Neue orale Antidiabetika

GERIATRIE FORUM
Mehr Flexibilität für Diabetes-Patienten
Neue orale Antidiabetika
Die Behandlung des Typ-2-Diabetes ist multimodal mit zwei
Hauptkomponenten, die Anpassung der Lebensweise bestehend aus Nahrungsaufnahme und körperlicher Aktivität und
die medikamentöse Behandlung. Das erfolgreiche Management des diabetischen Patienten erfordert die Optimierung
dieser beiden Behandlungsmethoden.
nter den Behandlungen mit oralen Antidiabetika gibt es mehrere
therapeutische Klassen (Tab. 1). Die neuesten oralen Therapien basieren auf dem Konzept der physiologischen Inkretinhormone, vor allem GLP-1. Zwei Arten von Behandlungen wurden auf diesem Konzept
entwickelt, die Agonisten des GLP-1-Rezeptors oder die GLP-1-Analoga, und die Inhibitoren des Enzyms Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP4) (1).
Diese Verfahren wurden kürzlich in der Behandlung von Patienten mit
Typ-2-Diabetes eingeführt. Wir diskutieren hier ihren Platz im AlgoDiabete
rithmus der medikamentösen Behandlung des Typ-2-Diabetes
U
Das Konzept der Inkretinhormone
Wenn die Glukose direkt die Insulinsekretion durch Eindringen in
rch
die Betazellen über den GLUT2 –Transporter stimuliert und durch
tion
seinen Stoffwechsel Energie erzeugt, kann sie auch diese Sekretion
indirekt durch Stimulierung der Sekretion von Hormonen des gastrointestinalen Darm-Trakts stimulieren, die die Beta-Zellen aktivieren und die Freisetzung von Insulin bewirken. Dadurch stimuliert die
Glukose die Insulinsekretion direkt mit einem Anteill von etwa 50%
erdauungstrakt mit
ihrer gesamten Wirkung und indirekt durch den Verdauungstrakt
weiteren 50% (1). Die durch das Vorhandensein von Glukose im Verdauungstrakt stimulierten gastrointestinalen Hormone werden Inkreei, GLP-1 und
un GIP. GLP-1
tine genannt. Davon kennen wir heute zwei,
stimuliert die Insulinsekretion und hemmt die Glukagons
Glukagonsekretion.
au die Glukagonsekretion
Glukagonsekret
GIP stimuliert sowohl die Insulin- alss auch
Hormo zur Diabetes-Behandbetes-Behand(1). GLP-1 scheint daher ein idealeress Hormon
G
n zu sein.
lung durch seine doppelte Wirkungg auf Insulin und Glukagon
GLP-1 ist ein Hormon, das von endokrinen L-Zelle
L-Zellen der Darmarmfnahme sezerniert wird. G
schleimhaut nach Nahrungsaufnahme
GLP-1 senkt den
TAB. 1
Genf
urch Stimulierung der Pr
postprandialen Blutzuckerspiegel durch
Produktion
Bem
und Sekretion von Insulin aus Betazellen des Pankreas. Bemerkenswert
d dass er nu
ist, dass dieserr Effekt Gluk
Glukose-abhängig ist und
nur in der Gen erhöhten Blutzuck
m Gegensatz
G
genwart von
Blutzuckerspiegeln auftritt, im
zu den
rnstoffen oder den Glinid
nsul
Sulfonylharnstoff
Gliniden, die die Insulinsekretion
unabn Glukose (1) stimulieren. Dieser Unterschied
Unte
hängig von
ist besonders
tig, weil er das niedrige Hypoglykämie-Risiko
Hypoglykämie-Ris der Behandlungen
wichtig,
mit Inkretinen erklärt (1). Zusätzlich senkt G
GLP-1 die Sekretion von
ukagon von alpha-Zellen, wodurch die h
Glukagon
hepatische Glukoseprodukn gesenkt wird, was zu einer Verringerung
Verring
tion
der Nüchtern-Glukose
ng von GLP-1 auf die alpha-Zelle ist auch Glukose-abführt. Die Wirkung
hä
det, wenn der B
hängig
und verschwindet,
Blutzucker niedrig wird. GLP-1 verlangsam die Magenentleerung
ung und
un erhöht das Sättigungsgefühl, zwei
langsamt
erun der Nahrungsaufnahme führen (1).
