Neue Arzneimittel 2009

Neue Arzneimittel 2009
Neue Arzneimittel 2009
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Rosuvastatin (Crestor® 15-01-2009)
Laropiprant (Tredaptive® 15-09-2009)
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Tolvaptan (Samsca® 01-09-2009)
Liraglutid (Victoza 01-07-2009)
Saxagliptin (Onglyza 01-10-2009
Histrelinacetat (Vantas® 50 mg Implantat 01-07-2009)
Degarelix (Firmagon® 01-06-2009)
Agomelatin (Valdoxan® 01-04-2009)
Sapropterin (Sapropterin 01-04-2009)
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Prasugrel (Efient® 01-04-2009)
Ranolazin (Ranexa® 15-02-2009)
Rivaroxaban (Xarelto®)
Dabigatran (Pradaxa®)
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Thalidomid (Thalidomide Celgene 15-07-2009)
Azacitidin (Vidaza® 01-02-2009)
Catumaxomab (Removab 01-06-2009)
Gefitinib (Iressa® 01-07-2009)
Plerixafor (Mozobil® 01-09-2009)
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Tocilizumab (RoActemra® 15-02-2009)
Ustekinumab (Stelara® 15-02-2009)
antientzündliche Prinzipien
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Dapoxetin (Priligy® 01-06-2009)
Micafungin (Mycamine® 01-01-2009)
Lacosamid (Vimpat®)
andere
Lipidsenker und „adjuvante“ Arzneistoffe
Endokrinpharmakologie
KHK
Tumorerkrankungen
Lipidsenker und „adjuvante“
Arzneistoffe
Rosuvastatin (Crestor®)
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•
HMG-CoA-Reduktasehemmer zur Behandlung der
Hypercholesterinämie
Einführung schon seit 2002 in anderen europäischen Ländern
Rosuvastatin
• Indikation
– LDL-Senkung
• Wirkungsmechanismus:
– kompetitive Inhibition der HMG-CoA Reduktase
• Pharmakokinetik
–
–
–
–
Absolute BV: etwa 20%
Mahlzeiten: ↓Cmax 20%, ↔ AUC
Metabolismus: gering über Cyp P450 2C9
Elimination t½: 19 h
Rosuvastatin (Crestor®)
•
•
HMG-CoA-Reduktasehemmer zur Behandlung der
Hypercholesterinämie
Einführung schon seit 2002 in anderen europäischen Ländern
mögliche Vorteile:
hoch potentes Statin
nur zu 10% hepatische Elimination Æ geringe Interaktionen über Cyp450
einmal tägliche Einnahme, unabhängig von der Tageszeit
Kontraindikation:
Schwangerschaft und Stillzeit
Lebererkrankungen
Schwere Nierenfunktionsstörung
Myopathie
Ciclosporin-Therapie
Laropiprant (Tredaptive®)
Prostaglandinrezeptor-Antagonist zur Kombination mit Nicotinsäure
Laropripant wird eingesetzt, um das Flush-Syndrom zu verhindern, das als
Begleiterscheinung bei der Therapie von Fettstoffwechselstörungen mit
Nicotinsäure auftritt.
Tredaptive®: Kombination von Nicotinsäure mit dem neuen Wirkstoff Laropiprant
ist zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen indiziert, insbesondere bei
Patienten mit kombinierter Dyslipidämie (erhöhtes LDL, erhöhte Triglyceride sowie
niedrige HDL-Werte), sowie bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie
(heterozygoter familiärer und nicht familiärer).
Laropiprant (Tredaptive®)
Wirkungsmechanismus
• potenter und selektiver Antagonist am Prostaglandinrezeptor vom Typ D1 und
Resorption: Laropiprant wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Seine mittlere
absolute Bioverfügbarkeit beträgt nach einer 40-mg-Dosis rund 71%, wenn diese
in Form von zwei Nicotinsäure/Laropiprant-Tabletten mit retardierter
Wirkstofffreisetzung morgens nüchtern eingenommen wurden.
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Anfangsdosierung:1000 mg Nicotinsäure/20 mg Laropiprant einmal täglich.
Erhaltungsdosis:2000 mg/40 mg
Um das Auftreten eines möglichen Flush zu verhindern, sollte der Konsum von
Alkohol oder von Heißgetränken zum Zeitpunkt der Arzneimitteleinnahme
vermieden werden.
Kontraindikationen Signifikante oder unklare Leberfunktionsstörung, akute
Magengeschwüre, arterielle Blutungen.
Endokrinpharmakologie
Tolvaptan (Samsca®)
• Vasopressin-Rezeptorantagonist zur
Behandlung der Hyponatriämie
• Tolvaptan (Samsca®), neue Stoffklasse der
Vaptane.
• Die Substanz wirkt als selektiver VasopressinRezeptorantagonist (V2)
• Indikation: Erwachsene mit Hyponatriämie
indiziert, die als sekundäre Folge bei einer
inadäquaten (erhöhten) Sekretion des
antidiuretischen Hormons (SIADH) auftritt.
