Therapiemanagement neuer Wirkstoffe

Lübbecke 11.03.2015
Therapiemanagement neuer
Wirkstoffe
S. Noeding
Gynäkologisch-Onkologische Schwerpunktpraxis
am Pelikanplatz
H.-J. Lück – I. Schrader - S. Noeding
Agenda
Therapiemanagement neuer Wirkstoffe
① Perjeta®
=
② Kadcyla®
=
③ Afinitor®
=
④ Abraxane® =
⑤ Lynparza® =
Pertuzumab
Trastuzumab-Emtansine
Everolimus
nab-Paclitaxel
Olaparib
Agenda
Therapiemanagement neuer Wirkstoffe
① Perjeta®
=
② Kadcyla®
=
③ Afinitor®
=
④ Abraxane® =
⑤ Lynparza® =
Pertuzumab
Trastuzumab-Emtansine
Everolimus
nab-Paclitaxel
Olaparib
Die Familie der HER-Rezeptoren
HER1/EGFR
HER2
EGFR = epidermal growth factor receptor (epidermaler WachstumsfaktorRezeptor)
HER3
HER4
Yarden & Sliwkowski, Nat Rev Mol Cell Biol 2001
HER2:HER3-Dimere haben die
stärkste Signalaktivität
Homodimere
HER2:HER2
HER3:HER3
Heterodimere
HER4:HER4
HER1:HER2
HER1:HER3
HER1:HER4
HER2:HER3
HER2:HER4
HER1:HER1
+ +
+
+
HER3:HER4
+ + + + + +
+ + +
+ + +
+
Signalstärke
Tzahar et al., Mol Cell Biol 1996; Citri et al., Exp Cell Res 2003; Huang et al., Cancer Res 2010
HER-Rezeptordimerisierung
Essentiell zur Aktivierung nachgeschalteter Signalkaskaden
DimerisierungsDomäne
Sos
Shc
P PP
PI3K
P
P P P
Akt
RAF
Grb2
PDK1
GSK3
mTOR
MEK
P
MAPK
Cyclin D1
BAD
p27
NF  B
P
Agus et al., Cancer Cell 2002; Baselga, Cancer Cell 2002; Citri et al., Exp Cell Res 2003; Franklin et al., Cancer Cell 2004
HER2:HER3-Dimerisierung
verstärkt Proliferation von
TumorzellenHER2
RAS
Sos
Shc
PI3K
P PP
P
P P P
PDK1
Akt
RAF
Grb2
HER3
PI3K/Akt-Signale werden vor allem durch HER3 nach
GSK3β
Transphosphorylierung der intrazellulären HER3-Domäne
MEK
durch HER2 aktiviert
mTOR
NFB
Cyclin D1
BAD
p27
MAPK
Apoptose
P
P
Zellzykluskontrolle
Angiogenese
Überleben
Proliferation
Yarden & Sliwkowski, Nat Rev Mol Cell Biol 2001; Olayioye et al., EMBO J 2000; Kim et al., J Biol Chem 1994; Soltoff et al., Mol Cell Biol 1994;
Baselga & Swain, Nat Rev Cancer 2009; Rowinsky, Annu Rev Med 2004
Perjeta
First in Class HER2-DimerisierungsInhibitor (HDI)
HER2
HER3
®
Perjeta®
Sos
Shc
P PP
PI3K
P
P P P
Akt
RAF
Grb2
PDK1
GSK3
mTOR
MEK
P
MAPK
Cyclin D1
BAD
p27
NF  B
P
Agus et al., Cancer Cell 2002; Baselga, Cancer Cell 2002; Citri et al., Exp Cell Res 2003; Franklin et al., Cancer Cell 2004
Perjeta & Herceptin®
®
Herceptin®
Komplementäre Wirkmechanismen
Perjeta®
HER2
HER3
Dimerisierungsdomäne
Subdomäne
IV
Herceptin® hemmt Ligandenunabhängiges HER2-Signaling und
markiert Zellen für die Zerstörung
durch das Immunsystem
Perjeta® hemmt Liganden-abhängige
Heterodimerisierung von HER2 und
so die Liganden-initiierte
Signalaktivierung, was zu einer
effektiveren Blockade der HER2gesteuerten Signale führt
Cho et al., Nature 2003; Fendly et al., Cancer Res 1990; Franklin et al., Cancer Cell 2004; Nahta et al., Cancer Res 2004; Scheuer et al., Cancer Res 2009
Zulassung Pertuzumab
Timelines
NeoSphere
Neoadjuvant
TRYPHAENA
Neoadjuvant
CLEOPATRA
1L MBC
2010
2011
EU
05.03.2013
2012
USA
08.06.2012
CH
13.08.2012
2013
Zulassung Pertuzumab
Pertuzumab wurde in Kombination mit
Trastuzumab (Herceptin®, Roche/Genentech)
und Docetaxel zugelassen, und zwar zur
Behandlung von metastasierendem HER2positivem oder lokal rezidivierendem,
inoperablem Brustkrebs bei Patientinnen, die
zuvor keine Anti-HER2-Therapie oder
Chemotherapie erhalten für ihre
metastasierende Erkrankung erhalten hatten
Am 30.09.2013 hat die FDA die Zulassung für
den neoadjuvanten Einsatz von Perjeta® beim
HER2-positiven Mammakarzinom in den USA
erteilt. Die Zulassung basiert auf den
Ergebnissen der neoadjuvanten Perjeta®Studien NEOSPHERE und TRYPHAENA und
wurde für Patientinnen mit HER2-positivem
frühem Mammakarzinom mit Risikofaktoren
(lokal fortgeschrittenes oder
inflammatorisches Mammakarzinom oder
Tumor >2cm oder nodal-positiv) auf Basis der
verbesserten Rate an pathologischen
Komplettremissionen (pCR) erteilt.
