abkürzungen - Förderverein Chipunga
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ABKÜRZUNGEN 3TC ABC AIDS ALAT AMP / APV ARV ASAT ATZ AZT / ZDV CD4+ Cmin CPI CYT d4T ddI DAIDS DNA EFV ELISA ENF FC FDA FPV FTC HAART HIV HRQOL IC50 IC90 IDV / IND IFA ITT-LOCF LPV MOS-HIV NFV NNRTI NRTI NVP OBR OI PI PRAM QALY RESIST RNA RTV (r) SL SQV STI TDF / TFV TDM TPV UNAIDS VL WB WHO Lamivudin Abacavir Acquired Immunodeficiency Syndrome Alaninaminotransferase Amprenavir antiretroviral Aspartataminotransferase Atazanavir Zidovudin Cluster of Differentiation 4 positive Lymphozyten minimale Konzentration Comparator Protease Inhibitor (Vergleichs-Proteasehemmer) Cytochrom Stavudin Didanosin Division of AIDS Desoxyribonukleinsäure Efavirenz Enzyme-linked-immunosorbant-Assay Enfuvirtide fold change Food and Drug Administration Fos-Amprenavir Emtricitabin hoch aktive antiretrovirale Therapie Human Immunodeficiency Virus Health-Related Quality of Life (gesundheitsbezogene Lebensqualität) 50%ige Hemmkonzentration 90%ige Hemmkonzentration Indinavir Immun-Fluoreszenz-Assay Intention-to-treat - Last Observation Carried Forward Lopinavir Medical Outcomes Study HIV Health Survey Nelfinavir Nicht-nukleosidaler Reverse Transkriptase Inhibitor Nukleosidaler Reverse Transkriptase Inhibitor Nevirapin optimierte Hintergrundtherapie opportunistische Infektionen Proteasehemmer Protease Inhibitor Resistance Associated Mutations Quality-Adjusted Life Year (Qualitätskorrigiertes Lebensjahr) Randomized Evaluation of Strategic Intervention in multi-drug reSistant patients with Tipranavir Ribonukleinsäure Ritonavir (Ritonavir-Boosterung) Spezialitäten-Liste Saquinavir Structured Treatment Interruptions (strukturierte Therapiepausen) Tenofovir Therapeutic Drug Monitoring Tipranavir Joint United Nations Program on HIV/AIDS Viruslast Western Blot Weltgesundheitsorganisation Förderverein Chipunga – Hintergrundinformation zu HIV/AIDS 1 EINLEITUNG Die chronische Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV) und das Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) haben sich zu einem grossen Gesundheitsproblem der Weltbevölkerung entwickelt. Im Jahr 2004 waren Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und des Joint United Nations Program on HIV/AIDS (UNAIDS) zufolge 3,1 Millionen Todesfälle im Zusammenhang mit AIDS und 4,9 Millionen Neuinfektionen zu verzeichnen und 39,4 Millionen Menschen litten zu diesem Zeitpunkt an HIV/AIDS.1 In den Industrienationen konnte der Einsatz der hoch aktiven antiretroviralen Therapie (HAART) die Mortalität und Morbidität im Zusammenhang mit HIV/AIDS in den letzten zehn Jahren deutlich verringern.2, 3 Trotz des Erfolgs der HAART kommt es bei den meisten Patienten zu einem Versagen des initialen Therapieschemas4, 5, 6 und immer mehr Patienten weisen Infektionen mit resistenten HIV-Stämmen auf.7 Durch die Resistenzentwicklung gegenüber antiretroviralen (ARV) Medikamenten verlieren viele Medikamente ihre Wirksamkeit und sind nicht mehr in der Lage, die Virusreplikation einzudämmen. Um Patienten mit resistenten Virusstämmen aussichtsreiche neue Behandlungsalternativen bieten zu können, werden neue Substanzen mit einem gegenüber den verfügbaren antiretroviralen Medikamenten verbesserten Resistenzprofil benötigt. Insbesondere bei mehrfach vorbehandelten Patienten mit hohem Resistenzniveau können derartige Substanzen neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnen und dadurch die klinische Progredienz der Erkrankung bremsen. 2 DIE HIV/AIDS-ERKRANKUNG Das Human Immunodeficiency Virus / Acquired Immunodeficiency Syndrome (HIV/AIDS) stellt ein grosses Gesundheitsproblem für die Weltbevölkerung dar. Die Erkrankung wird durch eine chronische Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV) Typ 1 oder Typ 2 hervorgerufen. Bei den meisten der weltweiten HIV/AIDS-Infektionen liegt das HIV-1Virus vor. HIV-2 wird weniger leicht übertragen und ist im Wesentlichen auf Teile von Afrika begrenzt.8 HIV-1 weist mehrere genetische Unterformen sowie rekombinante Formen auf, die für die Resistenzentwicklung der Viren und die Auswahl der Therapieschemata von grosser Bedeutung sind (siehe 2.6).9 In den Industrienationen hat sich die HIV-Infektion durch die Möglichkeit einer medikamentösen Therapie zu einer chronischen Erkrankung gewandelt. Die Betreuung von Patienten, die eine Behandlung mit antiretroviralen Medikamenten erhalten, wird jedoch immer komplexer und muss individuell auf den Einzelnen abgestimmt werden. Häufig ist ein multidiziplinärer Ansatz erforderlich. Probleme mit der therapeutischen Compliance und mit Medikamentenresistenzen der Viren waren Anlass, neue Substanzen zu entwickeln. Wir wissen heute mehr über den Prozess der Virusreplika- Förderverein Chipunga: HIV -AIDS Zusammenfassung_August 2005 2 Förderverein Chipunga – Hintergrundinformation zu HIV/AIDS tion und derzeit werden neue Zielstrukturen für die Therapie erforscht. Durch verbesserte Therapiestrategien eröffnen sich neue Möglichkeiten im Kampf gegen die HIV-Infektion. 2.1 Der HIV-Lebenszyklus Das Verständnis des komplexen Lebenszyklus des HIV-Virus ermöglichte eine Weiterentwicklung der antiretroviralen Therapie und die Identifikation der Mechanismen, über die Medikamentenresistenzen entstehen. Wie in Abbildung 1 dargestellt, vermehrt sich das Virus über eine Infektion von CD4-Zellen. CD4-Zellen sind T-Zell-Lymphozyten, die den Körper bei der Bekämpfung von Infektionen unterstützen. Abbildung 1. Der Lebenszyklus des Human Immunodeficiency Virus CD4+ Zelle Fusio HIV-Partikel vRNA Knospung Reverse Zusammenbau CD4-Rezeptor dsDN Co-Rezeptor zelluläre DNA Integrase vRNA Protease Transkription mRNA Translation Zellker Der Lebenszyklus des Human Immunodeficiency Virus beinhalt den Prozess der Replikation in den CD4-Zellen und lässt sich in drei Stadien einteilen: • Eindringen des Virus in die Zelle. Das Virus lagert sich zunächst über einen als Fusion bezeichneten Prozess (der durch Oberflächenrezeptoren der Wirtszelle vermittelt wird) an die Zelle an und dringt anschliessend in diese ein. • Gentransfer. Das genetische Material (vRNA) wird in der Wirtszelle