Der Inkretin-Effekt ist reduziert beim Typ 2
Diabetes
Insulin-Antwort nach Glukosebelastung
Gesunde Probanden (N=8)
Normaler Inkretin Effekt
80
IR Insulin, mU/L
IR Insulin, mU/L
80
60
40
20
0
Patienten mit Typ 2 Diabetes
(N=14)
Reduzierter Inkretin Effekt
60
40
20
0
0
60
120
180
0
Zeit, min
Oral Glukose (50g
60
120
Zeit, min
IV Glukose (variabel)
Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag.
180
Wirkorte von GLP-1
Gehirn
Neuroprotektion
Appetit
Herz
Magenentleerung
Magen
Kardiopprotektion
Kardialer Output
Glukose.-Produktion
Pankreas
GI TraktProblem:
sehr kurze Halbwertszeit
Insulin-Biosynthese
β-Zell-Proliferation
β-Zell-Apoptose
Leber
InsulinSensitivität
Insulin-Sekretion
Glukagon-Sekretion
Muskel
Adaptiert nach: Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65.
GLP-1-Mimetika und DPP-4 Inhibitoren
erhöhen den Inkretinspiegel
GLP-1Mimetika
Glukose
Aufnahme
↑ Insulin
Nahrungsaufnahme
Pankreas
GI-Trakt
β-Zellen
α-Zellen
GLP-1
& GIP
DPP-4 Inhibitoren
Normoglykämie
↓ Glukagon
Abbau
durch
DPP-4
Adaptiert nach: Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65.
Hepatische
Glukose
Produktion
Liraglutid (Victoza)
• GLP-1-Analogon zur Behandlung des Typ 2 Diabetes
• Indikation:
Inkretin-Mimetikum zur Behandlung des Typ-2-Diabetes
in Kombination mit Metformin oder Sulfonylharnstoffen.
• auch als Dreierkombination mit einem Glitazon und
Metformin oder einem Sulfonylharnstoff
• Wirkdauer 24 Stunden und Senkung des postpranialen
und des Nüchternblutzucker.
• reduziert das Körpergewicht und die Körperfettmasse
Liraglutid, ein humanes GLP-1 Analogon
zur einmal täglichen Gabe
Humanes GLP-1
C-16 Fettsäure
(Palmitoyls.)
7
9
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val
Enzymatischer Abbau
durch DPP-4
7
Liraglutid
9
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val
Ser
Glu
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
36
Phe
Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
36
Phe
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
T½=1,5–2,1 min
97% Homologie zu humanem GLP-1;
verbesserte PK: Albuminbindung durch
Acylierung; Heptamerbildung
• Langsame Absorption aus der
Subcutis
• Resistent gegenüber dem Abbau
durch DPP-4
• Lange Plasma-HWZ (T½=13 h)
Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94
Liraglutid (Victoza)
Wirkungsmechanismus
• gentechnisch hergestelltes GLP-1-Analogon mit einer
Sequenzhomologie von 97% zum humanen GLP-1
• bindet an den GLP-1-Rezeptor
• wird nicht durch DPP-4 abgebaut
Dosierung
• 1x täglich, subkutan Injektion, unabhängig von den Mahlzeiten, in
Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm
Nebenwirkungen
• besonders zu Beginn der Behandlung: Übelkeit und Durchfall,
Erbrechen, Verstopfung, abdominale Schmerzen und Dyspepsie.
• Kopfschmerzen und Nasopharyngitis waren ebenfalls häufig.
Liraglutid: größere Homologie zum humanen
GLP-1, weniger Antikörperbildung
Prozentsatz der Patienten
mit erhöhten Antikörpern
Humanes GLP-1
100
Liraglutid
80
97%
AminosäurenHomologie zu
humanem GLP-1
60
40
Exenatid
53%
AminosäurenHomologie zu
humanem GLP-1
20
43%
8,6%
0
Liraglutid1
Exenatid +
Metformin2
Es gab infolge der Liraglutidantikörper keine Abschwächung der Wirkung
1LEAD1,2,3,4,5
Studiendauer: Liraglutid: 26 Wochen; Exenatid: 30 Wochen.
Metaanalyse der Antikörperbildung; Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092
Liraglutid (Victoza)
Wirkungsmechanismus
• gentechnisch hergestelltes GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie
von 97% zum humanen GLP-1
• bindet an den GLP-1-Rezeptor
• wird nicht durch DPP-4 abgebaut
Dosierung
• 1x täglich, subkutan Injektion, unabhängig von den Mahlzeiten, in
Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm
Nebenwirkungen
• besonders zu Beginn der Behandlung: Übelkeit und Durchfall, Erbrechen,
Verstopfung, abdominale Schmerzen und Dyspepsie.
• Kopfschmerzen und Nasopharyngitis waren ebenfalls häufig.