Cleopatra-Zulassungsstudie
Unerwünschte Ereignisse Grad ≥ 3
Inzidenz ≥ 5 %
Plazebo
+ Herceptin®
+ Docetaxel
(n = 397)
Perjeta®
+ Herceptin®
+ Docetaxel
(n = 407)
182 (45,8)
199 (48,9)
Febrile Neutropenie
30 (7,6)
56 (13,8)
Leukopenie
58 (14,6)
50 (12,3)
Diarrhö
20 (5,0)
32 (7,9)
Unerwünschte
Ereignisse, n (%)
Neutropenie
Baselga et al., ASCO 2012
Cleopatra Zulassungsstudie
Unerwünschte Ereignisse Grad ≥ 3
Nach Ende der Docetaxel-Therapie, Inzidenz ≥ 1%
Plazebo
+ Herceptin®
+ Docetaxel
(n = 255)
Perjeta®
+ Herceptin®
+ Docetaxel
(n = 298)
Neutropenie
4 (1,6)
0 (0,0)
Bluthochdruck
3 (1,2)
5 (1,7)
Diarrhö
0 (0,0)
3 (1,0)
LVSD
5 (2,0)
2 (0,7)
Müdigkeit
3 (1,2)
2 (0,7)
Unerwünschte Ereignisse, n (%)
LVSD = Linksventrikuläre systolische Dysfunktion
Baselga et al., ASCO 2012
Cleopatra Zulassungsstudie
Unerwünschte Ereignisse (alle Schweregrade)*
®
Plazebo + Herceptin®
+ Docetaxel (n = 397)
UE, n (%)
Perjeta + Herceptin®
+ Docetaxel (n = 407)
Overall
(n=397)
Post Docetaxel
(n=255)
Overall
(n=407)
Post Docetaxel
(n=298)
Diarrhö
184 (46,3)
23 (9,0)
272 (66,8)
57 (19,1)
Alopezie
240 (60,5)
4 (1,6)
248 (60,9)
2 (0,7)
Neutropenie
197 (49,6)
9 (3,5)
215 (52,8)
5 (1,7)
Nausea
165 (41,6)
25 (9,8)
172 (42,3)
22 (7,4)
Fatigue
146 (36,8)
22 (8,6)
153 (37,6)
33 (11,1)
Rash
96 (24,2)
16 (6,3)
137 (33,7)
35 (11,7)
Reduzierter Appetit
105 (26,4)
7 (2,7)
119 (29,2)
19 (6,4)
Schleimhautentzündung
79 (19,9)
4 (1,6)
113 (27,8)
9 (3,0)
Asthenie
120 (30,2)
20 (7,8)
106 (26,0)
29 (9,7)
Periphere Ödeme
119 (30,0)
26 (10,2)
94 (23,1)
22 (7,4)
Konstipation
99 (24,9)
15 (5,9)
61 (15,0)
11 (3,7)
Febrile Neutropenie
30 (7,6)
0 (0,0)
56 (13,8)
0 (0,0)
Trockene Haut
17 (4,3)
2 (0,8)
43 (10,6)
7 (2,3)
Baselga et al., ASCO 2012
*Vor und nach Ende der Docetaxel-Behandlung mit Inzidenz ≥ 25 % und/oder Differenz zwischen
Behandlungsarmen ≥ 5 % vor Ende der Docetaxel-Behandlung
•
Hauttoxizität: Rash
•
•
meistens bei der Hemmung des epithelialen Wachstumsfaktors oder
-Rezeptors (EGF-Inhibitoren oder EGFR-Antikörper)
Substanzen: Cetuximab, Erlotinib, Gefitinib, Sunitinib, Sorafenib, Imatinib
„Rash“
•
Erscheinungsbild
– erinnern initial an akneähnliche Veränderungen
– papulöse Effloreszenzen auf gerötetem Untergrund
– primär nicht schmerzhaft, aber bei Zunahme kann es zu
Juckreiz kommen
– Veränderungen betreffen sowohl das Gesicht als auch den
Körperstamm und die Extremitäten
– Superinfektionen sind möglich
Forum Onkologische Pflege, September 2011, 2/2011
Gute kardiale Verträglichkeit
LVEF
Plazebo
+ Herceptin®
+ Docetaxel
(n = 397)
Perjeta®
+ Herceptin®
+ Docetaxel
(n = 407)
379
393
LVEF Abfall <50% and ≥10%-Punkte
vom Ausgangswert, n/N (%)
25/379 (6,6)
15/393 (3,8)
Patienten mit Erholung der LVEF auf
≥50%, n/N (%)
18/25 (72,0)
13/15 (86,7)
Patienten mit Post-Baseline LVEFBestimmung, n
LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion
Ewer et al., ASCO 2012
Agenda
Therapiemanagement neuer Wirkstoffe
①Perjeta®
②Kadcyla®
③Afinitor®
④Abraxane®
⑤ Lynparza®
=
=
=
=
=
Pertuzumab
Trastuzumab-Emtansine
Everolimus
nab-Paclitaxel
Olaparib
Trastuzumab Emtansin
(T-DM1)
T-DM1: Antikörper-Wirkstoff-Konjugat
(Antibody-Drug Conjugate (ADC)
Trastuzumab
HER2-Signalblockade unterbindet Tumorzellproliferation
Aktivierung des Immunsystems zur ADCC (“antibody-dependent cellmediated cytotoxicity”)
Thioether Linker
Verhindert die frühzeitige Freisetzung von DM1 dadurch geringe
systemische Toxizität
DM1
DM1 Freisetzung in der Zelle Störung des Mikrotubuli-Aufbaus und
Apoptose
T-DM1
zytostatische Komponente DM 1
DM-1 = Derivat von Maytansin
Gewonnen aus Maytenus ovatus (äthiopische Pflanze)
Anti-mitotische Substanz
24-270 x potenter als Taxan
Trastuzumab Emtansin bindet an HER2
Rezeptor
Rezeptor-vermittelte Endozytose
Rezeptor-vermittelte Endozytose
Lysosomale Spaltung
Freisetzen des Maytansin Derivats
Hemmung der MikrotubulusPolymerisation
Trastuzumab-spezifische Wirkung bleibt erhalten
und intrazelluläre zytotoxische Wirkung von DM1
HER2
Spaltung und
Freisetzung von
Emtansin
Stabiler Linker
DM1
P
Hemmung der
Mikrotubulipolymerisation
P
Emtansin
P
Lysosom
Internalisierung
Nukleus
Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.
Zulassungsstatus
seit dem 20.11.2013
Für Patientinnen mit HER2-positivem lokal
fortgeschrittenem oder metastasierendem
Brustkrebs, die zuvor mit Herceptin und einer
Taxan-Chemotherapie behandelt wurden.
Nicht-hämatologische unerwünschte Ereignisse
Cap + Lap
(n=488)
Unerwünschtes
Ereignis
Alle Grade, %
T-DM1
(n=490)
≥ Grad 3, %
Alle Grade, %
≥ Grad 3, %<
Diarrhö
79,7
20,7
23,3
1,6
Hand-FußSyndrom
58,0
16,4
1,2
0,0
Erbrechen
29,3
4,5
19,0
0,8
8,6
4,1
8,6
2,2
Fatigue
27,9
3,5
35,1
2,4
Übelkeit
44,7
2,5
39,2
0,8
Schleimhautentzündung
19,1
2,3
6,7
0,2
AST erhöht
9,4
0,8
22,4
4,3
ALT erhöht
8,8
1,4
16,9
2,9
Hypokaliämie
Hämatologische unerwünschte Ereignisse
Cap + Lap
(n=488)
Unerwünschtes
Ereignis
T-DM1
(n=490)
Alle
Grade, %
Grad 3,
%
Grad 4, %
Neutropenie
8,6
3,5
0,8
Febrile Neutropenie
1,0
0,4
Anämie
8,0
Thrombozytopenie
2,5
Alle
Grade, %
Grad 3,
%
Grad 4,
%
5,9
1,6
0,4
0,6
0,0
0,0
0,0
1,6
0,0
10,4
2,7
0,0
0,0
0,2
28,0
10,4
2,4
Theresa-Studie
Grade ≥3 AEs With Incidence ≥2% in Either Arma
TPC (n=184)
Nonhematologic AEs, %
Diarrhea
Abdominal pain
AST increased
Fatigue
Asthenia
Cellulitis
Pulmonary embolism
Dyspnea
Hematologic AEs, %
Neutropenia
Febrile neutropenia
Anemia
Leukopenia
Thrombocytopenia
a
T-DM1 (n=403)
Any grade
Grade ≥3
Any grade
Grade ≥3
21.7
12.5
5.4
25.0
15.8
3.3
2.2
9.2
4.3
2.7
2.2
2.2
2.2
2.2
2.2
1.6
9.9
6.5
8.4
27.0
15.6
1.2
0.5
9.9
0.7
1.2
2.2
2.0
1.0
0.5
0.5
2.0
21.7
3.8
10.3
6.0
3.3
15.8
3.8
2.7
2.7
1.6
5.5
0.2
8.9
0.7
15.1
2.5
0.2
2.7
0.2
4.7b
Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) preferred term.