freigesetzt und dort einer reversen Transkription unterzogen (mit Hilfe der virale Reverse Transkriptase), so dass virale DNA entsteht. Nach der Transkription dringt die Virus-DNA in den Zellkern ein und wird in die DNA der Wirtszelle integriert oder eingebaut, wo sie über Jahre verbleiben kann. Dieser Vorgang wird durch ein als Integrase bezeichnetes Enzym des Virus unterstützt. • Zusammenbau und Freisetzung des Virus. Wenn eine infizierte Wirtszelle aktiviert wird, wird die Virus-DNA in RNA-Partikel transkribiert. Diese Partikel werden in der Nähe des äusseren Teils der Wirtszelle zusammen mit anderen Proteinen zu neuen Viren zusammengebaut, ein Prozess, der durch das Enzym HIV-Protease erleichtert wird. Die Bildung neuer HIV-Virionen wird als Knospung bezeichnet. Förderverein Chipunga: HIV -AIDS Zusammenfassung_August 2005 3 Förderverein Chipunga – Hintergrundinformation zu HIV/AIDS Nach der Virusreplikation und der Freisetzung neuer Viruspartikel aus dem CD4+-Lymphozyten breitet sich die Infektion auf andere Zellen aus, und zwar erst auf die Lymphknoten und schliesslich über das Blut auf den ganzen Körper.10 Die Virusreplikation setzt sich fort und es kommt zur Infektion zahlreicher Organe des Körpers. Die klinische Progredienz der Erkrankung wird durch die Fähigkeit des Immunsystems, das Virus einzudämmen, bestimmt. Bleibt eine medikamentöse Therapie aus oder verliert sie ihre Wirksamkeit, wird das Immunsystem schliesslich überflutet und ist nicht mehr in der Lage, andere Arten von Infektionen zu bekämpfen. Dieser Zustand wird als Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) bezeichnet (siehe 2.2.2). 2.2 Diagnose, Stadieneinteilung und klinisches Bild Die HIV-Infektion schwächt das Immunsystem und hat ein komplexes klinisches Syndrom zur Folge. Die Betroffenen können über einen ganz unterschiedlichen Zeitraum symptomfrei bleiben. Später tritt eine Vielzahl von Symptomen und Begleiterkrankungen auf, die abhängig von den Auswirkungen der HIV-Infektion auf die allgemeine Immunfunktion ganz unterschiedliche Manifestationsformen und Schweregrade annehmen können. Wichtige Faktoren, die Einfluss auf die klinische Ausprägung der HIV-Infektion haben, sind die Art des HIV-Virusstammes, der Zugang des Patienten zu einer Therapie, die Wirksamkeit der Therapie und prophylaktische Massnahmen gegen opportunistische Infektionen. 2.2.1 Diagnose und Verlaufskontrolle Viele HIV-Infizierte wissen nicht, dass sie die Erkrankung haben. Die HIVInfektion kann über bis zu 10 Jahre relativ symptomfrei verlaufen. Weltweit werden mehr als 90 % der HIV-Infektionen nicht diagnostiziert. In Europa und den USA liegt der Anteil der nicht nachgewiesenen HIV-Infektionen dagegen eher bei 20 % bis 30 %.11 Es gibt keine verlässlichen frühen Zeichen der Erkrankung, so dass für die Diagnosestellung Risikofaktoren den Verdacht deutlich in diese Richtung lenken müssen. Die Diagnose HIV/AIDS wird dann durch geeignete Bluttests bestätigt. Eine verspätete Diagnosestellung hat eine weitere Übertragung der Erkrankung und schliesslich höhere Behandlungskosten zur Folge.12 Es gibt mehrere Tests, die Auskunft darüber liefern, ob eine Infektion mit dem HIV-Virus vorliegt. Diese Tests besitzen die höchste Aussagekraft nach erfolgter Serokonversion, wenn also die Antikörper-Konzentrationen im Blut auf Werte oberhalb der Nachweisgrenze ansteigen. StandardBluttest für die HIV-Infektion ist ein ELISA-Verfahren (Enzyme-linked immunosorbant Assay). Dieser Test wird durch einen Western-Blot-Test Förderverein Chipunga: HIV -AIDS Zusammenfassung_August 2005 4 Förderverein Chipunga – Hintergrundinformation zu HIV/AIDS (WB) bestätigt. Eine Alternative zum ELISA-Verfahren ist das Immun-Fluoreszenz-Assay (IFA). Nach der Diagnosestellung dienen andere Blutuntersuchungen der Verlaufskontrolle der HIV-Infektion. Die wichtigsten Parameter sind die Viruslast (HIV RNA) und die CD4-Zellzahl, die jeweils Informationen zu einem wichtigen, den Schweregrad der Erkrankung abbildenden Aspekt liefern. Die Überwachung der Änderungen von Viruslast und CD4-Zellzahl ist für die Verlaufskontrolle, Progredienz der Erkrankung, das Ansprechen auf die Therapie sowie die Beurteilung der Notwendigkeit eines Therapiewechsels wichtig. • Viruslast. Die Viruslast ist der wichtigste Indikator für die Proliferation des HIV-Virus. Der Viruslast-Test bestimmt die Menge an HIV-RNA im Blutplasma. Die Viruslast ist ein wichtiger Prädiktor für die HIV-Übertragung13 und das therapeutische Ansprechen.14, 15 Durch die Überwachung der antiretroviralen Therapie soll die Viruslast auf einem niedrigen Niveau (unter 50 Kopien/ml Plasma oder nicht nachweisbar) gehalten werden. • CD4-Zellzahl. Die CD4-Zellzahl, angegeben als Anzahl der Zellen pro Kubikmillimeter (mm3) Blut, ist der wichtigste Indikator für die Funktion des Immunsystems im Verlauf der HIV-Infektion. Die CD4-Zellzahl ist der Schlüssel zu Stadieneinteilung der HIV-Infektion, Prognose und immunologischem Ansprechen auf die Therapie. Sie ist für die zeitliche optimale Abstimmung der antiretroviralen Therapie und prophylaktischer Massnahmen gegen opportunistische Infektionen wichtig und spiegeln direkt wider, inwieweit die HIV-Infektion in der Lage war, die Lymphozytenproduktion zu drosseln.16 Als Indikator des Immunstatus des Körpers zeigt eine hohe CD4-Zellzahl ein gesünderes Immunsystem an. Der Normalbereich liegt bei 500 bis 1.400/mm3. 