Univ.-Prof. Dr. E. Schmutzhard, Innsbruck 1

Univ.-Prof. Dr. E. Schmutzhard,
Innsbruck
DGN Fortbildungsakademie 2010, Mannheim, GTK 3
Virale Enzephalitis
was ist ausser HSV noch zu bedenken
Erich Schmutzhard
Universitätsklinik für Neurologie, NICU
Medizinische Universität, Innsbruck,
Conflict of Interest:
von ALSIUS, Pfizer, Bayer, Sandoz, Novo-Nordisk, Actelion, Novartis:
Forschungs-Unterstützung und Vortragshonoraria erhalten
Klassifikation
•
Virale Meningitis
•
Virale Meningoenzephalitis
•
Virale Enzephalitis
•
Virale Meningoenzephalomyelitis
•
Virale Enzephalomyelitis
•
Virus-assoziierte Enzephalopathie
•
Intensivmedizin assoziierte Enzephalopathie
Neuro-ICU Innsbruck
Akute, subakute und chronische neurologische Syndrome durch virale Erreger
(in Mitteleuropa relevante Erreger)
Syndrom
Klinische Symptome
Mögliche Erreger
Aseptische Meningitis
Kopf-/Nackenschmerzen, Fieber, Meningismus, Licht-/Lärmscheu,
Abgeschlagenheit, Myalgien
Coxsackievirus, ECHO-Virus, Adenovirus, HSV, VZV, Phlebovirus
(Sandfliegen-Fieber/Italien), Polioviren, Masern, FSME, Mumps, EBV,
Röteln, Enterovirus 71, Hantaviren, HIV, Parvovirus B19, HHV-6,
Denguevirus,
Meningoenzephalitis
Wie aseptische Meningitis; zusätzlich: Vigilanzstörungen, delirante Syndrome,
epileptische Anfälle, Aphasien, Apraxien, Hemiparesen, kognitive Störungen.
Komplikationen: Status epilepticus, Hirnödem
HSV, VZV, Adenoviren, FSME, Masern, CMV, Rabies, Enterovirus 71,
Vaccinia, HIV, Lassavirus, Japanische Enzephalitis (JBV), West-NileVirus, Polioviren, Influenzaviren
Enzephalopathie/chron.
Enzephalitis
Chronisch: Dementieller Abbauprozess. (Sub)akut: Kopfschmerzen,
Psychosyndrom, Bewußtseinsstörung
HIV, Polyomaviren (JCV), Gelbfieber, Influenzaviren (z.B. H1N1)
Hämorrhagisches Fieber (mit
ZNS Beteiligung)
Fieber, Kopf-, Bauch-, Muskelschmerzen, Erbrechen, Diarrhoe, Schock,
Nierenversagen, Meningismus, zerebrale Anfälle, Bewußtseinsstörungen,
Zeichen der Koagulopathie
Hantaviren (z.B. Hantaan-, Puumalavirus), Filoviren (Marburg- und
Ebolavirus)
Hirnnervenparesen
Ausfall einzelner Hirnnerven
VZV, HSV, CMV, HIV, FSME, Mumps, Polioviren
Augenbeteiligung
z.B. Chrorioretinitis mit Sehstörungen und ggf. Augenschmerzen
CMV, HSV, VZV
Slow-virus-Infektion des ZNS
Verlauf in 4 Stadien: Wesensänderungen, Myoklonien und Krampfanfälle,
choreoathetoide Bewegungsstörungen, Dezerebratiosstarre
Masernvirus, Rubellavirus
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Klassifikation
• Aseptische (virale) Meningitis
• Akute virale Meningoenzephalitis
• Chronische virale Enzephalitis
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Akute virale Meningoenzephalitis
• Typischerweise Allgemeinkrankheit vorausgehend (Röteln,
Masern, Mumps, Varizellen, Exanthema subitum, Ringelröteln)
• häufig Gastroenteritis vorausgehend (Enteroviruserkrankungen)
• gelegentlich katarrhalisches Prodromalstadium (HSV-Enzephalitis)
• biphasicher Verlauf mit „grippaler“ Erstphase (FSME).
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Akute virale Meningoenzephalitis
• Nach „Allgemeinkrankheit“ bzw. Prodromalstadium:
- Kopfschmerzen
- Verhaltensauffälligkeiten
- Verwirrtheit
- Desorientiertheit
- Bewusstseinseinschränkungen
- Fokale oder generalisierte Anfälle
- Neurologische Herdsymptome
- Meningismus (oft nur gering)
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Chronische virale Enzephalitis
• Langsam progredienter
- „Persönlichkeitsabbau“
- pseudodementielles Syndrom
- zunehmende neurologische Ausfallserscheinungen
unterschiedlicher Art (und Lokalisation!)