Grade 5 subarachnoid hemorrhage was reported for 1 patient with grade 4 thrombocytopenia; grade 4 tumor hemorrhage was reported for 1 patient with grade
3 thrombocytopenia. The incidence of grade ≥3 hemorrhage of any type was 2.2% (T-DM1) and 0.5% (TPC).
AST, aspartate aminotransferase.
Highlighting indicates grade ≥3 AEs with >3% difference between the TPC and T-DM1 arms.
b
Agenda
Therapiemanagement neuer Wirkstoffe
①Perjeta®
②Kadcyla®
③Afinitor®
④Abraxane®
⑤ Lynparza®
=
=
=
=
=
Pertuzumab
Trastuzumab-Emtansine
Everolimus
nab-Paclitaxel
Olaparib
Hintergrund zum mTOR Signalweg

Wachstumsfaktoren:
IGF-1, VEGF, ErbB, HER-2
PI3K

Akt
Der PI3K/AKT/mTOR Signalweg reguliert
verschiede Zellfunktionen wie:
•
Wachstum
•
Überleben und
•
Proliferation1,2,3,4
Diese sind beim Mammakarzinom essentiell für:
•
Tumorbildung und
•
Tumorproliferation1,2,3,4
mTOR
Proteinproduktion
Zellwachstum
und Proliferation
Nährstoffaufnahme
und Zellstoffwechsel
Angiogenese
1.
2.
3.
4.
Burstein HJ. Semin Oncol 2011;38:Suppl2:S17-S24.
Johnston et al., Clin Cancer Res 2006; 12: 1061S-1068S.
Schiff et al., Clin Cancer Res 2004; 331S-336S.
Fang et al. Swiss Med Wkly 2011; 141: W13231.
Crosstalk zwischen ER and mTOR ist mit Resistenz
assoziiert
mTOR ist eine naheliegende Zielstruktur, um die
Effektivität der Hormontherapie in endokrinresistenten Mammakarzinomen zu erhöhen, denn:
Wachstumsfaktoren:
IGF-1, VEGF, ErbB, HER-2
AI
Östrogen
•
Der PI3K/mTOR Signalweg kann in endokrinÜberwindung
endokriner Resistenz
resistenten Mammakarzinomen
überaktiviert
sein1,2
durch
Kombination von mTOR- und
P
•Aromatase-Hemmer
mTOR aktiviert ER Östrogen-unabhängig durch
PI3K
ER
Akt
Phosphorylierung3
P
Therapie
•Zielgerichtete
Sogenannter Cross-talk
vonmit
parallelen
Everolimus
mTOR
ER
ER
P
Zellproliferation
Signalwegendem
kann ersten
mTOR und
somit
Everolimus,
zugelassenen
Tumorproliferation
aktivieren
mTOR-Inhibitor
beim
Mammakarzinom
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Miller TW, et al. J Clin Invest. 2010; 120(7):2406-2413.
Pancholi et al. Endocr Relat Cancer. 2008;15:985-1002.
Yamnik RL, et al. J Biol Chem. 2009; 284(10):6361-6369.
deGraffenreid et al. Clin Cancer Res. 2004;10:8059-8067.
Ghayad et al. Cancer Sci. 2008;99:1992-2003.
Lisztwan et al. Breast Cancer Res. 2008;10:R56.
Aufklärung über Nebenwirkungen
Mögliche Nebenwirkungen der Kombinationstherapie, über die detailliert
aufgeklärt werden muss:
• Entzündungen der
Mundschleimhaut
• chronische Müdigkeit
und Erschöpfung
• Hautausschlag
• Durchfall
• Atemwegsprobleme
• Infektionen
• Stoffwechselstörungen
• erhöhte Blutfett- oder
Blutzuckerwerte
• Störungen der
Nierenfunktion
• Anzeichen einer
allergischen Reaktion
Die Inhalte des Slide Kits beruhen auf Expertenmeinungen.
Beteiligte Experten in alphabetischer Reihenfolge: Dr. P. Kern; Dr. M. P. Lux,
Dr. N. Marschner; Prof. Dr. E. Stickeler; Prof. Dr. P. Wimberger
Verträglichkeitsprofil bei Everolimusbehandlung
• Häufige bis sehr häufige Nebenwirkungen unter
Everolimus1-4:
• Stomatitis
• Nicht-infektiöse Pneumonitis
• Hautausschlag
• Infektionen
• Hyperglykämie
1. Schwerwiegende und/oder inakzeptable vermutete Nebenwirkungen können eine Dosisanpassung erfordern3
2. Die Behandlung mit Everolimus kann mit einer reduzierten Dosis erfolgen od. vorübergehend (z. B. für eine Woche)
unterbrochen und anschließend mit 5 mg täglich wieder aufgenommen werden.3
3. Sollte eine Dosisreduktion notwendig sein, beträgt die empfohlene tägliche Dosis 5 mg3
1) Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster). 2) Porta C et al. Eur J Cancer 2011; 47:1287-1298 3) Fachinformation Afinitor Stand Mai 2013 4) Grünwald V
et al. Onkologie 2013; 36: 303-306
Verträglichkeitsprofil bei Everolimusbehandlung
• Häufige bis sehr häufige Nebenwirkungen in
BOLERO-21-4:
• Stomatitis
• Nicht-infektiöse Pneumonitis
• Hautausschlag
• Infektionen
Nicht-infektiöse,
nicht-maligne Infiltration und
• Hyperglykämie
granulomatöse Entzündung
der Lunge.
1) Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster).
2) Porta C et al. Eur J Cancer 2011; 47:1287-1298
3) Fachinformation Afinitor Stand Mai 2013
4) Grünwald V et al. Onkologie 2013; 36: 303-306
Bildmaterial mit freundlicher Genehmigung von PD Dr. Grünwald, Deutschland
Verträglichkeitsprofil bei Everolimusbehandlung
• Häufige bis sehr häufige Nebenwirkungen in
BOLERO-21-4:
• Stomatitis
• Nicht-infektiöse Pneumonitis
• Hautausschlag
Beginnt normalerweise mit
• Infektionen
inflammatorischen Läsionen
(Pusteln, Papeln)
• Hyperglykämie
1) Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster).
