inspektion der Magenmukosa zu ermöglichen • Insufflation und Desufflation des Magens • 30 Biopsien; davon 6 Biopsien aus den Bereichen Antrum, Angulus/ Transitionszone, Corpus, Fundus, Cardia Früherkennung und Prävention von lobulärem Brustkrebs Lobulärer Brustkrebs Derzeit wird nach den Richtlinien des IGCLC 2010 Frauen mit pathogener CDH1-Mutation monatliche Selbstpalpation ab dem 35. Lebensjahr, sowie jährliche Mammographien und Magnetresonanztomographien der Brust und halbjährliche gynäkologisch klinische Brustuntersuchungen zur Früherkennung des lobulären Brustkrebs empfohlen. Zusätzlich empfiehlt z.B. die niederländische Arbeitsgruppe zu diffusem Magenkarzinom 2012 angesichts der steigenden Lebenserwartung nach Gastrektomie die Option einer prophylaktischen Mastektomie mit den Patientinnen zu besprechen, da die Früherkennungs­maßnahmen insbe­sondere bei lobulärem Brustkrebs nicht zu zufriedenstellendem Erfolg führen. In den Richtlinien der IGCLC 2010 werden prophylaktische Mastektomien für Frauen mit CDH1-Mutation nicht empfohlen, unter anderem da das Erkrankungsalter bei lobulärem Brustkrebs bei CDH1-Mutationsträgerinnen durchschnittlich höher ist. Insgesamt kann daher derzeit keine international anerkannte und Evidenzbasierte Empfehlung hinsichtlich einer prophylaktischen Mastektomie bei CDH1-Mutationsträgerinnen abge­geben werden. Früherkennung und Prävention von Kolorektalkarzinom Kolorektalkarzinom Das IGCLC 2010 trägt dem erhöhten Erkrankungsrisiko für Kolorektalkarzinom in einigen Familien mit HDGC mit Screening für Kolorektalkarzinom bei positiver Familienanamnese für Kolorektalkarzinom ab dem 40. Lebensjahr (bzw. 10 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter in der Familie) Rechnung. Magenkarzinom im Rahmen anderer Tumordispositions-Syndrome Magenkarzinom kann auch im Rahmen anderer TumordispositionsSyndrome auftreten (siehe Tabelle 1). Da das Magenkarzinom hier zwar zum Tumor­spektrum, meist aber nicht zu den für das jeweilige Syndrom typischen Leit­tumoren gehört, ist bei allen Patienten mit Magenkarzinom eine genaue Familien­ anamnese indiziert, um gegebenenfalls eine richtungsweisende Tumor­konstellation erfassen zu können und dann eine gezielte Abklärung 42 einleiten zu können. Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom Abbildung 3: Abklärungs- bzw. Therapie-Schema bei V.a. HDGC HDGC Hereditäres diffuses Magenkarzinom, DGC Magenkarzinom vom diffusen Typ nach Lauren, ED Erstdiagnose, GC Magenkarzinom (unabhängig vom histologischen Typ), LBC Lobuläres Mammakarzinom, ColonCa Kolonkarzinom. Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom 43 2.2.2 Pathologie (Staging / Grading) Staging (UICC 2011) Staging T-Primärtumor TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 kein Anhalt für Primärtumor Tis Carcinoma in situ: intraepithelialer Tumor ohne Infiltration der Lamina propria, hochgradige Dysplasie T1 Tumor infiltriert Lamina propria, Muscularis mucosae oder Submucosa T1a Tumor infiltriert Lamina propria oder Muscularis mucosae T1b Tumor infiltriert Submucosa T2 Tumor infiltriert Muscularis propria T3 Tumor infiltriert Subserosa (T2b UICC2002) T4 Tumor perforiert Serosa (viszerales Peritoneum) oder infiltriert benachbarte Strukturen* T4a Tumor perforiert Serosa T4b Tumor infiltriert benachbarte Strukturen* Anmerkungen * Benachbarte Strukturen des Magens sind Milz, Colon transversum, Leber, Zwerchfell, Pankreas, Bauchwand, Nebennieren, Niere, Dünndarm und Retroperitoneum *Intramurale Ausbreitung in Duodenum oder Ösophagus wird nach der tiefsten Infiltration in diesen Organen oder im Magen klassifiziert. * Ein Tumor, der sich in das Ligamentum gastrocolicum oder gastrohepaticum ausbreitet-ohne Perforation des viszeralen Peritoneums- wird als T3 klassifiziert. N-Regionäre Lymphknoten 44 NX regionäre LK können nicht beurteilt werden N0 keine regionären LK-Metastasen N1 Metastasen in 1 bis 2 regionären LK N2 Metastasen in 3 bis 6 regionären LK N3 Metastasen in 7 oder mehr regionären LK N3a Metastasen in 7-15 regionären LK N3b Metastasen in 16 oder mehr regionären LK Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom M-Fernmetastasen M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen Anmerkung Fernmetastasen schließen peritoneale Metastasen und positive Peritoneal­ zytologie sowie Tumoren im Netz, soweit diese nicht Teil einer kontinuierlichen Ausbreitung sind, mit ein. A Empfehlungen zur endoskopisch-bioptischen Gewebeproben­ entnahme Bei klinischem Verdacht auf das Vorliegen eines Malignoms des Magens sollte ein Minimum von 8-10 Biopsien aus allen suspekten Arealen ent­ Minimum von 8-10 Biopsien nommen werden. Zur Erfassung einer Risikokonstellation (Atrophie, intestinale Metaplasie, Corpus-Dominanz, HP) kann die Entnahme weiterer 4 Biopsien aus endo­ skopisch unauffälliger Schleimhaut (2 aus dem Antrum und 2 aus dem Corpus ventriculi) hilfreich sein. Diese Gewebeproben sollten in gesonderten und entsprechend gekennzeichneten Einsendegefäßen zur histologischen Unter­suchung zur Verfügung gestellt werden. Nach negativer Histologie bei makroskopisch tumorverdächtiger Läsion oder bei Verdacht auf das Vorliegen eines Magenkarzinoms vom Linitis plastica – Typ sollten kurzfristig (4-6 Wochen) erneut multiple Biopsien aus dem Rand und dem Zentrum der Läsion entnommen werden. Alternativ kann auch eine diagnostische endoskopische Resektion (EMR) in Erwägung gezogen werden. B Histologische Klassifikation, Graduierung und Stadieneinteilung Klassifikation prämaligner Läsionen 1. Negativ für IEN (keine intraepitheliale Neoplasie/Dysplasie) 2. „Indefinite for IEN“ (indefinit für intraepitheliale Neoplasie / Dysplasie): Klassifikation prämaligner Läsionen keine eindeutige Zuordnung (reaktiv versus IEN) möglich – ausgedehnte Rebiopsien empfohlen 3. IEN ( intraepitheliale Neoplasie/Dysplasie) Low grade IEN / geringgradige Dysplasie (Polypoid: low-grade Adenom) High grade IEN / hochgradige Dysplasie (Polypoid: high-grade Adenom) Magenfrühkarzinom Mukosa-Typ (intramucosal invasiv – Lamina propria), pT1m Submukosa-Typ(invasiv, in Muscularis mucosae oder Submukosa), pT1sm1-3 Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom 45 Klassifikation invasiver Karzinome Klassifikation invasiver Karzinome – Im Regelfall Lauren-Klassifikation Typen a. diffus b. intestinal c. gemischt (oder Misch-Typ; ~ diffus:intestinal = 50:50) d. undifferenziert Grading G1 gut/hoch differenziert G2 mäßig/mittelgradig differenziert G3 gering/schlecht differenziert G4 entdifferenziert Low grade (G1 + G2) und High grade (G3) (+G4) bzw. Bei klinischem bzw. pathologisch-/histologischem Verdacht auf das Vorliegen eines hereditären Magenkarzinoms (Verlust der E-Cadherin-Expression, Siegel­ringzellen entlang der Basalmembran bzw. im Oberflächen- und Foveolen­epithel mit teils pagetoider Ausbreitung bei präinvasiven Vorläufer­ läsionen) ist die Diagnosebestätigung durch ein anerkanntes Referenzinstitut erforder­lich. C Regressionsgrading beim Adenokarzinom von gastroösophagealem Übergang und Magen Derzeit existiert kein einheitliches Regressionsgrading für neoadjuvant therapierte Magenkarzinome. Die verwendeten Regressions­ gradierungs­ systeme sollten im histopathologischen Befund angeführt werden. Für die Beurteilung der histopathologischen Tumorregression beim Magen­ karzinom werden im deutschsprachigen Raum 2 Regressions­gradingsysteme empfohlen, die aus 3-stufigen Algorithmen bestehen: Regressions­gradingsysteme I: Regressionsgrading der Technischen Universität München Grad 1a 1b 2 3 Histologische Kriterien Komplette Response (CR): Subtotale Response (SR): keine vitalen Tumorzellen vitale Tumorzellen in weniger als 10% Partielle Response (PR): vitale Tumorzellen in 10 50% Minimale/keine Response (MR/NR): vitale Tumorzellen in mehr als 50% oder keine regressiven Veränderungen Becker K, Müller JD, Schulmacher C et al (2003) Histomorphology and grading of regression in gastric carcinoma treated with neoadjvant chemo­ therapy. Cancer 98:1521-1530. 46 Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom II: Regressionsgrading nach Japanese Research Society of Gastric Cancer Grad Histologische Kriterien 0 1 Kein Regression Geringe Regression: Nekrose oder Verschwinden des Tumors und/ oder zelluläre und strukturelle Veränderungen in weniger als 1/3 des Tumors (Grad 1a), aber nicht mehr als 2/3 (Grad 1b) 2 Mäßiggradige Regression: Nekrose oder Verschwinden des Tumors in mehr als 2/3 des Tumors, aber noch vitale Tumorzellen erkennbar Ausgeprägte Regression: Tumor komplett nekrotisch und/oder durch Fibrose ersetzt, keine vitalen Tumorzellen 3 Als zelluläre Veränderungen gelten Ballonierung oder Vakuolisierung der Zellen und Kernpyknosen, als strukturelle Veränderungen Desorganisation der drüsigen Strukturen. Japanese Classification of Gastric Cancer (2010) In: Gastric Cancer, 2nd ed. p 10-24. Entscheidend für den Therapieeffekt und somit Tumorresponse ist dabei der Anteil des vitalen Resttumors. Auf die Angabe des Differenzierungsgrades des Tumors wird nach neoadjuvanter Therapie verzichtet. I Tischoff, A Tannapfel. „Regressionsgrading bei gastro­ intestinalen Tumoren“ Pathologe 2012; 33: 53-60. D Her2-Diagnostik beim Magenkarzinom FärbeResektatintensität beurteilung IHC-Score 0 Keine Reaktivität oder Membranfärbung in <10% der Tumorzellen 1+ 2+ 3+ Biopsiebeurteilung HER2-Status Keine Reaktivität oder Membranfärbung in keiner (oder <5) der Tumorzellen Her2-Diagnostik beim Magenkarzinom Negativ Negativ Sehr schwache Membranfärbung in Tumor­zellgruppen unab­ hängig vom Prozent­satz (mindestens 5 Tumorzellen) Grenzwertig Schwache bis mittel­ Schwache bis (ISHgradige, komplette, mittelgradige, Überprüfung basolaterale oder nur komplette, baso­laterale laterale Membranfärbung erforderlich) oder nur laterale unabhängig vom Membran­färbung in Prozentsatz (mindestens mindestens 10% der 5 Tumorzellen) Tumorzellen Positiv Starke komplette, Starke komplette, basolaterale oder nur basolaterale laterale Membranfärbung oder nur laterale unabhängig vom Membranfärbung in Prozentsatz (mindestens mindestens 10% der 5 Tumorzellen) Tumorzellen Sehr schwache Membranfärbung in mindestens 10% der Tumorzellen Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom 47 Bei der Her2-Diagnostik beim Magenkarzinom sind FISH und IHC nicht gleichwertig. Es erfolgt primär die immunhistochemische Testung für inope­ rable oder metastasierte Magenkarzinome, wobei nur bei IHC 2+ eine zusätz­ liche Prüfung der Genamplifikation (ISH-Untersuchung) erforderlich ist. Die Beurteilung der Her2-Immunhistochemie unterscheidet sich wesentlich vom Mammakarzinom, da auch inkomplette Färbungen gewertet werden, und bei Biopsien der Grenzwert von mindestens 10% gefärbter Tumorzellen entfällt. 2.2.3 Bildgebung Endoskopie Die vollständige endoskopische Untersuchung von Ösophagus und Magen stellt das Standardverfahren zur Detektion der Tumoren dar. Diese Unter­ suchung besitzt die höchste Sensitivität und Spezifität für den Nachweis von Neoplasien des oberen Gastrointestinaltraktes. Patienten mit einem oder mehreren der folgenden Alarmsymptome sollen zu einer frühzeitigen Endoskopie mit Entnahme von Biopsien überwiesen werden: Alarmsymptome • Dysphagie • Rezidivierendes Erbrechen • Inappetenz • Gewichtsverlust • Gastrointestinale Blutung • Oberbauchbeschwerden, die länger als zwei Wochen anhalten • Jeder pathologische Magenbefund im Rahmen einer Röntgen/CT/MR Untersuchung • Allgemeine Tumorsuche • Zustand nach Magenteilresektion vor > 12 Jahren Eine medikamentöse Sedierung (diagnostische Endoskopie) bzw. ggf. auch Sedoanalgesie (therapeutische Endoskopie) wird für den Regelfall empfohlen. Dies erhöht den Untersuchungskomfort für den Patienten und ermöglicht optimale Untersuchungsbedingungen. Jeder endoskopisch auffallende, nicht eindeutig bewertbare Befund sollte biopsiert werden. Dies gilt auch für jede solitäre polypoide Läsion. Ergänzend können tech­ nische Verfahren, wie die Chromoendoskopie oder deren virtuelle Alter­ nativen (NBI, FICE, i-Scan) eingesetzt werden. Bei allen Ulzerationen müssen ausgiebig Gewebeproben aus der Randzone und dem Geschwürs­ 48 grund entnommen werden. Bei makroskopisch eindeutigem Hinweis auf eine Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom maligne Magenerkrankung muss im Hinblick auf eine eventuell anstehende operative Therapie der Abstand des Tumoroberrandes zum ösophago­ ­ kardialen Übergangs bestimmt werden, da in Abhängigkeit vom histo­ logischen Karzinomtyp dieser über das operative Vorgehen entscheidet. Die Bestimmung des Helicobacterstatus ist obligat. Bei makroskopisch suspektem Befund und negativer Histologie ist die endoskopische Untersuchung zeitnah zu wiederholen und ggf. durch zusätz­ liche Maßnahmen (z.B. Chromoendoskopie,Schlingenmukosektomie, Endo­ sono­graphie) zu ergänzen. Endosonographie Die EUS gehört durch die beste Detailauflösung mit Darstellung der einzelnen Magenwandschichten bei therapeutischer Konsequenz zum festen Bestand­ teil des Stagings des Primärtumors. Die Studien zum endo­sono­grafischen T- und N-Staging zeigen aber recht unterschiedliche Resultate. Frühkarzinome (T1) lassen sich von einem erfahrenen Endoskopiker Frühkarzinome anhand des rein endoskopischen Bildes nachweislich ähnlich sicher wie mit der EUS klassifizieren. Falls das vermutete Frühkarzinom für eine lokale Resektion (ER oder ESD) qualifiziert, so ist eine endoskopische Resektion in diagnostischer und therapeutischer Absicht indiziert. Eine vorhergehende EUS ist in der Regel nicht notwendig. Fortgeschrittenere Tumorstadien (>T1) werden zunehmend differenziert therapiert. Eine prätherapeutische exakte T- und N- Klassifizierung ist hierfür Fortgeschrittenere Tumorstadien essentiell. Die unterschiedlichen bildgebenden Modalitäten inklusive der EUS zeigen Defizite, die T- und insbesondere N-Stadien ausreichend sicher zu erfassen. Die T-Stadieneinteilung gelingt mit der EUS mit Genauigkeiten von 65-91%. Die EUS-Ergebnisse sind dabei bei den jeweiligen T-Stadien unterschiedlich. Die geringste EUS-Genauigkeit liegt wie die der radio­ logischen Schnittbilddiagnostik beim T2-Stadium. Die T-Stadien werden mit der EUS häufiger über- als unterschätzt. N-Staging: Die diagnostische Genauigkeit des endosonografischen Lymph­­ knoten­ stagings ist wie die der radiologischen Schnittbilddiagnostik unbe­ friedigend. Eine Metaanalyse zeigte für die EUS-Diagnose eines N1Stadium eine Sensitivität von 58,2%/Spezifizität 87,2%. Die Werte für das N2-Stadium lagen bei 64,5%/92,4%. Falls aus dem exakten N-Stadium eine therapeutische Konsequenz abzuleiten ist, kann mit der endosonografischen Fein­­ nadelaspiration (EUS-FNA) eine deutlich höhere Sensitivität und Spezifität erreicht werden. Eine Nadelpassage durch den Primärtumor muss dabei vermieden werden. Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom 49 Die EUS hat bei der Detektion von Fernmetastasen einen begrenzten Stellen­ wert. Die EUS und EUS-FNA kann aber insbesondere durch den Nach­ weis von zuvor unentdeckten kleinen Lebermetastasen und media­ stinalen Lymphknoten einen zur CT ergänzenden Beitrag leisten. Geringste Mengen von Aszites können mit der EUS am sensitivsten aufgespürt werden. Der EUS-Nachweis von Aszites ist ein Indikator für eine peritoneale Metastasierung. 2.2.4 Radiologische Diagnostik Primärdiagnostik / Staging 1. Durchleuchtung Durchleuchtung Das klassische Magenröntgen unter Durchleuchtung hat im Rahmen der Primärabklärung zunehmend an Bedeutung verloren. Schluckpassagen bieten jedoch wertvolle Informationen bei der funktionellen Beurteilung von Magenstenosen oder Magenmotilitätsstörungen sowie bei gastro­ oeso­ pha­ gealem Reflux und Fistelbildungen. 2. Ultraschall (US) Ultraschall Im Rahmen der klinischen Routine erfolgt initial üblicherweise ein US des Abdomens. Hierbei sollen eventuelle Lebermetastasen und Aszites detektiert werden. Mithilfe von Ultraschallkontrastmitteln lässt sich die Detektierbarkeit und Klassifizierbarkeit von Leberherden deutlich erhöhen. Falls zugänglich bietet sich die Sonographie zur Biopsie von Lebermetastasen und der diagnostischen Punktion von Aszites an. Bei klinischem Verdacht auf zervikale Lymphknotenmetastasen kann der US als initiale Untersuchung angewendet werden. 3. Computertomographie (CT) Computertomographie Eine CT des Abdomens und des Thorax wird für das Staging unbedingt gefordert. Idealerweise soll der Patient nüchtern sein und eine Distension des Magens mit H2O (Hydro-CT) erfolgen, um die Abgrenzbarkeit des Magen­­karzinoms innerhalb des Magens zu verbessern. Die CT ist für die prä­operative Beurteilung der Größe und lokalen Tumorausbreitung sowie zur Beurteilung der systemischen Tumorausbreitung (Lymphknoten und Fern­ metastasen) notwendig. 4. Magnetresonanztomographie (MRT) Magnetresonanztomographie 50 Für die Charakterisierung unklarer Leberherde wird ein MRT der Leber empfohlen. Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom 5. Positronen Emissions Computer Tomographie PET/CT Eine FDG-PET/CT wird für das Staging von Magenkarzinomen nicht routine­ PET/CT mäßig empfohlen. Allerdings kann für Patienten mit Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs und kurativer Therapieoption nach konventionellem Staging mit CT eine FDG-PET/CT für das Staging von lokoregionär und nicht loko-regionär gelegenen Lymphknotenmetastasen sowie von Fernmetastasen in Betracht gezogen werden. 2.2.5 Laparoskopie Die diagnostische Laparoskopie mit Exploration aller zugänglichen Bauch­ höhlenregionen (inkl. Bursa omentalis), mit Durchführung einer Lavage­ zytologie und eventueller Gewebeprobenentnahme weist die höchste Sensiti­vität auf, um eine Carcinosis peritonei und oberflächliche Leber­ metas­­tasierung zu detektieren (> 90 %). Ergänzend kann in Hinblick auf eine mögliche Lebermetastasierung auch eine laparoskopische Sonographie der Leber durchgeführt werden. Grundsätzlich gilt diese sogenannte „StagingLaparo­­skopie“ als fakultative Diagnostik beim Magenkarzinom, welche vor „Staging-Laparo­­skopie“ als fakultative Diagnostik allem bei lokal fortgeschrittenen Tumoren (cT3, cT4; cN positiv) und bei frag­ licher Peritonealkarzinose eingesetzt werden sollte. 2.3 Therapie – Stadienabhängig 2.3.1 Frühkarzinom Endoskopische Therapie Oberflächliche Magenkarzinome, die auf die Mukosa begrenzt sind (T1a N0 M0), können unter Berücksichtigung folgender Standard-Kriterien mit einer endoskopischen Resektion (ER, ESD) behandelt werden: • Läsionen von < 2 cm Größe • Läsionen vom Typ: polypoid (I), flach erhaben (IIa), flach (IIb), oder flach eingesenkt (IIc) • Histologischer Differenzierungsgrad: gut oder mäßig (G1/G2) • Keine makroskopische Ulzeration (III) • Invasion begrenzt auf die Mukosa, kein Lymphgefäßeinbruch (L0); kein Gefäßeinbruch (V0) Eine kurative endoskopische Lokaltherapie (ESD) unter Anwendung der sogenannten erweiterten Kriterien (lt. japanischer Definition; s.u.) kann Kurative endoskopische Lokaltherapie in Europa nur in absoluten Ausnahmefällen (Inoperabilität, sehr hohes OP-Risiko, Konsens im Tumorboard) empfohlen werden. Weiters sollte dies ausschließlich in Zentren erfolgen, die für die erforderliche ESD eine Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom 51 ausreichende Erfahrung/Frequenz vorweisen können. Erweiterte Kriterien für eine kurative lokale endoskopische Therapie von Magenfrühkarzinomen (lt. japanischer Definition): I) Tumor auf Mukosa beschränkt: 1. Kein Lymphgefäßeinbruch 2. Größenbegrenzung (3 cm) lediglich bei Ulceration oder schlechter Differenzierung II) Tumor infiltriert max. 1 Drittel der Submukosa: 1. Maximaler Tumordurchmesser 3 cm 2. Guter bis mäßiger Differenzierungsgrad (G1/G2) 3. Kein Lymphgefäßeinbruch (L0); kein Gefäßeinbruch (V0) Komplette en-bloc Resektion Die endoskopische Resektion von Magenfrühkarzinomen soll als komplette en-bloc Resektion erfolgen, die eine vollständige histologische Beurteilung der lateralen und basalen Ränder erlaubt. Die ER und insbesondere die ESD von Magenfrühkarzinomen soll nur in Zentren mit entsprechender Expertise in der endoskopischen Therapie von gastrointestinalen Frühkarzinomen durchgeführt werden. Lokalrezidive nach ER eines Magenfrühkarzinom können erneut endos­ kopisch behandelt werden, wenn nach wie vor ein mukosaler Befall (rT1a N0 M0) vorliegt. Alternativ soll ein chirurgisches Vorgehen gewählt werden. Patienten, die mit endoskopischer Resektion behandelt wurden, sollten eine endoskopische Nachsorge erhalten. Nachsorge-Endoskopien sollten alle 3 Monate im ersten Jahr, alle 6 Monate im zweiten Jahr, und ab dem dritten Jahr jährlich erfolgen. Chirurgie Kurative Behandlung Die chirurgische Therapie stellt die einzige Möglichkeit der kurativen Behandlung des Magenkarzinoms dar und entspricht somit der Standard­ therapie für alle potentiell resektablen Magenkarzinome. Eine Ausnahme bildet das Frühkarzinom bei Einhaltung obiger Kriterien. 52 Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom 2.3.2 Operables / Fortgeschrittenes Magenkarzinom Lokal fortgeschrittenes Karzinomab cT2: Aufgrund der derzeit vorhandenen therapeutischen Optionen ist eine inter­ Tumorboard disziplinäre Besprechung vor Beginn jeglicher therapeutischen Maß­nahme zwingend zu fordern. In den Stadien ≥ c/uT2 muss eine perioperative Chemotherapie geprüft werden. Chirurgie Das Ziel der kurativen chirurgischen Therapie des Magenkarzinoms ist Chriurgie die vollständige Entfernung des Tumors (oral, aboral und circumferentiell) durch Entfernung des tumortragenden Magenabschnitts (bei distaler Tumorlokalisation) bzw. des gesamten Magens mit Resektion des großen und kleinen Netzes sowie Dissektion der regionalen Lymphknoten. Sicherheitsabstand und Resektionsausmaß Das Resektionsausmaß wird von Tumorlokalisation, cTNM-Stadium und histologischem Typ bestimmt. Bei der Bemessung des Sicherheitsabstands zum Tumor muss die unterschiedliche intramurale, makroskopisch nicht sichtbare Ausbreitung der beiden histomorphologischen Typen des Magen­ karzinoms (Lauren) berücksichtigt werden. Da der intestinale Typ intramurale Metastasen nur in einigen Millimetern Entfernung vom makroskopischen Tumorrand setzt, genügt ein proximaler Sicherheitsabstand von 6 cm in situ. Beim diffusen Typ lassen sich dagegen Metastasen in mehreren Zentimetern Entfernung vom makroskopisch sichtbaren Tumorrand nachweisen, sodass ein oraler Sicherheitsabstand von mindestens 8 cm in situ unbedingt einzu­ halten ist Der Mischtyp ist wie der diffuse Typ zu behandeln. Unter Berücksichtigung der Tumorlokalisation, des histologischen Typs und des Sicherheitsabstands ergeben sich folgende chirurgische Richtlinien: Eine subtotale distale Magenresektion kann durchgeführt werden beim • Magenkarzinom vom intestinalen Typ (Lauren) mit Lokalisation im aboralen oder mittleren Magendrittel, wenn die Einhaltung des oralen Sicher­heits­ Subtotale distale Magenresektion abstandes von 6 cm in situ möglich ist. • Magenkarzinom vom diffusen Typ (Lauren) mit Lokalisation im aboralen Magendrittel bei Einhaltung des oralen Sicherheitsabstandes von 8 cm in situ. Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom 53 Eine Gastrektomie wird durchgeführt beim Gastrektomie • Magenkarzinom vom diffusen Typ (Lauren) (Regeloperation; Ausnahme siehe oben) • Magenkarzinom vom intestinalen Typ (Lauren) mit Lokalisation im oberen Magendrittel. Die therapeutische Sicherheit der R0-Resektion wird durch eine intraoperative Schnell­schnittuntersuchung der Schnittränder erhöht, weswegen diese Unter­ suchung intraoperativ bei subcardialer Lokalisation durchgeführt werden sollte. Im Falle einer erst postoperativ diagnostizierten R1-Resektion muss die Möglichkeit einer kurativen Nachresektion überprüft werden. Radikale Lymphadenektomie Radikale Lymphadenektomie Am Magen bestehen im Wesentlichen 3 Lymphabflusszonen, welche den Versorgungs­gebieten der 3 großen Gefäße des Truncus coeliacus, nämlich A. gastrica sinistra, A. hepatica communis und A. lienalis entsprechen. Tumore an der kleinen Kurvatur drainieren entlang der A. gastrica sinistra, Tumore im Fundus- und Cardiabereich zusätzlich über die A. lienalis, Tumore im Corpus und Antrum großkurvaturseitig über die A. gastroepiploica dextra und A. hepatica communis. Die Lymphknotengruppen werden in Kompartments zusammengefasst: • Kompartment I umfasst die perigastrischen Lymphknoten (paracardial, große und kleine Kurvatur). • Kompartment II umfasst die Lymphknoten am Truncus coeliacus und an seinen Ästen (A. hep. communis, A. lienalis und Milzhilus, A. gastrica sinistra). • Kompartment III umfasst die die Lymphknoten am Lig. hepatoduodenale, die retroduodenalen/retropankreatischen Lymphknoten, die Lymphknoten an der A. mes. sup. und der A. colica media sowie die paraaortalen und paraösophagealen Lymphknoten. Das Ausmaß der Lymphadenektomie wird in 4 Kategorien eingeteilt: D1 Entfernung der Lymphknoten im Kompartiment I, D2 Entfernung der Lymphknoten im Kompartiment I und II, D3 und D4 Entfernung der Lymph­knoten im Kompartiment I, II und III. Welche Lymphknotengruppe zur Erreichung einer bestimmten D-Kategorie reseziert werden muss, hängt von der Tumorlokalisation ab. In Europa gilt die D2-Lymphadenektomie (Entfernung der Lymphknoten im Kompartiment I und 54 II) als Standard. Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom Splenektomie Die Indikation zur Splenektomie beim Magenkarzinom ist gegeben, wenn Splenektomie morphologisch evidente LK-Metastasen im Milzhilus vorliegen oder das Primum sehr groß ist und in unmittelbarer Milznähe liegt bzw. der Tumor die Milz infiltriert, eine R0-Resektion aber möglich erscheint. Erweiterte Resektion Eine Ausdehnung der Resektion auf Nachbarorgane ist dann indiziert, wenn Erweiterte Resektion der Eingriff durch die Ausweitung kurativ wird, makroskopisch der Verdacht auf eine Tumorinvasion vorliegt. Das Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs (AEG) vom Typ III (nach Siewert) entspricht einem unmittelbar subcardial lokalisierten Magenkarzinom, das den ösophagogastralen Übergang von aboral infiltriert (Lokalisation zwischen 2 und 5 cm aboral der Übergangszone), und wird dementsprechend wie ein Magenkarzinom behandelt. Die chirurgische Therapie des AEG Typ III erfordert eine transhiatal erweiterte Gastrektomie (Gastrektomie mit distaler Ösophagussegmentresektion mit Schnellschnittdiagnostik der Ösophagusmanschette). Die Adenokarzinome des ösophagogastralen Übergangs vom Typ I und Typ II werden wie ein Ösophaguskarzinom behandelt. Bei limitiertem peritonealem Befall ist in Einzelfällen auch eine kurative Resektion mit Peritonektomie zu erwägen. Rekonstruktion nach (subtotaler) Gastrektomie Die Roux-Y-Rekonstruktion gilt weltweit als die am häufigsten durchgeführte Technik der Wiederherstellung der Kontinuität nach (subtotaler) Gastrektomie Karzinom im operierten Magen („Magenstumpf-Karzinom“) Es gelten die Regeln der Magenkarzinomchirurgie. Neoadjuvante / Perioperative Chemotherapie Es gelten die durch die MAGIC-Studie und die ACCORD 07 Studie etablierten Perioperative Therapie perioperativen Therapieansätze als Europäischer Standard. Am besten untersucht sind das ECF Schema und das CF Protokoll. Letzteres jedoch besonders bei Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) und bei Adenokarzinomen des distalen Ösophagus. In Analogie zum palliativen Setting kann kontinuierliches 5FU durch Capecitabine oder Cisplatin durch Oxaliplatin ersetzt werden. Empfohlen werden drei präoperative Zyklen EOX oder ECX mit anschlie­ ßender Operation innerhalb von 4 Wochen nach Chemotherapie. Vor der Operation ist ein Restaging obligat. Wenn 4-6 Wochen nach der Operation Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom 55 der PS des Patienten 0 oder 1 beträgt, ein ausreichende Kalorienaufnahme vorliegt und keine relevante Wundheilungsstörung besteht, sollte eine Fortsetzung der Chemotherapie für weitere drei Zyklen angestrebt werden. Ein Wechsel der Chemotherapie in Abhängigkeit des bildgebenden oder pathologischen Ansprechens ist derzeit nicht untersucht. Für Patienten die eine Kontraindikation für Anthrazykline haben besteht die Möglichkeit einer CF Chemotherapie. Aufgrund der hohen pathologischen Komplettremissionsrate (besonders beim intestinalen Typ nach Lauren) kann das FLOT Schema (AlBatran S. et al Lancet Oncology 2016 in press), trotz derzeit noch nicht vorliegender OS Daten alternativ erwogen werden (4 Gaben 14-tägig präoperativ und 4 Gaben 14-tägig postoperativ). Es liegen noch keine Daten für den Einsatz eines Biologicums in der kurativen Therapie des Magenkarzinoms vor. Radiochemotherapie beim lokal fortgeschrittenen ( > UICC Stadium IIA) Magenkarzinom Radiochemotherapie Bei nicht erfolgter perioperativer Chemotherapie kann eine postoperative Radiochemotherapie in Erwägung gezogen werden, wenn sich die Patienten in einem ausreichend guten AZ befinden. Vor Therapiebeginn sollte eine Bildgebung (CT mit KM), die Anlage eines Port-a-Caths und die Durchführung einer seitengetrennten Nierenfunktions­ untersuchung erfolgen. Die Therapie umfasst einen Zyklus 5-FU (425 mg/ m²/d i.v. Bolus d 1-5 in Kombination mit Folinsäure 20 mg/m²/d i.v. Bolus d 1-5) gefolgt von einer kombinierten Radiochemotherapie bis 45 Gy/ED 1,8 Gy in Kombination mit 5-FU 350 mg/m²/d kontinuierlich über CADD Pumpe bis zu einer ZVD von 39,6 Gy (Cave: Abweichung vom Original Protokoll aus Toxizitätsgründen), gefolgt von zwei Zyklen 5-FU (425mg/m²/d i.v. Bolus d 1-5 in Kombination mit Folinsäure 20 mg/m²/d i.v. Bolus d 1-5). Der Wert der adjuvanten Radiochemotherapie nach neoadjuvanter Chemotherapie und Operation ist nicht geklärt. Insbesondere nach R1/R2 Resektion ist eine adjuvante Radiochemotherapie zur Verbesserung der lokalen Kontrolle individuell interdisziplinär zu diskutieren. Adjuvante Chemotherapie Grundsätzlich sind aufgrund der bisherigen Datenlage postoperative adju­ vante Chemotherapiekonzepte bei Kaukasiern nicht als Standard anzusehen. Auch die Tatsache, dass eine postoperative Therapie bei weniger als 50% alle Patienten durchführbar ist unterstreicht die Notwendigkeit des perioperativen Therapiekonzeptes. 56 Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom Patienten die nicht einer neoadjuvanten Therapie zugefügt werden können und die sich nach D2 Resektion rasch erholen, stellt eine adjuvante Chemo­ therapie bei hohem Rezidivrisiko eine Option dar. Radiochemotherapie beim lokal fortgeschrittenen (> UICC Stadium IIA) Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs (AEG Siewert Typ III): Die neoadjuvante Radiochemotherapie stellt im Einzelfall eine Alternative zur Chemotherapie dar und ist interdisziplinär zu besprechen. Die Therapie erfolgt analog zur neoadjuvanten Therapie des Oesophaguskarzinoms. 2.3.3 Inoperables oder metastasiertes Magenkarzinom Medikamentöse Therapie Vor Beginn einer palliativen Chemotherapie muss der HER2 Status bestimmt werden. Die Therapie richtet sich dann nach diesem Ergebnis. Erstlinientherapie Erstlinientherapie HER2 positive Patienten Diese Patienten sollten in der Erstlinientherapie eine Chemotherapie kombi­ HER2 positive Patienten niert mit Trastuzumab erhalten. Die einzigen Phase III Daten unter­suchen Capecitabine (oder 5FU) mit Cisplatin (6 Zyklen) kombiniert mit Trastuzumab (8mg/kg loading dose gefolgt von 6mg/m2 q3w) gegeben bis zum Progress (ToGA Studie). HER2 negative Patienten Metaanalysen zeigen den Vorteil einer Chemotherapie gegenüber „Best HER2 negative Patienten Supportive Care“ in Bezug auf Gesamtüberleben und Lebensqualität. Eine Zweierkombination ist gegenüber einer Monotherapie bezüglich Gesamt­ überleben überlegen, eine Dreierkombination gegenüber einer Zweier­ kombination Für eine Tripeltherapie, bestehend aus infusionalem 5-FU/Capecitabin, Cisplatin/Oxaliplatin und Docetaxel oder einem Anthrazyklin, gibt es klare Evidenz aus Phase-III-Studien in Hinblick auf einen Gewinn von Gesamt­ überleben (OS) und progressionsfreiem Überleben (PFS) gegenüber einer Zweifachkombination oder älteren Schemata. Ein direkter Vergleich dieser Dreifachkombinationen (DCF versus ECF) liegt nicht vor. Aus der REAL2-Studie und zwei weiteren Phase III Studien kann auf eine Äquivalenz von Oxaliplatin mit Cisplatin sowie Capecitabin mit infusionalem 5-FU geschlossen werden. Das klassische DCF Protokoll sollte aufgrund seiner hohen Toxizität modifiziert eingesetzt werden ( z.B. mDCF, DCX oder FLOT). Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom 57 Um dem Anforderungsprofil des Patientenkollektivs und der deutlich erhöhten Toxizität der Dreierkombinationen gerecht zu werden, können auch Zweier­ kombinationen eingesetzt werden. Zweitlinientherapie Zweitlinientherapie Zur Zweitlinientherapie liegen neben Phase II Studien vier randomisierte Studien vor. Die Untersuchungen zeigen, dass nach Progress in der Erstlinie eine Monochemotherapie mit Docetaxel oder Irinotecan verglichen mit „Best Supportive Care“ zu einem Überlebensvorteil führt. Die AIO Studie hat darüber hinaus auch eine signifikante Verbesserung der tumorbedingten Symptome dokumentiert. Daher sollte bei Patienten in ausreichend gutem Allgemein­zustand eine Zweitlinienchemotherapie durchgeführt werden. Die Wahl der Therapie richtet sich nach der Erstlinientherapie. Die besten Daten liegen für Irinotecan, Docetaxel und Paclitaxel sowie Ramucirumab plus Paclitaxel oder Ramucirumab Monotherapie vor. Weitere Therapielinien nach individueller Entscheidung. Der Einsatz von antiangiogenetischen und gegen EGFR gerichteten Sub­ stanzen ist derzeit experimentell und außerhalb von Studien nicht angezeigt. Auch für eine Herceptin-basierte Zweitlinientherapie bei HER2 positiven Patienten liegen derzeit keine Daten vor. Ältere Patienten Ältere Patienten Nur wenige Daten liegen zur Behandlung älterer Patienten vor. Retrospektive Untersuchungen zeigen aber auch für ältere Patienten vergleichbare Ansprechraten und eine Symptombesserung. Eine Dreifachkombination ist jedoch in der Regel für ältere Patienten oder Patienten mit schlechtem Performance­­ status zu toxisch oder aufgrund von Komorbiditäten nicht durchführbar. Eine Chemotherapie mit 5FU/LV/Oxaliplatin (FLO) scheint für ältere Patienten aufgrund des günstigeren Toxizitätsprofils dem FLP Protokoll überlegen zu sein. Refraktärer Aszites Refraktärer Aszites Für Patienten mit therapierefraktärem symptomatischen Aszites, die keine Indikation für eine systemische Chemotherapie haben, steht mit Cato­ ma­ xumab ein trifunktionaler monoklonaler Antikörper zur Reduktion der Punktions­häufigkeit zur Verfügung. 58 Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom Abbildung 4: Algorithmus für inoperable Magenkarzinome HER2NEU Testung HER2NEU POSITIV CDDP/Cap(5FU) x6 + Trastuzumab until PD CPT-11 Taxan HER2NEU NEGATIV PS 0/1 Young Fast response PS 2 Elderly Indolent 3er Kombination 2er Kombination CPT-11 Taxan CPT-11 Taxan Chirurgie/Lokaltherapie Palliative Resektion Derzeit existiert keine Evidenz für eine Resektion des Primärtumors bei Palliative Resektion asymptomatischen Patienten im Metastasierungsstadium. Sollten tumor­ bedingte Beschwerden bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand aber konser­vativ oder interventionell nicht behandelt werden können, besteht eine Indikation zur chirurgischen Palliation und/oder zur palliativen Resektion. Palliative resezierende Operationsverfahren können auch bei akuten Tumorkomplikationen wie Blutung oder Perforation notwendig werden. Eine erweiterte Resektion ist bei palliativen Operationen nur dann durchzuführen, wenn dadurch eine schwerwiegende Tumorkomplikation abgewendet werden kann (z.B. Kolonobstruktion); hier ist aber auch die Möglichkeit einer Um­ge­ hung zu erwägen. Kontraindikationen für palliative resezierende Ver­fahren sind eine diffuse Peritonealkarzinose, diffuse Lebermetastasierung, Aszites und massiver Pankreas- und Duodenalbefall. Chirurgie/Lokaltherapie von Fernmetastasen Eine chirurgische Entfernung von Fernmetastasen ist beim Magenkarzinom nur dann anzudenken, wenn die Tumorabsiedelung auf ein Organ beschränkt ist und der Primärtumor radikal entfernt werden kann/konnte. Weiterhin müssen die Lokalisation der Metastasen und der Zustand des Patienten eine Resektion ohne allzu großes Risiko erwarten lassen. Solche Indikationen müssen immer individuell und im Tumorboard abgesprochen werden. Wenn Patienten in dieser Situation eine relative Kontraindikation für eine Resektion Immer individuell und im Tumorboard absprechen aufweisen, kann alternativ eine stereotaktische Radiofrequenzablation oder stereotaktische Radiatio erwogen werden. Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom 59 2.4 Radiochemotherapie beim inoperablen Magenkarzinom Das Magenkarzinom stellt eine strahlensensible Erkrankung dar. Die Tumor­ kontrollwahrscheinlichkeit zeigt aber eine klare Dosisabhängigkeit, wobei die applizierte Gesamtdosis durch die anatomische Nähe zu den Risikostrukturen wie Dünndarm, Nieren und Leber limitiert ist, so dass kurative Dosierungen schwer zu erreichen sind. Die Radio-Chemotherapie kann zwar die lokale Tumorkontrolle verbessern und lokaler Symptomatik vorbeugen, stellt aber in der Regel keine kurative Therapieoption dar. Die Therapie erfolgt analog zur adjuvanten Radiochemotherapie des Magenkarzinoms in Kombination mit 5-FU 350 mg/m²/d kontinuierlich über CADD Pumpe bis zu einer ZVD von 39,6 Gy bis zu einer Gesamtzielvolumendosis von 50,4 Gy bzw. 54 Gy in Abhängigkeit der Therapietoleranz und der Dosisauslastung der Risiko­ organe. Palliative Radiotherapie (siehe Ösophaguskarzinom) 2.5 Interventionelle Radiologie Schmerztherapie Eine Coeliacusblockade mit Lokalanästhetikum und Alkohol kann als effektive Methode mit zu erwartenden Langzeiteffekten von 70-90% bei guter Verträg­ lichkeit und lediglich geringen Rate an schweren Komplikationen angeboten werden. 2.6Nachsorge 2.6.1 Nachsorge nach kurativer Behandlung Bezüglich der optimalen Tumornachsorge bestehen keine einheitlichen Richtlinien. TAKO Vorschlag: TAKO Vorschlag Klinische Untersuchung und Anamnese Labor und Bildgebung: (Thorax Röntgen und Abdomensonographie) oder CT Körperstamm 3-monatlich für die ersten zwei Jahre, dann halbjährlich bis zum fünften Jahr. Anschließend jährliche Kontrollen. Endoskopie bei unklaren Befunden bzw. i.R. der Magenstumpf Nachsorge. Einmal jährliche Radioonkologische Nachsorge nach erfolgter Strahlen­ 60 therapie. Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom 2.6.2 Nachsorge im palliativen Setting Klinische Untersuchung und Labor und gegebenenfalls Bildgebung (Thorax Röntgen und Abdomensonographie oder CT Körperstamm) 3-monatlich. Nachsorge im palliativen Setting Bei Bildgebung mittels CT sollte die Verwendung von modifizierten RECIST 1.1. Kriterien (Beurteilung von Größe und KM Verhalten von Targetläsionen) mit der Angabe von CR, PR, SD/NC, PD angestrebt werden. Als Basis­ anforderung gilt die Beschreibung des Primärtumors sowie sämtlicher Metastasen inklusive Größenangaben und KM-Verhalten. Bei disseminierten Metastasierungen reicht die Größenbeschreibung der jeweils größten Läsion pro Organ. Analog zu den RECIST 1.1. Guidelines soll eine Größenabnahme der Summe der Targetläsionen um ≥ 30% als PR und eine Größenzunahme von ≥ 20 % als PD befunden werden. Sämtliche nicht eindeutige Befunde (z.B. gemischtes Ansprechen oder nur geringe Änderungen) sollen interdisziplinär besprochen werden. Oberer Gastrointestinaltrakt Magenkarzinom 61 3Pankreaskarzinom G. Pall (Arbeitsgruppenleitung), W. Eisterer, R. Jäger , A. Kroiss, P. Moser , P. Obrist , P. Sandbichler, M. Schnallinger, S. Schneeberger, W. Vogel, G. Widmann, K. Wimmer, 3.1Epidemiologie Weltweit erkranken pro Jahr um die 160.000 Frauen und 180.000 Männer und versterben 155.000 Frauen und 175.000 Männer an einem Pankreas­ karzinom. Die altersstandardisierte Rate (pro 100.000 Personen; SEGIGewichte) beträgt in Westeuropa 6,3 bei den Frauen und 8,3 bei den Männern und unterscheidet sich nicht wesentlich von den Raten in Osteuropa (Frauen: 5,0; Männer: 8,9) und ist mehr als doppelt so hoch wie in den weniger entwickelten Ländern (Frauen: 2,4; Männer: 3,3). In den letzten Jahren erkrankten in Tirol pro Jahr um die 65 Frauen und 55 Männer an einem Pankreaskarzinom. Das durchschnittliche Alter der Patienten lag bei 75 Jahren (Frauen) bzw. 70 Jahren (Männer), 5% der In Tirol erkranken bzw. versterben 65 Frauen und 55 Männer pro Jahr Patienten waren jünger als 50. In Tirol lebten im Jahr 2013 95 Frauen und 95 Männer mit einem Pankreaskarzinom. Pro Jahr verstarben um die 60 Frauen und 50 Männer an einem Pankreaskarzinom. Die Schwankungen der Jahresraten waren sehr groß, bei beiden Geschlechtern hat im letzten Jahrzehnt die Inzidenz um 1% pro Jahr zugenommen (statistisch signifikant). Die relative Fünfjahresüberlebensrate war mit 9% vergleichbar mit den Sehr ungünstige Prognose Überlebensraten aus den USA. Die Kaplan-Meier-Kurve zeigt eine statistisch signifikante Verbesserung des Überlebens (overall survival) in den Diagnose­ jahren 2005-2013 im Vergleich zu 1995-2004. Die Bezirksverteilung zeigte bei großen Schwankungsbreiten keine relevanten Abweichungen vom Landes­durchschnitt. Im EU-Vergleich lagen die Raten leicht über dem EUDurchschnitt. 3.2Pathologie Die Ursprungszelle des Pankreaskarzinoms ist noch nicht klar definiert. Aktuell werden zentroazinäre Zellen als Ursprungszellen duktaler Adeno­ karzinome des Pankreas angenommen. Der mehrstufige Prozess der malignen Transformation beruht auf dem Konzept des injury and repair. 60-70% der duktalen Karzinome entstehen im Pankreaskopf, 5-15% im Körper und 10-15% im Pankreasschwanz. Die Mehrheit der Tumore ist solitär aber Multifokalität ist beschrieben, genauso wie die Entstehung in hetero­ topem Pankreasparenchym. Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom 63 3.2.1 Gewebegewinnung Bürstenzytologien vom Gallen- bzw Pankreasgang können wegen niedriger Sensitivität nicht empfohlen werden. Eine potenziell resektable, bildgebend klar karzinomverdächtige Raum­ forderung sollte primär, also ohne vorhergehende histologisch/zytologische Diagnose­sicherung, reseziert werden. Eine enodsonographisch gezielte Biopsie sollte nur dann erfolgen, wenn bild­gebend diagnostische Unsicherheit besteht und sich durch das Biopsie­ ergebnis potenziell das therapeutische Vorgehen ändert Vor Durchführung einer palliativen Therapie ist eine bioptische Diagnose­ sicherung jedoch anzustreben, sofern sie mit vertretbarer Morbidität erreich­ bar ist. 3.2.2 Pathologische Diagnostik Pathologische Diagnostik Die pathologische Diagnostik umfasst 1.Präanalytik 2.Makroskopie 3.Zytologie 4. Histologische Beurteilung 5. Immunhistochemische Beurteilung 6.Molekularpathologie Die Qualitätssicherung der Diagnostik ist durch nationale und internationale Standards geregelt ( zB ÖGP, ASCO). Die Validierung der Methoden sowie die Teilnahme an Ringversuchen sind verpflichtend. Präanalytik Präanalytik Stellt ein zentrales Thema in der Onkologie dar. Eine standardisierte Fixierung mit 10% gepufferten Formalin ist unerlässlich für die spätere histologische oder molekularpathologische Untersuchung. Gefriermaterial wird in NaCl-getränktem Tupfer zum Schnellschnitt gebracht, unter Berücksichtigung der Zeit. Nach Durchführung desselben wird die Probe in Formalin übergeführt oder tiefgefroren. Der Pankreasabsetzungsrand und gegebenenfalls der Gallengangsabset­ zungsrand sollen im Schnellschnitt untersucht werden. Intraoperative Stanzbiopsien zur Dignitätsbeurteilung unklarer Läsionen sind nicht empfohlen. Makroskopie Makroskopie Um eine einheitliche Datenlage zu gewährleisten ist eine standardisierte Auf­ arbeitung der partiellen Pankreatikoduodenektomien nach Whipple unabding­ 64 bar. Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom Eine Gewebeentnahme, sei es für Diagnostik oder im Rahmen von Studien, hat durch einen Pathologen zu erfolgen. Das gesamte tumorverdächtige Areal des Resektates sollte nach vertikalem Zuschnitt eingebettet werden. Die Größe des Tumors sowie der Abstand zum zirkumferenziellen Resektionsrand sollte histologisch bestimmt werden (vor­ dere, mediale und posteriore Resektionsfläche). Von entscheidender Bedeu­ tung für Pankreaskopfkarzinome ist die hintere Fläche des Processus unci­ natus, der Resektionsrand des Processus uncinatus, die Gefäßachse sowie potenzielle Lymphknoten an der A. mesenterica superior. Das Präparat sollte tuschemarkiert werden. Zytologie Die Histologie ist der Zytologie überlegen und in der Tumordiagnostik vorzu­ Zytologie ziehen. Zur Unterscheidung harmloser Zysten von präkanzerösen Veränderungen stellt die Zytologie eine diagnostische Option da (ggf. mit nachfolgender mole­ kularpathologischer Untersuchung auf KRAS bzw. GNAS-Mutationen, die in Präkanzerosen gefunden werden können). Histologie Die Grundlage der histologischen Diagnostik erfolgt am H/E Schnitt (Häma­ Histologie toxylin und Eosin). Zusatzfärbungen können hilfreich sein (PAS, Alzian-blau). Die Klassifikation der Entitäten erfolgt entsprechend der gültigen WHO Klassi­ fikation. Neben der grundlegenden Einteilung der Tumore des exokrinen Sys­ tems sowie endokrine Tumore, unterscheidet man primäre von sekundären Neoplasien. 