- epileptische Anfälle
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An eine Virusätiologie eines akut oder subakut sich entwickelnden ZNSProzesses sollte man denken, wenn eine der nachfolgenden Konstellationen
gegeben ist:
• Umgebungsfälle von bekannten Viruserkrankungen (Mumps, Varizellen,
Polio),
• Insektenstich (FSME, andere Arbovirus-Erkrankungen) oder Tierbiss (Rabies)
• Zugehörigkeit zu bestimmten Risikogruppen, Behandlung mit Blut- oder
Blutprodukten, sowie Organtransplantation in der Vorgeschichte (HIV,
Hepatitis A, B, C, CMV, Parvo-Virus B19)
• Krankheitsbedingte oder therapeutische Immunsuppression (CMV,
Polyomavirus, VZV)
• Vorhergehende Auslandsaufenthalte (Italien: Toskana-Virus, östlicher
Mittelmeer-Bereich: West-Nil-Virus, Südostasien: Japanische Enzephalitis,
Nord- und Mittelamerika: West-Nil Virus, verschiedene Toga-VirusEnzephalitiden, Zentral- und Westafrika: Ebola-Virus).
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Diagnostik (bei klinischem Verdacht auf Enzephalitis)
•
•
•
•
•
Blutuntersuchungen
Liquor cerebrospinalis
Mikrobiologische Diagnostik
Bildgebende Verfahren
EEG
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Diagnostik (bei klinischem Verdacht auf Enzephalitis)
•
Blutuntersuchungen:
Bei viralen Infektionen des ZNS erbringen die
Laboruntersuchungen des Blutes entweder einen Normalbefund
oder geringgradig erhöhte Entzündungsparameter.
Typisch ist darüber hinaus eine relative Lymphozytose bei
normalen, leicht erhöhten oder sogar erniedrigen
Gesamtleukozytenzahlen.
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Diagnostik (bei klinischem Verdacht auf Enzephalitis)
•
Bildgebende Verfahren:
Für einzelne Virusenzephalitiden gibt es typische
Verteilungsmuster der entzündlichen Herde im MRT.
Asymmetrischer Stammganglienbefall oft bei Arboviren
(FSME, JEV).
Temporobasale, periinsuläre und zinguläre Herde bei HSV (nahezu
pathognomonisch).
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Virale Meningoenzephalitis
Neuroradiologie:
•
Zerebrale CT-Untersuchung
•
Zerebrale Kernspintomographieuntersuchung:
•
Die MRT kann das Ausmaß des entzündlichen Prozesses
aufzeigen und bereits auf spezifische Erreger hinweisen:
-HSV-Enzephalitis bei temporalen Marklagerläsionen
-Asymmetrischer Stammganglienbefall oft bei Arboviren
(FSME, JEV).
-Japanische Enzephalitis bei thalamischen Herden
-Enterovirus-71-Enzephalitis mit T2-gewichteten hyperintensen Läsionen
im NCl. dentatus des Zerebellum und Hirnstamm
-multiple Marklagerläsionen bei der PML.
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Virale Meningoenzephalitis
Liquordiagnostik:
•
Geringe bis mäßige Zellzahlerhöhung: 20-1500/µl (selten bis
3000). Cave: auch normale Zellzahlen können vorkommen
•
Zytologie: vorwiegend lymphozytäre Pleozytose, initial oft
granulozytäres Zellbild. Bei der Kontrollpunktion nach 24-72h sollte
jedoch eine lymphozytäre Pleozytose vorliegen. Eine Persistenz
der polymorphkernigen Pleozytose muss an eine bakterielle oder
parameningeale Infektion denken lassen (Ausnahme; bestimmte
Echoviren, WNV;
•
Leicht erhöhtes Gesamteiweiß: <150 mg/l (selten bis 500mg/dl).
Cave: in 40% der Fälle keine Eiweißerhöhung.
•
Glukose bzw. Laktat: >60 (L/S in %) bzw. <4 mmol/L.