2) Di Lorenzo G et al. Eur Urol. 2011 Apr;59(4):526-540
3) Fachinformation Afinitor Stand Mai 2013
4) Grünwald V et al. Onkologie 2013; 36: 303-306
Bildmaterial mit freundlicher Genehmigung von PD Dr. Grünwald, Deutschland
•
Hauttoxizität: Rash
•
•
meistens bei der Hemmung des epithelialen Wachstumsfaktors oder
-Rezeptors (EGF-Inhibitoren oder EGFR-Antikörper)
Substanzen: Cetuximab, Erlotinib, Gefitinib, Sunitinib, Sorafenib, Imatinib
„Rash“
•
Erscheinungsbild
– erinnern initial an akneähnliche Veränderungen
– papulöse Effloreszenzen auf gerötetem Untergrund
– primär nicht schmerzhaft, aber bei Zunahme kann es zu
Juckreiz kommen
– Veränderungen betreffen sowohl das Gesicht als auch den
Körperstamm und die Extremitäten
– Superinfektionen sind möglich
Forum Onkologische Pflege, September 2011, 2/2011
Verträglichkeitsprofil bei Everolimusbehandlung
• Häufige bis sehr häufige Nebenwirkungen in
BOLERO-21-4:
• Stomatitis
• Nicht-infektiöse Pneumonitis
• Hautausschlag
Mögliche Prädisposition für opportunistische
• Infektionen
• Hyperglykämie
1) Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster).
2) Porta C et al. Eur J Cancer 2011; 47:1287-1298
3) Fachinformation Afinitor Stand Mai 2013
4) Grünwald V et al. Onkologie 2013; 36: 303-306
Infektionen und Reaktivierung von
vorangegangenen Infektionen bei Anwendung
von Everolimus.1
Verträglichkeitsprofil bei Everolimusbehandlung
• Häufige bis sehr häufige Nebenwirkungen in
BOLERO-21-4:
• Stomatitis
• Nicht-infektiöse Pneumonitis
Hyperglykämie kann bei Anwendung von Everolimus
• Hautausschlag
auftreten. Daher ist die Messung der Serumglukose
vor Behandlungsbeginn wichtig. Das Management für
• Infektionen
Hyperglykämie erfolgt nach Standard Konsensus
Leitlinien.
• Hyperglykämie
1) Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster).
2) Porta C et al. Eur J Cancer 2011; 47:1287-1298
3) Fachinformation Afinitor Stand Mai 2013
4) Grünwald V et al. Onkologie 2013; 36: 303-306
Verträglichkeitsprofil bei Everolimusbehandlung
• Arzneimittelwechselwirkungen unter
Everolimus:1
Wichtig, das komplette Profil der Medikamentierung der Patientin
zu kennen, um mögliche Wechselwirkungen vermeiden zu können.
1. Fachinformation Afinitor Stand Mai 2013
Maßnahmen für die klinische Praxis –
Arzneimittelwechselwirkungen1
Wirkstoff
Therapie und Dosisanpassung1-3
Allgemein
• Patienteninformation über alle derzeitigen Medikamentierungen einholen
• Dosisanpassung Erwägen in Abhängigkeit zusätzlicher Medikation
Starke CYP3A4/PgP Inhibitoren,
z.B. Ketoconazol, Itraconazol,
Clarithromycin etc.
• Gleichzeitige Behandlung mit Everolimus sollte vermieden werden
Moderate CYP3A4/PgP
Inhibitoren, z.B. Erythromycin,
Verapamil, Diltiazem, orales
Ciclosporin Grapefruitsaft etc.
• Dosisreduktion von Everolimus in Erwägung ziehen
• Genaues Monitoring ist geboten, da keine klinischen Daten vorliegen
• Aufgrund von interindividuellen Schwankungen ist die Dosisanpassung ggf.
nicht für alle Patienten optimal
• Enge Überwachung der Nebenwirkungen
Starke CYP3A4 Induktoren, z.B.
Rifampicin, Kortikosteroide ,
Carbamazepin, Johanniskraut etc.
• Everolimus Dosiserhöhung von 10mg auf bis zu 20mg (Erhöhung in
Einzelschritten) täglich. Klinische Daten zu dieser Dosiserhöhung liegen
jedoch nicht vor
• Wenn Induktor abgesetzt wird, auf die ursprüngliche Everolimusdosis
zurückgehen
• Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten sollten vermieden werden
1. Fachinformation Afinitor Stand Mai 2013
Checkliste Laborwerte vor Therapiebeginn*
Worauf sollten Sie besonders achten?
Blutbild, Differentialblutbild insb. zu Therapiebeginn
Blutzucker (Nüchternglukose, HbA1c)
Lipidstatus
Phosphat
Kreatinin, Harnstoff
Gerinnung
Transaminasen, GGT, AP
Laborwerte nach Klinik in regelmäßigen Abständen
kontrollieren
(z.B. alle 4 Wochen,
zu Beginn und bei Bedarf häufiger)
*fiktives Fallbeispiel; Die Inhalte des Slide Kits beruhen auf Expertenmeinungen.
Beteiligte Experten in alphabetischer Reihenfolge: PD Dr. J. Bischoff; Dr. M. Geberth;
PD Dr. D. Lüftner; Dr. F. Overkamp; Prof. Dr. H. Tesch
Tipp zum Therapiemonitoring
„Die engmaschige Therapieführung analog einer i.v. Therapie ist
aus unserer Sicht entscheidend: Bestellen Sie Ihre Patientin im
ersten Monat nach Therapiebeginn einmal wöchentlich ein,
danach individuell unterschiedlich, ggf. alle 4 Wochen“
Expertenstatements*
* Beteiligte Experten in alphabetischer Reihenfolge: PD Dr. J. Bischoff;
Dr. M. Geberth; PD Dr. D. Lüftner; Dr. F. Overkamp; Prof. Dr. H. Tesch
Fallvorstellung
Patientin F.M.
59 Jahre alt
ED 01/2010: MCA links oben aussen:
PST im Rahmen der Geparquinto: bis 2.10.2010
4 x EC – 4 x Taxotere
12.10.2010 BET + Axilladissektion:
invasiv-ductal, ypT2, ypN1a (2/12), pMx, G2, pR0
(Regressionsgrad 2 nach Sinn)
ER: 12, PR: 12, her-2-neu: negativ
Radiatio der Restbrust
Im Anschluß Tamoxifen
02/2012 Reduktion Mamma bds.
Gegen Ende des Jahres 2012 Übelkeit und Schwindel und
Aphasien entwickelt
02/13 CCT: Hirnmetastasen
02/13 Knochenszintigramm: keine Knochenmetastasen
28.02.2013: CA 15-3: 32,1 U/ml
28.02.2013: CT-Leber arteriell und CTThorax/Abdomen/Becken:
metastasenverdächtige LK links hilär und links am
Aortenbogen, sowie hochgradiger V.a. Lungenmetastase im
linken Oberlappen.
Rundherd subpleural im Mittellappen mit 6mm.
Keine Leberfiliae.
25.02.2013-23.03.2013 Ganzhirnradiatio im Friederikenstift
(GD 30 Gy)
17.04.2013 - 03.07.2013Beginn Taxol (12 x weekly) + Avastin (Avastin
mono weiter)
07.05.2013 MRT Schädel
Deutliche Remission, noch Nachweis von 2 Metastasen, eine
parietooccipital von 1,8 x 1,5 cm, eine weitere im Gyrus oribitalis
von 9 mm
07.08.2013 CT-Thorax Kontrolle bei Calleja: kaum Änderung der links
hilären Tumoren, etwas zunehmender hilärer Tumor am
Aortenbogen links.