3.2.3 WHO-Klassifikation Prämaligne Läsionen Prämaligne Läsionen Pankreatische intraepithliale Neoplasie Grad 3 (PanIN-3) Intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie (low, intermediate, high) Intraduktale tubulopapilläre Neoplasie Muzinös zystische Neoplasie ( low, intermediate, high) Maligne Läsionen Maligne Läsionen Duktale Adenokarzinom Adenosquamöses Karzinom Muzinös nicht-zystisches Karzinom Hepatoides Karzinom Medulläres Karzinom Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom 65 Siegelrinzellkarzinom Undifferenziertes Karzinom Undifferenziertes Karzinom mit osteoklastischen Riesenzellen Azinuszellkarzinom Azinuszellzystadenokarzinom Intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie mit assoziertem invasiven Karzinom Gemischt azinus-duktales Karzinom Gemischt azinus neuroendokrines karzinom Gemischt azinus neuroendokrines duktales Karzinom Gemischt duktal neuroendokrines Karzinom Muzinös zystische Neoplasie mit assoziiertem invasiven Karzinom Pankreatoblastoma Seröses Zystadenokarzinom Solide pseudopapilläre Neoplasie Als Vorläuferläsionen sind die pankreatischen intraepithelialen Neoplasien (PanIN) beschrieben. Grading Das Grading der Tumore basiert auf einer Kombination zytologischer und histo­logischer Parameter verbunden mit der mitotischen Aktivität. Grad 1 hoch differenziert intensive Schleimproduktion 5 Mitosen per 10HPF geringe Polymorphie Grad 2 mäßig differenziert irreguläre Schleimproduktion 6-10 Mitosen per 10 HPF mäßige Polymorphie Grad 3 gering differenziert abortive Schleimproduktion 10 Mitosen per 10 HPF ausgeprägte Polymorphie Nach kurativer Resektion besitzen die Tumorgröße und der Lymphknotensta­ tus einen sicheren prognostischen Wert. Als wahrscheinliche Prognosefak­ toren gelten das Grading, die Gefäßinvasion, die Perineuralscheideninfiltra­ tion und die Lymphgefäßinvasion. Die neuen molekularen Marker besitzen ledig­lich fraglichen prognostischen Wert. Die Zahl der resezierten Lymphknoten ist von unabhängiger prognostischer Bedeutung. Die TNM-Klassifikation schlägt vor, mindestens 10 Lymphknoten zu untersuchen, um ein valides pN0 zu klassifizieren. Die prognostische Bedeutung der R-Klassifikation wird sehr heftig diskutiert. Eine R0 Resektion liegt dann vor, wenn am endgültigen Resektionsrand keine Tumorzellen nachweisbar sind. 66 Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom 3.3Genetik Bei bis zu 10% aller Pankreaskarzinom-(PC-)Patienten findet sich eine posi­ tive Familienanamnese für PC. Das relative Risiko für Pankreaskarzinom bei erstgradigen Angehörigen von PC-Patienten beträgt 2-5. PC kann familiär ge­ häuft als Familiäres Pankreaskarzinom (FPC) auftreten oder im Rahmen be­ kannter Tumordispositions-Syndrome vorkommen, bei welchen Pankreaskar­ Familiäres Pankreaskarzinom zinom zum Tumorspektrum gehört, jedoch in der Regel nicht den typischen häufigen Leittumor darstellt. Darüber hinaus gibt es monogene Erkrankun­ gen, wie vor allem die hereditäre Pankreatitis, die mit einer deutlich erhöhten Wahrscheinlichkeit für Pankreaskarzinom einhergeht. 3.3.1 Familiäres Pankreaskarzinom Das familiäre Pankreaskarzinom (FPC) wird durch mindestens zwei Verwand­ te ersten Grades mit Pankreaskarzinom definiert, wenn die Kriterien eines übergeordneten Tumordispositions-Syndroms (siehe unten) nicht erfüllt sind. Angehörige ersten Grades aus Familien mit FPC haben im Vergleich zur All­ gemeinbevölkerung ein bis zu 9-fach erhöhtes Risiko für Pankreaskarzinom. Wenn drei oder mehr erstgradig Verwandte betroffen sind, besteht gar ein 32-fach erhöhtes Risiko. Gegenwärtig werden bei umfassender Abklärung bei bis zu 20% der Familien mit FPC Keimbahnmutationen in bekannten Genen nachgewiesen. Bisher konnte kein einzelnes Gen identifiziert werden, wel­ ches für einen Großteil der FPC-Fälle verantwortlich ist. Man geht daher da­ von aus, dass FPC eine heterogene Gruppe an Erkrankungen ist, die durch Veränderungen in verschiedenen Genen (z.B. im BRCA2- oder PALB1-Gen, siehe unten) verursacht wird. Zur Erfassung von Familien mit FPC wurden nationale und internationale Register installiert. Im deutschsprachigen Raum ist das die Fallsammlung familiäres Pankreaskarzinom (FaPaCa: http://www.fapaca.de/). Ziele dieser Register sind, die Tumor-Risiken bei Patienten und deren Familien zu erfas­ sen sowie genetische Ursachen zu eruieren, um in der Zukunft Patienten und ihren Familienangehörigen Früherkennungsprogramme und bessere Thera­ pieoptionen sowie eine genetische Abklärung und ggf. prädiktive Testung an­ bieten zu können. Da zu erwarten ist, dass in den nächsten Jahren insbeson­ dere bei der Erfassung der genetischen Ursachen dieser Tumordisposition große Fortschritte gemacht werden, wird empfohlen - das Einverständnis der Betroffenen vorausgesetzt -, FPC-Patienten und -Familien in solchen Regi­ stern zu erfassen. Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom 67 3.3.2 Pankreaskarzinom im Rahmen anderer TumordispositionsSyndrome und monogener Erkrankungen Pankreaskarzinom tritt im Rahmen des erblichen Brust- und Eierstock- Gehäuft bei Mutationen im BRCA1- oder BRCA2-Gen krebs-Syndroms, das durch Mutationen im BRCA1- oder BRCA2-Gen verur­ sacht wird, gehäuft auf. Insbesondere für BRCA2- aber auch für BRCA1-Mu­ tationsträger wird ein im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung erhöhtes Risiko (kumulatives Lebenszeitrisiko von 2-7%) für Pankreaskarzinom angegeben. Bei etwa 6% der FPC-Familien werden BRCA2-Mutationen als Ursache nachgewiesen; diese gelten gegenwärtig als häufigste monogene Ursache bei FPC. Für 2-4% der FPC-Familien sind Keimbahnmutationen im PALB2Gen verantwortlich. PALB2 kodiert - wie BRCA2 - für ein Protein, welches bei der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen involviert ist. PALB2-Mu­ tationsträgerinnen haben daher auch ein erhöhtes Risiko für Mammakarzi­ nom. Patienten mit FPC, insbesondere, wenn in der Familie auch Brustkrebs vorliegt, kann daher eine Testung hinsichtlich Mutationen im BRCA2- oder PALB2-Gen angeboten werden. Pankreaskarzinome treten auch gehäuft im Rahmen des autosomal dominant Peutz-Jeghers-Syndrom erblichen Peutz-Jeghers-Syndroms (PJS) auf, welches durch Mutationen im STK11/LKB1-Gen verursacht wird. Das Risiko für Pankreaskarzinom ist bei Trägern von STK11/LKB1-Mutationen im Alter von 40 Jahren bzw. 60 Jahren im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung um das 3- bzw. 7-fache erhöht, und das Lebenszeitrisiko (bis zum 70. Lebensjahr) beträgt 11%. Bei Patienten mit Lynch-Syndrom (siehe TAKO-Richtlinien Kolorektal- und Analkarzinom) be­ steht ein Risiko für Pankreaskarzinom von 4% bis in das Alter von 70 Jahren. Auch für Patienten mit Familiärer Adenomatöser Polyposis (FAP; siehe TAKO-Richtlinien Kolorektal- und Analkarzinom) wird ein relatives Risiko von 4,5 für ein Pankreaskarzinom angegeben. Pankreaskarzinome treten auch im Rahmen des familial atypical multiple FAMMM mole - melanoma syndrome (FAMMM) auf, das durch eine Vielzahl mela­ nozytischer (atypischer) Naevi sowie ein erhöhtes Risiko für kutane Melano­ me und andere Tumorerkrankungen charakterisiert ist. Eine Sonderform, das Melanom-Pankreaskrebs-Syndrom, zeichnet sich durch fehlende Naevi aus. Diese beiden Tumordispositions-Syndrome werden autosomal dominant vererbt und oft (~38%) durch Keimbahnmutationen im p16/CDKN2A-Gen bedingt. CDKN2A-Mutationsträger haben ein kumulatives Risiko für PC von 15-20% bis zum Alter von 75 Jahren, insbesondere bei Vorliegen einer spezi­ fischen p16/CDKN2A-Mutation (p16-Leiden-Mutation). 68 Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom Die Hereditäre Pankreatitis (HP) ist eine autosomal dominant vererbte Er­ Hereditäre Pankreatitis krankung, die sich über rezidivierende akute Pankreatitiden ab dem frühen Kindesalter äußert und in eine chronische Pankreatitis übergehen kann. Mutationen im kationischen Trypsinogen-Gen, PRSS1, sind für einen großen Teil der beschriebenen HP-Familien verantwortlich. Patienten mit hereditärer Pankreatitis haben ein Lebenszeitrisiko für Pankreaskarzinom von 40-75%. 3.3.3 Screening Es existieren gegenwärtig keine international anerkannten Richtlinien zu Vor­ sorgeprogrammen zur Früherkennung von Pankreaskarzinomen. Daher kann an dieser Stelle keine klare Empfehlung für ein Screening von HochrisikoPatientInnen für Pankreaskarzinome abgegeben werden. 3.4 Diagnose des Pankreaskarzinoms 3.4.1 Allgemeines Das duktale Adenokarzinom ist der häufigste maligne Tumor des Pankreas, der typischer Weise durch eine ausgeprägte desmoide Reaktion des umge­ benden Gewebes charakterisiert ist. 65% der Tumore sind im Pankreaskopf, 15% im Körper, 10% im Schwanz lokalisiert. In 10% findet sich eine diffuse Infiltration der gesamten Bauchspeicheldrüse. Die Lokalisation im Pankre­ askopf gilt wegen der in der Regel früheren Präsentation durch einen posthe­ patischen Ikterus als prognostisch günstiger. Abzugrenzen sind wegen der besseren Prognose Karzinome, die von den intrapankreatischen Gallenwe­ gen, der Ampulla Vateri und der duodenalen Mukosa – auch gemeinsam als „peri-ampulläre Karzinome“ bezeichnet – ausgehen. Als wichtigste Risikofaktoren gelten Alter, Rauchen (2-fach erhöht), BMI>30, wichtigste Risikofaktoren chronische Pankreatitis (20x erhöhtes Risiko), familiäre Häufung (18-fach er­ höht) v.a. in der ersten Generation sowie die hereditäre Pankreatitis (70-fach erhöht). In diätetischer Hinsicht sind hoher Fleischkonsum und Methioninbzw. Folsäuremangel mit einem erhöhten Risiko vergesellschaftet. 3.4.2 Klinik Die klinische Symptomatik des Pankreaskarzinoms ist oftmals unspezifisch und entwickelt sich meist schleichend. Daraus resultiert, dass die Mehrzahl der Diagnosen erst in weit fortgeschrittenen Krankheitsstadien gestellt wird. Häufig erfragbare Symptome sind Oberbauchschmerzen, Gewichtsverlust, Inappetenz bzw. die klinischen Zeichen eines posthepatischen Ikterus. Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom 69 3.4.3 Diagnostische Verfahren Die Entscheidung hinsichtlich des diagnostischen Management und der Re­ sektabilität sollte in einer multidisziplinären Konsultation unter Einbeziehung aller involvierten Fachrichtungen erfolgen. Tumormarker Tumormarker CA 19-9 Der am häufigsten verwendete Tumormarker CA 19-9 hat eine Sensitivität von 70-90% und eine Spezifität von 90% und ist somit anderen Markern (CA-50, DU-PAN-2 oder CEA) überlegen. CA 19-9 eignet sich gut zur Verlaufskontrolle nach Tumortherapien, ist aber aufgrund der erwähnten relativ geringen Sensi­ tivität/Spezifität für Screeningzwecke ungeeignet. Benigne Erkrankungen wie mechanische Cholestase, chronische Lebererkrankungen und chronische, benigne Pankreatitis können zu falsch positiven Befunden führen. Bildgebende Verfahren Transabdomineller Ultraschall Transabdomineller Ultraschall Der transabdominelle Ultraschall vermag Tumore ab ca. 2 cm, erweiterte Gal­ lenwege, Dilatationen des Pankreashauptganges, extrapankreatische Aus­ dehnung, Lymphknoten- und Lebermetastasen mit 75%-iger Genauigkeit zu entdecken. In frühen Stadien ist diese Untersuchung allerdings wenig sensitiv. Endoskopischer Ultraschall (EUS) Endoskopischer Ultraschall Der EUS hat eine der CT-Untersuchung vergleichbare Genauigkeit im Sta­ ging der Erkrankung, ist ihr aber im Nachweis von kleinen Läsionen in der Größe von 2-3 mm eindeutig überlegen. Die Möglichkeit der Feinnadel-Aspi­ rationsdiagnostik bzw. der Stanzbiopsie (FNA) mit der Trucut Biopsie Nadel (ProCore Nadel) hat einen hohen diagnostischen Stellenwert, der hohe Anteil falsch negativer Befunde in Abhängigkeit von der Expertise des Endoskopi­ kers und des befundenden Pathologen relativiert jedoch deren Bedeutung und beschränkt sie auf spezialisierte Zentren. Die Sensitivität und Spezifität der EUS mit FNA mit wiederholten Untersuchungen in spezialisierten Zentren wird in der Literatur mit ~100% angegeben. Der Nachteil dieser Methode liegt in der beschränkten Eindringtiefe, so dass entferntere Metastasen nicht er­ fasst werden. Die Problematik der Tumorstreuung durch die Biopsie ist beim EUS vernachlässigbar. Die EUS ist somit die Methode der Wahl für eine even­ tuelle bioptische Diagnose. Die perkutane Zytodiagnostik hingegen hat eine Sensitivität von 69% bei einer Spezifität von 100%, ist allerdings durch das Problem der relativ häufigen intraabdominellen Aussaat (ca. 15% der Fälle) kompromittiert und sollte dementsprechend vermieden werden. 70 Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom Endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) Die Sensitivität und Spezifität der ERCP allein beträgt bei symptomatischen ERCP Patienten oder bei suspekten Befunden 70-82% bzw. 88-94%. Allerdings soll­ te sie zu rein diagnostischen Zwecken wegen der Komplikationsraten nur bei zweifelhaften MRCP Befunden eingesetzt werden. Die bei der ERCP grund­ sätzlich zugängliche zytologische Diagnostik aus dem Pankreasgang spielt eine untergeordnete Rolle. Die bioptische Gewebegewinnung aus den duk­ talen Strukturen zur histologischen und molekularbiologischen Untersuchung wird in naher Zukunft größere Bedeutung gewinnen. Die molekularbiologi­ sche Diagnostik von malignen Erkrankungen aus dem Sekret der Bauchspei­ cheldrüse hat sich allerdings bisher nicht durchsetzen können. Die Bedeutung der ERCP liegt in der palliativen Therapie aufgestauter Gallengänge. Diese sollte allerdings bei operablen Patienten, die kurzfristig einer chirurgischen Therapie zugeführt werden können wegen der Infektionsgefahr zurückhaltend eingesetzt werden. (s. Kapitel „Therapie resektabler Pankreas-Karzinome") High Resolution Computertomographie (HR-CT) Die HR-CT ist für die initiale Beurteilung von Tumorgröße, lokoregionärer HR-CT Tumorausbreitung bzw. den Nachweis/Ausschluß von Fernmetastasen des Pankreaskarzinoms maßgeblich. Hierbei wird ein Pankreas-optimiertes Mehr­ phasen-Protokoll empfohlen. Magnetresonanztomographie (MRT) bzw. Magnetresonanz-Cholangio­ pankreatiko­graphpie (MRCP) Empfohlene 2. Schnittbildgebung insbesondere bei zystischen Pankrestumo­ MRT vs. MRCP ren mit im Vergleich zur CT verbesserter Differenzierung von Flüssigkeit, Blut, Septen und kontrastmittelanreichernden Komponenten, sowie Darstellung einer ev. Kommunikation zystischer Pankreastumore mit dem Gangsystem. 18 FDG-PET bzw. Ga68-DOTA-DOC-PET Bei spezifischer klinischer Indikation (z.B.: Ga68-DOTA-DOC-PET bei V.a. PET neuroendokrinen Pancreastumor, FDG-PET bei im CT fraglicher Fernmeta­ 18 stasierung) können nuklearmedizinische Verfahren wertvolle Zusatzinforma­ tionen bieten. Laparaskopie und laparaskopischer Ultraschall Im Einzelfall kann die Laparoskopie zum Ausschluß/Nachweis einer Perito­ nealkarzinose eingesetzt werden. Bei bildgebend fehlendem Verdacht ist ihr Einsatz aber nicht zwingend. Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom 71 3.4.4 Differentialdiagnose Differentialdiagnose In der Differentialdiagnose solider pankreatischer Raumforderungen sind in erster Linie neuroendokrine Tumore (NET) und entzündliche Pseudotumore auszuschließen. Die Morphologie einer eher gut begrenzten, hypervaskulari­ sierten Raumforderung in mehreren unabhängigen bildgebenden Methoden (CT und EUS) in Kombination mit einem Serumchromogranin A von > 100 IU/ml (ohne gleichzeitig bestehende Diarrhoe bzw. laufende PPI-Therapie) macht das Vorliegen eines neuroendokrinen Pankreastumors hochwahrscheinlich. Der Nachweis einer metabolischen Aktivität in der Ga68-DOTA-DOC-PETSzintigraphie kann in diesen Fällen den Verdacht weiter erhärten. Die diagnostische Abgrenzung eines entzündlichen Pseudotumors ist in vielen Fällen deutlich schwieriger. Eine Erhöhung des Serum IgG4 Wertes über das zweifache der Norm gilt als hoch verdächtig für das Vorliegen eines entzünd­ lichen Pseudotumors des Pankreas, wobei CA 19-9-Werte <50 IU/ml diese Diagnose weiter unterstützen. Die Bildgebung allein kann derartige Läsionen meist nicht sicher von Pankreaskarzinomen differenzieren. Eine Steroidthe­ rapie über 4 Wochen führt in der Regel zu einer dramatischen Verkleinerung dieser entzündlichen Raumforderungen und wird in der Literatur als differen­ tialdiagnostische Maßnahme anerkannt. Die EUS-gezielte Feinnadelbiopsie kann unter Umständen die seltenen IgG4 negativen Formen vom Karzinom differenzieren. 3.4.5 Diagnose von zystischen Pankreastumoren/-karzinomen Allgemeines Mit dem zunehmenden Einsatz hochauflösender Schnittbildverfahren in der Routinediagnostik nimmt die Zahl der zufällig entdeckten zystischen, präma­ lignen Pankreasläsionen zu. Zystische Pankreastumore finden sich vor allem bei Frauen und machen etwa 15% der pankreatischen Läsionen mit zysti­ scher Charakteristik aus. Die häufigsten sind die seröse zystische Neoplasie (ca. 30%), die muzinös zystische Läsion (40%) und die intraduktale, papil­ läre muzinöse Neoplasie (IPMN; 30%). Die serösen zystischen Neoplasien sind vornehmlich im Pankreaskopf, die muzinösen vorwiegend in Korpus und Schwanz lokalisiert. Im Gegensatz zu IPMNs kommunizieren sie nicht mit dem pankreatischen Gangsystem. IPMNs werden überwiegend bei Männern im höheren Alter beobachtet und können Teile oder das gesamte Gangsystem betreffen. Seröse Zystadenome bestehen aus kleinsten honigwabenartigen Zystchen, die so gut wie nie maligne entarten. Muzinöse zystische Läsionen bestehen aus einzelnen größeren oder durch kleine Septen, ausgekleidet durch ku­ 72 boides Epithel und einem eierstockartigen Stroma. Das maligne Potential Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom dieser Veränderugen korreliert mit deren Größe (≥ 3 cm), dem (endosono­ graphischen) Nachweis von nodulären Strukturen an der Wand, der zytologi­ schen Dignität und der CEA/CA19-9-Konzentration im Aspirat. Das höchste Entartungs­risiko zeigen Hauptgangläsionen, von denen zu erwarten ist, dass Höchstes Entartungsrisiko sie bei Diagnosestellung bereits einen Karzinomanteil beherbergen. Neben dem erhöhten intrapankreatischen Karzinomrisiko auch außerhalb der zysti­ schen Läsion zeigen diese PatientInnen auch ein höheres Risiko an kolorek­ talem und anderen Karzinomen zu erkranken, als die Kontrollpopulation. Diagnose Die Diagnose ruht auf den typischen morphologischen Veränderungen soweit sie darstellbar sind, wobei zu beachten ist, dass seröse Zystadenome auch einmal Verkalkungen und papilläre Invaginationen aufweisen können. Die dia­ gnostische Prozedur der ersten Wahl ist die Endosonographie mit Biopsie und Aspiration des Zysteninhaltes. Der CEA/CA19-9-Gehalt im zähen muzinösen Zysteninhalt, die Zytologie und idealer Weise die histologische Interpretation sollten in der Gesamtsicht eine potentielle Malignität einschätzen lassen. Mit­ tels MRCP oder ERCP läßt sich die Beziehung zum pankreatischen Gangsy­ stem darstellen, die dem CT oder der EUS unter Umständen verborgen bleibt. Therapie Neben Komorbidität und Alter gelten die oben angeführten Diagnoseverfahren als entscheidend für die Indikationsstellung zur Pankreasresektion. Haupt­ stamm IPMNs gelten, unabhängig von weiterführenden morphologischen oder laborchemischen Aspekten, als klare Indikation zur Resektion oder gar Pankreatektomie, wobei mittels intraoperativem Schnellschnitt der Resekti­ onsrand definiert werden sollte. Seitenast-IPMNs unter 3,5 cm Durchmesser, ohne noduläre Wandstrukturen und einem normalem CEA-Gehalt (< 180 U/l) bzw. einer CA 19-9 Konzentration < 25 kU/L, Fehlen von (neu aufgetretenen) Diabetes mellitus oder Ikterus können bildgebend verlaufskontrolliert werden. Ungeklärt ist derzeit noch ob hochauflösende CT-Verfahren der Sensitivität der EUS gleich zu setzen sind. 3.4.6 Screening Es ist eine Reihe von Erkrankungen bekannt, die das Pankreas direkt (z.B. chronische Pankreatitis) oder indirekt (z.B. Diabetes mellitus oder morbide Adipositas) betreffen, und mit einem im Vergleich zur Normalbevölkerung signifikant erhöhten Risiko für das Auftreten von Pankreaskarzinomen ein­ hergehen. Auf die verschiedenen Formen der genetischen Prädisposition zur Entstehung von Pankreaskarzinomen wurde bereits in Kapitel 3.3 eingegan­ Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom 73 gen. Diese Formen unterscheiden sich weder klinisch noch histo-morpholo­ gisch von den sporadischen. Aufgrund fehlender Evidenz und problematischer Sensitivität der zur Verfü­ gung stehenden Methoden kann derzeit jedoch für all diese Risikopopulatio­ nen genauso wie für die Allgemeinheit ein Screening nicht empfohlen werden. 3.4.7 Diagnostischer Algorithmus (Abbildung 1) Besteht klinisch der Verdacht auf das Vorliegen eines Pankreas-Karzinoms eignet sich primär der transabdominelle Ultraschall als Erstuntersuchung. Bleibt dieser ohne pathologischen Befund, und ist der klinische Verdacht wei­ ter aufrecht, so ist eine abdominelle HR-CT zu empfehlen. Alternativ kann auch eine MRT des Pankreas erfolgen. Der EUS sollte in jenen Fällen zum Einsatz kommen in denen obige Untersuchungen keine diagnostische Klar­ heit bringen konnten. Abbildung 1: Diagnostischer Algorithmus 74 Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom Ergibt sich bildgebend der Verdacht auf das Vorliegen eines Pankreas-Kar­ zinoms, so sollte die CT-Bildgebung auf den gesamten Körperstamm ausge­ dehnt werden, um Fernmetastasen nachweisen bzw. ausschließen zu kön­ nen. Die Bestimmung von CA 19-9 sollte ebenso erfolgen. Wird der Primärtumor als operabel eingestuft und konnten Fernmetastasen ausgeschlossen werden, so wird eine präoperative histologische Diagnose­ sicherung nicht gefordert. Im Falle des Nachweises einer Metastasierung ist jedoch vor Einleitung einer palliativen systemischen Therapie eine histologi­ sche Diagnosesicherung sehr wohl anzustreben, sofern diese mit vertretbarer Morbidität erreichbar ist. 3.4.8 Stadieneinteilung Das am meisten verwendete Stagingsystem ist das vom TNM Komitee des American Joint Committee on Cancer entwickelte: Stadieneinteilung T Kategorie TX Haupttumor kann nicht definiert werden T0 Keine Evidenz für einen Primärtumor Tis Karzinoma in situ T1 Tumor im Pankreas und < 2 cm im Durchmesser T2 Tumor im Pankreas und > 2 cm im Durchmesser T3 Tumor hat das Pankreas in die Umgebung überschritten aber noch keine Gefäße infiltriert T4 Tumor hat das Pankreas in die Umgebung überschritten und Gefä­ ße infiltriert N Kategorie NX Regionale Lymphknoten können nicht beurteilt werden N0 Regionale Lymphknoten um das Pankreas sind frei N1 Regionale Lymphknoten um das Pankreas sind befallen M Kategorie MX Ausbreitung zu entfernten Organen kann nicht beurteilt werden M0 Keine Krebsausbreitung auf entfernte Lymphknoten oder Organe M1 Metastasierung ist erfolgt Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom 75 Stadiengruppierung Stadiengruppierung Stadium 0 (Tis, N0, M0) Tumor ist auf die Epithelschicht des Pankre­ asganges begrenzt, keine Ausbreitung in das tiefere Gewebe bzw. über das Organ Stadium IA (T1,N0, M0) Tumor ist auf das Pankreas begrenzt und <2cm; kein Lymphknotenbefall, keine Organ­ metastasierung Stadium IB (T2,N0, M0) Tumor ist auf das Pankreas begrenzt und >2cm; kein Lymphknotenbefall, keine Organ­ metastasierung Stadium IIA (T3,N0, M0) Stadium IIB (T1-3,N1, M0) Tumor hat ohne Gefäß- oder Lymphknotenbe­ fall die Organgrenze überschritten; Tumor ist auf das Organ oder hat die Grenze überschritten, aber noch keine großen Gefäße infiltriert; die benachbarten Lymphknoten sind befallen, aber es liegen keine Fernmetastasen vor. Tumor hat die Organgrenze überschritten und die großen Gefäße infiltriert; benachbarte Lymphknoten können befallen sein; es liegen keine Fernmetastasen vor Stadium III (T4, jede N-Kategorie, M0) Stadium IV (jede T oder N-Kategorie, M1) Es liegen Fernmetastasen vor. 3.5 Therapie primär-resektabler Pankreas-Karzinome Ergeben die initialen Staginguntersuchungen den Befund eines resektablen Primärtumors und kann gleichzeitig eine Fernmetastasierung ausgeschlos­ sen werden, so stellt die Operation den primären therapeutischen Schritt dar. Der Nutzen einer neoadjuvanten Chemotherapie/Radiochemotherapie in der Behandlung primär resektabler Tumore ist derzeit nicht belegt. Ein derartiges Vorgehen kann somit außerhalb von klinischen Studien nicht empfohlen wer­ den. 3.5.1 Therapie des Pankreaskopfkarzinoms Pankreaskopfkarzinom TAKO Empfehlung Da keine klaren, allgemein anerkannten Kriterien zur Beurteilung der Resek­ tabilität etabliert sind, empfiehlt der TAKO in jedem individuellen Fall die Zu­ ordnung zu einer der folgenden Kategorien vorzunehmen: 1) Sicher resektabel Sicher resektabel 76 Als eindeutig operabel wird ein Befund eingestuft, bei dem ein Pankreaskar­ zinom ohne Fernmetastasen, Infiltration i.d. Pfortader, Infiltration i.d. Truncus Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom coeliacus (+ Äste), Infiltration i.d. A. mesenterica (+ Äste) und Infiltration in umliegende Organe vorliegt. Sind o.g. Kriterien erfüllt, so sollte in jedem Fall die primäre Resektion erfol­ gen. 2) Borderline resektabel Ein Boderline-resektabler Befund liegt bei kurzstreckiger Infiltration der Pfort­ Borderline resektabel ader (ohne Infiltration der Mesenterialvenen distal der Aufzweigung in die Segmentäste) oder Infiltration der A. mesenterica bzw. A. hepatica vor. In derartigen Fällen sollte die Entscheidung über eine evtl. Resektabilität bzw. Inoperabilität nur nach intradisziplinär-chirurgischer Besprechung unter Ein­ bindung einer Zentrumsvertretung erfolgen. 