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Virale Meningoenzephalitis
Die Liquorbefunde einer akuten Virusenzephalitis sind typisch, aber
nicht spezifisch und können gelegentlich auch bei folgenden
Erkrankungen gefunden werden:
•
parainfektiöse Enzephalomyelitis
•
anbehandelten bakterielle Meningitiden
•
parasitären ZNS Infektionen
•
im Frühstadium der TBC- oder Pilzmeningitis
•
parameningeale Infektionen (Abszess, Empyem).
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Diagnostik (bei klinischem Verdacht auf Enzephalitis)
•
Mikrobiologische Diagnostik:
Bis heute gelingt die exakte Identifizierung des verursachenden
Erregers in weniger als 50% der Fälle.
Folgende Nachweisverfahren stehen zur Verfügung (Kniehl et al. MiQ
17 2001):
Direkter Nachweis von viraler DNA oder RNA mittels PCR aus nichtzentrifugiertem Liquor (z.B. HSV, VZV, CMV, EBV, JC-Virus, Flavi-,
und Enteroviren)
Antigen-Nachweis im Liquor (z.B. CMV, HSV; Kamei et al. 1999).
Nachweis einer intrathekalen Produktion erregerspezifischer
Antikörper (Ermittelung des Antikörperspezifitätsindex (ASI)).
Der direkte Erregernachweis aus Körperflüssigkeiten, Abstrichen
oder bioptisch gewonnenem Hirnmaterial spielt in der klinischen
Praxis eine geringere Rolle.
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Virale Meningoenzephalitis
Erregerspezifischen Antikörperdiagnostik:
Durch Berechnung des Antikörperindex (AI) kann eine intrathekale
Antikörperproduktion festgestellt werden und erlaubt damit den Beweis
einer erregerbedingten Meningoenzephalitis.
Diese Berechnung ist möglich bei Generierung exakter Laboreinheiten
mittels ELISA.
Ein AI <1,5 zeigt eine intrathekale Antikörpersynthese an.
(spezifische Antikörper im Liquor) x (Serum-IgG)
ASI= ( Liquor-IgG) x (spezifische Antikörper im Serum)
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Virale Meningoenzephalitis
Erregerspezifische Antikörperdiagnostik:
Die intrathekale Synthese von Antikörpern entwickelt sich meist erst
am Ende der 1. Erkrankungswoche.
Eine Synthese erregerbedingter Antikörper findet aber auch in der
Spätphase neuroviraler Erkrankungen statt („Liquornarbe“) und führt
im klinischen Alltag gelegentlich zur Fehldiagnose einer ZNS Infektion.
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Diagnostik (bei klinischem Verdacht auf Enzephalitis)
•
EEG-Befund:
Rademecker-Komplexe bei slow-virus-Krankheiten
pathognomonisch);
PLEDS bei HSV I Enzephalitis.
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Häufige akute virale (Meningo)enzephalitiden
Viren
Neurologische
Manifestation
Klinische
Besonderheiten
Diagnostik
(1. und 2. Wahl)
Verlauf
Adenoviren
M, ME
Fieber,
akute Pharyngitis,
Konjunktivitis,
Epidemische
Keratokonjunktivitis,
atypische Pneumonie
1. Serologie
2. Erregerisolation
Gelegentlich
schwerer Verlauf bei
Kleinkindern und
Immunsupprimierten
M (25%), ME (75%)
nach Zeckenstich
Neurologische
Besonderheiten bei
10% der Infizierten,
biphasischer Verlauf
1. ASI
2. RNA-PCR
Letalität 0,8-2%,
gelegentlich
schwerer polioähnlicher Verlauf
Arboviren
FSME
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Häufige akute virale (Meningo)enzephalitiden
Viren
Neurologische
Manifestation
Klinische
Besonderheiten
Diagnostik
(1. und 2. Wahl)
Verlauf
Eastern Equine
Encephalitis (EEE)
West Nile Virus Encephalitis
Japanische Enzephalitis
St.Louis Enzephalitis
E
Reisekrankheiten
Serologie
Letalität bis zu 30%
ME, MM, Übertragung
durch Nager
Langes ProdromalStadium mit Müdigkeit, Rücken- und
Muskelschmerzen
Serologie, PCR
Gelegentlich
schwere Verläufe,
Letalität 2,5%
Arenaviren
LCM-Virus (Lymphozytäre Choriomeningitis)
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Häufige akute virale (Meningo)enzephalitiden
Viren
Neurologische
Manifestation
Klinische
Besonderheiten
Diagnostik
(1. und 2. Wahl)
Verlauf
Herpes simplex I (II)
ME
Rezid M (Mollaret)
Pseudopsychot.Sy.