DD: Metastase eines Lungen-CA?. Offenbar zunehmende
Weichteilmetastasen. Nuchal (2/4), laterale untere Thoraxwand
(44/4) hier ein Durchmesser von 2,1 cm und kleinere Knoten
laterale Thoraxwand links. Auch zunehmende knotige Verdichtung
im rechten mammaren Fettgewebe.
Punchbiopsie nuchal links und Oberarminnenseite links: Metastasen
des Mammacarcinoms, ER: 12, PR: 2, her-2: neg, ki 67: 70%
08/13 Beginn Eribulin
08.11.2013 Ablatio links, MetastasenExstirpation linker Oberarm mit
VollhautTransplantation und MetastasenExstirpation im Nacken
Histo: rpT4b (47mm), pNX, pM1(SKI) L1 V0 G3
Prognoseparameter: ER: 12, Pr: 9, Her-2-neu:
negativ, Ki67 40-50%
Eribulin weiter
MRT Schädel vom 17.02.2014:
Die beiden vorbekannten Metastasen
größengleich mit etwas stärkerer
Signalanreicherung, sodass möglicherweise
von einem Progress ausgegangen werden
muss
17.02.2014 CT-Thorax:
erheblicher Progress, intramammäre Raumforderung rechts,
zahlreiche intracutane Raumforderungen, multiple pulmonale
Metastasierung, kompaktere Raumforderung Lungenhilus
links, größere Lymphome im angrenzenden Mediastinum,
Raumforderungen der Nebennieren und des Pankreas MRTSchädel: die beiden vorbeschriebenen Läsionen mit stärkerer
KM Aufnahme, sodass hier von einem Progress ausgegangen
werden muss.
02/14 MRT BWS und LWS:
multiple Weichteilmetastasen der autochtonen
Rückenmuskulatur, auf Höhe BWK 12 intramedulläre
Metastase linksseitig von 6 mm, BWK 1,4, 5, 7, 10,11, LWK 1
und 2 und 4 und 5 und SWK 1, Nebennierenmetastase links.
21.02.2014 Beginn Exemestan, Afinitor
27.02.2014: Fraktur LWK 2, im MRT ausgeprägte
Destruktionen von TH 8, LWK 1 und LWK 2 Radiatio, Beginn
Xgeva, Korsett
02/14 MRT BWS und LWS:
multiple Weichteilmetastasen der autochtonen
Rückenmuskulatur, auf Höhe BWK 12 intramedulläre
Metastase linksseitig von 6 mm, BWK 1,4, 5, 7, 10,11, LWK
1 und 2 und 4 und 5 und SWK 1, Nebennierenmetastase
links.
08.05.2014:
MRT Schädel Größenremission der beiden Herde auf 12x13
mm und 6 x 4 mm
27.05.2014:
CT-Thorax: deutliche Rückbildung des ausgedehnten
Tumors im Bereich des Lungenhilus und der
intrapulmonalen Metastasen
MRT-Schädel vom 30.09.2014:
Links parietooccipitale Läsion leicht vergrößert
auf 14 mm, zweite Läsion bei 8 mm
MRT-Schädel vom 04.11.2014:
Stationär zum Vorbefund
MRT Schädel vom 05.01.2015:
Keine neu aufgetreten Herde, Herd im Gyrus
orbitalis nicht mehr nachweisbar, links
occipital nur narbige Residuen
MRT BWS/LWS vom 04.11.2014 :
die vorbeschriebenen Herde im TH 8 und LWK 1 und 2
weniger markant.
Knochenszinti vom 21.01.2015:
Auffällig ist die Knochenstoffwechselstörung im Bereich der
linksseitigen ISG-Region, hier muss an eine beginnende
ossäre Metastasierung gedacht werden. Die
Knochenstoffwechselstörung des rechtsseitig distalen
Femurs, sowie der linksseitigen proximalen Tibiaregion ist
zunächst vieldeutig, eine ossäre Metastasierung
wahrscheinlich, aber letztendlich nicht auszuschließen. Ggf.
bitte ich hier um radiologische Kontrollen. Auch die
Inhomogenitäten der WS wären primär degenerativ
interpretierbar, aber auch hier sollte ggf. im Rahmen der
Abklärung der Ileosacralgelenks-Region eine radiologische
Abklärung erfolgen, um hier möglich degenerative
Veränderungen zu verifizierenund ossäre Metastasen
auszuschließen.
Status am 23.02.2015:
Patientin beschwerdefrei und bei Wohlbefinden.
Neu aufgetretener palpabler LK supraclaviculär
links.
Beginn Taxol/Avastin
Beginn Exemestan + Afinitor
Agenda
Therapiemanagement neuer Wirkstoffe
①Perjeta®
②Kadcyla®
③Afinitor®
④Abraxane®
⑤ Lynparza®
=
=
=
=
=
Pertuzumab
Trastuzumab-Emtansine
Everolimus
nab-Paclitaxel
Olaparib
nab™-Technologie:
Die Rolle von Albumin
•
•
•
•
•
Albumin ist der natürliche Träger für
hydrophobe Moleküle im Körper
Fettsäuren, Hormone, Vitamine, etc.
werden mit Hilfe von Albumin transportiert
Die Bindung von Albumin an den gp60Rezeptor (Endothelzellen) aktiviert den
caveolären Transport über die Wand der
Blutgefäße
Albumin bindet SPARC, das von der
Mehrzahle der Tumore sezerniert wird
Reversible Bindung an hydrophobe
Medikamente
Purcell et al., Biochim Biophys Acta. 2000; 1478(1):6
Paal et al., Eur J Biochem. 2001; 268(7):2187-91
SPARC spielt eine Schlüsselfunktion in Tumormetastasen und in der
Binding von Albuminen in Tumoren
◆ SPARC (secreted protein, acidic and rich in cysteine)/Osteonectin/BM-40 ist ein
sekretorisches Ca2+ und Albumin bindendes Glycoprotein von 43 kDa.
◆ SPARC wird überexprimiert bei Bronchial-, Mamma-, H&N-, Colorectal-,
Ösophaguskarzinomen, Melanom, Astrocytom, Hepatozellulärem Karcinom und
anderen Tumoren
◆ SPARC bewirkt:
Verstärkt das metastatische Potential des Tumors
Motamed, K., 1999; Intl. J Biochem. Cell Biology. 31, 1363-1366.