3) Inoperabilität Folgende Kriterien definieren eine (primäre) Inoperabilität: Inoperabilitätskriterien Vorliegen einer Fernmetastasierung, längerstreckige oder distale (ab Auf­ zweigung der A. mesenterica) Infiltration der Viszeralarterien, Infiltration in die Mesenterialvenen distal der Aufzweigung in die Segmentäste, Infiltration in die V. cava oder umliegende Organe (mit Ausnahme der Milz und des anlie­ genden Colons). Zur Bestätigung einer Inoperabilität sollten auch diese Fälle in einer interdisziplinären Besprechung erörtert werden. Durch die mittlerweile hohe Auflösung und damit Sensitivität der bildgeben­ den Untersuchungen ist heute eine akkurate präoperative Einschätzung des Lokalbefundes bzw. des Metastasierungsstatus in bis zu 95% der Fälle mög­ lich. Dennoch ist manchmal die Resektabilität erst intraoperativ endgültig zu beurteilen. Dazu ist die Eröffnung der Bursa Omentalis sowie die Durchfüh­ rung eines Kocher Manövers mit Freilegung der Mündung der Mesenterial­ venen in die Pfortader erforderlich, um in der Folge eine Infiltration in o.a. Strukturen ausschließen bzw. bestätigen zu können. Es bleibt somit weiterhin unumgänglich, den Patienten präoperativ über die Möglichkeit einer eventuel­ len Inoperabilität wegen lokal fortgeschrittenen Tumorwachstums oder (initial bildgebend nicht darstellbarer) Fernmetastasierung aufzuklären. Präoperative Entlastung des Gallengangssystems Bei Karzinomen in Pankreaskopfbereich kann es durch Kompression oder Infiltration des M. sphinkter oddii/der Papilla Vateri bzw. des distalen Ductus choledochus zum Auftreten einer Cholestase kommen. Die Daten bezüglich des Nutzens einer präoperativen Entlastung des Gallengangssystems mit­ tels (endoskopischer oder perkutaner) Stent-Implantation sind divergent. Eine Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom 77 eindeutige Bilirubin-Obergrenze, ab der eine derartige Entlastung in jedem Fall zu fordern wäre, ist nicht definiert. Klare Argumente zugunsten einer Stentimplantation stellen jedoch klinische Kriterien wie das Vorliegen eines cholestatischen Pruritus, einer Cholangitis bzw. Sepsis, einer Unternährung sowie eines deutlich reduzierten Allgemeinzustands dar. Operationstechnik PPPD/Kausch-Whipple PPPD/Kausch-Whipple Die Orginaloperation nach Whipple wurde 1935 ohne Anlage einer Pankreati­ ko-Jejunostomie beschrieben. Bei der klassischen Operation nach Whipple wird der aborale Anteil des Ma­ gens mit dem Präparat reseziert. Der Nachteil dieser Technik ist das Risi­ ko für einen Intestino-Gastralen Reflux mit Gastritis und Ulzerationen sowie ein “Gastric Dumping”. Aus diesem Grund wird nunmehr in 9 von 10 Fällen eine Pylorus-erhaltende Operationstechnik angewendet (pylorus-preserving pancreatico-duodenectomy, PPPD). Dabei wird das Duodenum 2 cm distal des Pylorus abgesetzt. Für die PPPD ist eine höhere Rate an Magenent­ leerungsstoerungen in der Frühphase nach der Operation beschrieben wor­ den. Bezüglich der onkologischen Radikalität aber auch der postoperativen Morbidität konnte bisher kein Unterschied zwischen den Operationstechniken nachgewiesen werden. Die Bevorzugung der Pylorus erhaltenden Operati­ onstechnik ist deshalb als nachvollziehbar und zulässig aber nicht als zwin­ gend anzusehen. Die Lymphadenektomie sollte alle LK im Ligamentum hepatoduodenale zwi­ schen Leberhilus, Pankreasoberrand und Truncus Coeliacus beinhalten. Eine ausgedehntere Dissektion von LK paraaortal, am Truncus coeliacus und an der Basis der Arteria mesenterica superior kann bei V.a. auf metastatischen Befall in diesen Arealen durchgeführt werden. Nach Resektion von Pankreaskopf, Duodenum und Lymphknoten ist der ent­ scheidende und kritische Schritt in der Rekonstruktion die Anlage der Pan­ kreatiko-Jejuno- (oder Gastro-stomie). Zahlreiche Techniken zur Anlage die­ ser Anastomose wurden beschrieben, ohne dass eine Technik sich eindeutig als sicherer herauskristallisiert hätte. Prinzipiell kann zwischen Pankreatiko­ jejuno- und gastrostomie, ein- und zweireihiger Anastomose, mit oder ohne Drainage des Ductus Pankreatikus, End-zu-Seit und End-zu-End sowie Ana­ stomose des Ductus Pankreaticus und Invagination des Pankreasstumpfes unterschieden werden. Zur Invagination des Absetzungsrandes ist die Mobili­ sation des Pankreas über eine Länge von 2-3 cm erforderlich. 78 Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom Die Hepatiko-jejunostomie ist im Gegensatz dazu relativ gut standardisiert. Die Anlage der Anastomose erfolgt ca. 10 cm distal der Pankreasanastomose als Einzelknopf- oder fortlaufende Anastomose mit oder ohne internen oder intern-externen Stent zu Schienung. Ca. 20 cm distal der Hepatiko-Jejunostomie wird die Duodeno-Jejunostomie bzw. Gastro-Jejunostomie angelegt. Alternativ kann auch eine Roux-Y-Ana­ stomose mit Hochzug einer Jejunumschlinge ca. 40 cm. unterhalb der He­ patiko-Jejunostomie und Fußpunktanastomose angelegt werden. Vor- oder Nachteile der verwendeten Techniken lassen keine eindeutige Empfehlung einer Technik gegenüber einer anderen zu. Chirurgische Sonderfälle - Operation mit Pfortader-Resektion Als Anhalt für eine Gefäßinfiltration in der präoperativen Abklärung wird eine tumorbedingte Umscheidung des Gefäßes in einem Ausmaß von mehr als OP mit Pfortader-Resektion 180 Grad des Gefäßquerschnitts angesehen. Während früher eine derartige Situation als Inoperabilitätskriterium angesehen wurde, ist heute die Infiltration der Pfortader oder auch distaler Anteile der V. Mesenterica nicht mehr als sol­ ches definiert. In einer rezent publizierten Studie wurde nach Resektion von vermeintlich infiltrierten Gefäßen auch festgestellt, dass in fast 1/3 der Fälle die Infiltration durch eine peritumoröse Entzündungsreaktion lediglich vorge­ täuscht war. Daher sollte in all diesen Fällen mit einer regional beschränkten Pfortaderinfiltration eine Resektion angestrebt werden. Dazu ist am durch­ führenden Zentrum eine ausreichende Erfahrung mit Gefäßrekonstruktionen erforderlich. Eine Rekonstruktion der Pfortader ist auch bei Resektion eines Pfortadersegments von mehreren Zentimetern praktisch immer ohne Gefä­ ßersatz möglich. - Operation mit Arteriensegmentresektion Eine rezente Metaanalyse bescheinigt der PPPD/Op nach Whipple mit Re­ sektion eines Segmentes der A. mesenterica/A. hepatica ein im Vergleich zur OP mit Arteriensegmentresektion Operation ohne Arterienresektion schlechteres Ergebnis. Auch im Vergleich zu Patienten mit einer Resektion der Pfortader ist die perioperative Mortali­ tät signifikant höher und das 1-Jahresüberleben deutlich geringer. Dennoch scheint das Outcome im Vergleich zu Patienten welche aufgrund eines lo­ kal fortgeschrittenen Tumorleiden keiner Operation mehr unterzogen werden deutlich besser. In Summe sollte daher die PPPD/Op. nach Whipple mit Arte­ rienrekonstruktion nur bei ausgesuchten Patienten mit einem insgesamt ge­ ringen perioperativen Risiko in Erwägung gezogen werden. Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom 79 - Operation mit Resektion einer singulären Metastase OP mit Resektion einer singulären Metastase Kontrollierte Studien zum optimalen Management einer derartigen Situation liegen nicht vor. Die Entscheidung muss also individualisiert unter Berück­ sichtigung der operativen Morbidität und der insgesamt limitierten Prognose erfolgen. Zu unterscheiden ist eine Situation bei der die Bildgebung bereits das Vor­ liegen einer/mehrerer Lebermetastasen in einem Leberlappen dokumentiert hat, von der Konstellation eines intraoperativen “Zufallsbefundes”. a) Intraoperativer Zufallsbefund Ist die Resektion der Metastase mit vertretbarer Morbidität möglich, (Wedgere­ sektion oder Resektion linkslateraler Segmente) so kann diese durchgeführt werden. b) Präoperative Diagnose Konnte bereits bei der präoperativen Abklärung eine Lebermetastase nachge­ wiesen werden, so wird zunächst eine primär systemische Therapie empfoh­ len. Ist durch diese Therapie eine ausreichende Krankheitskontrolle zu erzie­ len (zumindest eine Krankheitsstabilisierung) sollte eine sekundäre Operation (Primumresektion + Metastasektomie) im Einzellfall interdisziplinär diskutiert werden. 3.5.2 Therapie des Korpus- bzw. Kaudakarzinoms Korpus- bzw. Kaudakarzinom Bei Vorliegen eines Pankreaskarzinoms in Corpus oder Cauda Pankreatis ist eine Pankreaslinksresektion inklusive Resektion der entsprechenden Lymph­ knotenstationen und Splenektomie indiziert. Zur Versorgung des Ductus pan­ kreatikus sowie der Seitenäste sollte eine selektive doppelte Durchstechung des D. pankreatikus sowie matrazenartig ausgeführte Nähte an der Pankreas­ kapsel gesetzt werden. Als alternative Operationstechnik gewinnt die laparoskopische Resektion von Pankreaskorpus und -kauda an Popularität und Bedeutung. Obschon die Daten­lage noch mehr auf Kasuistiken beruht, wird die laparoskopische Tech­ nik als gangbare Alternative angesehen. 3.5.3 Adjuvante Chemotherapie Nach erfolgter chirurgischer Resektion ist, unabhängig von pathologischem Staging und Resektionsstatus (R0 bzw. R1), für Patienten mit adäquatem Performance-Status (WHO 0-2) die Durchführung einer adjuvanten Chemo­ therapie in Form von 6 Zyklen einer Gemcitabine-Monotherapie (1000 mg/m2 iv d1,8,15; Zykluswiederholung d29) als Standard anzusehen. Der Therapie­ 80 beginn sollte nach Möglichkeit innerhalb von 6 (bis 8) Wochen postoperativ Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom erfolgen. Bei Gemcitabine-Unverträglichkeit sollte alternativ eine Therapie mit 5-FU/LV (Mayo-Protokoll: 5-FU 425 mg/m2 bzw. Leukovorin 20 mg/m2 d1-5; Zykluswiederholung d29) durchgeführt werden. Ob andere, unter Umständen besser verträgliche, 5-FU-Schemata als gleich effektiv einzustufen sind, ist in randomisierten Studien nicht untersucht. Vor Beginn der adjuvanten Che­ motherapie ist eine bildgebende Reevaluierung mittels Körperstamm-CT empfohlen. Einerseits kann damit eine zwischenzeitlich aufgetretene Fern­ metastasierung ausgeschlossen werden, andererseits können postoperativreaktive intraabdominelle Veränderungen bildgebend identifiziert werden und damit radiologisch-differentialdiagnostische Probleme in der Interpretation späterer CT-Untersuchungen nach Ende der adjuvanten Chemotherapie mi­ nimiert werden. Eine adjuvante Radiochemotherapie nach R0-Resektion galt lange als R0-Resektion Therapie­standard wurde aber, basierend auf rezenteren Studienergebnissen, durch die adjuvante Chemotherapie ersetzt. Nach R1-Resektion kann, zur Verbesserung der lokalen Kontrolle, eine zu­ R1-Resektion sätzliche adjuvante Radiochemotherapie im Anschluß an die adjuvante Chemo­therapie erwogen werden, wenngleich der Nutzen eines derartigen Vorgehens durch randomisierte Studien nicht abgesichert ist. Die Behandlung erfolgt in der Regel bis zu einer ZVD von 45-50,4 Gy mit evtl. lokaler Aufdosie­ rung im Bereich der R1-Region bis zu einer ZVD von max 54-59,4Gy je nach Dosislimitierung durch die umgebenden Risikoorgane. Die Therapie erfolgt in Kombination mit 5-FU 350 mg/m2/d kontinuierlich über CADD Pumpe bis zu einer ZVD von 39,6 Gy. Bei Zustand nach R2-Resektion empfiehlt sich ein Vorgehen wie bei lokal R2-Resektion fortgeschrittenen, primär inoperablen Tumoren. Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom 81 3.6Nachsorge Auf Grund des Fehlens von Studien, die einen klinischen Benefit für eine strukturierte Nachsorge gegenüber einer Watch and Wait-Strategie gezeigt hätten, ist eine evidenzbasierte Empfehlung zu einem konkreten Nachsorge­ schema nach kurativ intendierter Therapie eines Pankreas-Karzinoms nicht möglich. Klinisch steht dieser Tatsache jedoch das Faktum gegenüber, dass die Rezidivwahrscheinlichkeit hoch ist und eine möglichst frühe Diagnose ei­ nes Rezidivs helfen könnte krankheitsassoziierte Symptome nach Möglichkeit zu verzögern bzw. einer Verschlechterung des Performance-Status und den damit verbundenen Problemen im Rahmen einer palliativen Systemtherapie zuvorzukommen. Die Entscheidung über die Intensität der Nachsorge ist so­ mit individuell zu treffen. Sollte das Therapiekonzept eine Radiotherapie inkludiert haben, so sind jähr­ liche radio-onkologische Nachsorgekontrollen obligat. 3.7 Therapie des lokal fortgeschrittenen, primär nicht resektablen, Pankreaskarzinoms Etwa 1/3 aller Pankreaskarzinome sind lokal fortgeschritten und zeigen, bei fehlendem Nachweis einer Fernmetastasierung, einen auf Grund der ausge­ dehnten Umgebungsinfiltration primär nicht resektablen Befund. Für diese klinische Situation stehen mehrere Therapiestrategien zur Verfügung, wobei randomisierte Phase-III-Studien, die einen evidenzbasierten Standard nach heute gültigen Kriterien definieren würden, fehlen. 3.7.1 Alleinige systemische Therapie Monotherapie mit Gemcitabine als Standard Der alleinigen Chemotherapie wird ein palliativer Nutzen zugesprochen. Eine Monotherapie mit Gemcitabine gilt als Standard. Die Kombination Gemcitabine/ Erlotinib hat in der lokal fortgeschrittenen Situation keinen Vorteil gebracht, FOLFIRINOX wurde in diesem Setting bisher nicht untersucht. Eine Kombina­ tion von Gemcitabine mit Cis- oder Oxaliplatin bzw. 5-FU/Capecitabine führt zu höheren Remissionsraten, ein Vorteil im Gesamtüberleben konnte jedoch nur in Metaanalysen nachgewiesen werden. Bei gutem Performance-Status kann daher für Patienten, bei denen ein rasches Ansprechen notwendig ers­ cheint oder eine Option für eine anschließende Lokaltherapie im Falle eines guten Ansprechens gesehen wird, eine derartige Gemcitabine-basierte Zwei­ erkombination erwogen werden. 82 Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom 3.7.2 Induktionschemotherapie und anschließende Radiochemotherapie Auf Grund der hohen Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Fernmetastasen sollte vor einer eventuellen Radiochemotherapie eine Selektion jener Patien­ ten erfolgen, bei denen mittels alleiniger Chemotherapie eine Kontrolle der systemischen Erkrankung erreicht werden kann. Daher empfiehlt der TAKO, in Anlehnung an die Ergebnisse der französischen GERCOR-Studiengruppe, TAKO Empfehlung primär eine Induktionschemotherapie (s. obige Empfehlungen), die bis zum Erreichen des maximalen Response (zumindest aber für 3 Monate) fortge­ führt werden sollte. Ist zu diesem Zeitpunkt weiterhin das Vorliegen von Fern­ metastasen auszuschließen und der Patient in gutem Allgemeinzustand, soll­ te eine konsolidierende Radiochemotherapie erwogen werden. Die lokale Radiochemotherapie erfolgt dabei bis zu einer ZVD von 50,4-54 Gy (je nach Dosislimitierung durch die umgebenden Risikoorgane). Die Therapie erfolgt in Kombination mit 5-FU 350 mg/m²/d kontinuierlich über CADD Pum­ pe bis zu einer ZVD von 39,6 Gy. Aufgrund der limitierten Datenlage sollten Patienten mit primär nicht resek­ tablen Pankreaskarzinom in laufende Studien eingebracht werden. Die AB­ CSG P02 Studie untersucht aktuell ob bei inoperablem Pankreaskarzinom eine zusätzliche Radiotherapie zur Standard-Chemotherapie Vorteile für die PatientInnen bringt. 68 PatientInnen haben insgesamt die Möglichkeit zur Teilnahme, entweder im Chemotherapiearm A mit 6 Monaten Folfirinox oder im Therapie Arm B, der zusätzlich zur Chemotherapie eine 5-wöchige Ra­ diotherapie nach 3 Monaten Chemotherapie vorsieht. In der Studie werden auch Lebensqualitätsparameter und der Ernährungszustand der PatientInnen erhoben. Da auch im Bezug auf die definitive Radiochemotherapie die Datenlage vor­ wiegend auf retrospektiven Phase II Daten basiert, ist die Teilnahme an klini­ schen Studien sinnvoll. Zeigt sich eine progrediente Erkrankung im Anschluss an die Induktionschemo­ therapie, sollte von einer kombinierten Radiochemotherapie Abstand genom­ men werden (Ausnahme: Palliative Schmerzbestrahlung). In dieser Situation kann ebenso wie bei Progredienz nach CRT eine Zweitlinienchemotherapie erwogen werden (s. Kapitel: Palliative systemische Therapie). 3.7.3 Chirurgie Die Möglichkeit eines sekundären, operativen Vorgehens sollte bei gutem Therapieansprechen sowohl nach der Induktionschemotherapie als auch nach der Radiochemotherapie geprüft werden und stellt in Einzelfällen eine therapeutische Option dar. Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom 83 3.8 Therapie des metastasierten Pankreas-Karzinoms Die Therapie im metastasierten Stadium ist in Anbetracht der sehr ungün­ stigen Prognose palliativ. Neben dem Therapieziel einer Verlängerung der Überlebenszeit spielen Maßnahmen zur Verbesserung der Lebensqualität durch Symptomkontrolle (Schmerz / Inappetenz / Gewichtsabnahme) bei der Behandlung eine entscheidende Rolle. Eine Chemotherapie sollte nur bei Pa­ tienten mit Performance Status 0-2 zur Anwendung kommen, da bei schlech­ tem Allgemeinzustand (ab Performance Status 3) der Nutzen einer derartigen Therapie nicht gegeben ist. 3.8.1 Palliative Erstlinientherapie Patienten mit gutem Allgemeinzustand (Performance-Status WHO 0-1) palliative Erstlinientherapie Die bislang besten Überlebensdaten (medianes Überleben von 11,1 Monaten vs 6,8 Monate unter Gemcitabine-Monotherapie) konnten durch die zytostati­ sche Dreifachkombination FOLFIRINOX (5-FU 400 mg/m2 Bolus, 2400 mg/m2 infusional über 46 Std., Leucovorin 400 mg/m2 i.v., Irinotecan 180 mg/m2 und Oxaliplatin 85 mg/m2; alle d1; WH d 15) erzielt werden (Conroy et al; NEJM 2011,364:1817). Die Ansprechrate konnte von 9% auf 32% gesteigert werden. Trotz einer erhöhten Nebenwirkungsrate unter FOLFIRINOX war ein prolon­ gierter Erhalt der Lebensqualität nachweisbar. Der Einsatz von FOLFIRINOX empfiehlt sich jedoch in der klinischen Praxis nur bei jenen Patienten, die die strengen Ein- und Ausschlusskriterien der zu­ grundeliegenden Studie erfüllen (Performance Status < 2, Alter unter 70 Jahre, Bilirubin < 1,5 der oberen Norm, kein liegender biliärer Stent). Zudem werden bei Anwendung von FOLFIRINOX engmaschige klinische Kontrollen und eine primäre G-CSF Prophylaxe empfohlen. Bei Durchführung dieses Protokolls sollte auf nebenwirkungsbedingte Dosisanpassungen besonders geachtet werden, da modifizierte FOLFIRINOX–Schemata (kein 5-FU Bolus, Dosis­ reduktion von Oxaliplatin von 85 mg/m2 auf 60 mg/m2 bzw. Irinotecan von 180 mg/m2 auf 150 mg/m2 bereits bei Therapiebeginn) die Durchführbarkeit der Therapie zu verbessern scheinen. Ist der Einsatz von FOLFIRINOX nicht zu rechtfertigen, so steht die MonoChemotherapie mit Gemcitabine (1000 mg/m2 d 1,8,15; WH d 29; bei fehlen­ der Hämatotoxitität erfolgt beim ersten Zyklus die wöchentliche Gabe über 7 Wochen) oder auch die Kombinationstherapie von Gemcitabine (Dosierung s.o.) mit dem EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib (100mg pro Tag) zur Ver­ fügung. Gemcitabine/Erlotinib erreichte in der Zulassungsstudie zwar eine statistisch signifikante, aber klinisch wohl kaum relevante Verlängerung des mittleren Gesamtüberlebens von 2 Wochen gegenüber einer Gemcitabine- 84 Monotherapie (Moore et al; JCO 2007,25:1960). Bemerkenswert scheint Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom aber die mittlerweile in mehreren Studien festgestellte Beobachtung, dass die Entwicklung eines akneiformen Hautexanthems (Grad > 1; bei ca. 70% der Patienten) eine Patientenpopulation identifiziert, die unter Gemcitabine/ Erlotinib überdurchschnittlich lange Überlebenszeiten erreichen (medianes Überleben von 5 auf 10,5 Monate gesteigert). Umgekehrt weisen jene Patien­ ten ohne Entwicklung einer Hauttoxizität eine extrem schlechte Prognose auf. Daraus ergibt sich folgende pragmatische Empfehlung: Bei Auftreten eines Exanthems und stabilem klinischen Verlauf soll das Restaging nach 3 Zyklen dieser Kombination erfolgen. Das weitere Procedere ergibt sich aus dem er­ hobenen Befund. Bei Ausbleiben eines Exanthems sollte, auf Grund der in der Regel unter Gemcitabine/Erlotinib ungünstigen Prognose, das Restaging bereits nach 2 Zyklen erfolgen, um eine Entscheidung über die Weiterführung der Erstlinientherapie (bei partieller Remission oder stabiler Erkrankung) oder auch den Wechsel auf eine Zweitlinientherapie (bei Krankheitsprogredienz) auf Basis des klinischen und bildgebenden Ansprechens fällen zu können. Gemcitabine-basierte Kombinations-Chemotherapien konnten, im Vergleich zu einer Gemcitabine-Monotherapie, in keiner der zahlreichen Phase-III-Stu­ dien eine Verlängerung des Gesamtüberlebens bewirken. Lediglich in gepool­ ten Meta-Analysen war ein derartiger Effekt für die Kombination Gemcitabine/ Capecitabine (Gemzar 1000 mg/m2 d 1,8,15; Xeloda 1660 mg/m2 d1-21; WH d 29) sowie Gemcitabine / Platine (Cisplatin/Gemcitabine bzw. GEMOX) in der Subgruppe der Patienten mit gutem Performance Status 0-1 nachweisbar. Aufgrund der gegenüber einer Gemcitabine-Monotherapie bzw. einer Gemci­ tabine / Erlotinib-Kombination höheren Ansprechraten kommen diese Kom­ binations-Chemotherapien somit jedoch als Therapiealternative in Betracht, wenn Tumorlast und Symptomatik der Erkrankung hohen palliativen Thera­ piebedarf ergeben und zudem FOLFIRINOX nicht anwendbar erscheint. Patienten mit Performance-Status WHO 2 bzw. ältere Patienten In dieser Situation ist von einer Kombinations-Chemotherapie abzuraten. Als Optionen stehen eine Gemcitabine-Monotherapie oder die Kombination Gem­ citabine / Erlotinib zur Verfügung. Therapiebeginn: Es wird empfohlen, die systemische Therapie bei Diagnose­ Therapiebeginn stellung eines metastasierten Pankreaskarzinoms bzw. auch bei Feststellung eines Rezidivs nach vorangegangener Operation sofort zu beginnen. Eine Größenprogredienz des Tumors bzw. das Auftreten klinischer Symptome soll­ te nicht abgewartet werden. Therapiedauer: Die palliative Systemtherapie wird im Regelfall bis zum Pro­ Therapiedauer gress bzw. Auftreten nicht akzeptabler Nebenwirkungen weitergeführt, nur im Ausnahmefall kann bei sehr gutem Ansprechen insbesondere bei Vorhanden­ Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom 85 sein von Nebenwirkungen eine „Stop and Go“-Strategie mit engmaschigen Kontrollintervallen und Reinduktion bei Progress erwogen werden. Therapie bei Rezidiv nach stattgehabter Resektion in kurativer Absicht: Handelt es sich beim Rezidiv um ein Lokalrezidiv, ist in Einzelfällen die Option einer neuerlichen Resektion in kurativer Absicht durch Diskussion im Tumor­ board zu evaluieren. Auch beim Auftreten einer singulären, späten metachro­ nen Metastase kann in Ausnahmefällen eine Resektion / lokal ablatives Ver­ fahren diskutiert werden (v.a. wenn durch eine vorangestellte systemische Therapie eine Krankheitsstabilisierung erreicht werden konnte). Im überwie­ genden Teil der Fälle sollte der Patient primär hinsichtlich einer palliativen System­therapie evaluiert werden. Erhielt der Patient nach Resektion in kura­ tiver Absicht keine adjuvante Chemotherapie bzw. ist das Intervall zwischen Ende der adjuvanten Therapie und dem Auftreten des Rezidivs länger als 6 Monate, so sollte die systemische Erstlinientherapie nach oben angeführ­ ten Empfehlungen erfolgen. Liegt das Intervall zwischen Beendigung einer adjuvanten Gemcitabine-Therapie und dem Auftreten des Rezidivs unter 6 Monaten, so wird von einer Gemcitabine-Reinduktion abgeraten. In diesen Fällen sollte die Auswahl des Therapieschemas aus den oben genannten alter­nativen Optionen der Erst- bzw. Zweitlinientherapie erfolgen. Unverträglichkeit / Kontraindikation gegenüber Gemcitabine: Wenn FOL­ FIRINOX aufgrund der Intensität dieses Protokolls nicht vertretbar ist, kann in dieser Situation auf ein Kombinations-Chemotherapie nach dem OFF-Proto­ koll (alternativ auch FOLFOX IV) begonnen werden. Eine 5-FU Monotherapie stellt sicher die am schwächsten wirksame Alternative dar. 3.8.2 Zweitlinientherapie Zweitlinientherapie Basierend auf den Ergebnissen der CONKO-3 Studie (Pelzer et al; Eur J Can­ cer 2011; 47:1676) ist nach Versagen einer Gemcitabine-basierten Chemo­ therapie die Verabreichung von Oxaliplatin/5-FU/Leucovorin nach dem OFFSchema (Oxaliplatin 85 mg/m2 d 8 und d 22, 5-FU 2000 mg/m2 infusional über 24 Std und Leucovorin 200 mg/m2 beides d 1,8,15,22; WH d 43) eine Thera­ pieoption mit nachgewiesener Verlängerung des Gesamtüberlebens. Bei Progress nach Erstlinientherapie mit FOLFIRINOX wird seitens des TAKO eine Gemcitabine-Monotherapie empfohlen. 