Effekte, die zu einer Verringerung
Die Wirkung der Inkretine
Inkre
ist bei Typ 2 Diabetes vermindert, soLP-1 als auch GIP weisen eine verminderte Wirksamkeit auf
wohl GLP-1
Sekretion auf
au (2). Diese Reduktion der Wirkung ist nicht
die Insulin-Sekretion
die Ursache in derr Pat
Pathophysiologie des Typ 2-Diabetes, sondern eher
eta
eine Folge der Beta-Zell-Dysfunktion
aufgrund der chronischen Hypergly
perglykämie.
Die Produktion von GLP-1 durch die L-Zellen verändert
sich auc
auch mit der Entwicklung des Diabetes.
Sow
Sowohl GLP-1 als auch GIP haben eine sehr kurze Halbwertszeit
on etwa
etw 2 Minuten beim Menschen. Dies verhindert die Verwenvon
v nativen Hormonen zur Behandlung von Typ 2 Diabetes.
dung von
Dahe wurden zwei verschiedene Arten von Behandlungen von der
Daher
pha
pharmazeutischen
Industrie entwickelt, Rezeptoragonisten von GLP1 oder GLP-1-Analoga, und Inhibitoren des Enzyms, welches für den
Abbau von GLP-1 und GIP verantwortlich ist, das Enzym DPP4. In
diesem Beitrag werden wir uns auf die DPP4 Inhibitoren begrenzen.
Die DPP4 Inhibitoren (Tab. 2)
Orale Antidiabetika
diabetika
Biguanide
Metformin
(Glucophage,
Glucophage, aandere)
Sulfonylharnstoffe
Gliclazid
Gliclaz
Glim
Glimepirid
Glibenclamid
Glibe
(Diamicron
on und andere)
(A
(Amaryl
und andere)
(Daonil
(Daon und andere)
Glinide
Repaglinid
Repagl
Nuteglinid
(NovoNorm)
(No
(Starlix)
Glucosidaseucosida
Inhibitoren
bitoren
Acarbose
(Glucobay)
Glitazone
Pioglitazon
(Actos)
DPP4-Inhibitoren
ptine)
(Gliptine)
Sitagliptin
Vildagliptin
Saxa
Saxagliptin
Linagliptin
(Januvia, Xelevia)
(Galvus)
(Onglyza)
(Trajenta)
44
Prof.
of. Dr. m
med.
ques Philipp
Jacques
Philippe
Die DPP4 Inhibitoren sind keine homogene Stoffklasse aber sie weisen den gleichen Wirkungsmechanismus auf, das heisst, die Hemmung des Enzyms DPP4, welches GLP-1 und GIP abbaut; in der
Folge wird eine Steigerung der Hormone GLP-1 und GIP im Plasma
beobachtet (3).Um wirksam zu werden, müssen die DPP4 Enzyminhibitoren in einer Dosis, die DPP4 mehr als 80% während 24 Stunden inhibiert, verabreicht werden, damit ein maximaler Effekt erzielt
wird; eine Erhöhung der Dosis kann die Wirksamkeit nicht steigern.
Die Wirksamkeit der verschiedenen Inhibitoren scheint vergleichbar
zu sein, obwohl es keine direkte Vergleichsstudie gibt. Hinsichtlich
des Sicherheitsprofils könnte dieses im Hinblick auf die unterschiedlichen Mechanismen der DPP4-Hemmung und der verschiedenen
Pharmakokinetik zu Unterschieden bei den einzelnen Substanzen
führen.