Erhöhte SPARC Expression bei unterschiedlichen
Tumorarten
Tumorart
Anteil an Tumorproben mit erhöhter
Expression von SPARC,* n (%)
Brust
6/9 (67)
Ovar
5/15 (33)
Pankreas
13/16 (81)
Melanom
15/17 (88)
Nebenniere
2/5 (40)
Kolon
4/15 (27)
Total†
76/113 (67)
*erhöhte
Expression in Microarrays aus Patienten direkt entnommenem Tumorgewebe auf
einem Level von 0.001 im Vergleich zu Normalgewebe
†Inklusive
nicht gezeigter Daten
Slide courtesy of Dan Von Hoff. AACR 2006
• Nanotechnologie überführt wasserunlösliche Stoffe wie Paclitaxel
mit Hilfe von humanem Albumin in eine injizierbare NanopartikelLösung (enthält kein Chremophor)
• nab-Technologie nutzt die spezifischen Transporteigenschaften von
Albumin (gp60, CAV-1 und SPARC) und erreicht so eine hohe
Medikamentenanreicherung direkt im Tumor
• SPARC könnte sich als Tumormarker etablieren
nab-Paclitaxel vs lösungsmittel-basiertes Paclitaxel
– nicht-hämatologische Toxizität
Mit nab-Paclitaxel behandelte Patienten erhielten eine im Durchschnitt 49% höhere
Dosisintensität als mit konventionellem Paclitaxel behandelte.
AE (%)
nab-Paclitaxel
n=229
Lösungsmittelbasiertes Paclitaxel
n=225
Grad
Grad
P-Wert*
2
3
4
2
3
4
Hypersensitivität†
<1
0
0
0
1
0
0.150
Flushing
<1
0
0
5
0
0
<0.001
Sensorische
Neuropathie
20
10
0
10
2
0
<0.001
Fatigue
13
8
<1
16
3
<1
0.062
Myalgie
12
7
0
15
2
0
0.567
Erbrechen
4
3
<1
4
1
0
0.022
Ödeme
2
0
0
<1
<1
0
0.851
Gradishar et al. J Clin Oncol
•Cochran-Mantel-Haenszel Test für alle Grade; †Patienten erhielten
2005;23:7794–7803
Standardprämedikation im Paclitaxel-Arm und benötigten keine Prämedkation
im nab-
Phase III: Sensorische Neuropathie durch
nab-Paclitaxel 260 mg/m2 q3w verbessert sich schnell
Proportion not resolved
1.00 +
nab-Paclitaxel (n=24)
+
+
0.75
+
0.50
0.25
0.00
nab-Paclitaxel median time to
resolution to a lesser grade:
22 days (95% CI: 17–22 days);
79 days for paclitaxel
0 10 20 30 40
50
24 Patienten (10%) im nabPaclitaxelarm entwickelten eine
Grade 3 Neuropathie
14 von 24 hatten rasche Verbesserung
im Median von 22 Tagen vs 79 Tagen
bei konventionellem Paclitaxel
71% (10/14) dieser Patientinnen
wurden mit einer reduzierten Dosis
weiterbehandelt
Nur 3% (6/233) mußten die Therapie
wegen sensor. Neuropathie
unterbrechen
motor. Neuropathie trat nicht auf
60 70 80 90 100 110 120 130
Days since grade 3 to lower grade
+Censored
Gradishar et al. J Clin Oncol
2005;23:7794–7803
Klinisch / Praktische Unterschiede zu den anderen Taxanen
ABRAXANE ®
Prämedikation
Docetaxel
Cremophor
Tween 80
Ethanol
Ethanol
Korticosteroide
Korticosteroide
-
Lösungsvermittler
Paclitaxel
Nicht erforderlich
gegen HSR
Antihistaminika
H2 Antagonisten
Infusionsdauer
30 Minuten
3 Stunden
1 Stunde
Spezielle i.v.
Leitungen
Nicht erforderlich
Erforderlich
Nicht erforderlich
(PVC-frei)
+ Filter < 0,22 µm
A randomized phase III trial
comparing neoadjuvant
chemotherapy with weekly
nanoparticle-based paclitaxel with
solvent-based paclitaxel followed by
anthracyline/ cyclophosphamide for
patients with early breast cancer
(GeparSepto); GBG 69
Untch M et al, General Session 2
No. S2-07
Final Study Design
(after 400 patients recruited)
N = 60
R*
12 weeks
Arm B
6 weeks
Core biopsy
optional
*Centrally confirmed:
- Subtypes HER 2/ HR
- Ki67
- SPARC
Core biopsy
Paclitaxel
80 mg/ m2
weekly
12 weeks
nab-Paclitaxel
125 mg/ m2
weekly
* Randomizations carried out simultaneously
mg/m2
Epirubicin 90
Cyclophosphamide 600 mg/m2
Core biopsy
optional
If HER2 positive:
Trastuzumab 8 mg/kg (loading dose)
followed by 6 mg/kg
Pertuzumab (absolute dose per
application) 840 mg (loading dose)
followed by 420 mg
If HER2 positive:
trastuzumab
acc. to AGO Guidelines
R*
Arm A
Surgery
Core biopsy*
Core biopsy*
(before study entry)
(HER2 positive)
(after anti-HER2 treatment /
before study entry)
N = 1200
Primary endpoint
(pCR: ypT0 ypN0)
60%
P=0.001
50%
29%
38%
Paclitaxel
Nab-paclitaxel
40%
30%
20%
10%
0%
This presentation is the
intellectual property of GBG
and AGO-B.
Contact
publications@germanbreastgr
pCR in Stratified Subgroups
Parameter
Subgroup
pCR (%)
p-value
SPARC
SPARC negative
SPARC positive
28.8 vs 37.7
29.8 vs 48.3
0.003
0.074
Ki67
Ki67≤20%
Ki67>20%
19.6 vs 26.1
33.1 vs 44.0
0.137
0.001
Biological subtype
HER2-, HR+
HER2-, HRHER2+, HR+
HER2+, HR-
12.0 vs 16.0
25.7 vs 48.2
50.0 vs 56.4
66.7 vs 74.6
0.183
<0.001
0.275
0.371
HER2
HER2HER2+
17.7 vs 27.0
54.1 vs 61.8
<0.001
0.120
HR-Status
HRHR+
36.1 vs 56.1
25.6 vs 29.9
<0.001
0.169
Mod. Untch M et al, SABCS 2014, General Session 2,
No. S2-07
Non-hematological Toxicities
AE
Fatigue
Grade
any
3-4
Diarrhea
any
3-4
Rash
any
3-4
Hand-foot syndrome
any
3-4
Peripheral sensory neuropathy any
3-4
Myalgia
This presentation is the
intellectual property of GBG
and AGO-B.
Contact
publications@germanbreastgr
any
3-4
Paclitaxel
Nab-paclitaxel
N (%)
N=598
N (%)
N=606
465 (77.8)
28 (4.7)
264 (44.1)
17 (2.8)
138 (23.1)
4 (0.7)
105 (17.6)
6 (1.0)
390 (65.2)
502 (82.8)
36 (5.9)
310 (51.2)
20 (3.3)
201 (33.2)
7 (1.2)
168 (27.7)
14 (2.3)
511 (84.3)
p-value
.030
.369
.015
.739
<.001
.547
<.001
.112
<.001
16 (2.7)
62 (10.2)
<.001
145 (24.2)
0 (0.0)
189 (31.2)
3 (0.5)
.008
.249
nab-Paclitaxel: Zusammenfassung
• nab-Paclitaxel ist die erste Tumor gerichtete nab-Chemotherapie
welche die Transportwege von Albuminen in die Tumorzellen nutzt
• Die Interaktion von nab-Paclitaxel mit gp60 und SPARC läßt eine
verstärkte Aufnahme in den Tumor und damit eine höhere
antitumorale Aktivität erwarten
• Klinische studien beim met. Mammakarzinom haben gezeigt, dass
nab-Paclitaxel eine überlegene ORR, TTP, PFS und OS gegenüber
konventionellem Paclitaxel und Docetaxel erreicht
• In klinischen Studien zeigt nab-Paclitaxel ein besseres
Sicherheitsprofil als konventionelle Taxane
• Höhere Rate an sensorischer Neuropathie: Bisher wurde keine
Signatur gefunden, die eine Prädiktion erlaubt, wer eine schwere
Neuropathie entwickeln wird.