3.8.3 Drittlinientherapie Drittlinientherapie Die Datenlage zu einer Drittlinientherapie ist sehr begrenzt. Nachdem aber Patienten durch die neuen Therapiemöglichkeiten immer öfter auch nach ei­ 86 ner Zweitlinientherapie in einem relativ guten Allgemeinzustand sind, erhebt Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom sich in der klinischen Praxis vermehrt die Frage nach der Sinnhaftigkeit einer Drittlinienbehandlung. In Ermangelung randomisierter Studien und nach ent­ sprechender Information des Patienten kann eine Therapie mit FOLFIRI oder alternativ mit Docetaxel (in wöchentlicher Dosierung) im Einzelfall erwogen werden. 3.8.4 Palliative supportive Therapiemaßnahmen Allgemeine palliative Supportivmaßnahmen sollten frühzeitig und umfassend im Behandlungskonzept eingeschlossen werden. Palliative Supportivtherapie Schmerzen (bedingt durch Infiltration des Plexus coeliacus), Störung des Galleabflusses (Ikterus und Juckreiz) sowie intestinale Obstruktion (gestörte Nahrungsaufnahme und Erbrechen) bestimmen beim Patienten mit metasta­ siertem Pankreaskarzinom als „Killer der Lebensqualität“ den Krankheitsver­ lauf. Spezifische Maßnahmen gegen diese Prozesse sind damit zur Erhaltung bzw. Verbesserung der Lebensqualität von entscheidender Bedeutung. Schmerzen: Es gelten auch beim Pankreaskarzinom die allgemeinen Regeln der Tumorschmerztherapie, die systemische Schmerztherapie erfolgt auf Ba­ sis des WHO-Stufenschemas. Neuroablative interventionelle Verfahren zur Blockade des Plexus coeliacus können zur Anwendung kommen (CT-gezielte Infiltration). Die palliative Strahlentherapie mit dem Ziel einer Verbesserung der Schmerzkontrolle stellt eine mögliche Therapieoption dar. Cholestase: Interventionelle Techniken mit Implantation eines Stents (Pla­ stik- oder Metallstent), sei es auf endoskopischem Wege oder mittels perkuta­ ner transhepatischer Cholangiodrainage (PTCD) sollten aufgrund niedrigerer Komplikationsraten verglichen zu chirurgischen Maßnahmen bevorzugt zur Anwendung kommen. Bei der Auswahl des Stenttyps scheint neben der zu erwartenden Überlebenszeit des Patienten auch die Erfahrung des Interven­ tionisten von Bedeutung. Bei kurzer Lebenserwartung scheint die endoskopi­ sche Implantation eines Plastikstents mit programmiertem Stentwechsel alle 6-8 Wochen sinnvoll. Der chirurgische Eingriff mit dem alleinigen Ziel der An­ lage einer biliodigestiven Anastomose sollte die Ausnahme sein. Wenn sich während eines kurativ intendierten chirurgischen Eingriffs eine Irresektabilität herausstellt, sollte eine bestehende Cholestase durch Anlage einer biliodige­ stiven Anastomose behandelt werden.. Obstruktion: Bei tumorbedingter Obstruktion im oberen Gastrointestinaltrakt stehen zwei palliative Therapieverfahren zur Verfügung: die endoskopische Stentanlage und die chirurgische Gastroenterostomie. Vergleichende Daten dieser zwei Verfahren liegen nicht vor, auch hier erscheint die Lebenserwar­ tung des Patienten und Expertise des behandelnden Arztes für die Auswahl mitentscheidend. Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom 87 3.8.5 Strahlentherapie im metastasierten Stadium Pankreaskarzinom (Stadium IV) Strahlentherapie Ossäre Metastasierung Bei össären Metastasen stellt die Strahlentherapie eine gute palliativ wirksame Therapie dar. Bei Schmerzen ist die alleinige Radiatio in 70-80% der Fälle analgetisch wirksam. Durch Rekalzifizierung des Knochens wird die Stabilität des Knochens gefördert und die Beweglichkeit verbessert. Die Therapie erfol­ gt der Palliativsituation angemessen mit einfachen Fraktionierungskonzepten und Feldanordnungen. Die Standardbehandlung sieht eine Zielvolumendosis von 40 Gy à 2 Gy bzw. 30 Gy à 3 Gy Einzeldosis vor. Je nach Allgemeinzustand und Therapieindikation kann unter Umständen das Behandlungskonzept (z.B. 4 x 5 Gy oder 1 x 8 Gy als alleinige Schmerzbestrahlung) individuell an die onkologische Gesamtsituation des Patienten angepasst werden. Die gleich­ zeitige Verabreichung einer systemischen Therapie ist je nach Ausdehnung der Behandlungsfelder individuell interdisziplinär festzulegen. Cerebrale Metastasierung Bei cerebraler Metastasierung führt die Strahlentherapie bei 55-80% der Pa­ tienten zu einer Verbesserung der neurologischen Symptomatik sowie der Lebensqualität. In der Regel erfolgt die Bestrahlung mit seitlichen Gegenfel­ dern mit einer Zielvolumendosis von 40 Gy à 2 Gy. Bei großen oder neurolo­ gisch symptomatischen Metastasen ermöglicht gerade bei gastrointestinalen Tumoren die lokale Aufdosierung einzelner Herde eine bessere lokale Kon­ trolle. Bei solitären Metastasen besteht die Möglichkeit einer Radiochirurgie bzw. einer fraktionierten stereotaktischen Bestrahlung mit ausgezeichneten lokalen Kontrollraten und geringer Toxizität. Die Auswahl des Therapiekon­ zeptes wird hierbei durch die onkologische Gesamtsituation des Patienten, die Prognose und die Ausdehnung der cerebralen Metastasierung bestimmt. Pulmonale und hepatogene Metastasen Generell stellt die Lokaltherapie von Metastasen in kurativer Absicht kein etabliertes Therapiekonzept dar. In ausgewählten Fällen kann die Behand­ lung singulärer oder weniger pulmonaler/hepatogener Metastasen mit mod­ ernen strahlentherapeutischen Techniken ähnlich gute lokale Kontrollraten wie nach chirurgischer Entfernung erzielen. Inwieweit eine derartige Behand­ lung onkologisch sinnvoll ist, sollte interdisziplinär entsprechend der onkolo­ gischen Gesamtsituation des Patienten im Tumorboard diskutiert werden. 88 Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom Bei disseminierter hepatischer Metastasierung mit Kapselspannungsschmerz ermöglicht die Ganz- oder Teilleberbestrahlung eine hochpalliative Therapie­ option mit guter Symptomkontrolle. Sonstige Behandlungsindikationen Bei Weichteil- oder lymphogener Metastasierung mit Kompression oder Infil­ tration von neurologischen oder vaskulären Strukturen kann durch eine lokale palliative Strahlenbehandlung eine gute Symptomkontrolle erzielt werden. Auch bei lokal progredientem Primärtumor oder Rezidiv mit Schmerzsymp­ tomatik kann eine lokale Strahlenbehandlung indiziert sein. In Abhängigkeit der umliegenden Risikoorgane und der lokalen Tumorausdehnung erfolgt hierbei die individuelle Festlegung des Behandlungskonzeptes durch den Strahlentherapeuten. Die Kombination mit einer systemischen Therapie als Radiosensitizer ist in Abhängigkeit der onkologischen Gesamtsituation und der Ausdehnung der Bestrahlungsfelder festzulegen. Oberer Gastrointestinaltrakt Pankreaskarzinom 89 4GIST O. Bechter (Arbeitsgruppenleitung), W. Oberaigner, P. Obrist, D. Putzer, G. Widmann, M. Zitt 4.1 Epidemiologie Der GIST ist eine seltene Erkrankungsentität die mit einer Häufigkeit von etwa 3% aller gastrointestinalen Malignome anzutreffen. In der Gruppe der mesenchymalen Tumore des Gastrointestinaltrakts stellt der GIST allerdings mit 80% die häufigste Erkrankungsentität dar. Bezüglich der Inzidenz der Erkrankung besteht eine ausgewogene Geschlechtsverteilung (Verhältnis 1:1), etwa 75% aller GIST Manifestationen werden nach dem 50-igsten Lebensjahr diagnostiziert wobei der Altersgipfel der zwischen dem 60-igsten und 70-igsten Lebensjahr liegt. Im Jahr werden 1-2 Neuerkrankungen pro 100.000 Personen registriert. Das Tumorregister Tirol führt den GIST seit dem Jahr 2000 als eigene Krankheitsentität. Die Anzahl der Neuerkrankungen entspricht dabei max. 5 Neuerkrankungen pro Jahr. Mit dieser Inzidenz ist der GIST etwa gleich häufig wie beispielsweise die Gruppe der Weichteilsarkome Max. 5 Neuerkrankungen pro Jahr zusammen. 4.2 Pathologie GIST werden nach aktuellen Kriterien als primäre spindelzellige, epitheloid­ zellige, gemischte oder pleomorphe Neoplasien des GI-Trakts definiert. Neben dem charakteristischem Erscheinungsbild findet sich generell eine Expression des C-KIT-Rezeptors (Miettinen 2006). Aufgrund des Immunphänotyps wird der Ausgang von den interstitiellen Cajal Zellen bzw deren Vorläuferzellen angenommen. Die Cajal Zellen finden sich in der Muscularis propria benachbart um den Auerbach-Plexus. GIST kommen im gesamten GI-Trakt vor. Die häufigste Lokalisation findet sich im Magen (etwa 60%), gefolgt im Dünndarm (etwa 30%), seltener Colon und Rektum (<10%) und im Ösophagus oder in der Appendix vermiformis (<2%). Makropathologie GIST besitzen eine variable Erscheinung. Die Schnittfläche ist meist grau oder weisslich mit Einblutungen und abschnittsweise zystischen Arealen. Neben luminal polypoiden formen finden sich intramurale sowie auch rein extramurale Wachstumsmuster sowie Kombinationen derselben. Histopathologie GIST besitzen ein breites morphologisches Spektrum. Neben spindelzelligen (70%) werden epitheloidzellige (20%) sowie Mischformen unterschieden. Der Spindelzelltyp geht mit einer starken CD117 Expression und einer C-KIT- Oberer Gastrointestinaltrakt GIST 91 Mutation einher, währen epitheloidzellige Typen gehäuft PDGFRA mutiert sind und CD 117 inhomogen positiv oder sogar negativ sind. Immunhistologie Starke Expression mit dem Marker CD117 GIST zeigen zu 95% eine starke Expression mit dem Marker CD117 wobei eine zytoplasmatische, membranöse oder punktförmige Positivität vor­ kommen kann. Epitheloidzellige Typen, PDGFRA mutiert, zeigen hingegen eine gehäufte Positivität für PDGFRA. Zusätzlich findet sich bei 60-70% der Tumore eine Expression von CD34 überwiegend im Magen hingegen findet sich bei 60% der Tumore im Dünndarm eine Positivität für glattmuskuläres Aktin (SMA). Protein S-100 wird in <5%, Desmin in <2% der Tumore exprimiert. Selten werden auch niedrigmolekulare Zytokeratine exprimiert. DOG-1 ähnlich dem CD 117 wird bei ca 95% der GIST nachgewiesen mit einer leicht erhöhten Sensitivität für PDGFRA-mutierte epitheloide GIST. Mutationsanalyse Mutation des c-kit-Gens Eine Mutation des c-kit-Gens findet sich bei ca. 85% aller GIST. Am häufigsten betroffen sind Exon 11 in der transmembranären Region (ca. 70%) und Exon 9 in der extrazellulären Domäne (ca. 10-15%). Die Kinase I- (Exon 13) oder die Aktivierungsdomäne (Exon 17) sind mit jeweils ca. 1% nur selten von Primärmutationen betroffen. Bei etwa 5-7% aller GIST findet sich eine Mutation des PDGF-Rezeptors alpha, entweder in der juxtamembranären Domäne (Exon 12) oder im Bereich der Aktivierungsdomäne (Exon 18). Bei den verbleibenden 10-15% aller GIST läßt sich keine Mutation des KIToder PDGFRA-Gens nachweisen, entsprechend einem sog. Wildtyp. Die molekulargenetische Untersuchung zur Bestimmung des KIT- bzw. PDGFRAMutationsstatus ist heute Bestandteil der Initialdiagnostik, da sich dadurch eine Prädiktion des Therapieansprechens auf Tyrosin-Kinase-Inhibitoren vornehmen lässt. 4.3 Genetik Bislang gibt es keine guten Studien zu Inzidenz oder Prävalenz von syndro­ malen Gastrointestinalen Stromatumoren (GISTs). Man geht heute aber davon aus, dass <5% der GISTs im Rahmen eines erblichen TumordispositionsSyndroms auftreten. Hier kann man prinzipiell zwischen primären familiär vererbten GISTs und dem Auftreten von GIST als Teil des Tumorspektrums 92 eines über­geordneten Syndroms unterscheiden. Oberer Gastrointestinaltrakt GIST 4.3.1 GISTs im Rahmen des Primären Familiären GIST-Syndroms Primäres familiäres GIST-Syndrom ist ausgesprochen selten und wird autosomal dominant vererbt Ursächlich sind bei bisher über 20 in der Literatur beschriebenen Patienten aktivierende Keimbahn­mutationen (konstitutionelle Primäres familiäres GIST-Syndrom ausgesprochen selten Veränderung) im KIT-Gen bzw. bei bislang drei beschriebenen Familien im PDGFRA-Gen. GISTs treten bei Patienten mit primären familiären GISTSyndrom in jüngerem Alter als sporadische GISTs auf (häufig 3. und 4. Lebensdekade, in Einzelfällen auch schon bei Jugendlichen <20 Jahren); Patienten weisen meist multiple (3 bis >100) GISTs auf und diese sind meist mit einer diffusen mikroskopischen Cajal-Zell Hyperplasie assoziiert. Auffällig ist auch ein im Gegensatz zu sporadischen GISTs hoher Anteil an kolorektalen GISTs. Bei relativ jungen Patienten mit multiplen GISTs ohne andere Tumoren aus dem Spektrum bekannter übergeordneter Tumor­ dispositions-Syndrome ist an ein primäres familiäres GIST-Syndrom zu denken. Häufig zeigen die Patienten mit KIT-Keimbahnmutationen zusätz­ lich Pigmentierungsveränderungen (z.B. Lentiginose, aber auch Café au lait-Flecken) und/oder Dysphagie im Kindesalter aufgrund einer ösopha­ gealen Motilitätsstörung und/oder systemische Mastozytosen bzw. Urticaria pigmentosa. In einer der drei beschriebenen Familien mit PDGFRA-Keim­ bahn­mutationen wurde das gemeinsame Auftreten eines GIST im Magen und einer Vielzahl von fibrösen Polypen in Magen, Duodenum und Zökum, sowie von Lipomen in Duodenum und Jejunum beschrieben. Der Nachweis einer ursächlichen Mutation bei einem Betroffenen erlaubt eine prädiktive Testung von (bisher) symptomfreien Angehörigen des Prädiktive Testung Patienten. Sind diese Träger der familiären Mutation, sollten schon im Jugendalter Vorsorgemaßnahmen zur Früherkennung von GISTs angeboten werden, da bei diesen Patienten GISTs auch schon im Alter <20 Jahren auftreten können. Auch sollten die hyperpigmentierten Hautareale von diesen Patienten regelmäßig auf maligne Melanome untersucht werden, da vermehrtes cKit-Signalling auch bei der Pathogenese einer Subgruppe von malignen Melanomen beteiligt ist. Je nach kausaler KIT-Keimbahnmutation, ist auch bei GISTs im Rahmen eines primären familiären GIST-Syndroms ein Ansprechen auf eine Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (Imatinib, Mesylat) zu erwarten und möglicherweise auch als Präventionstherapie einsetzbar. Letzteres kann gegenwärtig nur nach Beratung in einem interdisziplinären Board für familiäre Tumorerkrankungen angeboten werden. Oberer Gastrointestinaltrakt GIST 93 4.3.2 GISTs im Rahmen von Neurofibromatose Typ 1 GIST und Neurofibromatose 1 Die autosomal dominant vererbte Neurofibromatose 1 (NF1; früher Morbus von Recklinghausen) ist primär durch das Auftreten von Pigmen­ tierungs­ veränderungen, im speziellen Café au lait-Flecken und axillärem oder inguinalem Freckling, sowie kutanen, plexiformen und spinalen Neurofibromen gekennzeichnet. Im Rahmen einer Neurofibromatose können eine Reihe weiterer Tumore auftreten, wie z.B. pilozytäre Astrozytome (WHO-Grad I) im Kindes- und Jugendalter oder Phäochromozytome im Erwachsenenalter. Symptomatische GISTs treten mit einer Häufigkeit von etwa 7% bei NF1Patienten auf, während ältere Autopsie-Studien zeigten, dass bis zu 25% aller NF1-Patienten GISTs aufweisen. GISTs treten bei NF1-Patienten im mittleren oder höheren Alter und meist multipel sowie von mikroskopischer Größe auf. NF1-assoziierte GISTs sind vor allem im Dünndarm, spezifischer im Ileum und Jejunum, lokalisiert und das Metastasierungsrisiko ist eher gering. Begleitend tritt oftmals eine Cajal-Zell Hyperplasie auf. Im Gegensatz zu sporadischen und primären familiären GISTs, weisen NF1assoziierte GISTs nur in Ausnahmefällen aktivierende KIT- oder PDGFRAMutationen auf, sondern beruhen (wie auch die anderen NF1-assoziierten Neoplasien) auf Funktionsverlust des NF1-Genproduktes Neurofibromin aufgrund der zugrundeliegenden Keimbahnmutation und einer zweiten, das Wildtyp-Allel betreffenden, somatischen Mutation des NF1-Gens in den neo­plastischen Zellen. Der Funktionsverlust von Neurofibromin führt zur Hyper­ aktivierung der mitogen-aktivierten Proteinkinasen-(MAPK-)Signal­ wege, welche zellbiologisch unterhalb (downstream) der Rezeptor-Tyrosin­ kinase cKit gelegen sind. Rationale zellbiologische Überlegungen sprechen daher gegen die Wirksamkeit von Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren, wie Imatinib Mesylat, bei NF1-assoziierten GISTs. Imatinib wird daher bei NF1assoziierten GISTs nicht als adjuvante Therapie empfohlen. 4.3.3 GISTs im Rahmen von Carney-Stratakis Syndrom und Carney Trias Carney-Stratakis Syndrom (CSS) ist gekennzeichnet durch das gemeinsame GIST und Carney-Stratakis Syndrom Auftreten von GISTs und Paragangliomen (PGLs) und kann daher auch als familiäres GIST-Paragangliom-Syndrom bezeichnet werden. CSS zeigt eine autosomal dominante Vererbung, jedoch mit unvollständiger Penetranz. Patienten sind in der Regel jung (medianes Erkrankungsalter 19 Jahre) von multifokalen PGLs und Phäochromozytomen, wie auch von GISTs betroffen. Ursächlich sind Mutationen in den Genen der Untereinheiten der Succinyl-Dehydrogenase (SDHB, SDHC, SDHD), welche auch für familiäres Paragangliom verantwortlich sind. Die Abwesenheit von KIT- oder PDGFRAMutationen und die Inaktivierung der Succinyl-Dehydrogenase (= Komplex II 94 der Atmungskette) in CSS-assoziierten GISTs und PGLs legt nahe, dass im Oberer Gastrointestinaltrakt GIST Gegensatz zu den meisten sporadischen GISTs, denen eine konstitutionelle Hyperaktivierung der Tyrosinkinase-Rezeptor Wege zugrunde liegt, die Tumorigenese CSS-assoziierter GISTs auf einer Defizienz des Komplexes II der Atmungskette beruht. Diese patho­ mechanistischen Unterschiede erklären auch die Resistenz CSS-assoziierter GISTs gegenüber Imatinibund Sunitinib-Therapie. In einer amerikanischen Studie konnte gezeigt werden, dass 12% (4/34) aller Patienten mit scheinbar sporadischen KITund PDGFRA-negativen GISTs SDHB- bzw. SDHC-Keimbahnmutationen aufwiesen, ohne dass in der Eigen- oder Familienanamnese Paragangliome vorlagen. Es wird daher empfohlen, allen Patienten mit KIT- und PDGFRAnegativen GISTs eine Untersuchung hinsichtlich Keimbahn-Mutationen in den Genen der SDH-Untereinheiten anzubieten, um das Risiko für einen zweiten GIST oder ein Paragangliom besser abschätzen zu können. Die Carney Trias beschreibt das syn- oder metachrone Auftreten epitheloider Carney Trias Magen-GISTs (früher als epitheloide Leiomyosarkome bezeichnet), pulmo­ naler Chrondrome und extra-adrenaler Paragangliome (PGL), wobei GISTs die Leittumoren der Trias darstellen und lediglich bei ca. 20% der Patienten alle drei Komponenten manifestieren. Die Inzidenz der Erkran­ kung ist unklar, es wird aber vermutet, dass sie unterdiagnostiziert ist und dass KIT- und PDGFRA-Mutationen negative Magen-GISTs bei Kindern und jungen Erwachsenen die initiale Manifestation einer Carey-Trias dar­ stellen können. Die Carney Trias tritt hauptsächlich bei Frauen auf und bislang wurden keine familiären Fälle oder Geschwisterfälle beschrieben. Dennoch ist aufgrund des jungen Erkrankungsalters vieler Betroffenen (haupt­ sächlich zweite Lebensdekade) eine zugrundeliegende genetische Ursache wahrscheinlich. Ein spezifisches Gen oder eine chromosomale Kandidatenregion konnte bislang jedoch nicht gefunden werden. Im Rahmen dieses Tumordispositionssyndroms besteht auch ein erhöhtes Risiko für z.B. unilaterale oder bilaterale adrenocorticale Adenome oder ösophageale Leiomyome. Oberer Gastrointestinaltrakt GIST 95 4.4 Bildgebung / Endoskopie 4.4.1 Allgemeines Prätherapeutische Stagingdiagnostik Die prätherapeutische Stagingdiagnostik sollte neben der klinischen Unter­ suchung eine endoskopische Untersuchung, eine suffiziente Bildgebung und in einigen Fällen mit unklarer Morphologie oder vor Durchführung einer primären medikamentösen Therapie eine Gewebegewinnung beinhalten. Grund­ sätzlich muss allerdings festgehalten werden, dass die Symptome von Patienten mit GIST von der Lokalisation des Primärtumors und von der Tumorgröße abhängen und somit sehr variabel sind. Ein durchaus relevanter Anteil dieser Tumore wird im Rahmen einer abdominellen Notfallsituation oder erst Notfalllaparotomie entdeckt, was in diesen Fällen eine adäquate tumor­­spezifische Abklärung unmöglich macht.Bei einem weiteren Teil der Patienten wird der GIST zufällig im Rahmen einer aus anderen Gründen durch­­ geführten Untersuchung (Sonographie, Computertomographie, Magnet­­resonanztomographie, Endoskopie, …) diagnostiziert. Da GIST ins­ ge­­samt wenige Symptome hervorrufen, werden sie oft sehr spät entdeckt, sind dann bereits sehr groß und oft bereits metastasiert. Etwa die Hälfte der neu diagnostizierten GIST weisen bereits Metastasen auf (in 69% der Fälle kommt es zur Diagnosestellung durch Tumor bedingte Symptome, in 21% wird der GIST als Zufallsbefund im Rahmen von chirurgischen Eingriffen diagnostiziert und in 10% der Fälle wird der GIST im Rahmen einer Autopsie gefunden). 