05 _ 2013 _ der informierte arzt
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Sitagliptin
Sitagliptin bildet eine nicht-kovalente Wechselwirkung mit DPP4
an seinem katalytischen Zentrum. Die Substanz wird nicht metabolisiert und über die Nieren mit einer Rate von 80% in unveränderter
Form ausgeschieden. Seine Halbwertszeit beträgt ca. 8 bis 24 Stunden und seine Dosierung 100 mg pro Tag. Die maximale Hemmung
des Enzyms DPP4 beträgt ca. 97% und mehr als 80% während 24
Stunden nach Dosisverabreichung. Seine Indikation ist entweder
als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin und/oder
einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin, wenn Diät oder Anpassung der körperlichen Aktivität allein keine adäquate Blutzuckerkontrolle erlauben.
Die Wirkung auf das glykierte Hämoglobin variiert im Bereich
von –0,5 bis –1,5%, je nach der Kombinationstherapie und dem Anfangswert des glykierten Hämoglobins.
In Gegenwart einer Niereninsuffizienz, sollte die Dosis auf 50
mg pro Tag reduziert werden, wenn die Kreatinin-Clearance verringert ist (zwischen 30 und 50 ml/min) und 25 mg pro Tag, wenn
die Clearance unter 30 ml/Minute beträgt.
TAB. 2
Vildagliptin
ABB. 1
Vildagliptin bildet im Gegensatz zu Sitagliptin mit DPP44 einen kovawicht zwischen
zwi
lenten aber reversiblen Komplex, was zu einem Gleichgewicht
ieser M
der aktiven und der inaktiven Form des Enzyms führt. Dieser
Mechanismus impliziert, dass die katalytische Aktivität des Enzyms selbst verhindert wird, wenn der Inhibitor aus der Zirkulation verschwunden ist.
Vildagliptin wird unter Bildung von inaktiven Metaboliten hydrolysiert.
Nur 20% wird nicht metabolisiert. Etwa 85% der Dosis von Vildagliptin wird mit dem Urin ausgeschieden, während 15% im Stuhl gefunp
den wird. Die Indikation für Vildagliptin ist entweder als Monotherapie
stoff oder
oder in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff
ung und körperPioglitazon, wenn diese Behandlungen sowie Ernährung
spiegel zu kontrolliche Aktivität nicht ausreichen, um den Blutzuckerspiegel
lieren.
hen 1h30 bis 04h30 und
Die Halbwertszeit von Vildagliptin ist zwischen
imale Hemmung von
die Dosierung 50 mg zweimal pro Tag. Die maximale
tund nach
ch der DosiseinDPP4 beträgt 95% und mehr als 80% 12 Stunden
tin ist äh
enigen von
nahme. Die Wirksamkeit von Vildagliptin
ähnlich derjenigen
det werden, wenn die KreatinintininSitagliptin. Vildagliptin kann verwendet
ägt, nicht aber bei schwer
Clearance mehr als 50 ml/min beträgt,
schwereren Graere Studien zeigen aber W
den einer Niereninsuffizienz. Neuere
Wirksamkeit
ässiger bis schwerer Nierenfunktiund Sicherheit bei Patienten mit mässiger
onsstörung bei Anpassung der Dosis auf 50 bzw 25 mg pr
pro Tag.
DPP4-Inhibitoren (Gliptine)
Substanzen (internat.Bez.)
Dosierung
Produkt
Sitagliptin
100 mg/d
Januvia, Xelevia
Sitagliptine +
Metformin
50/500 2 x /d
50/850 2 x /d
d
50/1000 2 x /d
Janumet
Vildagliptin
50 mg 2 x /d
Galvus
Vildagliptin +
Metformin
0/500 2 x /d
50/500
50/8
50/850 2 x /d
50/10
50/1000 2 x /d
Galvumet
Saxagliptin
5 mg
Onglyza
e XR
saxagliptine + metformine
.5/1000 1 x /d
2.5/1000
0 1 x /d
5/500
5/1000 1 x /d
Kombiglyze XR
Ve
Velmetia
Linagliptin
5 mg
Trajenta
etformin
Linagliptine + Metformin
2.5/500
2.5/850
2.5
2.5/1000
Jentadueto
Rolle der Gliptine beim Typ 2 Diabe
Diabetes
Anpassung des Lebensstils
Lebensstils:
- angepasstes
Regime
gepasstes hypokalorisches
hypokaloris
- mässige körperliche Aktivität
A
Metformin 1 biss 3 g/d in 2 -3 Dosen
Wenn HbA1c
W
bA1 wiederholt >7%
hin
hinzufügen:
Sulfonylharnstoff
ff
(vorzugsweise Gliclazid)
clazid
Gliptine
Indikationen
In
- erhöhtes Hypoglykämie-Risiko
Mahlzeiten
- regelmässige
reg
- Risiko von Medikamenten-
normale Nierenfunktion
- norm
Indikationen
interaktionen
Vorteile
Vorteil
- alte und gebrechliche Patienten
- Kosten
Kost
- Langzeitsicherheit
Lan
- eingeschränkte Nierenfunktion
Vorteile
Nac
Nachteile
- keine Hypoglykämie
- Dauer der Wirkung
- kein Gewichtseffekt
- Hypoglykämie
- gute Verträglichkeit
- Gewichtszunahme
Nachteile
- Kosten
- Langzeitsicherheitsprofil
- ? Pankreatitis
Saxagliptin
Saxagliptin wirkt auff DPP4 ähnlich wie Vildagliptin.