Fokalität
MR, EEG,
PCR
Unbehandelt: 70%
Letalität, frühestmögliche Acyclovir
Therapie
Epstein-Barr-Virus
(EBV)
M, ME
(HirnstammEnzephalitis,
Zerebellitis,
Polyneuritis
Mononucleosis
Infectiosa
(Pfeiffer-DrüsenFieber)
1. PCR
2. Serologie
Meist gutartig,
Letalität 2-5%
Zytomegalievirus
(CMV)
ME, Myelitis
(oft Reaktivierung nach
Immunsuppression od.
Knochenmarktransplantat
ion
Polyneuritis
50-60% der
Bevölkerung
Seropositiv,
manchmal mit
Hepatitis,
Myokarditis,
Pneumonie
1. PCR
2. ASI und
AntigenNachweis im Blut
Schwere Verläufe
bei Immunsupprimierten,
Auftreten mit (CMVPneumonie,
-Kolitis, -Tetinitis)
oder ohne
systemischen Befall
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Häufige akute virale (Meningo)enzephalitiden
Viren
Neurologische
Manifestation
Klinische
Besonderheiten
Diagnostik
(1. und 2. Wahl)
Verlauf
Influenza-A- und –BVirus
ME und parainfektiöse
EM
Grippe, Bronchitis
Pneumonie
Myalgie,
Exanthem
1.Serologie
2. PCR
Meist gutartige
Verlauf
Letalität 10%
Mumpsvirus
M, ME
Gelegentlich
Meningitis:
Vorher Parotitis,
Orchitis,
Pankreatitis, Oophoritis
1.Serologie
2. ASI
Masernvirus
Parainfektiöse
Enzephalitis
2.-5 (33.( Tag nach
makulopapulösem
Exanthem,
Manchmal
Bronchopneumonie
1.Serologie
2. ASI
Letalität 10-20%
Defektheilung 50%
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Häufige akute virale (Meningo)enzephalitiden
Viren
Neurologische
Manifestation
Klinische
Besonderheiten
Diagnostik
(1. und 2. Wahl)
Verlauf
Pockenvirus
EM, meist parainfektiös
Zyklischer Verlauf
mit Initialstadium
(Fieber, Exanthem)
und Eruptionssuppurationsstadium
1. PCR, Serologie
2. Erregerisolation
Zerebrale
Beteiligung
2,7%
Röteln (Rubella-Virus)
Parainfektiöse EM
Rötelnexanthen,
Nuchale LymphAdenopathie
ASO, PCR
Gute Prognose,
Letalität 8%
Rhabdoviren
Tollwut,
Lyssa-Enzephalitis
Prodromalstadium
mit Kopfschmerz
Fieber,
Exzitationsstadium mit
Erregungszuständen
Paralytisches Stadium
und Tod
1. PCR
2. Abklatschpräparat der
Kornea
3.Haut-Biopsie
(Nacken)
Letalität 1005
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Meningeale Reizung und erhöhte Temperatur können bei Säuglingen,
immunkompromittierten Patienten oder alten Menschen fehlen.
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Virale Meningoenzephalitis
Allgemeine Therapieprinzipien
1. Acyclovir
2. ist eine bakterielle ZNS Erkrankung nicht sicher auszuschliessen:
Antibiotikum (z. B. Ampicillin)
Allgemeine/intensivmedizinische Therapiemaßnahmen.
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Gibt die klinische Konstellation Hinweise auf eine Enzephalitis, muss sofort eine
empirische antivirale Therapie – Acyclovir - begonnen werden.
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Bei schwerem Verlauf kann es innerhalb weniger Tage zum Tod kommen:
Î zytotoxische Hirnschwellung
Î konsekutiv erhöhter intrakranieller Druck.
Bei ca. 1/3 aller akuten Enzephalitiden ist ein intensivmedizinisches Management
zumindest zeitweilig notwendig.