Vorteile:
weniger antigen als Exenatide
längere Halbwertzeit (1mal täglich)
bessere Verträglichkeit
AMIGO- vs. LEAD-Studien
Unerwünschtes Ereignis “Übelkeit”
Inzidenz der Übelkeit (%)
Exenatide
AMIGO-Studien (30-Wochen-Daten)1
Liraglutid
LEAD-1 (26-Wochen-Daten; 1,2mg)2
LEAD-2 (26-Wochen-Daten;
0,6mg/1,2mg/1,8mg)3
LEAD-3 (52-Wochen-Daten; 1,2mg / 1,8mg)4
1. Byetta Package Insert. 2007. Amylin Pharmaceuticals Inc.
2. Marre M et al. Diabet Med 2009, DI 10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x.
3. Nauck M et al. Diabetes Care 2009; 32: 84-90.
4. Garber A et al. Lancet 2009; 373: 473-81.
Aktive
Therapie
Vergleichspräpa
rat
44,0
18,0 (Placebo)
10,5
11 / 16 / 19
27,5 / 29,3
1,8 (Placebo)
Nicht verfügbar
8,5 (Glimepirid)
Inkretin-Mimetika im Vergleich
Parameter
Exenatide
Liraglutide
Pharmakologie:
Wirkweise GLP-1 selektiv1 , 50%ige ASÜbereinstimmung auf GLP-1
Wirkweise GLP-1 selektiv1 , 97%ige ASÜbereinstimmung auf GLP-1
GLP-1 / Äquivalent
Konzentration:
~ 5 fache Steigerung
Erreichung pharmakologischer Wirkspiegel3
~ 5 fache Steigerung -Erreichung
pharmakologischer Wirkspiegel4
GLP-1 Wirkungen:
Nachahmung aller GLP-1 Wirkungen5-9
Nachahmung aller GLP - Wirkungen
Insulinsekretion:
deutlich stimuliert (GLP-1 selektiv)11,12
•deutlich stimuliert (GLP - 1 selektiv )
Wiederherstellung der schnellen
Antwort (1. Phase):
ja12,14
ja
Glukagonsekretion
(hep. Glukoseproduktion):
supprimiert16
supprimiert10
Körpergewicht:
signifikant vermindert15,17-20
signifikant vermindert
Appetit:
Vermindert21,22
Vermindert
Magenentleerung:
Verzögert23,24
Verzögert
Verabreichung:
2 x s.c. - vor den Mahlzeiten
1 x s.c. - unabhängig von den Mahlzeiten
Nebenwirkungen:
Übelkeit
HbA1c
BZ - nüchtern
BZ- pp
Modifiziert nach Gallwitz B (Hrsg.). GLP-1 als Therapieprinzip bei Typ 2-Diabetes: Inkretin-Mimetika und DPP-4-Inhibitoren, UNI-MED Verlag AG, 2. Auflage
2006, Seite 98.
Saxagliptin (Onglyza™)
Add-on Kombinationstherapie
Onglyza ist bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zur
Verbesserung der Blutzuckerkontrolle indiziert:
• in Kombination mit Metformin, wenn eine Metformin-Monotherapie,
zusammen mit einer Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht
ausreichend kontrolliert.
• in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff bei Patienten, für die
die Anwendung von Metformin ungeeignet erscheint, wenn eine
Sulfonylharnstoff-Monotherapie, zusammen mit einer Diät und
Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert.
• in Kombination mit einem Thiazolidindion bei Patienten, für die die
Anwendung eines Thiazolidindions geeignet erscheint, wenn eine
Thiazolidindion-Monotherapie, zusammen mit einer Diät und
Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert
Fachinformation zu Onglyza TM (Stand 09/2009)
HO
Saxagliptin (Onglyza™)
N
H2 N
CN
O
Saxagliptin
OH
– Inhibitor der Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4)
– Gute 24 h-Wirkung,
HO
N
H2 N
O
– Metaboliserung hauptsächlich über das
Cytochrom P450-System
– Renale und hepatische Ausscheidung (im
Verhältnis 3:1)
Mögliche Vorteile
Hepatische Eliminierung
Hohe Affinität zu DPP4 Æ lange Wirkdauer
CN
Ebenfalls aktiver Metabolit
von Saxagliptin
Saxagliptin (Onglyza™)
Wirksamkeit und Verträglichkeit
ƒ Saxagliptin 5 mg zeigt konsistente und statistisch signifikante
Absenkungen von
› HbA1c
› NBZ
› PBZ
ƒ Saxagliptin 5 mg plus Metformin im Vergleich zu Placebo plus
Metformin führt zu einer anhaltenden Reduktion der HbA1cWerte (-0,7 %) über 102 Wochen.