Vild
Es wird von
ochrom P4503A/5 metabolisie
il
der Leber über Cytochrom
metabolisiert und bildet
akNiere eliminiert
tive Metaboliten. Es wird hauptsächlich über die Nieren
0% der Dosis unverändert im Urin gefunden
gef
wobei etwa 20%
werden und 20 bis 50% als Metaboliten. Es ist erwähnens
erwähnenswert, dass bei
iger Gabe von Saxagliptin
Saxaglipti mit Inhibitoren von Cytochrom
gleichzeitiger
345 eine Reduktion der Dosis um die H
Hälfte notwendig wird. Saxagliptin hemmt DPP4 um mindestens 80% u
und ungefähr 70% wähnd 24 Stunden nach der Verabreichung.
rend
Monother
Saxagliptin ist indiziert als Monotherapie
oder in Kombinatieine Sulfonylharnstoff oder Pioglitazon, wenn
on mit Metformin, einem
diese Stoffe,, sowie körperli
körperliche Aktivität und eine richtige Ernäheichen, um den B
rung nicht ausreichen,
Blutzuckerspiegel zu kontrollieren.
der informierte arzt _ 05 _ 2013
Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg pro Tag. Seine Wirksamkeit ist
vergleichbar mit Sitagliptin und Vildagliptin. Im Falle einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis
50 ml/min) kann die Dosis um die Hälfte reduziert werden. Saxagliptin ist bei schwerer Niereninsuffizienz nicht zugelassen, obwohl
neuere Daten Wirksamkeit und Sicherheit anzeigen.
Stellenwert der DPP4 Inhibitoren (Gliptine) bei der
Behandlung von Typ 2 Diabetes (Abb. 1)
Die Gliptine sind mittlerweile als wichtige therapeutische Modalität bei
Typ-2-Diabetes weit verbreitet und akzeptiert (4). Ihre Rolle ist hauptsächlich in Kombination mit Metformin bei Patienten mit Risiko für
Hypoglykämie, vor allem bei solchen, die älter sind und multiple Be45
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ABB. 2
Algorithmus der antidiabetischen Behandlung
Blutzucker-Zielwerte:
3-6 Anpassung des Lebensstils
- Nüchternglukose: 7.5 -9.0 mmol/l
- HbA1c : 7.6-8.5 %
Gebrechlichkeitskriterien:
- EMS
- Kognitive Defizite
- KV-Probleme,
vor allem Schlaganfall
- Beweglichkeitsprobleme
Blutzuckerziele nicht erreicht
Metformin
Alternativen:
- DPP4-Inhibitoren
- Gliclazide
- Glinide
Blutzuckerziele nicht erreicht
Metformin
+
DPP4-Inhibitoren
Blutzuckerziele nicht erreicht
schen 7,5 und 8% mit dem Ziel natürlich die Hypoglykämien
glykämien zzu vermeiden, die in dieser Population mit Risiko fürr Stürze und Frakturen
besonders schädlich sein können.
npassung des Lebensstils in
Die Empfehlungen schlagen eine Anpassung
wen diese Massnahmen
snahmen nicht ausreichend
3 bis 6 Monaten vor; wenn
endig, Metf
füge und wenn dies wegen
sind, ist es notwendig,
Metformin hinzufügen,
eber
iert ist,
ist ein DPP4 Inhibitor.