Die häufigsten Indikationen zur intensivmedizinischen Behandlung sind:
-
Bewusstseinsstörung
epileptische Anfälle
Atem-Antriebsstörungen
Schluckstörungen
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Antivirale Therapie
Wirksamkeit
Acyclovir
(Zovirax)
HSV-1, HSV-2,
EBV, VZV, CMV
Dosis
10m/kgKG alle 8h,
Infusionsdauer: 1h
Bei KreatininClearance:
50-25ml/min: alle 12h
25-50 ml/min: alle 24h
>10ml/min: alle 24h in ½
Dosis
Nebenwirkungen
Schwindel,
Verwirrtheit,
Schläfrigkeit,
Psychosen,
Epileptische
Anfälle,
Kopfschmerzen,
Niereninsuffizienz
Bemerkungen
Dauer:
10-14 Tage;
Pro g Aciclovir
1 l FlüssigkeitsAusscheidung
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Antivirale Therapie
Wirksamkeit
Ganciclovir
(Cymevene)
s. Aciclovir
Dosis
5mg/kgKG,
2 Infusionen/24h
Nebenwirkungen
Wie Aciclovir + Leukound
Thrombozytopenie
Bemerkungen
Keine
Gleichzeitige
Gabe von BetaLaktamantibiotika
wegen Senkung
der
Krampfschwelle,
Probenecid
hemmt die
Ausscheidung
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Antivirale Therapie
Wirksamkeit
Vidarabin
HSV-1, HSV-2,
VZV
Dosis
15mg/kg/24h als
12-stündige Infusion
Nebenwirkungen
Übelkeit, Diarrhoe,
Erbrechen, Tremor,
Ataxie, Psychosen,
Epileptische Anfälle
Bemerkungen
Dosisanpassung bei
NierenInsuffizienz,
Nachteile bei
Patienten mit
Hohem Hirndruck
wegen großer
Volumensmenge
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Antivirale Therapie
Wirksamkeit
Foscarnet
(Foscavir)
HSV-1, HSV-2,
EBV, VZV, CMV
Dosis
2-mal/24h 60-90 mg/kg
KG
i.v. für 2 Wochen
Nebenwirkungen
Nephrotoxizität,
Verschiebung von K,
P, Ca,
Kopfschmerzen,
Tremor,
Epileptische Anfälle,
Bewusstseinsstörung
Bemerkungen
Adäquate
Hydration
Abzug et al. Pleconaril bei Enterovirusmeningitis.
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Virale Meningoenzephalitis
Allgemeine/intensivmedizinische Therapiemaßnahmen:
•
Hirnödemtherapie (Dexamethason?, dekompressive-Kraniotomie?)
•
Antikonvulsive Therapie bei status epilepticus
•
Analgetika und Sedativa
•
Thromboseprophylaxe
•
ausreichende Ernährung
•
optimales Temperaturmanagement
CAVE: Neuroleptika!
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Virale Meningoenzephalitis
Differenzialdiagnosen:
Erkrankungen, die eine virale Enzephalitis vortäuschen können, sind:
• vaskuläre Erkrankungen (Vaskulitis, zerebraler Infarkt, Sinus/-Venenthrombose
• Abszess und Empyem
• Pilzinfektionen (Kandidose, Kryptokokkose, Aspergillom)
• parasitäre Infektionen (Malaria, Toxoplasmose, Trypanosomiasis, Trichinose,
Neurozystizerkose, Gnathostomiasis)
• rickettsielle Infektionen (Q-Fieber, Focky Mountain Spotted Fever)
• tuberkulöse Infektionen
• Tumore (Metastasen, Meningeosis)
• toxische Enzephalopathie
• subdurales Hämatom
• systemischer Lupus Erythematodes (SLE)
• limbische Enzephalitis
• ADEM
• Prionen-Erkrankungen
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Virale Meningoenzephalitis
Differenzialdiagnosen:
Erkrankungen, die eine virale Enzephalitis vortäuschen können, sind:
• vaskuläre Erkrankungen (Vaskulitis, zerebraler Infarkt, Sinus/-Venenthrombose)
• Abszess und Empyem
• Pilzinfektionen (Kandidose, Kryptokokkose, Aspergillom)
Symptome
sind abhängigTrichinose,
• parasitäre InfektionenNeurologische
(Malaria, Toxoplasmose,
Trypanosomiasis,
Neurozystizerkose, Gnathostomiasis)
Grösse
• rickettsielle Infektionen (Q-Fieber, FockyLokalisation
Mountain Spotted Fever)
• tuberkulöse Infektionen
Begleitödem (Abszessstadium)
• Tumore (Metastasen, Meningeosis)
• toxische Enzephalopathie
• subdurales Hämatom Klinische Symptome
• systemischer Lupus Erythematodes (SLE)
Kopfschmerz
• limbische Enzephalitis
Fieber
• ADEM
Fokale Herdzeichen
• Prionen-Erkrankungen
Epileptische Anfälle
Bewusstseinsstörung
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Nur geringe systemische Infektzeichen und geringes Fieber
nach Ausbildung einer Abszesskapsel
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