ƒ vorteilhaftes Nutzen-Risiko-Profil (z.B. niedriges Risiko für
Hypoglykämien, keine Gewichtszunahme)
NBZ: Nüchternblutzuckerspiegel
PBZ: Postprandialer Blutzuckerspiegel
1. Onglyza™ 5 mg Filmtabletten Fachinformation Stand Oktober 2009
Kombinationstherapie:
Metformin + DPP-4 Inhibitor
Vorteile
•
•
•
•
•
•
keine Hypoglykämien
Gewichtsneutralität bis -reduktion
HBA1C – Senkung ca. 1 – 1,8 % bei HBA1CAusgangswerten bis 8,5%
je höher der HBA1C-Ausgangswert desto bessere
Senkung möglich (3%)
NW - Profil auf Placeboniveau
bei Normal- und Übergewicht einsetzbar
Inkretin-Mimetika im Vergleich zu DPP-IV–Inhibitoren
Parameter
Inkretin-Mimetika
DPPIV-Inhibitoren
• Pharmakologie:
Wirkweise GLP-1 selektiv1
Beeinflussung aller DPPIV Substrate
(z.B. GLP-2, GIP, NPY, PYY, PACAP)2
• GLP-1 / Äquivalent
Konzentration:
~ 5 fache Steigerung
Erreichung pharmakologischer
Wirkspiegel3
~ 2 fache Steigerung
Wiederherstellung physiologischer
Wirkspiegel4
Nachahmung aller GLP-1 Wirkungen5-9
nur GLP-1 vermittelte Effekte auf
Insulin-, Glukagonsekretion,
Betazellmasse10
• Insulinsekretion:
deutlich stimuliert (GLP-1 selektiv)11,12
stimuliert13
- Wiederherstellung der
schnellen Antwort (1. Phase):
ja12,14
keine Daten
• HbA1c
Senkung um 0,8-2,0%15
Senkung um 0,5-1,0%15
• Glukagonsekretion (hepatische
Glukoseproduktion):
supprimiert16
supprimiert10
• Körpergewicht:
signifikant vermindert15,17-20
kaum beeinflusst („Gewichtsneutral“)15
• Appetit:
Vermindert21,22
kaum beeinflusst
• Magenentleerung:
Verzögert23,24
kaum beeinflusst25,26
• Verabreichung:
subkutane Injektion
oral (Tabletten)
• Nebenwirkungen:
häufig gastrointestinale
Nebenwirkungen (v.a. Übelkeit)27
selten28
- GLP-1 Wirkungen:
Modifiziert nach Gallwitz B (Hrsg.). GLP-1 als Therapieprinzip bei Typ 2-Diabetes: Inkretin-Mimetika und DPP-4-Inhibitoren, UNI-MED Verlag AG, 2. Auflage 2006, Seite 98.
Histrelinacetat (Vantas® 50 mg
Implantat)
• Histrelinacetat (Vantas® 50 mg Implantat)
ist ein Analogon von GnRH(Gonadorelin
oder Gonadoliberin)
• Indikation: chemische Kastration, palliative
Behandlung von fortgeschrittenem
Prostatakarzinom
• Implantat, subkutan, 12 Monate Wirkung
(50 µg Histrelinacetat/dies)
Steuerung der Freisetzung von
Hypophysenvorderlappenhormonen
Thyreoliberin (TLH)
Gonadorelin (GnRH)
Corticorelin
Thyreotropin (TSH)
Gonadotropine (FSH, LH)
ACTH
Degarelix (Firmagon®)
•
neuer Gonadorelin-Antagonist
•
Indikation: fortgeschrittenes hormonabhängiges Prostatakarzinom.
•
Wirkungsmechanismus
– bindet kompetitiv und reversibel an die hypophysären GnRHRezeptoren, was eine schnelle Reduktion der Ausschüttung von
Gonadotropinen, luteinisierendem Hormon (LH) und
follikelstimulierendem Hormon (FSH) zur Folge hat.
•
Die Anwendung einer einzelnen Dosis von 240 mg Degarelix,
gefolgt von einer monatlichen Erhaltungsdosis von 80 mg, bewirkt
eine schnelle Verringerung der Konzentrationen von LH, FSH und
nachfolgend Testosteron.
Sapropterin (Sapropterin)
• Stoffwechselkrankheiten - Zur Behandlung der
Phenylketonurie (gestörter Abbau von Phenylalanin)
• Wirkungsmechanismus:
synthetisches BH4 (Tetrahydrobiopterin), Kofaktor der
Phenylalanin-, Tyrosin-, Tryptophan-Hydrolasen Æ
Phenylalaninhydrolase
• Erwachsene und Kinder ab vier Jahre zur Behandlung
der Hyperphenylalaninämie
• Erwachsene und pädiatrische Patienten mit einem
Tetrahydrobiopterin- (BH4-) Mangel, die nachweislich
auf eine solche Therapie ansprechen
Phenylalaninstoffwechsel
häufigste angeborene Stoffwechselerkrankung
Insidenz: 1:8000
Antiinflammatorische Prinzipien
Tocilizumab (RoActemra®)
• monoklonaler Antikörper gegen Interleukin 6 –
Rezeptoren (löslich und membrangebunden
• rheumatoide Arthritis in Kombination mit Methotrexat
• nach Versagen von DMARD oder Hemmstoffen des
Tumornekrosefaktors (TNF).