2.2.2 Stadieneinteilung und klinischer Verlauf Im Durchschnitt vergehen unbehandelt zwischen Infektion und Tod des Patienten 10-12 Jahre. Allerdings kann der individuelle Krankheitsverlauf deutlich von diesem Muster abweichen. Manche Patienten sind über Jahre stabil, symptomfrei und zeigen keine Progredienz. Der Verlauf der HIVInfektion wird auf der Grundlage von Symptomen und Labormarkern in Stadien eingeteilt.17 • Primäre/akute HIV-Infektion. Die primäre HIV-Infektion folgt der initialen Virusübertragung und tritt bei 80 %-90 % aller infizierten Patienten auf.18 Es handelt sich um eine vorübergehende symptomatische Erkrankung, die mit einer hohen Viruslast einhergeht. Die Inkubationszeit kann zwar bis zu 10 Monaten betragen. In der Regel vergehen aber zwischen der Exposition und dem Auftreten von Symptomen 2 bis 6 Wochen. Es können ganz unterschiedliche Symptome vorliegen. Am häufigsten sind Fieber, Halsschmerzen (Pharyngitis), Hautausschlag, Muskelschmerzen (Myalgien) oder Gelenkschmerzen (Arthralgien), Müdigkeit, Gewichtsverlust und Geschwüre im Mund.19 Die Symptome halten durchschnittlich über 3 Wochen an.20 In diesem Stadium liegt in der Regel eine sehr hohe Viruslast vor, die normalerweise Förderverein Chipunga: HIV -AIDS Zusammenfassung_August 2005 5 Förderverein Chipunga – Hintergrundinformation zu HIV/AIDS • • • von einem vorübergehenden Abfall der CD4-Zellzahl begleitet ist.21 Die Diagnose der primären HIV-Infektion wird häufig verpasst, da das klinische Bild dem anderer viraler Syndrome wie einer einfachen Erkältung ähnlich ist. Symptomfreie Phase. Nach der primären HIV-Infektion sind die Patienten in der Regel asymptomatisch. In dieser Zeit läuft die Virusreplikation kontinuierlich weiter und die Viruslast steigt langsam an. Die Infektion breitet sich nach und nach auf immer mehr Lymphozyten aus und die CD4-Zellzahl sinkt langsam ab. Die Dauer der symptomfreien Phase ist von der Funktion des Immunsystems des Patienten, der Virulenz des HIV-Stammes und anderen Faktoren abhängig. Die Phase dauert mehrere Jahre manchmal auch bis zu 10 Jahren an. Persistierende generalisierte Lymphadenopathie. Das nächste Stadium ist durch eine persistierende Lymphknotenschwellung (Lymphadenopathie) am ganzen Körper gekennzeichnet. In diesem Stadium enthalten die Lymphknoten viele freie HIV-Viren und CD4Zellen. Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS-Vollbild). Schliesslich wird das Immunsystem des Körpers so schwer geschädigt, dass es nicht länger in der Lage ist, Infektionen zu bekämpfen. In diesem Stadium beginnen bei den Patienten symptomatische Infektionen und andere Probleme aufzutreten. Eines der Merkmale von AIDS sind ungewöhnliche Infektionen, die Menschen mit intaktem Immunsystem normalerweise nicht betreffen, sich bei geschädigtem Immunsystem dagegen ausbreiten können. Diese Infektionen werden als opportunistische Infektionen (OI) bezeichnet. Viruslast und CD4-Zellzahl haben einen unabhängigen Einfluss auf das Risiko für opportunistische Infektionen:22 Je höher die Viruslast und/oder je niedriger die CD4-Zellzahl, desto höher das Risiko für opportunistische Infektionen. Einige dieser opportunistischen Infektionen lassen sich durch eine spezielle prophylaktische Behandlung vermeiden.23 CD4-Zellzahl und Viruslast sind unabhängige Prädiktoren des Verlaufs der behandelten HIV-Infektion. Das Risiko einer Progredienz hin zu einem Versagen des Immunsystems und zum AIDS-Vollbild nimmt jedoch mit fallender CD4-Zellzahl und steigender Viruslast zu. 2.3 Die weltweite HIV/AIDS-Epidemie Im Jahr 2004 waren der WHO und UNAIDS zufolge 2,8-3,5 Millionen Todesfälle im Zusammenhang mit AIDS und 4,3-6,4 Millionen Neuinfektionen zu verzeichnen und 35,9-44,3 Millionen Menschen litten zu diesem Zeitpunkt an HIV/AIDS.24 In den Industrienationen waren im Jahr 2004 schätzungsweise mehr als 1,6 Millionen Menschen an HIV/AIDS erkrankt. Ein gemeinsames Merkmal der AIDS-Epidemie in den Industrienationen ist die schnelle Verfügbarkeit antiretroviraler Medikamente. Auch wenn die Förderverein Chipunga: HIV -AIDS Zusammenfassung_August 2005 6 Förderverein Chipunga – Hintergrundinformation zu HIV/AIDS HIV-Epidemie in verschiedenen Ländern deutliche Unterschiede aufweist, werden zwei Eigenschaften der Epidemie deutlich: • Die verfügbare antiretrovirale Therapie hatte grossen Einfluss auf die Epidemie, indem sie die zuvor lebensbedrohliche Erkrankung in eine chronische Erkrankung überführt hat. • Die Inzidenz nimmt auch in Bevölkerungsgruppen zu, die in früheren Stadien der Epidemie nicht von der Erkrankung betroffen waren. Die antiretrovirale Therapie hat die Lebenserwartung von mit HIV-infizierten Menschen deutlich erhöht und die Prävalenz bei Erwachsenen auf insgesamt etwa 0,4 % ansteigen lassen. 2.3.1 Übertragung der HIV-Infektion Die grosse Mehrzahl der Menschen mit HIV/AIDS infiziert sich über einen der drei Haupt-Übertragungswege: sexuell, parenteral (z.B. Nadelstiche oder intravenöser Drogengebrauch) sowie Mutter-Kind-Übertragung. Der weltweit wichtigste Übertragungsmodus von HIV/AIDS ist ungeschützter heterosexueller oder männlicher homosexueller Geschlechtsverkehr. Der Übertragungsweg, der von Land zu Land und in verschiedenen Populationen unterschiedlich ausfallen kann, hat Einfluss auf die Merkmale einer HIV-Population und auch auf Prävention und Therapie. 2.3.2 Der Wandel von HIV/AIDS im Laufe der Zeit Die HIV-Epidemie breitete sich in den frühen 1980er Jahren schnell aus, und zwar überwiegend unter männlichen Homosexuellen im städtischen Bereich. Dank der Fortschritte der antiretroviralen Therapie sowie dem Einsatz intensiverer antiretroviraler Therapieschemata und die wirksame Behandlung von Komplikationen der HIV-Infektion ist die HIV/AIDS-bedingte Mortalität seit 1996 stark rückläufig.25 Die längere Überlebenszeit nach Diagnosestellung hat die Prävalenz der Erkrankung ansteigen lassen.26 Einer Studie aus den USA zufolge ging die Mortalität von 29,4 pro 100 Personenjahre im Jahr 1995 auf 8,8 pro 100 Personenjahre im Jahr 1997 zurück.27 Fortschritte bei der Aufklärung von Risikopopulationen trugen dazu bei, die allgemeine Inzidenzrate über die letzten 10-15 Jahre zu senken. Während die Verbreitung von HIV/AIDS bei den männlichen Homosexuellen während den letzten 15 Jahre zurückgegangen ist, kam es im gleichen Zeitraum jedoch zu einer Zunahme von AIDS bei Frauen, Minderheiten, unterprivilegierten Bevölkerungsgruppen und Jugendlichen.28, 29 Aufgrund der steigenden Inzidenz der Infektion bei Frauen machen diese jetzt 46 % der infizierten Population aus. Während die Mortalität abnimmt und die Lebenserwartung ansteigt, gibt es ferner Hinweise darauf, dass die HIV-Population älter wird. Förderverein Chipunga: HIV -AIDS Zusammenfassung_August 2005 7 Förderverein Chipunga – Hintergrundinformation zu HIV/AIDS 2.3.3 HIV/AIDS im 21. Jahrhundert HIV/AIDS hat sich in den