Nieren-oder Leberfunktion
kontraindiziert
min nicht mehr ausreicht,
ausre
wird vorgeschlagen,
vorge
Wenn Metformin
es mit
hibitor zu kombinie
einem DPP4 Inhibitor
kombinieren und wenn diese Kombination
n Insulin hinzuzufügen
hinzu
b. 2). Die DPP4 Inhibinicht ausreicht, ein
(Abb.
toren werden daher zunehmend an Bedeutung bei der Behandlu
Behandlung
von Typ-2-Diabetes beii älteren Personen gewinnen, vor allem wegen
lichkeit sogar bei eingeschränkter
einges
ihrer Benutzerfreundlichkeit
Nierenfunkpoglykämischer Wirkung.
Wirkung
tion und wegen des Fehlens der hypoglykämischer
Metformin +/- DPP4-Inhibitoren + Insulin
Konklusion
n
handlungen erhalten und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder solche mit einer Tätigkeit, bei der eine Hypoglykämie
einen wesentlichen Risikofaktor darstellt (autofahren, Baustelle, schwere körperliche Aktivität, unregelmässige Mahlzeiten und Einnahme von
Kohlenhydraten). Der Hauptvorteil von Gliptinen ist das Fehlen von
eile bleiben
blei
Hypoglykämien und die Gewichtsneutralität. Nachteile
Preis
und langfristiges Sicherheitsprofil (5). Die Gliptine konkurr
konkurrieren mit
offee ist
is der Preis,
s,
den Sulfonylharnstoffen. Der Vorteil der Sulfonylharnstoff
es
ihre Verfügbarkeit seit 50 Jahren, woher eine relativ gute Kenntnis ihres
Sicherheitsprofils und ihrer hervorragenden Effizienz stammt.
Dagegen induzieren sie Hypoglykämien und eine leichte GewichtszuszuJ
nahme. Schliesslich ist es oft notwendig, die Behandlung nach einigen Jahren zu verstärken, weil die Sulfonylharnstoffe allmählich ihre Wirksamkeit
verlieren, früher als andere Behandlungen mit oralen Antidiabetika.
Unter den Nebenwirkungen, die den DPP4 Inhibitoren
oren zugeschrien wie Urticaria und
ben werden, gibt es Überempfindlichkeitsreaktionen
kuter Pankreatitis und
Gesichtsödem, seltene periphere Ödeme, Fälle akuter
ozyten. D
eine Abnahme der absoluten Zahl der Lymphozyten.
Die Realität dieeutung ist no
ser Nebenwirkungen oder ihre klinische Bedeutung
noch nicht klar.
Und die Behandlung der betagten
gte Personen?
rsonen?
Ältere Menschen zeigen oft sehr grosse
se Unters
Unterschiede zurr jüngeren diaPopulatio empfi
findlicher,
betischen Population. In der Tat ist diese Population
ndlicher,
ne grössere Anzahl von Behandlungen
B
ngen
sie hat mehr Komorbiditäten, eine
fälliger für durch die Behandlung
Beh
und möglicherweise ist sie anfälliger
indurapieziele sind ebenfalls unterschied
zierte Hypoglykämien. Die Therapieziele
unterschiedere Lebenserwartung haben.
lich weil ältere Menschen eine geringere
Darüber hinaus müssen ei
einige Faktoren
ktoren berücksichtigt werw
nden werden, w
den, die in dieser Population häufigger gefunden
wie Pohe Inzidenz von kardiovaskulären
kardiova
n Problemen
Problem und
lypharmazie, hohe
erenfunktion, kognitive Prob
d Depresverminderte Nierenfunktion,
Probleme oder
ontinenz, Sturzgefahr, Unregelmäs
sionen, Harninkontinenz,
Unregelmässigkeiten in der
ufnahme und natürlich das begrenzte Umfeld in den
Nahrungsaufnahme
gen. Auf Grund all dieser Faktoren sollten
sollte die therapeutiSiedlungen.
schen Ziele gesetzt werden, wo
wobei die wichtigsten Massnahmen die
eidung des Abbaus zur Aufrechterhaltung
Aufre
Vermeidung
von Gewicht und
Muskelmasse und vor allem der akuten Dekompensationen bei Patienten mit Nierenversagen sind.