• Monotherapie, bei Methotrexat-Unverträglichkeit
Ustekinumab (Stelara®)
•
humaner monoklonaler Antikörper gegen Interleukin 12 und 23,
zwei für die Pathogenese der Psoriasis zentrale Signalstoffe, (p40
Untereinheit).
•
Plaque-Psoriasis wenn andere systemische Therapien
einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA nicht
angesprochen haben, diese nicht vertragen oder bei denen dafür
eine Kontraindikation vorliegt.
Topisch
Glukokortikoide
Phototherapie
Psoralen + UVA
UVB
Systemisch
Biologika
Ciclosporin
Methothrexat
Retinoide
Tumorerkrankungen
Thalidomid (Thalidomide Celgene)
• Immunmodulator zur Behandlung des Multiplen
Myeloms
• Thalidomid (Thalidomide Celgene) ist in Kombination mit
Melphalan und Prednison für die Erstlinienbehandlung
von Patienten mit unbehandeltem Multiplem Myelom ab
einem Alter von über 65 Jahren oder von Patienten, für
die eine hochdosierte Chemotherapie nicht infrage
kommt, zugelassen. Wegen der Gefahr schwerer
Missbildungen muss der Wirkstoff über das ThalidomideCelgene-Schwangerschafts-Präventions-Programm
verschrieben und abgegeben werden.
Plerixafor (Mozobil®)
• CXCR4-Rezeptorantagonist (Blockade der
Wirkung von CXCL12 oder SDF-1) Æ
Mobilisierung von Stammzellen
• Plerixafor (Mozobil®) soll in Kombination mit GCSF die Mobilisierung von hämatopoetischen
Stammzellen in das periphere Blut verbessern,
damit diese entnommen und anschließend
autolog transplantiert werden können, wenn
Patienten mit Lymphomen und multiplem
Myelom nicht ausreichend Stammzellen
mobilisieren können.
Azacitidin (Vidaza®)
• Zytostatikum zur Behandlung von Leukämien
• neues Nukleosidanalogon (Cytidin) zur
chemotherapeutischen Behandlung von Patienten mit
bösartigen Erkrankungen des blutbildenden Systems,
die für eine Transplantation hämatopoetischer
Stammzellen nicht geeignet sind.
• myelodysplastisches Syndrom (MDS) mit inter-mediärem
Risiko 2 oder hohem Risiko nach International
Prognostic Scoring System (IPSS)
– chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) mit 10 bis 29%
Knochenmarkblasten ohne myeloproliferative Störung
– akute myeloische Leukämie (AML) mit 20 bis 30% Blasten und
Mehrlinien-Dysplasie.
Azacitidin (Vidaza®)
•
•
•
Anfangsdosis 75 mg/m² Körperoberfläche sc. eine Woche lang
täglich; darauf folgt eine dreiwöchige behandlungsfreie Phase (28tägiger Behandlungszyklus). Die Behandlung dauert mindestens
sechs Zyklen und sollte darüber hinaus so lange fortgesetzt werden,
wie der Patient davon profitiert, oder bis eine Progression der
Erkrankung eintritt.
Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder
sonstigen Bestandteile, fortgeschrittene maligne Lebertumore,
Stillzeit
Unerwünschte Wirkungen:
– Pneumonie, Nasopharyngitis; febrile Neutropenie, Neutropenie,
Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie; Anorexie; Schwindel,
Kopfschmerzen; Dyspnoe; Diarrhö, Erbrechen,Obstipation, Übelkeit,
abdominelle Schmerzen; Petechien, Pruritus, Ausschlag, Ekchymosen;
Arthralgie; Fatigue, Pyrexie, Brustschmerzen,
Reaktion/Erythem/Schmerzen an der Injektionsstelle.
• Wechselwirkungen:
– Die Metabolisierung scheint nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzyme,
UDP-Glucuronosyltransferasen, Sul-fotransferasen und
Glutathiontransferasen vermittelt zu werden
Azacitidin (Vidaza®)
Wirkungsmechanismus:
– Azacitidin ist ein Stickstoff-Analogon des Nukleosids Cytidin
– neben zytostatischen Wirkung auch eine schwache antibiotische
Aktivität.
– Multipler Mechanismen der antineoplastischen Wirkungen
– Einbau in RNA und DANN führt zur Inaktivierung von DNAMethyltransferasen und damit zu einer Hypomethylierung der
DNA. Diese DNA-Hypomethylierung könnte in Krebszellen zur
Re-Expression der Gene und zur Wiederherstellung
krebsunterdrückender Funktionen führen.
• Resorption: wird rasch resorbiert.
• Bioverfügbarkeit nach sc Anwendung etwa 89%.
• Metabolismus: durch spontane Hydrolyse sowie durch
eine Cytidindeaminase-vermittelte Deaminierung
• Ausscheidung: renal
Catumaxomab (Removab)
• trifunktionaler Antikörper gegen
Zelladhäsionsmolekül (epitheliales
Zelladhäsionsmolekül, EpCAM) und CD3
• Behandlung von malignem Aszites
• intraperitonealen Behandlung eines malignen
Aszites bei Patienten mit EpCAM-positiven
Karzinomen (Ovarial-, Pankreas-,
Magencarzinome) indiziert, für die keine
Standardtherapie zur Verfügung steht oder bei
denen diese nicht mehr anwendbar ist.