letzten 25 Jahren von einer rätselhaften Krankheit zu einer der am besten erforschten Erkrankungen der Geschichte entwickelt. Trotz der wachsenden Kenntnisse über die zellulären Grundlagen der HIV-Infektion gibt es weiterhin keine Heilung. Nach Einführung der hoch aktiven antiretroviralen Therapie (HAART, siehe 2.5) konnte die Progredienz von HIV/AIDS gestoppt werden und aus einer kurzfristig tödlich verlaufenden wurde eine chronische Erkrankung, die langfristige Behandlungsalternativen erfordert. Die aus den therapeutischen Fortschritten resultierende ansteigende Prävalenz der HIV-Infektion hat aus gesundheitspolitischer Sicht bedeutende Konsequenzen. Der Eindruck, dass sich die Erkrankung jetzt gut behandeln lässt, hatte insbesondere in der Gruppe der männlichen Homosexuellen ein Wiederaufleben von Risikoverhalten zur Folge.30, 31 Dieses Verhalten kann zu einer Ausbreitung von HIV führen und hat bedeutende Auswirkungen im Hinblick auf die Entwicklung von Medikamentenresistenzen (siehe 2.6). Angesichts der rückläufigen Mortalität und steigenden Prävalenz von HIV/AIDS wird die Population derer, die mit mehreren antiretroviralen Therapieschemata exponiert werden, mit der Zeit grösser werden. Damit ist zu erwarten, dass sich Medikamentenresistenzen als Hindernis einer effektiven Therapie weiter ausbreiten. Um der erwarteten Welle der medikamentenresistenten HIV-Stämme „einen Schritt voraus zu sein“, werden dringendst neue Medikamente benötigt. 2.4 Die Auswirkungen von HIV/AIDS 2.4.1 Weltweiter Einfluss auf Mortalität und Invalidität HIV/AIDS ist eine komplexe Erkrankung, die einen grossen menschlichen Tribut fordert. Sie ist eine der weltweit führenden Todes- und Invaliditätsursachen. Die Natur der Virusinfektion und die Erkrankungsprogredienz machen sie zu einer der grössten medizinischen Herausforderungen der jüngeren Medizingeschichte. HIV/AIDS steht weltweit an vierter Stelle der Todesursachenstatistik (Tabelle 1)32 - und der Einfluss auf die Mortalität ist steigend. Im Jahr 1990 war HIV/AIDS für etwa 9 % aller auf Infektionskrankheiten beruhenden Todesfälle bei Erwachsenen verantwortlich und es wird erwartet, dass bis 2020 mehr als ein Drittel dieser Todesfälle auf AIDS zurückzuführen sein werden.33 Tabelle 1. Weltweit führende Todesursachen Rang Erkrankung Anzahl der Todesfälle % der Todesfälle insgesamt 1 Koronare Herzkrankheit 7.208.000 12,6 2 Zerebrovaskuläre Krankheit 5.509.000 9,7 3 Infektionen der unteren Atemwege 3.884.000 6,8 Förderverein Chipunga: HIV -AIDS Zusammenfassung_August 2005 8 Förderverein Chipunga – Hintergrundinformation zu HIV/AIDS 4 HIV/AIDS 2.777.000 4,9 5 Chronisch obstruktive Lungenerkrankung 2.748.000 4,8 Todesfälle durch AIDS ereignen sich in den produktivsten Lebensjahren. Zwar haben sich die Todesraten in Nordamerika in den letzten Jahren verlangsamt, AIDS rangiert jedoch weiterhin unter den wichtigsten 10 Todesursachen bei Menschen zwischen 15 und 64 Jahren.34 AIDS ist in vielen Entwicklungsländern für 12-17 % der Jahre an potentiellem Lebenszeitverlust verantwortlich.35 2.5 Die Behandlung von HIV/AIDS 2.5.1 Die antiretrovirale Therapie Antiretrovirale Medikamente werden danach eingeteilt, an welcher Stelle sie die HIV-Replikation hemmen. Es gibt derzeit vier Klassen von antiretroviralen Medikamenten: Fusionshemmer, Nukleosidale Reverse Transkriptase Inhibitoren (NRTI), Nicht-nukleosidale Reverse Transkriptase Inhibitoren (NNRTI) und Proteasehemmer (PI). Jede dieser Klassen entfaltet ihre Wirkung an einer bestimmten Stelle des HIV-Lebenszyklus (siehe 2.1, Abbildung 1). Eindringen des Virus. Fusionshemmer beeinträchtigen die Anlagerung des HIV-Virus und das Eindringen des Virus in die Zellen des Menschen. Derzeit ist ein Fusionshemmer auf dem Markt (Enfuvirtide/T-20, Fuzeon® von Roche). Gentransfer. Reverse Transkriptase Inhibitoren blockieren die Wirkung des Enzyms Reverse Transkriptase und hemmen die Transkription der Virus-RNA in DNA. Auf diese Weise verhindern die Substanzen die HIV-Infektion gesunder T-Zellen des Körpers. Es gibt zwei grosse Gruppen von Reverse Transkriptase Inhibitoren: Nukleosidale/Nukleotidale Reverse Transkriptase Inhibitoren (Tabelle 2). NRTI waren die ersten verfügbaren Medikamente gegen HIV. Die folgende Tabelle bietet einen Überblick über derzeit verfügbare NRTI. Tabelle 2. Nukleosidale/Nukleotidale Reverse Transkriptase Inhibitoren (NRTI) Generischer Name (Abkürzung) Handelsname Vertrieb Zidovudin (AZT, ZDV) Didanosin (ddI) Stavudin (d4T) Retrovir Videx ® GlaxoSmithKline ® Bristol-Myers Squibb ® Zerit Bristol-Myers Squibb ® Lamivudin (3TC) 3TC , Zeffix Zidovudin + Lamivudin (AZT+3TC) Combivir ® ® GlaxoSmithKline GlaxoSmithKline ® GlaxoSmithKline ® GlaxoSmithKline Abacavir (ABC) Ziagen Zidovudin + Lamivudin + Abacavir (AZT+3TC+ABC) Trizivir Emtricitabin (FTC) Emtriva TRB Chemedica ® TRB Chemedica Tenofovir (Nukleotidanalogon) (TDF, TFV) Förderverein Chipunga: HIV -AIDS Zusammenfassung_August 2005 ® Viread 9 Förderverein Chipunga – Hintergrundinformation zu HIV/AIDS Nicht-nukleosidale Reverse Transkriptase Inhibitoren (Tabelle 3). Auch NNRTI binden an das Enzym Reverse Transkriptase und stören die DNASynthese, allerdings über einen anderen Mechanismus als NRTI. Tabelle 3. Nicht-Nukleosidale Reverse Transkriptase Inhibitoren (NNRTI) Generischer Name (Abkürzung) Handelsname Vertrieb Nevirapin (NVP) Efavirenz (EFV) ® Viramune Stocrin Boehringer Ingelheim ® MSD Zusammenbau und Freisetzung des Virus. Proteasehemmer blockieren das Enzym Protease, das für den Zusammenbau der Bausteine erforderlich ist, über die im Verlauf der Virusreplikation neue Viruspartikel geschaffen werden. Proteasehemmer spielen bei der HAART eine wichtige Rolle, und zwar sowohl als Anker im Rahmen einer Firstline-Kombinationstherapie als auch als zentraler Bestandteil der HAART bei Patienten nach Therapieversagen. Die Wirkstärke der Proteasehemmer wurde durch die Einführung der Boosterung der Proteasehemmer-Therapie durch Kombination niedriger Ritonavir-Dosen (100-400 mg) mit einem anderen Proteasehemmer gesteigert. Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir hebt die Blutkonzentrationen an, so dass eine wirksamere Unterdrückung der Virusreplikation möglich wird.36 Die Boosterung der Proteasehemmer durch Ritonavir ermöglicht auch eine bequemere Medikamentenapplikation (niedrigere Tablettenzahl und Einnahmehäufigkeit). Tabelle 4 gibt einen Überblick über derzeit verfügbare Proteasehemmer. Tabelle 4. Proteasehemmer (PI) Generischer Name (Abkürzung) Saquinavir (SQV) Ritonavir (RTV) Handelsname Invirase Norvir ® Abbott ® Crixivan Nelfinavir (NFV) Viracept Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV) Fos-Amprenavir (FPV) Atazanavir (ATZ) Roche ® Indinavir (IDV, IND) Amprenavir (AMP, APV) MSD ® Roche ® Agenerase ® Kaletra Telzir Vertrieb GlaxoSmithKline Abbott ® GlaxoSmithKline ® Reyataz Bristol-Myers Squibb Die derzeit verfügbaren antiretroviralen Medikamente bewirken eine Suppression, aber keine Eradikation von HIV. Dieser Umstand ist auf zwei wichtige Elemente des HIV-Lebenszyklus zurück zu führen: • Mutationen, die auf den Prozess der reversen Transkription zurückzuführen sind und zu Medikamentenresistenzen führen. • Die antiretroviralen Medikamente richten sich gegen in der Replikation befindliche HIV, so dass die Viren durch ihre Fähigkeit, in inaktivem Zustand in der Zelle zu existieren, geschützt sind. Förderverein Chipunga: HIV -AIDS Zusammenfassung_August 2005 10 Förderverein Chipunga – Hintergrundinformation zu HIV/AIDS 2.5.2 Behandlungsprinzipien und Behandlungsziele Da in absehbarer Zukunft nicht mit einem Impfstoff oder einer Heilbarkeit der Erkrankung zu rechnen ist, sind die Behandlungsziele bei der HIV-Infektion: • maximale und dauerhafte Suppression der Viruslast • Wiederherstellung und/oder Erhalt der Funktionsfähigkeit des Immunsystems (CD4-Zellen) • Verbesserung der Lebensqualität • Verminderung der HIV-bezogenen Morbidität und Mortalität37 Die Reduktion der Viruslast auf möglichst niedrige Werte minimiert das Risiko für das Auftreten von Resistenzen und erhöht die Wahrscheinlichkeit einer dauerhaften Virussuppression.38 Durch eine dauerhafte Suppression der HIV-Replikation lassen sich Medikamentenresistenzen und eine Progredienz der Erkrankung hinauszögern und die meisten Patienten können weiterhin ein produktives Leben führen. Die Behandlungsziele müssen auch das Erkrankungsstadium und die verfügbaren Behandlungsalternativen berücksichtigen. Therapieentscheide müssen auf der Basis der potentiellen Risiken und des potentiellen Nutzens für einen bestimmten Patienten getroffen werden. Dabei spielen die Eigenschaften des Virus, das Ansprechen auf frühere Therapien und die Wünsche des Patienten eine Rolle. Die HAART ist eine Kombinationstherapie aus mindestens drei antiretroviralen Substanzen, die die HIV-Replikation in der Regel über zwei oder mehr unterschiedliche Mechanismen supprimieren. Es wurde nachgewiesen, dass die Kombinationstherapie das Auftreten von Medikamentenresistenzen minimiert und die Immunfunktion erhält. Es gibt im Wesentlichen drei geeignete Behandlungsstrategien für die initiale HAART, die jeweils ihre Vor- und Nachteile haben: Proteasehemmerhaltige Schemata, NNRTI-haltige Schemata und Triple-NRTI-Schemata. Für keine einzelne HAART-Kombination wurde eine sichere Überlegenheit bei allen Patienten nachgewiesen. Bei der Wahl des initialen HAARTSchemas sind viele Faktoren zu berücksichtigen, unter anderem die Bedeutung, die die Firstline-Therapie für die Maximierung der Aussichten auf einen langfristigen Therapieerfolg hat: Das initiale HAART-Schema scheint die besten Aussichten auf eine effektive und dauerhafte Virussuppression zu bieten.39 Weitere für die Wahl des initialen Therapieschemas wichtige Faktoren sind Adhärenz, Verträglichkeit und Risikofaktoren für toxische Wirkungen oder andere unerwünschte Ereignisse. Im Allgemeinen sind Medikamenten-Änderungen bei der HAART auf einen der folgenden Faktoren zurück zu führen: • Nicht tolerierbare Toxizität, schlechte Bioverfügbarkeit oder Unfähigkeit des Patienten, das Behandlungsschema einzuhalten, oder Förderverein Chipunga: HIV -AIDS Zusammenfassung_August 2005 11 Förderverein Chipunga – Hintergrundinformation zu HIV/AIDS • Therapieversagen (virologisches Versagen). Virologisches Versagen bedeutet, dass die Behandlung nicht in der Lage war, die Virusreplikation zu supprimieren (Reduktion der Viruslast auf <400 Kopien/ml) und drückt sich in einer hohen Viruslast aus. Ein virologisches Versagen ist in der Regel entweder auf Resistenzmutationen zurückzuführen und/oder darauf, dass das Medikament oder die Medikamente nicht effektiv an die Zielstelle gelangen konnte(n) (z.B. unregelmässige Medikationseinnahme, falsche Dosierung oder schlechte Resorption). Eine aktive HIV-Replikation schränkt letztendlich die Fähigkeit des Patienten, Infektionen zu bekämpfen, ein und führt zu einem immunologischen Versagen und schliesslich zu AIDS. Eine sinkende CD4-Zellzahl ist Ausdruck eines Versagens des Immunsystems. Die schnelle Diagnose und Beurteilung eines virologischen Versagens kann das Risiko einer zusätzlichen Medikamentenresistenz und einer Progredienz der Erkrankung verringern. Vor Änderung einer HAART sollte eine sorgfältige Untersuchung hinsichtlich der Adhärenz des Patienten, bestehender Medikamentenresistenzen, Arzneimittelwechselwirkungen, diätetischer Anforderungen, Bioverfügbarkeit und einer potentiellen Toxizität erfolgen. Während eine dauerhafte Virussuppression bei der frühen antiretroviralen Therapie realistisch ist, ist im Rahmen der langfristigen Behandlungsstrategie mit einem Therapieversagen zu rechnen. In einer Übersicht zu wichtigen HIV-Versorgungszentren in den USA und Europa wurde bei mehr als 40 % der HIV-Patienten über das Versagen mindestens eines antiretroviralen Behandlungsschemas berichtet.40 Von den Patienten, bei denen unter einer HAART eine Virussuppression erzielt wird (Reduktion der Viruslast oder eines Virus-Rebounds), erleben 28 % innerhalb von 12 Monaten nach Beginn der antiretroviralen Therapie ein virologisches Versagen. Nach 24 Monaten steigt dieser Wert auf 37,5 % an.41 Viele der speziellen Strategien zur Auswahl alternativer Medikamente bei virologischem Versagen basieren auf Annahmen zu vorhergesagten