4.4.2 Endoskopie und Biopsie Da sich GIST in der Muskelschicht (M. propria) des Gastrointestinaltrakts entwickeln, imponieren sie in der endoskopischen Untersuchung meist als submuköse Raumforderungen mit oft verschieblicher und intakter Schleimhaut und sind somit nicht der primären endoskopischen Diagnostik zugänglich. Biopsien im Bereich dieser submukösen Schwellungen bleiben oft ohne verwertbares Resultat, da die eigentliche Läsion nicht erreicht wird. Bei entsprechend größeren Tumoren, welche als gastrointestinale Blutung manifest werden können, zeigt sich oft eine zentrale ulzerierte Einsenkung im Bereich der Schleimhaut, Biopsien in diesen Bereichen können zur Diagnose führen. Neben der Ösophago-Gastro-Duodenoskopie und der Ileo-Koloskopie können die Enteroskopie und auch die Kapselendoskopie eingesetzt werden; letztgenannte Methoden vor allem dann, wenn eine unklare GI-Blutung Endosonographie eine wertvolle und etablierte Methode 96 vorliegt und ein Dünndarmtumor als Ursache vermutet wird. Zur weiterführenden endoskopischen Diagnostik ist die Endosonographie eine wertvolle und etablierte Methode, da sich GIST typischerweise gut Oberer Gastrointestinaltrakt GIST von der Umgebung abgrenzen lassen und echoarm imponieren. Zur histopathologischen Diagnosesicherung kann dann in weiterer Folge die endosonographisch gezielte Feinnadelpunktion (EUS-FNA) durchgeführt werden. Oft ist das Feinnadelaspiratat allerdings histologisch nicht verwertbar, da vor allem bei größeren GIST oft hämorrhagisches oder nekrotisches Gewebe aus dem Tumorzentrum biopsiert wird; zudem bergen aber gerade große und teilnekrotische GIST die größte Gefahr einer biopsiebedingten Tumorzell­aussaat, sodass die Indikation für eine endoskopische Fein­nadel­ punktion ausnahmslos im Tumorboard abgesprochen sein muss. Aufgrund des Risikos einer intraabdominellen Tumorzellabsiedelung und eines „Seedings“ entlang des Punktionskanals ist die perkutane und trans­ peritoneale Biopsie grundsätzlich nicht zu empfehlen. In Ausnahmefällen kann eine Biopsie dann durchgeführt werden, wenn andere Tumorarten in Betracht kommen oder primär eine systemische Therapie infrage kommt. Dies muß immer interdisziplinär abgesprochen und im Sinne einer strengen Risiko-Nutzen-Abwägung erfolgen. Die endoskopische Resektion (Polypektomie, EMR, ESD) spielt derzeit in der Therapie des GIST keine Rolle und wird von dem TAKO derzeit abgelehnt. 4.4.3 Bildgebende Verfahren Standardbildgebung Die Computertomographie (CT) ist die maßgebende Bildgebung für Diagnostik, Staging (Einteilung des Tumorstadiums), postopertative Kon­ trolle, Erst- und Verlaufskontrollen bei GIST. Es wird hierbei ein 3-Phasen CT empfohlen: Oberbauch nativ (3 mm), Abdomen arteriell (3 mm) und Körper­­stamm portalvenös (3 - 5 mm). Ein Röntgenkontrastmittel (Jod-häl­ ti­ges Kontrastmittel) ist dazu unbedingt erforderlich. Es werden die ESUR (European Society of Urogenital Radiology) Guidelines für Kontrast­ mittel empfohlen (siehe Anhang bzw. http://www.esur.org/esur-guidelines/). Weitere bildgebende Verfahren Eine Ultraschall (US) Untersuchung kann zur kurzfristigen Kontrolle von Lebermetastasen verwendet werden. Die CT kann jedoch dadurch nicht ersetzt werden. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) wird derzeit nur als 2. Bildgebung bei unklaren Leberherden empfohlen. Die Ganzkörper-MR ist Gegenstand laufender Forschung, hat aber noch keinen konkreten Stellenwert in der Verlaufskontrolle. Oberer Gastrointestinaltrakt GIST 97 Die PET/CT zur Bestimmung der Stoff­wechsel­aktivität des GIST Positronenemissions-Computertomographie (PET/CT) ist eine kombinierte Untersuchung aus PET und CT. Hierbei kann die Stoff­wechsel­ aktivität des GIST (Zuckerumsatz) als Anhalt für die Tumoraktivität gemessen werden. Die Untersuchung hat Vorteile bei der Evaluierung der ausgedehnten GIST Erkrankung, sowie in der Beurteilung des frühen Therapieansprechens und bei gemischtem Therapieansprechen. Eine generelle Empfehlung zur PET/CT anstatt der CT alleine kann nicht gestellt werden, da die Verfügbarkeit nicht überall gegeben ist, die Strahlenbelastung im Vergleich zu alleinigen CT erhöht ist und eine Übereinstimmung mit der CT in ca. 95% vorliegt. Die PET/CT ist dann eine mögliche Monitoringstrategie, wenn die bis dahin durchgeführte Bildgebung unklare Befunde ergeben hat, bzw. auch bei initial komplexer und ausgedehnter Metastasierung, zur Maximierung des Informationsgewinns. Falls die Frühbeurteilung als Strategie in Erwägung gezogen wird, ist ein Follow-up im Vergleich zum Ausgangsbefund 4 bis 6 Wochen nach Therapieeinleitung sinnvoll. Erfolgt auf Grund einer offensichtlichen Resistenz des Tumors gegen die laufende Therapie ein Therapieabbruch, so ist zu beachten, dass in der PET/CT unter diesen Voraussetzungen ein „flare phenomenon“ auftreten kann. Dieses äußert sich in einer ausgeprägten Zunahme der glykolytischen Aktivität des Tumors, was primär durch das kurzfristige Hochregulieren des Glukosemetabolismus nach Therapieabbruch und durch das Vorhandensein von therapierefraktären und therapiesensiblen Tumorzellklonen erklärbar ist. Voraussetzungen für eine Verlaufskontrolle mittels PET/CT im Rahmen der Therapiekontrolle ist das Vorhandensein einer PET-baseline Untersuchung. Zur quantitativen Auswertung wird folgendes verlangt: a) tendenzielle Korrelation der Tumordichte mit dem standardized uptake value (SUVmax), b) Ansprechen in der PET: Abfall des SUVmax über 70% vom Ausgangswert und Abfall des absoluten SUVmax um über 2,5 Das Ergebnis der PET/CT kann mit dem PFS und OS korrelieren (Ein höheres residuelles SUVmax nach Sunitinib korreliert mit kürzerem PFS und schlechterem 2-Jahresüberleben) Erst-Kontrolle nach Beginn der medikamentösen Therapie Falls der GIST primär inoperabel ist oder eine metastasierte Erkrankung vorliegt, wird die bildgebende Erst-Kontrolle ca. 3-4 Monate nach Beginn der medikamentösen Therapie durchgeführt, um das Ansprechen der Therapie zu beurteilen. Im ungünstigen Fall der primären Therapie-Resistenz (fehlendes Therapie­ an­ sprechen) ist die frühzeitige Erkennung von großer Bedeutung, damit rasch auf eine andere Therapie ohne relevanten Zeitverlust umgestellt 98 werden kann. Oberer Gastrointestinaltrakt GIST Verlaufskontrollen Verlaufskontrollen dienen zum Einen der laufenden Bestätigung des Therapie­erfolges und zum andern dem Erkennen einer sekundären Therapie-Resistenz (erneute Tumoraktivität). Diese kann sich in der Größenzunahme eines nicht-operablen GIST oder im Neuauftreten von Metastasen (vorrangig Metastasen der Leber und der Bauchhöhle) mani­ festieren. Das frühzeitige Erkennen (früher als eventuell klinisch bemerkt) ist wichtig damit eine Änderung des therapeutischen Regimes bzw. interdisziplinäre Diskussion über ev. weitere chirurgische Maßnahmen frühzeitig stattfinden kann. Bei metastasierter Erkrankung ist die Schnitt­ bildgebung mittels CT zu bevorzugen,( bei Unklarheit über eine Progression kann eine PET Untersuchung komplementär durchgeführt werden. Die Intervalle der Kontrollen unter laufender Therapie betragen 3-4 Monate. Radiologische Beurteilung des Therapieansprechens Die in der Onkologie etablierten Response Evaluationskriterien für solide Tumore (RECIST) beziehen sich auf Änderungen der im CT gemessenen Tumorgröße. Es ist jedoch folgendes zu berücksichtigen: a) Nach TKI-Therapie treten relevante Größenreduktionen meist erst nach 6-12 Monaten auf und es kann initial durch Einblutung, Nekrose, oder myxoide Degeneration sogar zu einer Zunahme der Tumorgröße kommen. b) Es zeigt sich nach TKI-Therapie meist eine Reduktion der HU Dichte (Hounsfield Unit = Röntgenschwächung in Relation zu Schwächung von Wasser) und eine zunehmende Homogenität als Zeichen der Reduktion der Tumordurchblutung. c) Aufgrund klonaler Zellproliferationen können neue solide Tumoranteile innerhalb eines bestehenden Herdes ohne wesentliche Größenänderung des Gesamtherdes auftreten. Zur korrekten Beurteilung des Therapieansprechens werden daher erweiterte RECIST Kriterien gefordert, welche das Kontrastmittelverhalten des Tumors berücksichtigen. Eigens für den GIST Tumor haben sich international die CHOI Kriterien sogenannten CHOI Kriterien etabliert: CR – Komplete Remission Sämtliche Tumorläsionen sind nicht mehr nachweisbar. PR – Partielle Remission Eine Größenabnahme ≥10% oder eine Verminderung der Tumordichte (HU) ≥15%. Keine neuen Läsionen. SD – Stabile Erkrankung Erfüllt nicht die Kriterien für CR, PR oder PD. PD – Progressive Erkrankung Zunahme der Tumorgröße ≥10% ohne Abnahme der Tumordichte (HU) wie für PR erforderlich. Neuauftreten von Tumorläsionen. Neue intratumorale KM-aufnehmende Knoten oder Größenzunahme bestehender intratumoraler Knoten. Oberer Gastrointestinaltrakt GIST 99 4.5 Therapie nach Stadium 4.5.1 Der lokal resektable, nicht metastasierte GIST Chirurgie Prinzipien für R0-Resektion Die chirurgische R0-Resektion ist die Therapie der Wahl. Dabei müssen folgende Prinzipien eingehalten werden: • Die sparsame, aber komplette Resektion des Tumors unter Erhalt der Pseudokapsel mit negativen makroskopischen und mikroskopischen Schnitt­ rändern ist ausreichend (R0-Resektion; geforderter Sicherheits­ abstand: 1-2 cm). Um eine intraperitoneale Tumorzellaussaat zu verhin­ dern, sollte bei den oft nekrotischen und brüchigen GIST eine Tumor­ruptur unbedingt verhindert werden. • Die Keil- oder Segmentresektion des betroffenen Organs ist ausreichend. Eine radikale onkologische Organresektion bringt keinen Vorteil. Aufgrund der Tumorgröße und der Lokalisation können allerdings ausgedehntere Resektionen notwendig sein. • Ist eine Loslösung benachbarter Organe nicht möglich, sollte die Operation im Sinne einer En-bloc-Resektion erweitert werden. • Eine Lymphadenektomie im entsprechenden Abstromgebiet ist nicht notwendig, da eine Lymphknotenmetastasierung beim GIST nur in bis zu 5 % aller Fälle beobachtet wird. In der Bildgebung oder intraoperativ auffallende Lymphknoten werden unabhängig davon natürlich entfernt. • Im Zuge der Operation sollte bei großen Tumoren das gesamte Abdomen zum Ausschluss einer peritonealen Metastasierung systematisch exploriert werden. • Kleine und mittlere GIST des Magens (<5 cm) können unter Einhaltung der oben genannten Prinzipien auch laparoskopisch reseziert werden. In Bezug auf GIST anderer Lokalisationen und Laparoskopie fehlen die Daten. Sondersituation Bei gastralen GIST mit einer Größe von ≤ 2 cm und einer Mitosezahl ≤ 5/50 HPF kann ein beobachtendes Vorgehen als Alternative zur chirur­ gischen Resektion in Erwägung gezogen werden da das Risiko einer Krank­heits­ progression laut Datenlage als 0% einzustufen ist. Infrage dafür kommen Patienten mit hohem Alter bzw. ausgeprägten Co-Morbiditäten. Lokalablative Therapie von GIST-Lebermetastasen Das primäre Ziel der lokalablativen Therapie von GIST-Lebermetastasen ist die lokale Kuration (Rationale: Eine lokale Kuration durch Ablation wirkt sich analog zur Resektion positiv auf das Gesamtüberleben aus). 100 Oberer Gastrointestinaltrakt GIST Die thermische Ablation (Radiofrequenzablation – RFA, und Mikro­wellen­ Radiofrequenzablation ablation – MWA) ist - wie die Resektion - bei Einhaltung eines Sicher­ heits­ saums (ca. 5 mm) ein lokal kuratives Verfahren zur Behandlung von Lebermetastasen. Die Lokalrezidivrate (und das Langzeitüberleben) hängen von der verwendeten Technik und vom Operateur ab. Mit kon­ ven­ tioneller Einzelsondentechnik können je nach verwendeter Sonden­ geometrie Lebermetastasen von ca. 0,5-2,5 cm Durchmesser lokal kurativ behandelt. Mit stereo­ taktischer konvergenter Mehrsondentechnik (SRFA) können Tumore über 10 cm Durchmesser lokal kurativ behandelt werden. Die Radiofrequenzablation wird derzeit bereits routinemäßig mit Resektionen kombiniert und rechtfertigt im Rahmen eines lokal kurativen Konzepts ausgedehnte leberchirurgische Eingriffe. Die technische Machbarkeit hängt von der anatomischen Situation (Tumor­ größe, Lokalisation,..) und Verfügbarkeit der jeweiligen Ablationstechnik (Einzelsondentechnik, Mehrsondentechnik) ab. (d.h. in Analogie zur Chirurgie sollten Ablationen je nach technischer Anforderung /Schwierigkeitsgrad in adäquaten Zentren durchgeführt werden). a. Indikationen für thermische Ablationen • Patienten, denen die chirurgische Resektion nicht angeboten werden Indikationen kann (Inoperabilität, Komorbiditäten, etc). • Patienten, die eine chirurgische Resektion ablehnen. • Neuaufgetretende klonale Herde innerhalb eines Herdes bei ansonsten SD („nodules within a mass/cyst“) • Patienten mit Leber-dominanter Metastasierung bei primärer oder sekundärer Imatinib Resistenz, für welche Sunitinib als Zweit-Linien Therapie nicht geeignet ist. In ausgewählten Fällen kann hierbei die Notwendigkeit eine Dosiseskalation oder eines Therapieswitches zu einem anderen Medikament hintangehalten werden. b. Kontraindikationen für thermische Ablationen •Läsionen mit einem Abstand zu den zentralen Gallenwegen von <1cm Kontraindikationen wegen der erhöhten Gefahr von Gallengangsstrikturen, Biliomen und Abszessen. •Prädiktion von zu wenig Leberrestgewebe nach Ablation. •Zustand nach biliodigestiver Anastomose wegen der erhöhten Gefahr von Abszessen durch aszendierende Keime (relativ: Gallengangsspülung technisch eventuell möglich). •Organnähe (relativ: Organdissektionen technisch eventuell möglich) Oberer Gastrointestinaltrakt GIST 101 Andere lokalablative Verfahren Zur Palliation von dominanten Lebermetastasen, welche nicht auf eine systemische Therapie ansprechen, kann eine transarterielle Embolisation (TAE), Chemoembolization (TACE) oder Selective Intraarterielle Radio Therapie (SIRT) angeboten werden. 4.5.2 Der lokal nicht resektable GIST Wenn eine R0-Resektion nur fraglich möglich oder nicht möglich ist oder nur durch eine mutilierende Operation erreicht werden kann, ist eine neoadjuvante Therapie durchzuführen (Details siehe Kapitel „Neoadjuvante Therapie“). Laut Datenlage wird als optimaler OP-Zeitpunkt jener des maximalen Response auf die Tyrosinkinasetherapie bezeichnet, eine minimale Behandlungsdauer von 6-12 Monaten wird empfohlen. 4.5.3 Der synchron metastasierte GIST Wenn eine vollständige Tumor- und Metastasenresektion möglich ist, sollte die Operation in der Zeit während des besten Therapieansprechens (der partiellen Remission) erfolgen. (Die Fortsetzung der medikamentösen Therapie im metastasierten Stadium ist auch bei einer R0-Resektion obligat). Kommt es unter laufender systemischer Therapie zu einer allgemeinen Tumorprogression, ist die operative Sanierung nicht indiziert. Die Entwick­ lung einer einzelnen progredienten Läsion (z.B. Lebermetastase) ist keine Kontraindikation für eine operative Sanierung bzw. für ein alternatives lokales Therapieverfahren. Im Falle von Lebermetastasen können neben „klassischen“ Leberresektionen auch erweiterte oder zweizeitige Resektionen durchgeführt werden, um das Ziel der Tumorfreiheit zu erreichen. 4.5.4 Der metachron metastasierte GIST Die Entfernung von metachron aufgetretenen GIST-Metastasen ist - wenn technisch und R0 möglich - jedenfalls durchzuführen. Ob dies nach neo­ adjuvanter systemischer Therapie erfolgt, ist im Tumorboard inter­disziplinär festzulegen. Im Falle von Lebermetastasen können neben „klassischen“ Leber­resektionen auch erweiterte oder zweizeitige Resektionen durchgeführt werden, um das Ziel der Tumorfreiheit zu erreichen. Palliative Chirurgie beim GIST Kommt es im Rahmen einer Palliativsituation zu einem akut-chirurgischen Ereignis (Ileus, Perforation, gastrointestinale oder intraperitoneale Blutung), so ist ein pallitiv-chirurgischer Eingriff jedenfalls indiziert. 102 Oberer Gastrointestinaltrakt GIST 4.6 Medikamentöse Therapie 4.6.1 Adjuvante Therapie Das Rationale für die Durchführung einer adjuvanten Therapie bei Patienten mit reseziertem GIST liegt in der durchschnittlich 50%-igen Wahrscheinlichkeit eines Krankheitsrezidivs. Das Risiko für ein Rezidiv ist allerdings stark abhängig von den genannten drei prognostischen Faktoren wie Tumorgröße, Anzahl der Mitosen/50 HPF sowie der Lokalisation des Primärtumors (siehe 50%-ige Wahrscheinlichkeit eines Krankheitsrezidivs Pathologie). Abhängig von diesen Risikofaktoren schwankt die Wahr­schein­ lichkeit für ein Rezidiv von 0% bis 90%. Als geringes Risiko für ein Rezidiv wird eine Wahrscheinlichkeit von <10% erachtet, als hohes Risiko wenn die Rezidivwahrscheinlichkeit >50% liegt. Patienten die weder in die eine noch in die andere Risikogruppe fallen tragen ein intermediäres Risiko. Die Evidenz für die Indikation zur adjuvanten Therapie des GIST mit Imatinib gilt als solide. In der initialen US-amerikanische Z9001 Studie wurden Patienten für 12 Monate nach erfolgter Operation mit 400 mg Imatinib täglich versorgt. Inkludiert wurden Patienten die makroskopisch tumorfrei waren und eine Tumorgröße von ≥ 3 cm hatten. Bezüglich des primären Endpunktes zeigte sich ein deutlicher Vorteil im rezidivfreien Überleben für die Behandlung mit Imatinib (98% vs 83% im Placebo Arm), was einer Risikoreduktion von 89% nach einem Jahr Therapie entsprach. In der europäischen SSGXVIII Studie wurden Patienten mit 400 mg Imatinib/Tag behandelt und die Dauer der Thera­pie (1 Jahr vs 3 Jahre) verglichen. Nur Patienten mit einem hohen Risiko wurden eingeschlossen. Selbiges wurde definiert wenn eine Tumorgröße von >10 cm vorlag, wenn ein Proliferationsindex von >10 Mitosen/50 HPF vorlag oder wenn die Tumorgröße >5 cm betrug und gleichzeitig mehr wie 5 Mitosen/50 HPF zu zählen waren. Weiters war die Tumorruptur ein zusätz­ lich prognostisch ungünstiger Faktor. Der Mutationsstatus und die Lokali­sation des Tumors waren für die Randomisierung in die Studie nicht entscheidend. Das Ergebnis dieser Studie zeigte eine signifikante Verbesse­ rung des 5 Jahre-rezidivfreien Überlebens, wie auch des Gesamt­über­­lebens zugunsten der 3-jährigen Therapie mit Imatinib. Aufgrund dieser signi­fikanten Über­ legenheit ist die 3-jährige adjuvante Therapie mit Imatinib heute als Thera­­piestandard anzusehen und von Seiten der TAKO auch ausdrücklich em­pfohlen für Patienten mit hohem Risiko für ein Rezidiv. Die Therapie wird TAKO Empfehlung nicht empfohlen für Patienten mit niedrigem Risiko oder bei Vorliegen einer PDGFRA D842V Mutation. Offene Fragen bleiben ob eine länger dauernde adjuvante Therapie von Vorteil wäre, ob Patienten aller Risikogruppen gleichermassen von der adjuvanten Therapie profitieren, ob Patienten mit Exon9 Mutation von einer höheren Dosis profitieren und ob Patienten mit c-kit oder PDGF Rezeptor Wildtyp Konstellation von der adjuvanten Therapie profitieren. Oberer Gastrointestinaltrakt GIST 103 Für Patienten die unter der adjuvanten Therapie oder nach einer durch­ geführten adjuvanten Therapie ein Rezidiv erleiden ist prinzipiell die kurative sekundäre Resektion sowie ein histologischer Gewebsgewinn mit nach­ folgender molekularbiologischer Analyse zu prüfen und anzustreben. Die Wahl der systemischen Therapie richtet sich nach dem Ergebnis dieser Analyse. Für den Fall einer nicht kurativen Lokaltherapie, ist wie bei einem metastasierten GIST vorzugehen. 4.6.2. Neoadjuvante Therapie Bei einer lokal fortgeschrittenen Tumorerkrankung, bei der die R0 Resektion technisch schwierig oder unmöglich erscheint oder die operative Therapie einen mutilierenden Charakter hätte, ist eine neoadjuvante Therapie empfohlen. Dies kann auch für den Fall erwogen werden, bei dem eine Reduktion der Tumorgröße das Ergebnis der operativen Therapie mutmaßlich besser macht. Die Evidenz für ein solches Vorgehen basiert auf Phase II Studien und retrospektiven Analysen. Diese Analysen habe gezeigt, dass die Rate an R0 Resektionsrate nach vorheriger Imatinib Therapie hoch ist (>75%) und dass im historischen Vergleich ein längeres progressionsfreies TAKO Empfehlung Erleben damit erzielt wird. Die TAKO empfiehlt bei neoadjuvanter Indikation die Therapie mit Imatinib in einer Dosis von 400 mg pro Tag durchzuführen. Eine Ausnahmesituation sind Patienten mit einer Exon 9 Mutation. Hier ist eine Dosis von 800mg pro Tag empfohlen. Bei Vorliegen einer c-kit/PDGFR wt Situation ist die neoadjuvante Therapie mit Imatinib nach strenger Risiko/ Nutzen Analyse zu stellen, da niedrige Responsraten bei dieser Konstellation zu erwarten sind. Konkret ist ein Verschieben des Therapiekonzeptes von kurativ auf palliativ bei Tumorprogression zu bedenken. Bei Vorliegen einer PDGFR D842V Mutation ist ein neoadjuvantes Therapiekonzept mit Imatinib nicht empfohlen. Die Dauer der Therapie ist nicht klar definiert sollte jedoch nach vorliegender Datenlage 6-12 Monate erfolgen. Der Zeitpunkt des besten Therapieresponses sollte dabei nicht verfehlt werden. Engmaschig angesetzte Kontrollen mittels Schnittbildgebung sind daher empfohlen. Eine „Pseudoprogression“ (siehe Kapitel Diagnostik) ist zu berücksichtigen. Liegt eine R1 oder R2 Situation nach neoadjuvanter Therapie vor, sollte Imatinib bei vormals dokumentiertem Response in palliativer Intention weiter gegeben werden. Bei neuerlicher Induktion einer Remission ist eine neuer­ liche Lokaltherapie zu prüfen. 