Catumaxomab (Removab)
Wirkungsmechanismus
• Catumaxomab ist ein trifunktionaler, monoklonaler Ratte-Maus-Hybridantikörper
(IgG2), der spezifisch gegen das epitheliale Zelladhäsionsmolekül (EpCAM) und das
CD3-Antigen gerichtet ist.
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
• Das Dosierungsschema umfasst vier intraperitoneale Infusionen:
–
–
–
–
10 Mikrogramm an Tag 0,
20 Mikrogramm an Tag 3
50 Mikrogramm an Tag 7
150 Mikrogramm an Tag 10.
Unerwünschte Wirkungen
–
Sehr häufig: Lymphopenie; Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö; Fieber,
Müdigkeit, Schüttelfrost, Schmerzen. Häufig: Leukozytose, Anämie, Neutrophilie,
Thrombozyth-ämie; Tachykardie; Vertigo; Ileus, Subileus, Obstipation, Dyspepsie,
Bauchaufblähung, Flatulenz, Magenerkrankung, gastroösophageale Refluxkrankheit,
Stomatitis; Asthenie, grippeähnliches Syndrom, Schmerzen im Brustraum, Ödem, Durst;
Hyperbilirubinämie, zytolytische Hepatitis; Infektionen, Erythema induratum,
Harnwegsinfekte; Anorexie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypoprotein-ämie,
Dehydratisierung, Hyperglykämie; Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie; Kopfschmerzen,
Benommenheit; Angst, Schlaflosigkeit; Oligurie, Leukozyturie, Proteinurie, Hämaturie;
Dyspnoe, Pleuraeffusion; Exanthem, allergische Dermatitis, Hautreaktionen, Erythem,
Hautausschlag, Hyperhidrose, Pruritus, Urtikaria; Hypotonie, Hypertonie, Hautröte,
Hitzewallungen. Wechselwirkungen Wechselwirkungsstudien wurden nicht durchgeführt.
Gefitinib (Iressa®)
• Zytostatikum Zur Behandlung des
Lungenkarzinoms
• niedermolekularer selektiver Inhibitor der
Tyrosinkinase des epidermalen
Wachstumsfaktor-Rezeptors
• zur Erstlinientherapie von Erwachsenen
Patienten zugelassen, die an der lokal
fortgeschrittenen oder metastasierenden Form
des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms
leiden
Gefitinib (Iressa®)
• Absorption: Nach oraler Gabe wird Gefitinib langsam
absorbiert, maximale Plasmakonzen-trationen treten drei
bis sieben Stunden nach der Anwendung auf. Die
mittlere absolute Bioverfügbarkeit bei Krebspatienten
beträgt 59% und wird durch Nahrungsaufnahme nicht
wesentlich beeinflusst.
• Metabolismus: Gefitinib wird extensiv metabolisiert, am
oxidativen Metabolismus sind vor allem die P450Isoenzyme 3A4 und 2D6 beteiligt.
• Ausscheidung: Metaboliten über die Fäzes
KHK
Prasugrel (Efient®)
• Thrombozytenaggregationshemmer zur Prävention
atherothrombotischer Ereignisse
• ADP-Rezeptor (P2Y12)antagonist, irreversibel
• Kombination mit ASS
• Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei
Patienten mit akutem Koronarsyndrom eingesetzt, die
sich einer perkutanen Koronarintervention unterziehen
müssen.
Vorteile?: stärkere Wirksamkeit, vollständige Aktivierung
Nachteile?: häufigere Blutungskomplikationen
Rivaroxaban
oraler, direkter Faktor Xa-Hemmer
•
•
•
•
Orale Verabreichung mit hoher Bioverfügbarkeit
Direkter Wirkmechanismus: kein Kofaktor notwendig
Hochselektiv
Antithrombotische Wirkung in venösen und arteriellen Modellen
BAY 59-7939
O
N
O
O
N
O
Cl
S
H
N
O
Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005; Eriksson et al., J Thromb Haemost 2006;
Turpie et al., J Thromb Haemost 2005; Kubitza et al., ISTH 2005; Kubitza et al., ASH 2005
Roehrig et al. J.Med.Chem. 2005, 48, 5900-5 908
RIVAROXABAN
Coagulation Cascade
TF (Tissue Factor)
XIa
XI
IX
VIIa + TF
IXa
Intrinsic Pathway
VII
Extrinsic Pathway
VIIIa
Xa
X
Va
Rivaroxaban is a potent and
selective oral direct factor Xa
inhibitor which blocks initiation
of the final common
coagulation pathway
II
IIa (Thrombin)
Fibrinogen
Fibrin
Rivaroxaban
Anwendungsgebiete
Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen
Patienten nach elektivenHüft- oder Kniegelenksersatzoperationen.