Resistenzmutationsmustern, Sicherheitsprofilen und der Verträglichkeit. Wird ein HAART-Schema geändert, sollte als neue Medikamentenkombination diejenige gewählt werden, die auf der Basis der Vorbehandlung des Patienten und der Ergebnisse der Resistenztestung die höchste Wahrscheinlichkeit bietet, die Viruslast auf Werte unterhalb der Nachweisgrenze zu senken. Dieses Ziel lässt sich leichter erreichen, wenn möglichst viele aktive antiretrovirale Medikamente kombiniert werden. Änderungen der Therapieschemata sollten auf eine Virussuppression abzielen, um auf diese Weise ein vermehrtes Auftreten von Resistenzmutationen zu vermeiden, die zukünftige Behandlungsoptionen bedeutend einschränken würden. Förderverein Chipunga: HIV -AIDS Zusammenfassung_August 2005 12 Förderverein Chipunga – Hintergrundinformation zu HIV/AIDS 2.5.3 Alternative HAART-Strategien Das fortwährende Auftreten von Resistenzen beschleunigte nicht nur die Entwicklung neuer antiretroviraler Substanzen, sondern hatte auch verstärkte Bemühungen zur Folge, Alternativen und Ergänzungen für die HAART zu finden. • Doppelt geboosterte Proteasehemmer-Schemata42, 43 • MegaHAART44 • Experimentelle klinische Studien können Patienten, bei denen die herkömmlichen Behandlungsalternativen versagt haben und deren Behandlungsoptionen begrenzt sind, neue Möglichkeiten bieten. • Fortsetzen eines als Therapieversagen bewerteten Therapieschemas (sofern klinisch zu vertreten) • Therapeutic Drug Monitoring (TDM)45, 46 • Nicht bewiesene Strategien: Hydroxyharnstoff,47, 48 Immuntherapie, Strukturierte Therapiepausen (STI)49 2.6 Resistenzen Medikamentenresistenzen haben sich zu einem kritischen Faktor entwickelt, da sie bei vielen HIV-Patienten den Behandlungserfolg begrenzen. Vorhersagen von im Bereich der HIV-Versorgung tätigen Ärzten zufolge wird das Problem der multiplen Medikamentenresistenz in den nächsten drei Jahren immer mehr Patienten betreffen: 75 % der europäischen und 84 % der US-amerikanischen Ärzte sagen voraus, dass es in den nächsten drei Jahren zu einem Anstieg des Anteils der HIV-Patienten kommen wird, bei denen sowohl Proteasehemmer- als auch NNRTI-haltige HAARTSchemata virologisch versagt haben. Nichtsdestotrotz ist der Einsatz von Kombinationen antiretroviraler Substanzen im Rahmen der HAART weiterhin von grundlegender Bedeutung, da das Risiko von Medikamentenresistenzen auf diese Weise minimiert werden kann. Bei vielen Patienten mit HIV und AIDS wird der Behandlungserfolg von alternativen Strategien abhängig sein, die auf die multiplen Medikamentenresistenzen abzielen. Medikamentenresistenzen nehmen zu, wenn sich das Virus unvermindert replizieren kann. Mit anderen Worten: Eine Medikamentenresistenz führt nicht nur zum Therapieversagen, sondern verstärkt sich noch durch dieses Therapieversagen. Damit kann das Auftreten einer HIV-Resistenz einen Teufelskreis in Gang setzen, der, wird er nicht gestoppt, zu einer fortschreitenden virologischen und klinischen Verschlechterung führt. 2.6.1 Resistenzmechanismen Resistenzen beruhen auf Mutationen, die die Empfindlichkeit des HIV-Virus gegenüber der Wirkung der antiretroviralen Medikamente herabsetzen. Bei der RNA-Replikation kommt es häufig zu Fehlern oder Mutationen.50 Je schneller die Replikation des Retrovirus vonstatten geht, desto grösser die Zahl der Fehler oder Mutationen, bei denen unterschiedliche Förderverein Chipunga: HIV -AIDS Zusammenfassung_August 2005 13 Förderverein Chipunga – Hintergrundinformation zu HIV/AIDS Aminosäuren im Virusgenom ersetzt werden. Die Neigung zu Spontanmutationen ermöglicht die Proliferation genetisch verwandter Populationen oder Quasi-Spezies. Entsprechend besteht die HIV-Population bei einem infizierten Patienten eigentlich aus einer Population verwandter Viren, die aufgrund genetischer Mutationen geringfügige Unterschiede aufweisen. Bestimmte Mutationen gehen mit Resistenzen gegenüber bestimmten antiretroviralen Medikamenten einher. Da das Auftreten von Mutationen, die zu Medikamentenresistenzen führen, von einer aktiven Virusreplikation abhängig ist, lassen sich Medikamentenresistenzen am besten durch eine erfolgreiche Virussuppression hinauszögern oder auf ein Minimum reduzieren. Damit ist die durch ein Medikament erzielte Reduktion der Viruslast eines der wichtigsten Kriterien für die Beurteilung der Wirksamkeit des Medikaments. Die meisten Resistenzmutationen treten an der Stelle des Virusgenoms auf, die für die Regulation desjenigen Enzyms zuständig ist, auf das das Medikament abzielt (Reverse Transkriptase, Protease). Einige Mutationen neigen dazu, in Gruppen oder Clustern aufzutreten. 2.6.2 Die Prävalenz von Resistenzen Da Medikamentenresistenzen grosse Bedeutung für die Volksgesundheit und starken Einfluss auf die Wirksamkeit einer antiretroviralen Therapie haben, wurden grosse Bemühungen in die Erforschung von Resistenzmustern gesetzt. Die Gesamtprävalenz von Resistenzmutationen unter einer HAART ist sehr hoch. Resistenzen gegenüber antiretroviralen Medikamenten nehmen tendenziell mit der Zeit und unter kumulativer Exposition mit einer steigenden Zahl antiretroviraler Medikamente zu. Damit könnten immer mehr Patienten, bei denen Mitte oder Ende der 1990er Jahre eine HAART begonnen wurde, bald mit dem Problem der multiplen Medikamentenresistenz konfrontiert werden. Abbildung 3. Prävalenz wichtiger Resistenzmutationen: Primäre HIV-Infektion, unvorbe51 handelt 25% 22,7% 20% 15% 10% 10,2% 9,1% 8,0% 3,8% 5% 0,9% 0% Irgendeine antiretrovirale Therapie Förderverein Chipunga: HIV -AIDS Zusammenfassung_August 2005 Irgendein PI 1995-1998 1999-2000 multiple Medikamentenresistenz 14 Förderverein Chipunga – Hintergrundinformation zu HIV/AIDS Einer der alarmierenden im Rahmen der HIV/AIDS-Forschung aufgezeigten Trends ist die Zunahme von Resistenzmutationen bei nicht vorbehandelten Patienten, bei denen eine HIV-Infektion diagnostiziert wurde.52, 53, 54, 55 Die Übertragung medikamentenresistenter Viren ist seit mehr als zehn Jahren bekannt. Diese Erkenntnisse hatten ein vermehrtes Interesse an einer Resistenztestung vor Beginn einer HAART bei Patienten mit chronischer HIV-Infektion zur Folge. Diese Tests können einen erheblichen praktischen Nutzen haben, da sie dem Arzt bei der Bestimmung derjenigen Medikamente helfen, die nicht in ein Initialschema eingeschlossen werden sollten und die verbleibenden Behandlungsoptionen hervorheben. 