Agenda
Therapiemanagement neuer Wirkstoffe
①Perjeta®
②Kadcyla®
③Afinitor®
④Abraxane®
⑤ Lynparza®
=
=
=
=
=
Pertuzumab
Trastuzumab-Emtansine
Everolimus
nab-Paclitaxel
Olaparib
Warum sind BRCA Mutationen
mit der Entstehung von Krebs assoziiert?
Die Gene BRCA1 und BRCA2 sind
Schlüsselkomponenten der HRR,
die für die Reparatur von DNADoppelstrangbrüchen zuständig ist1
Funktionsverlust der BRCA Proteine durch
• genetische Mutationen
• Umlagerungen
• Verlust dieser Gene
Geschätzte Populationshäufigkeit von Mutationen
in den BRCA 1/2-Genen: 1:800–1:1000 pro Gen2
Beträchtliche Unterschiede innerhalb ethnischer
Gruppen und in verschiedenen geographischen
Regionen
Verschiedene Krebserkrankungen, unter
anderem das Ovarialkarzinom, sind mit
Mutationen in den BRCA-Genen assoziiert
Mit BRCA Mutationen assoziiertes Krebsrisiko2–4
BRCA1
BRCA2
Mammakarzinom,
lebenslanges
Risiko, % (95% KI)
65
(44, 78)
45
(31, 56)
Risiko eines neuen
Tumors in der
anderen Brust
(kontralateral),
Risiko 25 Jahre
nach der ersten
Erkrankung
44,1
Risiko 25 Jahre
nach der ersten
Erkrankung
33,5
(37,6; 50,6)
(22,4; 44,7)
Ovarialkarzinom,
lebenslanges
Risiko, % (95% KI)
39
(18, 54)
11
(2.4, 19)
Männliches
Mammakarzinom,
lebenslanges
Risiko, % (95% KI)
1,2
(0,22; 2,8)
6,8
(3,2; 12)
% (95% KI)
Lebenslanges Risiko bezieht sich auf ein
Alter von bis zu 70 Jahren
CI - Confidence interval; HRR - Homologous recombination repair; DSBs - Double-strand breaks
1 Narod SA and Foulkes WD. Nat Rev Cancer 2004;4(9):665–676.
2 Balmaña J, et al. Ann Oncol 2011;22(Suppl 6):vi31–vi34.
3 Rhiem K, et al. Breast Cancer Res 2012;14(6):R156.
4 Tai YC, et al. J Natl Cancer Inst 2007;99(23):1811–1814.
PARP spielt eine wesentliche Rolle bei der
Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen
DNA-Schaden
PARP
PARP bindet an
Einzelstrangbruch
Reparierte DNA
NAD+
Reparaturenzyme
PAR
Nicotinamid + pADPr
Einmal gebunden, produziert PARP
lange, verzweigte Poly-ADP-RiboseKetten (PAR)
PARP - Poly-(ADP-ribose) Polymerase ; NAD - Nicotinamidadenindinukleotid
Modifiziert nach: Fong S. N Engl J Med suppl 2009
80
Wirkmechanismus von LYNPARZA
Synthetische Letalität durch PARP-Inhibition
PARP
Zellreplikation
Tumorzelle mit BRCA Funktion
(BRCA wt)
Tumorzelle ohne BRCA Funktion
(BRCA Mutation)
Reparatur
mittels HRR
Defiziente HRR
unzulängliche Reparatur
Genom-Instabiliät
Überleben
PARP - Poly-(ADP-ribose)Polymerase
BRCA - Breast Cancer Gen
Modifiziert nach: Fong S. N Engl J Med suppl 2009
Zelltod
HRR - Homologe Rekombinationsreparatur
wt - Wildtyp, keine Mutation vorliegend
PARP-Inhibition und tumorselektive synthetische Letalität
HRReparatur
Basenexzisionsreparatur
HRReparatur
PARP
Inhibition
HRReparatur
Basenexzisionsreparatur
Wenig Effekt
Normale Gewebezellen
HRReparatur
Basenexzisionsreparatur
BRCA1/2-Mangel / Tumorzellen
PARP
Inhibition
Basenexzisionsreparatur
Tumorselektiver Zelltod
Über ein Drittel der Platin-sensitiven Rezidive
weisen BRCA Mutationen auf
Platin-sensitive Rezidive (PSR)
1 Pal T et al. Cancer 2005; 104 (12): 2807-2816.
3 Majdak EJ, et al. Eur J Cancer 2005; 41(1):143–150.
5 Alsop K et al. J Clin Oncol 2012; 30(21):2655–2663.
7 Ramus SJ et al. Mol Oncol 2009; 3(2):138–150.
2 Malander S, et al. Eur J Cancer 2004; 40(3):422–428.
4 Dann RB et al. Gynecol Oncol 2012; 125(3):677–82.
6 Milne R et al. Annals of Oncology 2011; 22(1):i11–i17
8 Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014; 15(8):852–61.
BRCA Testung kann an Blut und Tumorgewebe
erfolgen
Die Testwege müssen abgeklärt sein!
Blut
Tumorgewebe
•EDTA-Blut
•Paraffiniertes Gewebe (FFPE)
FFPE - Formalin-Fixed Paraffin Embedded
85
Indikation von LYNPARZA (Olaparib)
”
4.1 Anwendungsgebiete
Lynparza wird als Monotherapie für die Erhaltungstherapie von
erwachsenen Patientinnen
mit einem Platin-sensitiven Rezidiv
eines BRCA-mutierten (Keimbahn und/oder somatisch) highgrade serösen epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms
oder primären Peritonealkarzinoms angewendet, die auf eine
Platin-basierte Chemotherapie ansprechen (vollständiges oder
partielles Ansprechen).
”
Fachinformation LYNPARZA, Stand 01.2015
LYNPARZA wird 2x täglich zu 400mg gegeben
LYNPARZA ist ein oral anzuwendender PARP-Inhibitor
”
Die empfohlene Lynparza-Dosis beträgt
400 mg (acht Kapseln) zweimal täglich,
entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 800 mg.
”
Die Patientinnen sollten die Behandlung mit Lynparza
spätestens 8 Wochen nach ihrer letzten Dosis der
Platin-basierten Therapie beginnen.
Fachinformation LYNPARZA, Stand 01.2015
Die Zulassungsstudie von LYNPARZA –
Häufigste Nebenwirkungen
Modifiziert nach: Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014;15(8):852-861.