10mg Rivaroxaban,einmal täglich eingenommen. Die ersteGabe sollte 6
bis 10 Stunden nach der Operation erfolgen, nachdem die Hämostase
eingesetzt hat. Die Dauer der Behandlung hängt vom individuellen
venösen thromboembolischen Risiko des Patienten ab, das durch die
Art der orthopädischen Operation bestimmt wird. Bei Patienten nach
einer größeren Hüftoperation wird eine Behandlungsdauer von 5
Wochen empfohlen. Bei Patienten nach einer größeren Knieoperation
wird eine Behandlungsdauer von 2 Wochen empfohlen. Wenn eine
Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto sofort einnehmen
und dann am nächsten Tag mit der einmal täglichen Einnahme wie
zuvor fortfahren.
Xarelto kann unabhängig von den Mahlzeiten
eingenommen werden.
Ranolazin, Ranexa®
Wirkungsmechanismus:
Hemmung des Natrium-Einstroms
Æ Reduktion der Calcium-Überladung
Æ Reduktion der Wandspannung
Indikation
stabile Angina pectoris
als Zusatzmedikation:
wenn Betablocker und/oder Calciumantagonisten nicht ausreichend wirksam
oder wenn Patienten diese Medikation nicht vertragen.
Interaktion
Substrat und Hemmstoff von Cytochrom P450 und p-Glykoproteintransprotern
Na+/Ca++Austauscher
Na+/K+ATPase Na+ Na+
Na+-Kanäle
β-Adrenorezeptor
AC
K+
Ca++
SR
Ca++ATPase
Na+ cAMP
PKA
L-Typ Ca++Kanäle
Ca++
Ca++
Ryanodin-Ca++ Kanal
„Kopplungs-Calcium“
Ca++
Ranolazin (Ranexa®)
Wirkungsmechanismus
• noch weitgehend unbekannt. Wahrscheinlich blockiert Ranolazin
den Natriumionen-Einstrom in ischämische Herzmuskelzellen. Diese
verbessert wahrscheinlich die myokardiale Relaxation und
vermindert dadurch die diastolische linksventrikuläre Steifigkeit.
Außerdem wirkt Ranolazin als sogenannter pFOX-Hemmer, d. h. als
partieller Hemmstoff der Fettsäuren-Oxidation, Auf diese Weise
erhält der Herzmuskel für seine Arbeit die erforderliche Energie bei
einem möglichst geringen Sauerstoffverbrauch.
Bioverfügbarkeit 30 bis 50%
Dosierung
Retardtabletten 375, 500 und 750 mg. Anfangsdosis beträgt 375 mg
2x täglich
Elimination:
Ranolazin wird zum größten Teil metabolisiert, primär durch CYP3A4,
aber auch durch CYP2D6.
andere
Agomelatin (Valdoxan®)
•
•
•
•
Melatoninagonist zur Behandlung der
Depression
zur Behandlung von Episoden einer Major
Depression zugelassen ist.
Agonist an Melatonin (MT1- und MT2-)- sowie
als Antagonist an 5-HT(Serotonin)2C/2BRezeptoren, ist im Vergleich zu dem endogenen
Neurohormon Melatonin metabolisch stabiler.
wirkt antidepressiv, verkürzt die Einschlafzeit und
verbessert die Schlafqualität sowie den
zirkadianen Rhythmus, der bei Depressionen oft
gestört ist.
Melatonin
Agomelatin (Valdoxan®)
• Resorption und Bioverfügbarkeit:
– Resorption schnell und gut (≥80%)
– absolute Bioverfügbarkeit beträgt 55% (variirt sehr stark) bei Frauen
höher als bei Männern, wird durch die Einnahme oraler Kontrazeptiva
erhöht und durch Rauchen verringert.
– Die maximale Plasmakonzentration wird nach 1-2h erreicht
• Plasmaproteinbindung liegt bei 95%
• Biotransformation: Nach oraler Einnahme hauptsächlich
durch CYP1A2 metabolisiert.
• Exkretion: Die mittlere Plasma-HWZ 1-2 h.
• Ausscheidung zu 80% über den Urin
Agomelatin (Valdoxan®)
• 1 x tägliche Dosis von 25 mg abends vor dem Zubettgehen
• Häufige unerwünschte Wirkungen:
– Angst, Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Müdigkeit,
Schlaflosigkeit und Migräne.
• Typische Nebenwirkungen anderer Antidepressiva, wie
Libidoverlust, Erektionsstörungen und Gewichtszunahme,
waren unter Agomelatin-Therapie seltener als unter einer
Behandlung mit Vergleichssubstanzen. Auch kam es nicht
zu Tagesmüdigkeit.