2.6.3 Die Auswirkungen von Resistenzen Das Ausmass von Resistenzen gegenüber bestimmten antiretroviralen Medikamenten ist ein aussagekräftiger Prädiktor für das Risiko eines virologischen Versagens einer HIV/AIDS-Therapie. Bei den meisten Patienten, bei denen es trotz mehrerer aufeinander folgender HAART-Schemata zu einem virologischen Versagen kommt, liegt eine Akkumulation von Resistenzmutationen gegen sowohl Reverse Transkriptase Inhibitoren als auch Proteasehemmer vor und diesen Patienten bleiben entsprechend nur begrenzte Optionen für eine effektive Therapie. Eine multiple Medikamentenresistenz hat ein Therapieversagen zur Folge und verursacht dadurch sowohl in wirtschaftlicher als auch in klinischer Hinsicht hohe Kosten. Aufgrund des resultierenden Anstiegs der Viruslast ist mit einem immunologischen Versagen und vielen der kostspieligen Komplikationen von HIV/AIDS zu rechnen. Fortschritte in Bezug auf effektive Behandlungsalternativen gegen resistente HIV-Stämme sollten die Progredienz der Erkrankung stoppen oder umkehren und das Risiko schwerwiegender opportunistischer Infektionen sowie das Mortalitätsrisiko senken. Geschwindigkeit und Ausmass der Resistenzentwicklung gegenüber antiretroviralen Medikamenten werden durch mehrere Faktoren beeinflusst: • Zum Zeitpunkt der primären HIV-Infektion vorliegende Resistenzmutationen • Ungeeignete HAART-Schemata • Dauer der Exposition mit der antiretroviralen Therapie • Therapieadhärenz • Resistenzmutationen einer früheren Medikamentenexposition treten unter einer Behandlung mit ähnlichen Medikamenten auf (Resistenz oder Kreuzresistenz) Förderverein Chipunga: HIV -AIDS Zusammenfassung_August 2005 15 Förderverein Chipunga – Hintergrundinformation zu HIV/AIDS 2.6.4 Resistenztestung Die Auswirkungen von Resistenzen auf den Erfolg der antiretroviralen Therapie unterstreichen die Bedeutung von Resistenztestungen im Rahmen der HIV-Therapie. Resistenztestungen sind In-vitro-Verfahren, in denen die Empfindlichkeit des HIV-Virus gegenüber bestimmten antiretroviralen Substanzen bestimmt wird. Die Tests erlauben Voraussagen zur Wirksamkeit einer HAART.56, 57 Die Resistenztestung diente ursprünglich wissenschaftlichen Fragestellungen, ist aber in den Industrienationen inzwischen integraler Bestandteil der HIV-Therapie. Resistenztestungen erleichtern die Medikamentenwahl und können den klinischen Verlauf günstig beeinflussen, und zwar insbesondere bei Patienten mit Therapieversagen.58, 59 Bei der Resistenztestung kommen zwei komplementäre Testarten zum Einsatz: genotypische und phänotypische Resistenztests. • Genotypische Resistenztestung. Sie ist die am häufigsten angewendete Form der Resistenztestung und weist spezifische Resistenz-bezogene Mutationen im Genom des bei dem betreffenden Patienten isolierten HIV-Virus nach. Es werden vom Wildtyp abweichende DNASequenzen nachgewiesen und mit Resistenzen gegenüber einem oder mehreren antiretroviralen Medikamenten in Zusammenhang gebracht.60, 61 • Phänotypische Resistenztestung. Sie misst direkt, inwieweit HIVStämme eines Patienten in der Lage sind, sich unter Exposition mit einem bestimmten antiretroviralen Medikament zu replizieren. Die Empfindlichkeit gegenüber einem Medikament wird als IC50 oder IC90 angegeben, also als die Medikamentenkonzentration, die erforderlich ist, um das Viruswachstum um 50 % bzw. 90 % zu hemmen. Wie auch für die genotypische Resistenztestung wurde gezeigt, dass die phänotypische Resistenztestung den virologischen Verlauf verbessert, wenn sie zur Unterstützung der Therapiewahl herangezogen wird. Auch wenn die Eignung der Verfahren für den klinischen Einsatz durch neuere technologische Fortschritte immer mehr zunahm, weisen die Tests auch Grenzen auf. Da eine Resistenztestung in der Regel eine Viruslast von mehr als 1.000 HIV-RNA Kopien/ml erfordert, werden möglicherweise nicht alle Resistenzmutationen entdeckt. Dies gilt insbesondere für Patienten, bei denen frühere Therapieschemata versagt haben. Zudem ist die HIV-Population eines Patienten eigentlich eine Population aus verwandten Viren, so dass die Resistenztestung nur solche Resistenzen nachweist, die in den Viren der überwiegenden Stämme vorliegen. Latente Mutationen in Stämmen, die eine Minderheit bilden (also solchen, die weniger als 20 % der Viruslast ausmachen), werden in der Regel nicht erfasst, können aber nach erneuter Exposition des Patienten mit der Substanz, die die Mutation ursprünglich hervorgerufen hat (oder bei Beginn einer Therapie mit einem ähnlichen Medikament der gleichen antiretroviralen Klasse), erneut auftreten. Aus diesem Grund müssen die Ergebnisse der Resistenztestung vor dem Hintergrund früherer Resistenztestungen und eines bekannten Therapieversagens interpretiert werden. Förderverein Chipunga: HIV -AIDS Zusammenfassung_August 2005 16 Förderverein Chipunga – Hintergrundinformation zu HIV/AIDS Um die Aussicht auf eine dauerhafte Virussuppression zu maximieren und das Risiko für das Auftreten multipler Medikamentenresistenzen zu minimieren sollten Resistenztests die Medikamentenwahl unterstützen. Resistenztestungen tragen auch zur Identifikation von Kreuzresistenzen bei. 2.6.5 Kreuzresistenzen Eine Kreuzresistenz liegt vor, wenn eine Mutation, die eine Resistenz gegenüber einem antiretroviralen Medikament hervorruft, auch die Empfindlichkeit gegenüber einem anderen Medikament der gleichen Klasse herabsetzt. • • • NNRTI-Resistenz. Diese Klasse antiretroviraler Medikamente weist die grösste Neigung zu Kreuzresistenzen auf und alle derzeit verfügbaren NNRTI sind von Kreuzresistenzen betroffen. NRTI-Resistenz. Kreuzresistenzen innerhalb der NRTI-Klasse sind deutlich ausgeprägter als anfänglich angenommen. Die Resistenzen treten in der Regel mit der Zeit durch die Akkumulation von Mutationen auf. Eine Mutation, die die Empfindlichkeit gegenüber einem NRTI beeinträchtigt, hat wahrscheinlich auch einen