4.6.3 Palliative Therapie Erstlinientherapie Erstlinientherapie: Die palliative Therapie des GIST ist eine kontinuierliche Therapie die nur bei einer generellen Tumorprogression (Definition siehe 104 unten) oder Unverträglichkeit gegenüber GIST wirksamen Medikamenten Oberer Gastrointestinaltrakt GIST abzusetzen ist. Eine Unterbrechung der Therapie bei erreichen eines Ansprechens ist zu vermeiden, da gesetzmäßig innerhalb von 6 Monaten sich in 50% der Patienten eine Progression einstellt. Die Ansprechraten unter einer Therapie mit Imatinib sind hoch (siehe Tabelle). Dabei zeigen retrospektive Auswertungen von Phase II und Phase III Studien, dass die Ansprechraten in Abhängigkeit vom Mutationsstatus des c-kit und PDGF Rezeptors variieren. Als besonders sensitiv gelten Mutationen im Exon 11. Als weniger sensitiv gelten die unmutierte Rezeptorkonstellation (wildtyp), sowie die Mutation im Exon 9. kit wt PDGFRa wt IM 400 mg Exon 11 Exon 9 IM 400 mg IM 400 mg (800 mg) (%) 4,5 6,4 CR + PR (%) 37,5 63,4 20 (60) Therapie Effekt CR SD (%) 28 19 37 PD (%) 18 6,4 9 PFS (Mo) 16 27 9,4 (18) OS (Mo) 50 60 38 (38) IM 400mg: Imatinib 400 mg/d, wt: wildtyp Bei der Mutation in Exon 9 liegt eine niedrigere Imatinib Sensitivität vor Mutation in Exon 9 welche durch eine höhere Dosis überwunden werden kann. Ergebnisse aus Studien zeigen, dass mit 800 mg Imatinib bessere Ansprechraten und ein besseres progressionsfreies Überleben erzielt werden kann. Aus diesem Grund werden Patienten mit einer Exon 9 Mutation des c-kit Rezeptors mit 800 mg Imatinib pro Tag therapiert. Imatinib Sunitinib 400 mg 50 mg - - 400 mg 50 mg Exon 12 400 mg 50 mg Exon 14 400 mg 50 mg - - c-kit Rezeptor Exon 13 Exon 13 T670I Mutation Exon 17 PDGF Rezeptor Exon 18 (D842V, D846V) Weitere, wenn auch seltenere, Mutationen sind Exon 13 und Exon 17 Mutationen die mit 400 mg Imatinib therapiert werden (siehe Tabelle oben). Oberer Gastrointestinaltrakt GIST 105 Bezüglich der Mutationen des PDGF Rezeptors sind aktivierende Mutationen im Exon 12, Exon 14 und Exon 18 bekannt. Dabei gelten bestimmte Mutationen des Exon 18 als therapieresistent. Allgemein ist festzuhalten, dass bis dato keine prospektiv randomisierten Daten bezüglich des Therapieansprechens und des Mutationsstatus vorliegen. Die bisherige Erkenntnis basierte auf retrospektiven Auswertungen prospektiv durchgeführter Studien, sowie auf präklinischen Daten. Aufgrund der bekannten TKI Bindungsstellen und der molekularen Mechanismen des Therapieversagens sind diese Daten allerdings in sich logisch und sollten in die therapeutischen Überlegungen Eingang finden. Zweitlinientherapie Zweitlinientherapie: Der Beginn einer Zweitlinientherapie ist bei auftreten von Imatinib Resistenz oder Unverträglichkeit indiziert. Dabei kann zwischen einer Primärresistenz und einer Sekundärresistenz unterschieden werden. Von einer Primärresistenz spricht man wenn eine Krankheitsprogression innerhalb von 3-6 Monaten auftritt. Bei 10% der Patienten ist dies der Fall. Sie wird vor allem bei der Konstellation c-kit wt, PDGFR wt und c-kit Exon 9 beschrieben. Die Primärresistenz ist von einer Pseudoprogression zu unterscheiden (siehe Bildgebung). Weiters ist an eine sich geänderte Begleitmedikation die zu einer Erniedrigung des Plasmaspiegels von Imatinib führt und die Kompliance des Patienten zu prüfen. Plasmaspiegel Bestimmungen von Imatinib können hier herangezogen werden. Sekundärresistenz Eine Sekundärresistenz (erworbene Resistenz, verzögerte Resistenz) liegt dann vor, wenn nach initialem Ansprechen auf Imatinib eine Krankheits­ progression auftritt. Für gewöhnlich treten Sekundärresistenzen zwischen 6 und 24 Monaten nach Imatinib Therapie auf. Diese Therapie­resistenz kann in Form einer „globale“ (alle Tumormanifestationen) oder in Form einer lokalen Progression (im Sinne einer klonalen Resistenz) auftreten. Ist letzteres der Fall ist die Möglichkeit der Lokaltherapie zu erörtern, da in retrospektiven Auswertungen solche Patienten ein längeres progressions­freies Überleben hatten. Nach durchgeführter Lokaltherapie sollte bis zur Dokumentation einer neuerlichen Progression Imatinib in der vorherigen Dosis weiter gegeben werden. Liegt eine globale Progression oder die Unmöglichkeit zur sinnvollen Lokaltherapie vor so ist eine Erhöhung der Imatinb Dosis von 400 mg/d auf 800 mg/d das therapeutische Vorgehen der Wahl. Mit dieser Maßnahme können in etwa 30% der Patienten Krankheitsstabilisierungen erzielt werden. Voraussetzung dafür ist allerdings das Vorliegen eines Imatinib sensitiven Genotyp. Liegt eine Exon 9 Mutation vor, werden 800 mg/d Imatinib nicht toleriert, oder kommt es unter der Dosiserhöhung zu einer neuerlichen Progression ist ein Substanzwechsel angezeigt. Die Sunitinib als Therapie der Wahl 106 etablierte und zugelassene Therapie der Wahl ist Sunitinib in einer Dosis von 50 mg/d für 4 Wochen gefolgt von 2 Wochen Pause. Die Therapie sollte Oberer Gastrointestinaltrakt GIST bis zur Progression oder Unverträglichkeit fortgeführt werden. Die Rate an Krankheitsstabilisierung unter Sunitinib liegt bei 65% was sich in einer Verlängerung des Progressionsfreien Überlebens um 4.8 Monate gegenüber Placebo niederschlägt. Eine signifikante Verlängerung des Gesamt­über­ lebens dieser Patienten ist ebenfalls gegeben. Bezüglich des Genotyps profitieren Patienten mit Exon 9 Mutation und Patienten ohne Mutation mehr von der Therapie mit Sunitinib als Patienten mit Exon 11 Mutation. Bei den Sekundären Mutationen die unter Imatinib entstanden sind, haben Patienten mit Exon 13 c-kit/Exon 14 PDGFR Mutationen einen größeren Benefit von Sunitinib (PFS; 7,8 Mo/13 Mo) wie Patienten mit Exon 17 c-kit/Exon 18 PDGFR Mutationen (PFS; 2,3 Mo/4 Mo). Analog zu Imatinib gilt die PDGFR D842V Mutation als Sunitinib resistente Rezeptorkonstellation. Die sekundär erworbene Exon 13 T670I Mutation („gatekeeper“ Mutation) gilt ebenfalls als Sunitinib resistent. Patienten die „gatekeeper“ Mutation unter Sunitinib eine Krankheitsprogression erfahren sollte eine Behandlung mit Regorafenib (160 mg/d) angeboten warden was zu einer Verbesserung des PFS führt. Weiters sollte darauf geachtet warden dass Patienten in der Dritten Linie oder nach Versagen einer Drittlinien Therapie nach Möglich­keit in klinische Studien inkludiert warden sollten. Auch eine Imatinib Reinduktions­ therapie in der Drittliniensituation ist bei vorherigem Therapie­ansprechen auf Imatinib eine Therapieoption und im Einzelfall zu prüfen. 4.7Nachsorge Es gibt keine publizierten Daten zu bestimmten Vorgehensweisen für die bildgebende Nachsorge nach kurativer Therapie. Die Häufigkeit von Verlaufs­ kontrollen soll sich nach dem Progressionsrisiko orientieren. In Anlehnung an die ESMO-Guidelines kann folgendes Vorgehen empfohlen werden: a) Sehr niedriges Risiko individuelle Entscheidung b) Niedriges Risiko 1. - 5. Jahr: alle 6 Monate c) Intermediäres Risiko und hohes Risiko 1. - 3. Jahr: alle 3 - 4 Monate 4. - 5. Jahr: alle 6 Monate ab 6. Jahr: jährlich ESMO-Guidelines für Nachsorge Oberer Gastrointestinaltrakt GIST 107 5Cholangiozelluläres Karzinom I. Graziadei und W. Vogel (Arbeitsgruppenleitung), R. Bale, C. Ensinger, W.Jaschke, J. Pratschke, H. Schwaighofer, U. Strasser, G. Widmann, K. Wimmer, A. Zabernigg 5.1 Epidemiologie – Riskofaktoren - Genetik Das cholangiozelluläre Karzinom (CCC) ist nach dem hepatozellulären Karzinom der zweithäufigste primäre Lebertumor und wird in eine intra- und eine extrahepatische Form unterteilt. Die extrahepatischen CCCs werden Zweithäufigster primärer Lebertumor je nach Lokalisation in einen proximalen, perihilären oder distalen Subtyp eingeteilt. Das perihiläre CCC wird auch als Klatskin Tumor bezeichnet, der eine eigene Entität darstellt. Gelegentlich kann die Unterscheidung von einem intrahepatischen CCC von einem Gallenblasenkarzinom proble­ matisch sein. Es werden epidemiologisch große geographische Unter­ schiede beobachtet. Regionen Südostasiens wie auch Länder in Afrika zählen zu den Hochinzidenzregionen, während die Inzidenz in Europa und Amerika mit 0.95 /100.000 für die intrahepatsiche und 0,82 / 100.000 für die extrahepatsiche Form deutlich geringer ist. In den letzten Jahrzehnten kam es zu einer kontinuierlichen Zunahme des intrahepatsichen CCCs bei eher gleichbleibenden bis leicht rückläufigen Neuerkrankungen vom extra­ hepatischen Typ. Männer sind etwa 1,5 - 2-mal häufiger betroffen als Frauen, der Erkrankungsgipfel liegt jenseits des 65. Lebensjahres. Für Österreich existieren keine publizierten Daten. Die Inzidenzraten dürften jedoch dem inter­nationalen Trend entsprechen. Das CCC entsteht überwiegend sporadisch in einer vermeintlich gesunden Leber. Erkrankungen, die mit einer Entzündung der Gallenwege und/oder Entsteht überwiegend sporadisch Cholestase einhergehen, konnten jedoch als signifikante Risikofaktoren beschrieben werden. Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) zählt zu den wichtigsten Risikofaktoren vor allem für das extrahepatische CCC. Die Prävalenz des CCCs liegt bei PSC Patienten bei 5-15% mit einer jährlichen Inzidenz von 0,6 - 1,5%. Weitere Risikofaktoren stellen eine Hepatolithiasis, parasitäre „water borne“ Erkrankungen (Clonorchis sinenis, Opisthorchis viverrini – Leberegel) sowie Choledochuszysten dar. Die parasitären Erkran­ kungen spielen in der westlichen Welt eine untergeordnete Rolle, sind jedoch für die hohe Inzidenz im Himalaya Gebiet, in Südost Asien und Afrika verantwortlich. Das Vorliegen einer Leberzirrhose ist unabhängig von der Ätiologie, mit einem deutlich erhöhten CCC Risiko assoziiert und zählt zu den wichtigsten nicht-biliären Risikofaktoren, vor allem für die intrahepatische Leberzirrhose als wichtigster nicht-biliärer Risikofaktor Form des CCCs. Rezente Arbeiten konnten auch die chronische Hepatitis B und C sowie das Auftreten eines Diabetes mellitus, vor allem in Assoziation mit einem metabolischen Syndrom als unabhängige Risikofaktoren insbesondere für die intrahepatischen Form identifiziert werden. Genetische Komponenten von Lebertumoren wurden erst in den letzten Jahrzehnten Thema intensiverer Untersuchungen. Eine Schwedische Studie Oberer Gastrointestinaltrakt Cholangiozelluläres Karzinom 109 gab für Personen mit einem von CCC betroffenen Elternteil ein etwa 5-fach erhöhtes Erkrankungsrisiko für CCC gegenüber der Normalbevölkerung an. Das in diesen Studien ermittelte erhöhte Erkrankungsrisiko ist als multi­ faktoriell zu bewerten; eine weiterführende genetische Abklärung im Einzelfall wird derzeit nicht als sinnvoll erachtet. Es gibt bislang keine bekannte primäre Disposition für das CCC, die auf Mutationen in einem bestimmten Gen zurückführbar wäre. CCC tritt im Rahmen des Lynch-Syndroms gehäuft auf; das Risiko ist dabei auf das Neun-fache erhöht. Vorsorge-Programme für Patienten mit familiär erhöhtem Risiko für CCC wurden bisher nicht beschrieben. 5.2Diagnose Zumeist asymptomatischer Verlauf Das CCC verläuft in den meisten Fällen asymtomatisch. Symptome treten zumeist erst im fortgeschrittenen Stadium auf. Beim extrahepatischen Typ präsentieren sich die Patienten in über 80% in Form eines schmerzlosen Ikterus, deutlich seltener mit dem Bild einer Cholangitis. Der intrahepatische Typ kann zu abdominalen Schmerzen, Müdigkeit, Gewichtsverlust und Kachexie führen. Die Tumormarker CA-125 und CEA können beim CCC erhöht sein, sind jedoch zumeist unspezifisch, da bei anderen gastrointestinalen und gynäkologischen Tumoren ebenso erhöhte Werte beobachtet werden. Das CA 19-9 ist der am häufigsten verwendete Tumormarker für das CCC. Die Sensitivität und Spezifität liegt bei Patienten mit PSC bei einem Cut-off Wert von 129 U/mL bei 79% bzw. 98%. Bei Patienten ohne PSC ist die Sensitivität mit 53% deutlich geringer. Der CA 19-9 Wert kann auch bei Cholangitiden deutlich erhöht sein und ist daher erst nach erfolgreicher antibiotischer Therapie von diagnostischer Bedeutung. Der abdominelle Ultraschall, wie auch die Computer Tomographie haben aufgrund einer geringen Sensitivität und Spezifität wie auch geringer Genauig­keit in der Definierung des Tumorstadiums nur einen limitierten Wert in der CCC Diagnose. Vor allem für das extrahepatische CCC stellt die Darstellung der Gallenwege mittels ERCP, MRCP oder perkutanem Zugang (PTC) das Diagnostikum der Wahl dar. Der Klatskintumor, eine Sonderform des Gallengangskarzinoms, wird nach Bismuth in vier Typen unterschieden: 4 Typen nach Bismuth 110 Typ I Karzinom betrifft Ductus hepaticus communis ohne Hepatikusgabel Typ II Karzinom beteiligt auch Hepatikusgabel Typ III Der Tumor reicht auf einer Seite (Typ IIIa rechts, Typ IIIb links) bis an die Segmentabgänge heran. Typ IV Die sekundären Zusammenflüsse rechts und links sind betroffen. Oberer Gastrointestinaltrakt Cholangiozelluläres Karzinom Die sensitivste Methode zur Evaluierung von Lymphknoten ist der endo­ skopische Ultraschall (EUS). Rezente Studien zeigten, dass auch die PET Methode in der CCC Diagnostik von zunehmender Bedeutung ist. Gerade die integrierte PET/CT Untersuchung ergab eine Sensitivität und Spezifität beim Endo­skopischer Ultraschall als sensitivste Methode intrahepatischen Typ von 93% bzw. 80%; beim der extra­hepatischen Form lagen die Werte mit 55% bzw. 33% jedoch deutlich darunter. Eine histologische Sicherung ist beim intrahepatischen CCC unerlässlich, da im Gegensatz zum hepatozellulären Karzinom kein charakteristischen KM Verhalten in der Schnittbildgebung gegeben ist. Ein Teil der intra­ hepa­ tischen CCCs kann aus der mit dem hepatozellulären Karzinom gemeinsamen Stammzelle ausgehen und entsprechend eine histologische Mischmorphologie aufweisen. Die histologische Diagnose des duktalen, extrahepatischen CCCs stellt eine große Herausforderung für den Patholgen dar. Gerade die Unterscheidung zwischen reaktiven Veränderungen an den Gallenwegsepithelien im Rahmen einer Cholangitis, vor allem bei PSC Patienten gesehen werden, und einer malignen Transformation ist extrem schwierig. Die Sensitivität der Routine Bürstenzytologie liegt zwischen 9-24% bei einer Spezifität von 61-100%. Die Einführung spezieller Zytologie­ techniken (Digitale Imaging Analyse [DIA] und Fluoreszenz in situ Hybridi­ sierung [FISH] führte zu einer Verbesserung der Sensitivität auf etwa 40%. Erst in der Kombination dieser neuen Methoden mit der Routine-Zytologie erhöht sich die Sensitivität signifikant. Vielversprechende Daten liegen zur aberantten p53 Expression in verdächtigen prämalignen Läsion vor, allerdings ist diese in ihrer diagnostischen und therapeutischen Wertigkeit noch unvollständig verstanden. Erste Daten zur direkten Cholangiographie, sowie des intraduktalen Ultraschalls waren vielversprechend, jedoch sind weitere, prospektive Studien unerlässlich, um den genauen Stellenwert dieser Methoden in der Diagnostik des extrahepatischen CCCs einschätzen zu können. Oberer Gastrointestinaltrakt Cholangiozelluläres Karzinom 111 5.3Stadieneinteilung Das Staging erfolgt gemäß der international standardisierten Stadieneinteilung prinzipiell nach den Kriterien der UICC (TNM – Klassifikation). Da diese Klassifikation ein pathologisches Staging System darstellt, ist zumeist eine chirurgische Probenentnahme notwendig. Die Stadieneinteilung erfolgt unter Kombination der T-, N- und M-Klassifikation in: Stadieneinteilung Stadium 0 Frühestes Stadium des extrahepatischen CCC, mit Lokalisation einer Zelllage ohne weitere Ausbreitung (Tis, N0, M0) Stadium IA Tumor ohne vaskulärer Beteiligung/Invasion, auf den Gallengang begrenzt (T1, N0, M0) Tumor mit wandüberschreitendem Wachstum des Gallengangs ohne Lymphknoten- oder Fernmetastasen (T2, N0, M0) Stadium IB Stadium IIA Tumor mit Einbeziehung benachbarter Organe (Leber, Gallenblase, Pankreas) und/oder unilateraler vaskulärer Beteiligung/Invasion (T3, N0, M0) Stadium IIB Tumore mit/ohne unilateraler vaskulärer Beteiligung, und/oder Einbeziehung benachbarter Organe, regionale Lymphknotenmetastasen (T1, T2, T3, N1, M0) Stadium III Tumor mit Ausbreitung bilateral auf Gefäßstrukturen und/ oder auf benachbarte Strukturen, und/oder regionale Lymphknotenmetastasen (T4, jedes N, M0) Stadium IV jeder Tumor, und/oder Lymphknotenmetastasen, Fernmetastasen (jedes T, jedes N, M1) 5.4Therapie 5.4.1 Chirurgie (Resektion – Lebertransplantation) Vorstellung im interdisziplinären Tumorboard Patienten mit einem CCC sollten einem interdisziplinären Tumorboard eines hepatobiliären Zentrums bezüglich der Operabilität, inklusive Leber­ trans­ plantation, bzw. im Falle eines intrahepatischen CCCs der Machbarkeit einer stereotaktischen Radiofrequenzablation (RFA) primär vorgestellt werden, da beiden Methoden die einzig kurativen Therapien darstellen. Ein kurativer Therapieansatz ist jedoch nur im Falle einer RO Resektion, die bei etwa 30-50% der Patienten erreicht werden kann, gegeben. Um eine vollständige Tumorresektion zu erzielen, sind oft ausgedehnte Leber­­ resektionen bzw. beim distalen CCC eine Pankreaskopfresektion notwendig. Alternativ oder als Ergänzung kann für die Therapie des intra­ 112 hepatischen CCCs die stereotaktische Radiofrequenzablation eingesetzt Oberer Gastrointestinaltrakt Cholangiozelluläres Karzinom werden. Neben der internistischen Risikoeinschätzung muss zusätzlich eine Evaluierung der Leberfunktion, der Leberreserve und, bei Vorliegen einer Leberzirrhose, zusätzlich die Definierung der portalen Hypertension mittels Lebervenendruckmessung erfolgen. Gerade bei rechtsseitigen Hemihepa­ tektomien kann es zu einem zu geringen Restvolumen der Leber kommen. In diesen Fällen bietet sich eine präoperative Embolisation des rechten Pfortaderastes bzw. des tumortragenden Leberabschnittes zur Augmentation der linken bzw. nicht befallenen Lebersegmente an. Die Langzeitergebnisse einer Resektion nach portalvenöser Embolisation sind denen bei primärer Resektabilität ident. Das 5-Jahresüberleben bei solitären intrahepatische CCCs, die mittels Segmentresektion oder Lobektomie R0 reseziert werden 5-Jahresüberleben 22-44% können, liegt zwischen 22-44%. In einer kleinen terospektiven SingleCenter-Studie an ausgewählten Patienten, die durch größere Studien bestätigt werden muss, konnte ein medianes Überleben von 60 Monaten und eine 5-Jahresgesamtüberlebensrate von 68 Prozent erzielt werden. Die stereotaktische RFA ist auch bei Patienten mit technisch nicht resektablen intrahepatischen CCCs in Betracht zu ziehen. Die Resektion stellt auch für extrahepatische CCCs die Therapie der Wahl Therapie der Wahl dar. Auch in diesen Fällen ist eine chirurgische Therapie nur bei kurativem Therapieansatz, im Sinne einer vollständigen Resektion anzustreben. Eine chirurgische Tumorreduktion (Debulking) zeigte keinen therapeutischen Vorteil gegenüber palliativen Verfahren. In der Literatur werden bei Erreichen einer R0 Resektion 5-Jahresüberlebensraten bei hilären CCCs von 11-41% und bei distalen CCCs von 27-37% beschrieben. Bei Patienten mit PSC ist häufig keine Resektion in Folge der fortgeschrittenen Lebererkrankung möglich. Zudem besteht bei diesen Patienten das Risiko eines Rezidivkarzioms in der verbleibenden präkanzerösen Leberzirrhose. Daher sollten CCC Patienten auf dem Boden einer PSC für eine Lebertransplantation evaluiert werden. Erste Ergebnisse hinsichtlich Lebertransplantation bei Patienten mit intraoder extrahepatischen CCCs waren auf Grund der hohen Rezidivraten und der daraus resultierenden schlechten Langzeitdaten (5-Jahresüberleben unter 20%) enttäuschend. Daher wurde vor dem Hintergrund der äußerst limitierten Verfügbarkeit eines Spenderorgans das CCC als absolute Kontra­­ indikation in den meisten Transplantationszentren angesehen. Mit Etablierung eines multimodalen Therapieansatzes und Einführung strenger Selektionskriterien für Patienten mit einem extrahepatsichen CCC konnten CCC als absolute Kontra­­indikation in den meisten Transplantationszentren ausgezeichnete Langzeitergebnisse nach Lebertransplantation ident zu benignen Indikationen erzielt werden. Allerdings ist zu erwähnen, dass nur ein geringer Prozentsatz der in dieses Protokoll eingeschlossenen Patienten tatsächlich der heilenden Lebertransplantation zugeführt werden konnten. Oberer Gastrointestinaltrakt Cholangiozelluläres Karzinom 113 5.4.2 Endoskopische Therapien Die Bedeutung der präoperativen Gallenwegsdrainage bei Patienten mit Stauungsikterus wird in der Literatur kontroversiell diskutiert. Während ein rezenter Übersichtsartikel keinen Vorteil der präoperativen Endoskopie beim perihilären Karzinom zeigte, erscheint vor allem bei ausgedehnten Leber­­resektionen eine suffiziente Drainage der gestauten Gallenwege im Bereich der verbleibenden Restleber durchaus sinnvoll. Prospektive Studien hinsichtlich Verbesserung der Operabilität wie auch Mortalität liegen dazu allerdings nicht vor. Die endoskopische Drainage der Gallenwege hat sich in den letzten 20 endoskopische Drainage der Gallenwege Jahren zur wichtigsten palliativen Maßnahme bei Karzinomen mit Gallen­ gangs­obstruktion entwickelt. Bei inoperablen Karzinomen nimmt die endo­ skopische Therapie dieser Erkrankung eine wichtige Stellung ein. Ziel der Palliation ist die verlängerung des Überlebens und die Verbesserung der Lebensqualität (Pruritus, Schmerzen, Fieber, Hospitalisierung). Die Stentanlage stellt die Standardtherapie im palliativen Setting dar. Zur Implantation eines Stents ist der endoskopische transpapilläre Weg dem perkutanen vorzuziehen. Nur bei primären Versagen der ERCP oder bei schwierigen anatomischen Verhältnissen, wie Magenteilresektion oder Gastrektomien mit biliodigestiver Y-Roux Anastomose, sollte eine perkutane transhepatsiche Cholangiodrainage (PTCD) angewendet werden. Eine bilobäre Drainage über den transhepatischen Zugang ist, falls indiziert, fast immer möglich. In ausgewählten Fällen können beide Methoden im sog. Rendezvous Verfahren effektiv kombiniert werden. Selbstexpandierende Metallstents weisen gegenüber den kostengünstigeren Plastikstents den Vorteil eines geringeren Obstruktions- und folglich erniedrig­ tem Cholangitisrisikos auf. Bei Patienten mit einer Lebenserwartung von > 6 Monaten werden Metallstents empfohlen. In einer rezenten Arbeit konnte durch Einsatz mit Polyurethan- oder Polytetrafluoroethylen beschichteter Metalstents die Okklusionsrate von 29% auf etwa 18% reduziert werden, dieser Unterschied war jedoch nicht signifikant. Eine Metaanylse ergab, dass beschichtete Metallstents nur bei distalen Gallengangskarzinomen hinsichtlich Verschlussrate einen Vorteil aufweisen. Ein Überlebensvorteil durch beschichtete Stents konnte jedoch nicht dokumentiert werden. photo­dynamische Therapie Für Patienten mit inoperablem extrahepatsichen CCC steht die Photo­ dynamische Therapie (PDT) im palliativen Setting zur Verfügung. Eine pros­ pektive Studie konnte beweisen, dass die kombinierte PDT und Stentanlage zu einem signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zur alleinigen Stentanlage führte (medianes Überleben: 493 Tage vs. 98 Tage). Dieser positive Effekt der PDT konnte in im Weiteren bestätigt werden. Bei Scheitern 114 eines endoskopischen Zugangs kann die PDT auch über einen perkutanen Oberer Gastrointestinaltrakt Cholangiozelluläres Karzinom transhepatischen Weg erfolgreich appliziert werden. In Anlehnung an die erfolgreichen perkutanen radiologischen Anwendungen der Radiofrequenzablation beim hepatozellulären Karzinom und BarrettÖsophagus publizierte eine englische Arbeitsgruppe erste Erfahrungen einer endoskopischen sondenbasierten Radiofrequenzablation (RFA) von inoperablen Gallengangskarzinomen. Diese kohorten-basierte open-label Pilotstudie zeigte bezüglich technischer Machbarkeit und Sicherheit viel­ ­ versprechende Ergebnisse. Diese konnten rezent im Rahmen einer öster­ reichischen Multizenter Studie bestätigt werden. Wenngleich rando­misierte Daten und Langzeitergebnisse (noch) fehlen, könnte sich aus diesem Therapie­ansatz eine ernsthafte Alternative zur PDT entwickeln. Neben dem endos­kopischen ist auch der perkutane transhepatische Zugang für die RFA möglich. 