Die Zulassungsstudie von LYNPARZA –
Dosisanpassung, Therapieunterbrechung und -abbrüche
Lynparza
400 mg 2x/Tag
n=136
1Therapieabbruch
wegen
Nebenwirkungen, n (%)
1Therapieunterbrechung
wegen
Nebenwirkungen, n (%)
1Dosisreduktion
wegen
Nebenwirkungen, n (%)
Modifiziert nach:
1Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014;15(8):852-861.
2 Data on file.
Placebo
2x/Tag
n=128
6 (4,4)2
2 (1,6)
49 (36)
21 (16)
57 (42)
28 (22)
Die Lebensqualität der Patientinnen
wird durch Lynparza nicht beeinträchtigt
TOI bei Patienten mit BRCAm
LSM und 95% CI
8
Keine statistisch
signifikanten Unterschiede
bei den
6
4
2
0
–2
–4
–6
–8
Lynparza
Placebo
1
2
3
4
5
6
45
21
42
19
Zeitpunkt (Monate)
Lynparza
Placebo
54
49
52
45
57
34
48
31
–Verbesserungsraten
–Zeit bis zur
Verschlechterung
hinsichtlich TOI (primärer
HRQoL Endpunkt), FOSI
und Total FACT-O
beobachtet
HRQoL - Health related quality of life; LSM - Least squares mean; TOI - trial outcome index; FOSI - FACT-O symptom index;
FACT-O - Functional assessment of cancer therapy for ovarian cancer ; Retrospektive exploratorische Analyse mittels einer linearen gemischten
wiederholten Messungs-Modelierungs-Analyse (MMRM) adjustiert für Baseline-Score, Zeit und Treatment-by-time-Interaktion wurde für die
Abschätzung der zeitabhängigen Effekte der HRQoL-Daten benutzt.
Ledermann J et al. Presented at ESMO, Madrid, Spain, 26–30 September 2014, poster 885PD
”
Dosisanpassungen
Die Therapie kann unterbrochen werden, um
Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und
Anämie zu behandeln, und eine Dosisreduktion kann in
Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Es wird empfohlen, die Dosis auf 200 mg zweimal täglich
(entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 400 mg) zu
reduzieren.
”
Wenn eine weitere finale Dosisreduktion erforderlich ist,
kann eine Reduzierung auf 100 mg zweimal täglich
(entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 200 mg) in
Betracht gezogen werden.
Fachinformation LYNPARZA, Stand 01.2015
”
Besondere Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die
Anwendung
Patientinnen sollten die Behandlung mit Lynparza erst
beginnen, wenn sie sich von der hämatologischen
Toxizität aufgrund einer vorangegangenen
Krebstherapie erholt haben (die Spiegel von Hämoglobin,
Thrombozyten und der Neutrophilen sollten im
Normalbereich liegen bzw. CTCAE-Grad 1 sein).
Eine Untersuchung des großen Blutbilds bei
Behandlungsbeginn und nachfolgende monatliche
Kontrollen werden für die ersten 12 Behandlungsmonate
sowie danach in periodischen Abständen empfohlen, um
klinisch signifikante Veränderungen dieser Parameter
während der Behandlung beobachten zu können.
”
Fachinformation LYNPARZA, Stand 01.2015
Myelodysplastisches Syndrom und
akute myeloische Leukämie (MDS/AML)
MDS/AML wurden bei <1% der Patienten beobachtet
(21 Fälle von 2.186 Patientinnen über 10 Jahre)
Mediane Dauer von Diagnose bis Auftreten: 5,4 Jahre
Alle Patientinnen wiesen zu Studienbeginn Risikofaktoren auf
• Alle hatten zuvor DNA-schädigende Substanzen erhalten
• 8 mit weiteren Krebserkrankungen in der Vorgeschichte
• 1 MDS zu Studienbeginn
• 7 erhielten zuvor eine Radiotherapie
Regelmäßige hämatologische Testung
(monatlich im ersten Jahr)
Fachinformation LYNPARZA, Stand 01.2015
Besondere Patientinnengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eingeschränkte Leberfunktion
Lynparza kann Patientinnen mit leicht eingeschränkter
Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 50 ml/min) gegeben
werden.
Es liegen begrenzte Daten für Patientinnen mit mäßig
eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50
ml/min) oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (KreatininClearance < 30 ml/min) vor; Sicherheit und
Wirksamkeit sind nicht nachgewiesen. Daher wird Lynparza für
die Anwendung bei Patientinnen mit diesen Einschränkungen der
Nierenfunktion nicht empfohlen.
Lynparza darf bei Patientinnen mit mäßig oder stark
eingeschränkter Nierenfunktion nur angewendet werden, wenn
der Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt.
Die Wirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die
Lynparza-Exposition wurde nicht untersucht.
Die Patientin sollte hinsichtlich Nierenfunktion und
Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden.
Fachinformation LYNPARZA, Stand 01.2015
Deshalb wird Lynparza für die Anwendung bei Patientinnen mit
eingeschränkter Leberfunktion
(Serum-Bilirubin höher als das 1,5-fache des oberen Normwerts)
nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit nicht
nachgewiesen worden sind.
”
Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von Lynparza und
starken CYP3A-Induktoren oder -Inhibitoren sollte
vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
”
Die als Monotherapie empfohlene Lynparza-Dosis ist
nicht für eine Kombinationstherapie mit anderen
onkologischen Arzneimitteln geeignet.
Fachinformation LYNPARZA, Stand 01.2015
Wechselwirkungen
LYNPARZA kann CYP3A4 hemmen, daher keine gleichzeitige Gabe mit
Starke Inhibitoren von CYP3A4
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Clarithromycin
Telithromycin
Itraconazol
Verstärkte Proteaseinhibitoren
Indinavir
Saquinavir
Nelfinavir
Boceprivir
Telaprevir
Fachinformation LYNPARZA, Stand 01.2015
Starke Induktoren von CYP3A4
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Phenobarbital
Phenytoin
Rifampicin
Rifabutin
Rifapentine
Carbamazepin
Nevirapin
Johanniskraut
Die Zulassungsstudie von LYNPARZA –
Zusammenfassung
• Konsistenter Nutzen für Patientinnen mit BRCA Mutation für mehrere
Endpunkte ermittelt
• PFS: 11,2 vs. 4,3 Monate; HR 0,18 (95%-KI: 0,10–0,31); p<0,0001.
• TFST: 15,6 vs. 6,2 Monate; HR 0,33 (95%-KI: 0,22–0,50), p<0,0001
• Lynparza zeichnet sich durch eine gute Verträglichkeit aus
• Die Lebensqualität der Patientinnen wird durch Lynparza nicht beeinträchtigt
• Der BRCA Mutationsstatus ist ein prädiktiver Biomarker für die Therapie mit
Lynparza
Neue Fbeim OFfffffffvarialcarcinom
ASCO 2012
Vielen Dank
Dr. Stefanie Noeding
[email protected]
Gynäkologisch-Onkologische Schwerpunktpraxis
am Pelikanplatz
H.-J. Lück – I. Schrader- S. Noeding