• kein Missbrauchs-potenzial, und nach abruptem Absetzen
traten seltener Absetz-erscheinungen
Dapoxetin (Priligy®)
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer als erstes
Arzneimittel für die Behandlung der Ejaculatio
praecox
Resorption:
Bioverfügbarkeit:
Biotransformation:
Exkretion:
HWZ:
Dosierung:
nach 1-2 h
42% (zwischen15 bis 76%).
mit oder ohne Nahrung
hauptsächlich durch CYP2D6,
CYP3A4 und die Flavinabhängige Monooxygenase
renal
19 h nach oraler Gabe.
einmal 30 mg nach Bedarf
1-3 h vor der sexuellen
Aktivität
Dapoxetin (Priligy®)
Kontraindikationen
Kardiale Vorerkrankungen wie Herzinsuffizienz; Leitungsanomalien;
ischämische Herzerkrankung, Herzklappen-erkrankung.
Gleichzeitige Behandlung mit MAO-Hemmern, Thioridazin, SSRI,
SNRI, trizyklischen Antidepressiva oder anderen Arzneimitteln mit
serotonerger Wirkung, starken CYP3A4-Hemmern.
Unerwünschte Wirkungen Übelkeit, Schwindel und verstärktem
Schwitzen und Schweißausbrüchen, Synkopen
Wechselwirkungen
SSRI und MAO-Hemmer können synergistisch wirken, den Blutdruck
erhöhen und erregtes Verhalten oder ein malignes neuroleptisches
Syndrom hervorrufen.
Gleichzeitige Einnahme von Alkohol und Dapoxetin erhöht die
Wahrscheinlichkeit oder Schwere von Nebenwirkungen und kann
außerdem die neurokardiogenen Nebenwirkungen wie Synkopen
verstärken
Micafungin (Mycamine®)
•
•
•
•
•
Antimykotikum zur Behandlung von Candida-Infektionen
Das Echinocandin wird intravenös zur Prophylaxe und Therapie
schwerer Candida-Infektionen eingesetzt.
Da Micafungin Lebertumore auslösen kann, sollte es nur
angewendet werden, wenn andere Antimykotika nicht geeignet sind.
Micafungin ist indiziert bei Erwachsenen, Kindern (einschließlich
Neugeborenen), Jugendlichen ab 16 Jahren und älteren Patienten
zur intravenösen Behandlung einer invasiven Candidose und zur
Prophylaxe von Candida-Infektionen bei Patienten, die sich einer
allogenen, hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterziehen
oder wenn eine Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl unter
500/µl) von mindestens zehn oder mehr Tagen zu erwarten ist.
Zur Behandlung einer ösophagealen Candidose sollte es nur bei
Jugendlichen über 16 Jahren und Erwachsenen eingesetzt werden.
Lacosamid (Vimpat®)
Indikation:
Zusatzbehandlung fokaler Anfälle ab 16 Jahre
Klassifikation der Epilepsie
Fokale (partielle) Anfälle
einfache fokale Anfälle
(ohne Bewusstseinsstörungen)
Generalisierte Anfälle
4%
Absencen
(Bewusstsein kurzfristig aufgehoben)
mit motorischen Symptomen
(Jackson-Anfälle)
Absence-Epilepsie im
Kindesalter (Pyknolepsie)
mit sensorischen oder
somatomotorischen Symptomen
Absencen im Jugend- und
Erwachsenenalter
komplexe fokale Anfälle 16%
(psychomotorische Anfälle)
sekundär generalisierte 36%
fokale Anfälle
myoklonische Anfälle
(kurzfristiger Bewusstseinsausfall)
atonische Anfälle
(kurzfristiger Bewusstseinsausfall)
1%
1%
1%
generalisierte tonisch33%
klonische Anfälle (Grand-mal)
Häufigkeit in der Bevölkerung: ca. 1%
(einmalige Krampfanfälle: 5%)
Ansatzpunkte der Antiepileptika
Natriumkanal
GABA
NMDA
T-Typ Ca2+-Kanal
(Förderung der
Inaktivierung)
(Agonisten)
(Antagonisten)
(Antagonisten)
Carbamazepin
Oxcarbazepin
Valproinsäure
Phenytoin
Lamotrigin
Topiramat
Valproinsäure Felbamat
Clonazepam
Topiramat
Vigabatrin
Tiagabin
Phenobarbital
Gabapentin
Topiramat
Ethosuximid
Klassische Antiepileptika: engere therapeut. Breite, UAW / Interaktionen höher
„Neuere“ Antiepileptika: größere therapeut. Breite, weniger UAW
Wirkungen von
Antiepileptika an
Na+-Kanälen und am
GABAA-Rezeptor
+
Konvulsiva:
Hemmen die Freisetzung von
GABA oder wirken hemmend
am GABAA-Rezeptor.
SSA: Succinatsemialdehyd
Glu: Glutamat
Quelle: Aktories, Urban & Fischer, 2005
Lacosamid
Lacosamid (Vimpat®)
Indikation:
Zusatzbehandlung fokaler Anfälle ab 16 Jahre
Wirkungsmechanismus:
selektive Inaktivierung von Spannungs-abhängigen Natriumkanälen
Interaktion mit dem Collapsing response mediator protein 2
mögliche Vorteile:
geringe Nebenwirkungen, keine Interaktionen über CyP450
Kontraindikation:
AV-Block 2. und 3. Grades
Schwangerschaft und Stillzeit