5.4.3 Strahlentherapie bei inoperablem intrahepatischen Gallengangskarzinom Die Rolle der Strahlentherapie in der Behandlung inoperabler intrahepatischer Gallengangskarzinome wird nach wie vor kontrovers diskutiert. Ausschlag­ gebend für ein Therapieansprechen und das Erzielen einer lokalen Tumor­ kontrolle ist die Applikation einer suffizienten strahlentherapeutischen Dosis. Moderne Techniken ermöglichen zunehmend die Applikation hoher Dosen im Tumorgewebe, während die Risikoorgane grösstenteils geschont werden können. Eine rezent publizierte Studie mit 79 Patienten mit inoperablem intrahepatischen Gallengangskarzinom (Tumorgrösse: median 7,9 cm) zeigt vielversprechende lokale Kontrollraten und ein 3-Jahres Überleben von 44%. Patienten, welche mit einer biologisch effektiven Dosis von > 80,5 Gy behandelt werden konnten, profitierten in dieser Studie mit ausgezeichneten lokalen Kontrollraten von 78%. Da die Größenausdehnung des Tumors und die Lokalisation zu den Risikoorganen die limitierenden Faktoren der Behandlung darstellen, ist die prätherapeutische Beurteilung durch den Radio­onkologen am Tumorboard notwendig. 5.4.4 Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen und metastasierten Gallenwegskarzinomen Lokal fortgeschrittene und metastasierte Karzinome der Gallenwege weisen eine schlechte Prognose mit einem mittleren Überleben unter einem Jahr auf. Im Gegensatz zu anderen malignen Tumoren des Gastrointestinaltraktes war der Stellenwert einer palliativen Chemotherapie gegenüber alleiniger Best Supportive Care lange Zeit unklar. Oberer Gastrointestinaltrakt Cholangiozelluläres Karzinom 115 Kleinere Phase II Studien und eine von F. Eckel 2007 publizierte Analyse gepoolter Daten klinischer Studien sprechen für die Wirksamkeit einer palliativen Chemotherapie in Hinblick auf Remissionen, Überleben und Symptom­­ linderung. Rezente Phase III Studien belegen die Überlegenheit von Kombinationstherapien aus Gemcitabine plus Cisplatin oder Oxaliplatin gegenüber Monotherapien mit Gemcitabine oder 5-Fluorouracil, sodass der TAKO Empfehlung TAKO bei fehlenden Kontraindikationen eine moderne Kombinationstherapie empfiehlt. Palliative Erstlinientherapie In einer randomisierten Phase III Studie (ABC-02) konnte die Überlegenheit einer Kombinationstherapie von Gemcitabine mit nieder dosiertem Cisplatin (Gemcitabine 1000 mg/m2 d1+8 / Cisplatin 25 mg/m2 d1+8 Wh d22) gegen­ über einer Gemcitabine Monotherapie hinsichtlich Remissionsraten und Über­leben, bei nur gering erhöhter Toxizität, gezeigt werden. Die Therapiedauer war in dieser Studie auf 24 Monate beschränkt, die optimale Behandlungsdauer kann auf Basis dieser Daten derzeit nicht definiert werden. Da 88% der Patienten einen guten PS (ECOG 0-1) aufwiesen, kann augenblicklich keine klare Aussage über den Stellenwert dieser Therapie bei Patienten/innen mit PS 2(3) getroffen werden. Die Kombination Gemcitabine/Oxaliplatin (Gemcitabine 900 mg/m2 d1+8, Oxaliplatin 80 mg/m2 d1+8, Wh d22) wurde beim Gallenblasenkarzinom im Rahmen einer randomisierten Studie gegen 5-FU/Leukovorin oder BSC getestet. Da für GEMOX ein signifikant verbessertes Überleben gezeigt werden konnte, stellt diese Kombinationstherapie, im Falle von Kontra­ indikation gegen Cisplatin, eine Alternative dar. Die Ergebnisse der Monotherapien, z.B. mit Gemcitabine oder 5-FU/Calcium­­ folinat sind bedeutend schlechter, sodass nur Patienten, die für eine Kombi­ na­ tions­ therapie nicht geeignet sind, eine Monochemotherapie erhalten sollten. Für neuere, nicht zytostatische Therapien, wie z.B. Erlotinib und Bevaci­ zu­mab, ist die Datenlage derzeit nicht ausreichend, um den Einsatz dieser Substanzen außerhalb von klinischen Studien zu rechtfertigen. 116 Oberer Gastrointestinaltrakt Cholangiozelluläres Karzinom Zusammenfassung der TAKO Empfehlungen zur palliativen Erstlinientherapie TAKO Empfehlungen 1. Bei gutem Allgemeinzustand und erhaltener Nierenfunktion (GFR >45 ml/ min): Gemcitabine 1000 mg/m2 + Cisplatin 25 mg/m2 Tag1+8, Wh Tag 22. 2. Bei gutem Allgemeinzustand und Kontraindikation für Cisplatin: Gemcitabine 900 mg/m + Oxaliplatin 80 mg/m Tag 1+8, Wh Tag 22 2 2 3. Bei reduziertem Allgemeinzustand oder KI zu Cisplatin/Oxaliplatin: Gemcitabine Monotherapie mit 1000 mg/m2 Tag 1+8+15, Wh Tag 29 4. Bei Kontraindikationen für Gemcitabine kann eine 5-FU basierte Therapie erwogen werden (z.B. infusionales 5-FU/Leukovorin) Empfehlung des TAKO für die palliative Zweitlinientherapie Da bisher keine randomisierten Phase III Studien zu dieser Fragestellung vorliegen, kann keine evidenzbasierte Empfehlung ausgesprochen werden. Eine Therapie mit 5-FU/Leukovorin alleine, oder in Kombination mit Oxaliplatin (z.B. FOLFOX oder OFF) kann erwogen werden. Therapiedauer Unabhängig von der Art der Therapie und der Therapielinie kann derzeit eine Therapie bis zum Progress oder inakzeptabler Nebenwirkungen empfohlen werden. Dieses Vorgehen scheint wegen fehlender Therapiealternativen gerechtfertigt zu sein. Oberer Gastrointestinaltrakt Cholangiozelluläres Karzinom 117 6Hepatozelluläres Karzinom I. Graziadei und W. Vogel (Arbeitsgruppenleitung), R. Bale, C. Ensinger, W.Jaschke, J. Pratschke, U. Strasser, G. Widmann, K. Wimmer 6.1 Epidemiologie – Risikofaktoren – Genetik - Screening Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit das sechst-häufigste Malignom und liegt an dritter Stelle hinsichtlich Karzinom Mortalität. Bemerkens­ werter Weise zeigen epidemiologische Daten eine deutliche Zunahme des HCCs vor allem in der westlichen Welt und die jährliche Inzidenz liegt bei etwa 2 - 8 pro 100.000 Einwohner. Männer sind dabei Jährliche Inzidenz bei 2 - 8 / 100.000 Einwohner deutlich häufiger betroffen als Frauen. Dieser Trend ist auch aus dem Tumorregister Tirols abzulesen. Vor allem bei Männern kam es in den letzten zehn Jahren zu einer statistisch signifikanten jährlichen Steigerung von 2% (Tumorregister Tirol 2009). Diese Zunahme kann unter anderem durch die höhere Lebenserwartung der Patienten mit chronischen Lebererkrankungen bzw. Leberzirrhose erklärt werden. In Europa konnten zudem deutliche NordSüd und West-Ost Gefälle beobachtet werden. Unterschiede in der Prävalenz von Hepatitis B und C sowie im durchschnittlichen Alkoholverbrauch stellten dabei die wesentlichen Faktoren dar. In Bezug auf HCC Mortalität zeigte sich, dass gerade in Österreich, Deutschland und Schweiz eine deutliche Zunahme vor allem bei Männern in den letzten Jahren zu beobachten war. Das HCC ist die schicksalhafte Komplikation der chronischen Leber­ erkrankung im Stadium der Zirrhose. In über 90% der Fälle entsteht das HCC in der westlichen Welt auf dem Boden einer Leberzirrhose. Das Risiko Basis für Entstehung: in 90% Leberzirrhose eines Leberzirrhotikers, an einem HCC zu erkranken, steigt mit der Dauer der Lebererkrankung und liegt je nach Genese zwischen 2-4% pro Jahr. Neben der viralen Leberzirrhose (Hepatitis B und C) und der alkoholischen Lebererkrankung wurden in den letzten Jahren zunehmend die nichtalkoholischen Fettlebererkrankung, vor allem in Verbindung mit Diabetes mellitus, als Risikofaktor für das HCC beschrieben. Als signifikant negativ prädiktive Parameter stellten sich dabei ein BMI > 30 und ein Diabetes mellitus heraus. Sollte sich die laufende Adipositas Epidemie in den USA auch 1:1 auf Europa übertragen ist mit einer weiteren Zunahme an HCC Neuerkrankung zu rechnen. Regelmäßiges HCC Screening bei Patienten mit Leberzirrhose mittels 6-monatiger Sonographie verlängert das Leben und wird dementsprechend in allen Richtlinien internationaler Gesellschaften empfohlen. Da die punktuelle Bestimmung des a-Fetoproteins (aFP) in der westlichen Welt nur eine geringe Sensitivität aufweist, wurde diese in den rezenten amerikanischen und europäischen Guidelines nicht mehr angeführt. Eine Dynamik des aFP Wertes innerhalb einer Überwachungsperiode ist jedoch von großer klinischer Relevanz. Moderne Schnitt-Bildgebungen (CT und MRT) weisen in der HCC Diagnostik ein hohe Sensitivität und Spezifität auf, sodass diese Methoden integrativer Teil des Screenings sein müssen. Die erfolgreiche antivirale Oberer Gastrointestinaltrakt Hepatozelluläres Karzinom 119 Therapie der Hepatitis B oder C senkt zwar das HCC Risiko signifikant, schützt jedoch nicht vor einer malignen Transformation. Daher müssen Patienten im Stadium der Leberzirrhose trotz anhaltender Viruselimination (Hepatitis C) oder erfolgreicher Virussuppression (Hepatitis B) regelmäßigen Screening Untersuchungen unterzogen werden. Genetik komplex Die Genetik der Hepatokarzinogenese ist komplex und nur unvollständig verstanden. Eine rezente Metaanalyse zeigte, dass eine direkte Erblichkeit beim HCC besteht. Bei positiver Familienanamnese steigt das Risiko um das 2,5 gegenüber der Allgemeinbevölkerung. Bei HBV Patienten besteht ein 2,4-fach erhöhtes HCC Risiko im Vergleich zu Patienten ohne familiärer Prä­ disposition. Verschiedenste genetische Krankheiten führen meist über die Zirrhose-Präkanzerose Sequenz zu einem erhöhten Entartungsrisiko der Leberzelle. Wichtige Beispiele sind die hereditäre Hämochromatose und der Alpha 1-Antitrypsin-Mangel. Weitere äußerst seltenere Beispiele sind die Tyrosinämie Typ 1, die Glykogenspeichererkrankung Typ 1, ein Morbus Niemann-Pick und der Morbus Gaucher. 6.2Diagnose Die Biopsie galt über viele Jahre als Goldstandard für die Diagnose eines HCC. Das Problem der Biopsie besteht in der Blutungskomplikation und Radiologische Methoden idente Sensitivität und Spezifität wie Biopsie Verschleppung von Tumorzellen („tumor seeding“). Zahlreiche prospek­tive Studien haben belegt, dass unter Berücksichtigung spezifischer Charak­ ter­istika radiologische Methoden eine idente Sensitivität und Spezifität aufweisen und dementsprechend der Einsatz dieser nicht invasiven Methoden Niederschlag in den internationalen Richtlinien fand. In Übereinstimmung mit den aktualisierten Guidelines der EASL (European Association for the Study of the Liver)-EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) lässt sich folgender Algorithmus zur Abklärung von HCC suspekten Läsionen empfehlen: Bei Herden unter 1 cm Durchmesser werden US-Verlaufskontrollen in Abständen von jeweils 4 Monaten empfohlen, falls der Herd keine Größen­ zunahme zeigt. Bei Herden von 1-2 cm Durchmesser sollte ein 4-Phasen CT und/oder dynamisch Kontrastmittel unterstütze MRT Untersuchung durchgeführt werden. Die Diagnose HCC kann nur dann gestellt werden, wenn der Herd die HCC typischen radiologischen Charakteristika der arteriellen Hypervaskularisierung mit zunehmendem Wash-out in der Spätphase zeigt. Falls dies nicht gegeben ist, wird eine Biopsie gefordert. Bei Herden über 2 cm ist ein positiver radiologischer Befund (CT oder MRT) mit 120 entsprechendem Kontrastmittelverhalten ausreichend. Bei nicht konklusiver Oberer Gastrointestinaltrakt Hepatozelluläres Karzinom Bildgebung wird wiederum eine Biopsie empfohlen. Die pathologische Diagnose des HCCs beruht auf der Definition der International Consensus Group for Heptocellular Neoplasia und wird für die Abklärung von Herden in einer nicht-zirrhotischen Leber sowie bei Läsionen mit nicht konklusiver oder atypischer Bildgebung in einer Leberzirrhose empfohlen. Das histomorphologische Vollbild des HCCs in der Leberzirrhose ist eindeutig Histomorphologie etabliert. Im Rahmen der zunehmenden Verbesserung der Bildgebung werden in der zirrhotischen Leber Veränderungen nachgewiesen, die nicht den klassischen histomorphologischen Kriterien des HCCs entsprechen. Aus japanischen prospektiven Fallserien kommt das Konzept des „prämalignen Regeneratknotens“, der nach westlichen Kriterien histomorphologisch schlecht definiert ist. Für den klassischen Regeneratknoten im eigentlichen Sinn des Wortes hingegen existieren in der westlichen Welt klare Kriterien. Um Übergänge beziehungsweise Differentialdiagnosen der morphologischen Grenzgänger hinsichtlich der Prognose und Dignität eindeutig charakterisieren zu können, sind eine Reihe von immunhistochemischen Markern propagiert worden. All diese Marker sind hinsichtlich ihrer Sensitivität und Spezifität mangelhaft. Am besten haben sich noch Alpha-1-Fetoprotein, HepPar1, Mögliche Marker Glypican 3, Heat shock protein 70 und Glutamin Synthetase bewährt. Eine weitere Herausforderung der Histomorphologie stellt die Tatsache dar, dass ein Teil der HCCs aus der mit dem cholangiozellulären Karzinom gemeinsamen Stammzelle ausgeht und entsprechend eine Mischmorphologie aufweisen kann. Eine zunehmende Bedeutung erlangen prognostische immunhistochemische Stammzell- Marker, zur Prädiktion intrahepatischer Rezidive (EpCAM, CK19) oder zur zukünftigen Anwendung von „targeted therapies“ in den HCC-relevanten Pathways, wie Wnt, Hedgehog, oder auch TGF-b. 6.3 Stadieneinteilung und Prognose Neben dem Tumorstadium bestimmt das Stadium der Leberzirrhose ganz wesentlich die Prognose von HCC Patienten. Wie Studien eingehend belegen konnten, versterben Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose nicht am Karzinom, sondern an den Komplikationen der Leberzirrhose. Dementsprechend werden heutzutage neben dem Tumorstadium auch Schweregrad der Leberzirrhose und Performanz Status des Patienten in Stadieneinteilungen integriert. Die Vorläufer des heute verwendeten BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) Staging Systems, die ebenfalls alle drei Aspekte bewerten, sind die Okuda Kriterien und die Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) Klassifikation. Jedoch konnten sich beide Systeme in Oberer Gastrointestinaltrakt Hepatozelluläres Karzinom 121 der Praxis nicht durchsetzen, da beide Stadieneinteilungen keine Hilfe in der Therapieentscheidung anbieten. Die 1999 erstmals vorgestellten BCLC Stagingsystem wurde in zahlreichen prospektiven Studien hinsichtlich Praktikabilität sowie prognostischer Validität bestätigt und gilt daher heute als Goldstandard. Dieses System beinhaltet sowohl tumorspezifische Kriterien (Tumorgröße, Anzahl der Herde, Gefäßinvasion) wie auch patienten- (WHO Performance Status) und leberbezogene Parameter (Child Pugh Score). Patienten werden Stadieneinteilung anhand dieser Kriterien in ein „sehr frühes“, „frühes“, „intermediäres“, „fortgeschrittenes“ und „terminales“ Stadium eingeteilt. Daneben gibt es noch historische Stagingsysteme, wie das American Joint Committee on Cancer/Union intenationale Centre le cancer Tumor-NodeMetastasis staging System (AJCC/UICC TNM), die sich ausschließlich auf Tumorcharakteristika beziehen. 6.4Therapie Nachdem die Prognose des HCCs ganz wesentlich von der Leberzirrhose und ihren Komplikationen, insbesondere denen der portalen Hypertension, bestimmt wird, muss jede Antitumor Intervention immer im Gesamtkonzept gesehen und kann nicht auf eine rein tumorzentrierte Therapie reduziert werden. Dies setzt eine interdisziplinäre Zusammenarbeit von Hepatologie/ Gastroenterologie, Radiologie, Chirurgie und Onkologie voraus. Konzeptionell kurative Therapieansätze Als konzeptionell kurative Therapieansätze werden die Leberresektion, Leber­ transplantation (LT) und loko-ablative Therapieverfahren (Radio­ fre­ quenz­­­ ablation [RFA], Alkoholinstillation [PEI]) angesehen. Als palliative Therapien gelten die transarterielle Chemoembolisation (TACE), die Radio­ emboli­sation mit 90 Yttrium (SIRT) sowie die Therapie mit molekularen, gezielten („targeted“) Substanzen. 6.4.1 Leberresektion Die Leberresektion gilt mit einem 5-Jahresüberleben um die 70% als Erstlinientherapie bei HCCs in einer nicht-zirrhotischen Leber sowie bei Patienten im „sehr frühen“ BCLC-Stadium. Der ideale Patient für eine Leberresektion ist wie folgt definiert: singulärer Herd unter 2 cm, kompensierte Leberzirrhose (Child Pugh A, normales Bilirubin) und kein Hinweis auf portale Hypertension (Lebervenendruck [HVPG] ≤ 10 mm Hg). Die Resektabilität von HCCs ist vor allem bei fortgeschrittenem Stadium durch die reduzierte 122 funktionelle Reserve der zirrhotischen Restleber limitiert. Im Langzeitverlauf Oberer Gastrointestinaltrakt Hepatozelluläres Karzinom stellt das Tumorrezidiv in der zirrhotischen Restleber (>70% nach 5 Jahren) eine wesentliche Limitation dar. 6.4.2 Lebertransplantation Die Lebertransplantation (LT) wird als onkologisch bester Therapieansatz angesehen, da mit dem Ersatz der zirrhotischen Leber nicht nur das Onkologisch bester Therapieansatz Karzinom sondern auch die Präkanzerose geheilt wird. Die LT wird im BCLC System für Patienten im „frühen“ Stadium, d.h. für Patienten in einem frühen Tumorstadium und einem Child Pugh Score von A oder B. Voraussetzung für eine komplette Heilung des HCCs mittels LT ist ganz wesentlich die Diagnose und Therapie im frühen Tumorstadium und weniger der Grad der Lebererkrankung. Patienten mit einem singulären Herd von < 5 cm oder drei Herden < 3 cm gelten als optimale LT Kandidaten (Mailand Kriterien). Ausgezeichnete Überlebensraten von >70% nach 5 und 10 Jahren bei einem Rezidivrisiko von < 15% wurden von mehreren Zentren bei Einhaltung der Mailand Kriterien berichtet. In den letzten Jahren häuften sich Berichte, dass die Mailand Kriterien in Bezug auf Tumorgröße erweitert werden können, ohne die Langzeitergebnisse negativ zu beeinflussen. Für Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child Pugh C) und einem HCC innerhalb der Mailand Kriterien sollte im Gegensatz zum BCLC System auch eine LT vorgesehen werden. Bedingt durch den unverändert bestehenden Organ­ mangel und der daraus resultierenden zunehmenden Wartezeiten stellt die Tumorprogression auf der Warteliste ein bedeutendes Problem dar. Die beste „Brückentherapie“ ist bis heute nicht eindeutig definiert. Hier spielt die Zentrumsexpertise eine große Rolle und dementsprechend werden die TACE Zentrumsexpertise spielt große Rolle und die RFA am häufigsten angewednet. 6.4.3 Radiofrequenzablation, Alkoholinstillation Rezente Studien belegen, dass die RFA der PEI hinsichtlich Antitumor­ effektivität wie auch Gesamtüberleben mit einem 5-Jahresüberleben von > 50% überlegen ist. Der Langzeitverlauf ist wie bei der Resektion durch ein hohes Rezidivrisiko von > 70% innerhalb von 5 Jahren kompromitiert. Die RFA wird bei Patienten im „sehr frühen“ Stadium, wie auch bei Patienten im „frühen“ Stadium bei Kontraindikationen für eine Resektion oder LT empfohlen. Erste prospektive randomisierte Studien ergaben, dass die RFA der Resektion in Bezug auf Effektivität und Überleben gleichwertig ist. Auf Grund der geringeren Interventionsassoziierten Morbidität wird in der rezent überarbeiteten Version der „BCLC staging and treatment strategy“ die RFA bei Patienten im „sehr frühen“ Stadium als gleichwertige Therapieoption zur Resektion geführt. In Innsbruck wurde die stereotaktische RFA erfolgreich pioniert, mit der derzeit die effizienteste Tumorablation möglich ist. Oberer Gastrointestinaltrakt Hepatozelluläres Karzinom 123 Gleichzeitig erlaubt sie auch mehrherdige und größere Tumore (> 3 cm), die in vergleichbaren Methoden als Kontraindikationen gesehen wurden, zu behandeln. 6.4.4 Transarterielle Chemoembolisation TACE Therapie der Wahl Beim multilokulärern HCC („intermediäres“ Stadium) in kompensierter Leberzirrhose stellt die TACE die Therapie der Wahl dar. Der lebens­ verlängernde Effekt wurde in prospektiven, randomisierten Studien und in einer Metaanalyse bestätigt. Im Gegensatz zur TACE kann die Radio­ embolisation mit 90Yttrium (SIRT) auch bei Patienten mit Pfortader­thrombose angewendet werden. Obwohl die ersten unkontrollierten Ergeb­nisse zu SIRT vielversprechend waren, ist der direkte Vergleich zu TACE in prospektive Studien zur genaueren Definierung des Stellenwertes dieses Verfahrens ausständig. 6.4.5 Stereotaktische Strahlentherapie Obwohl die strahlentherapeutische Behandlung des HCC bislang in den internationalen Leitlinien unterrepräsentiert ist, bestätigen zahlreiche Phase I/II Studien der letzten Jahre gute lokale Kontroll- und Überlebensraten nach stereotaktischer Bestrahlung. Trotz der meist intensiv vortherapierten und negativ selektionierten Patientenkollektive lassen sich mit der stereotaktischen Strahlentherapie 2-Jahres lokale Kontrollraten von über 90% erreichen. Ein aktuell publizierter retrospektiver Vergleich mit der RFA ergab vergleichbare Überlebensraten bei ausgezeichneter lokaler Kontrolle beim inoperablen HCC. Da die Größenausdehnung des Tumors und die Lokalisation zu den Risikoorganen die limitierenden Faktoren der Behandlung darstellen, ist die prätherapeutische Beurteilung durch den Radioonkologen am Tumorboard notwendig. 6.4.6 Medikamentöse Therapie Die in der Vergangenheit angewandten systemisch applizierten Chemo­ thera­peutika, wie Doxorubicin, 5-FU oder Gemcitabine, als auch hormonelle Therapien haben in kontrollierten Studien keinen Überlebensvorteil gezeigt. Fort­ schritte im Verständnis der Hepatokarzinogenese führten zu neuen Therapie­ansätzen beim HCC und zum Einsatz molekularer zielgerichteter Substanzen. Basierend auf den positiven Ergebnissen zweier großer randomisierter klinischen Studien stellt der Multikinaseinhibitor Sorafenib den derzeitigen Therapiestandard für Patienten im fortgeschrittenem Sorafenib Tumorstadium (PVT, metastasierend) dar. Sorafenib führte im Vergleich zu Placebo zu einer Verbesserung des medianen Überlebens von 7,9 auf 10,7 124 Monate. In diesen Studien wurden allerdings nur Patienten mit kompensierter Oberer Gastrointestinaltrakt Hepatozelluläres Karzinom Leberzirrhose (Child Pugh A) inkludiert. Eine retrospektive Studie aus Österreich zeigte, dass auch Patienten mit (partiell) dekompensierter Leberzirrhose (Child Pugh B) von einer Sorafenib Therapie profitieren. Die Lebenserwartung bei dekompensierter Leberzirrhose (Child Pugh C, MEDL > 15 – „terminales“ Stadium) ist bereits so limitiert, dass die Therapie mit Sorafenib keine zusätzliche Lebensverlängerung bewirkt. Darüber hinaus wird die Nebenwirkungsproblematik von Sorafenib bei diesen Patienten zum zusätzlichen Risiko. Hinsichtlich einer Second-Line Therapie bei Sorafenib Versagen oder Unverträglichkeit gibt es derzeit keinen Therapiestandard. Eine kürzlich publizierte Studie mit Sunitinib, einem weiteren Multikinaseinhibitor, zeigte keinen Überlebensvorteil im Vergleich zu Placebo. Die Bedeutung von Sorafenib in Kombination mit TACE bei Patienten mit „intermediärem“ Tumorbefall wurde in der SPACE Studie beleuchtet, die allerdings nach bisheriger Information keine Verbesserung in Bezug auf Tumorprogression als auch Überleben gezeigt hat. Die Bedeutung von Sorafenib bei Patienten nach Resektion, RFA oder PEI wird in einer derzeit noch laufenden Studie analysiert. Oberer Gastrointestinaltrakt Hepatozelluläres Karzinom 125 7Literatur Armstrong D, Emde C, Inauen W, Blum AL. Diagnostic assessment of Kapitel 1 gastroesophageal reflux disease: what is possible vs. what is practical? Hepatogastroenterolgy 1992; 39: 3-13 Armstrong D, Bennet JR, Blum AL, Dent J et al. The endoscopic assessment of esophagitis: a progress report on observer agreement. Gastroenterology 1996; 111: 85-92 Armstrong D. Endoscopic evaluation of gastro-esophageal reflux disease. Yale J Biol Med 1999; 72: 93-100 Blaydon, D. C., S. L. Etheridge, et al. (2012). 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