gewissen Einfluss auf andere NRTI, wenn auch in anderem Ausmass. Eine Akkumulation von Nukleosid-bezogenen Mutationen geht mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber der gesamten NRTI-Klasse einher.62 Proteasehemmer-Resistenz. Kreuzresistenzen innerhalb der Klasse der Proteasehemmer entstehen in der Regel durch eine fortschreitende Akkumulation von Proteasehemmer-Resistenzmutationen. Bei einem Fünftel bis einem Drittel der Patienten sind nach einem oder zwei Jahren eines kontinuierlichen aus drei Medikamenten bestehenden HAART-Schemas Hinweise auf Proteasehemmer-resistente HIVStämme zu finden.63 Für eine verminderte Wirksamkeit gegenüber Proteasehemmern sind typischerweise mehrere Mutationen an unterschiedlichen Stellen erforderlich. Dieses Merkmal wurde als “genetische Barriere” für eine Medikamentenresistenz gegenüber dieser antiviralen Klasse bezeichnet.64 Eine effektive d.h. suppressive Therapie unterstützt den Erhalt dieser genetischen Barriere und schützt auf diese Weise die Empfindlichkeit gegenüber Proteasehemmern. Darüber hinaus ist nach Boosterung der Proteasehemmer durch Ritonavir ein noch höheres Resistenzniveau erforderlich, bevor die antivirale Aktivität signifikant abnimmt. Allerdings geht die Akkumulation von mehr als zwei oder drei multiplen Resistenzmutationen mit einer Kreuzresistenz gegenüber den derzeit verfügbaren Proteasehemmern einher, was die Aussichten auf eine erfolgreiche Virussuppression deutlich verschlechtert und die Auswahl an weiteren Behandlungsoptionen stark einschränkt. Wegen des hohen Kreuzresistenzniveaus, das im Zusammenhang mit multiplen Resistenzmutationen auftreten kann, müssen bei der Wahl eines Proteasehemmers nach vorherigem Therapieversagen mehrere Faktoren berücksichtigt werden. Wichtige Merkmale sind dabei die Wirkstärke und Förderverein Chipunga: HIV -AIDS Zusammenfassung_August 2005 17 Förderverein Chipunga – Hintergrundinformation zu HIV/AIDS • eine hohe genetische Barriere. Darüber hinaus sind die erreichbaren Medikamentenspiegel sowie das Vorliegen von Mutationen, die bekanntermassen bestimmte Substanzen beeinträchtigen, zu berücksichtigen. Fusionshemmer-Resistenz. Es wurde über eine Resistenz gegenüber Enfuvirtide (T-20) berichtet, die mit Mutationen an gp41 Codon 36-43 in Zusammenhang steht. 2.6.6 Vorgehen bei Resistenzen Das Auftreten von Resistenzen setzt einen Teufelskreis aus Therapieversagen und anschliessender Ausbreitung resistenter Virusstämme in Gang. Damit sehen sich die Patienten immer weniger realistischen Behandlungsalternativen gegenüber, wenn sich unter der immer umfangreicher werdenden Vorbehandlung Resistenzen ausbilden. Es gibt einige allgemeine Grundsätze für die Behandlung von Patienten, bei denen es aufgrund resistenter Viren zu einem Therapieversagen gekommen ist: • Bei Patienten mit Versagen eines einzigen Proteasehemmer-haltigen Therapieschemas ist eine Boosterung des Proteasehemmers oder ein Wechsel auf eine NNRTI-haltige Therapie in Erwägung zu ziehen. • Bei Patienten mit Versagen eines NNRTI-haltigen Therpieschemas ist ein Proteasehemmer-haltiges Schema (mit oder ohne Boosterung durch Ritonavir) in Erwägung zu ziehen. • Patienten, die eine Triple-NRTI-Therapie erhalten, könnten theoretisch zum Zeitpunkt des ersten Therapieversagens eine grössere Zahl offener Behandlungsoptionen haben. Andere Ergebnisse weisen aber darauf hin, dass diese Schemata mit einem schlechteren klinischen Verlauf einhergehen, so dass sie derzeit nicht empfohlen werden. Bei der Wahl der nächst besten Behandlungsalternative für den Patienten müssen die Art des Therapieschemas oder der Therapieschemata, unter dem oder denen das Therapieversagen aufgetreten ist, sowie das Muster der Resistenzmutationen berücksichtigt werden. Es ist von entscheidender Bedeutung, die richtige Substanz, die in diesem Stadium eine dauerhafte Virussuppression erzielen kann, auszuwählen. Abbildung 4 zeigt den üblichen therapeutischen Weg, den viele Patienten, die eine HAART erhalten, über das Versagen eines oder mehrerer initialer Therapieschemata nehmen. Eines der grundlegenden Prinzipien bei der Auswahl eines neuen Therapieschemas nach einem Therapieversagen ist, dass mindestens zwei Substanzen hinzugefügt werden, die gegenüber dem oder den Virusstämmen des Patienten wirksam sind. Das unterstreicht die Bedeutung der Resistenztestung für die massgeschneiderte Zusammensetzung eines Therapieschemas mit maximalen Erfolgsaussichten. Förderverein Chipunga: HIV -AIDS Zusammenfassung_August 2005 18 Förderverein Chipunga – Hintergrundinformation zu HIV/AIDS Abbildung 4. Häufige Abfolge von Therapieschemata nach initialem Therapieversagen Wirkungsloses Therapieschema Nächstes Schema 3 NRTI ** PI + 2 NRTI* ODER NNRTI + 2 NRTI* NNRTI + 2 NRTI PI + RTV + 2 NRTI* PI + 2 NRTI (ohne Booster) PI + RTV + NNRTI + 1 oder 2 NRTI* PI + RTV + 2 NRTI (mit Booster) Neuer PI + RTV + NNRTI + 1 oder 2 NRTI* *NRTI werden als optimiertes Hintergrundschema ausgewählt. **In Leitlinien wird von dieser Kombination abgeraten. Der Wahl des Folgeschemas kommt zu diesem kritischen Zeitpunkt im Behandlungsverlauf besonders grosse Bedeutung zu. Das Folgeschema sollte auf der Basis der folgenden Kriterien ausgewählt werden: • Hohe Wirksamkeit gegen resistente Viren und damit bessere Aussichten auf eine dauerhafte Virussuppression. • Vermeiden einer Kreuzresistenz, um den Wert der ProteasehemmerMedikamentenklasse zu erhalten. • Keine grösseren Arzneimittelwechselwirkungen. • Angemessene Verträglichkeit. Wenn es bei den Patienten aufgrund einer Akkumulation von Resistenzmutationen zum Versagen mehrerer Therapieschemata gekommen ist, werden dringend neue antiretrovirale Substanzen benötigt, die vor dem Hintergrund multipler Medikamentenresistenzen wirksam sind. Diese Substanzen müssen das Auftreten weiterer Resistenzmutationen verhindern oder hinauszögern und schliesslich eine dauerhafte (langfristige) Virussuppression erzielen. Förderverein Chipunga: HIV -AIDS Zusammenfassung_August 2005 19 Förderverein Chipunga – Hintergrundinformation zu HIV/AIDS REFERENZEN 1 WHO and UNAIDS. 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