In diesem Zusammenhang sind die an ältere Menschen angepassten Empfehlungen der amerikanischen und der europäischen Diaerbände in den Jahren
J
betes-Verbände
2011 bis 2012 erschienen. Die Ziele
-Managements sind
si ein glykosyliertes Hämoglobin zwides Diabetes-Managements
46
Die DPP4 Inhibitoren sind Su
Substanzen, die generell
erell gut verträglich
sind, mit grossem Nutzen bei der B
Behandlung von Typ-2-Diabetes,
un der Gewichtsneuwegen der Abwesenheit von Hypoglykämien und
ät. Sie konkurrenzieren sehr deutlich die Sulfonylharnstoffe in
tralität.
mbination mit Metformin, und wenn Me
Kombination
Metformin als Monotherah
pie schlecht vertragen wird. Ihr Einsatz hängt
vom Zustand des Panten vor allem in Bezug auf das Risiko
Risik einer Hypoglykämie ab.
tienten
Im Ergebnis sind DPP4 Inhibito
Inhibitoren Substanzen, die normalerwe auch mit grossem
em Nutzen bei der Behandlung von Typ-2-Diaweise
n Hypo
betes, d
die Abwesenheit von
Hypoglykämie und Gewichtsneutralität
seh deutlich die Sulfonylharnstoffe in
toleriert. Sie konkurrieren sehr
ombination mit Metform
Kombination
Metformin, und Metformin , wenn es als Monovertrag wird. Sein Einsatz hängt vom Zustand
therapiee nicht gut vertragen
n vor allem in Bezug auf das Risiko einer Hypoglykämie.
des Patienten
Prof Dr med. Jacques
Prof.
cqu Philippe
Service d’Endocrinologie, Diabétologie et Nutrition
Gabrielle-Perret-Gentil 4, 1211 Genève
Rue Ga
[email protected]
acques
B Liter
Literatur
am On
Online-Beitrag unter: www.medinfo-verlag.ch
Take-Home Message
◆ Die Behandlung des Typ-2-Diabetes ist multifaktoriell mit einer Anpassung des Lebensstils und Medikamenten
◆ Die ideale Behandlung mit oralen Antidiabetika sollte sich auf den
Blutzucker und die kardiovaskulären Risikofaktoren positiv auswirken,
ohne dass eine Hypoglykämie und eine Gewichtszunahme verursacht
wird. Leider erfüllen die meisten der verfügbaren Behandlungen diese
langfristigen Ziele nicht
◆ DPP4- Inhibitoren, die für die Hemmung des schnellen Abbaus der
gastrointestinalen Hormone, der Incretine GLP-1 und GIP verantwortlich sind, sind durch ihre positive Wirkung auf die Insulinsekretion und
die negative Wirkung auf die Sekretion von Glucagon, eine Alternative
zu Sulfonylharnstoffen, wenn die Anpassung des Lebensstils mit
Metformin kombiniert nicht ausreichend ist um eine angemessene
Blutzuckerkontrolle (HbA1c <7%) zu erhalten
◆ Diese Stoffe sind gut verträglich, verursachen keine Hypoglykämie und
haben einen neutralen Effekt auf das Gewicht. Allerdings sind ihre
Kosten höher als diejenigen der Sulfonylharnstoffe und ihr langfristiges
Sicherheitsprofil muss noch bestimmt werden
05 _ 2013 _ der informierte arzt
Literatur:
1. Drucker DJ, Sherman SI, Gorelick FS, Bergenstal RM, Sherwin RS, Buse JB.
2010 Incretin-based therapies for the treatment of type 2 diabetes evaluation of
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96(7).2027-2031
der informierte arzt _ 05 _ 2013
47