Grundlagen der Hepatitis C Therapie mit DAAs - CME

Grundlagen der Hepatitis C
Therapie mit DAAs
Definition einer chronischen Hepatitis C Infektion
• Die chronische Hepatitis C Infektion ist definiert als aktive Virusreplikation über
mindestens 6 Monate.
• Der Nachweis der Virusreplikation erfolgt über den Nachweis von HCV RNA im
Blut des Patienten.
• Der Nachweis von anti-HCV Antikörpern im Blut ist kein Nachweis für eine aktive
Virusreplikation und damit auch nicht für eine aktive Hepatitis C Infektion.
Situation in Deutschland:
Verteilung der HCV-Genotypen und Prognose der HCV assoziierten
Folgeerkrankungen
Insgesamt bis zu 385.000 HCV-Patienten
3%
28%
7%
Genotyp 1
62%
Genotyp 2
Genotyp 3
Genotyp 4/5/6
Der Höhepunkt der HCV-assoziierten fortgeschrittenen Lebererkrankungen in Deutschland liegt noch vor uns.
Durch frühzeitige Behandlung der HCV-Infektionen kann sich diese Prognose verbessern.
Adaptiert nach: Hüppe et al., Epidemiologie der chronischen Hepatitis C in Deutschland; Z Gastroenterol 2007
Deuffic-Burban S et al. Predicted effects of treatment for HCV infection vary among European countries. Gastroenterolgy 2012;143:974-985.
Razavi et al. J Viral Hepat 2014;21(Suppl. 1):34–59.
Situation in Deutschland: Epidemiologie des HCC
Anteil HCV assoziierter HCCs
• HCC in Deutschland zunehmend
• 20-30% der HCCs HCV-assoziiert
Hannover2
n = 389, 1998–2003
HCV 21.9%
• HCV ist ein Risikofaktor für HCC
Mainz4
n = 1066, 1998–2009
HCV 28.2%
Regensburg3
N = 458, 1994–2008
HCV 20.5%
• Behandlung bevor es zu
Komplikationen kommt
• schnellere Progression bei GT-3
Bemerkungen:
• Dienstleister im Gesundheitswesen haben keinen
Zugang zum Krebsregister
• Die Ätiologie nach der Bevölkerungsstruktur ist nicht
verfügbar
1. Krebs in Deutschland. Available from:
http://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2013/kid_2013_c22_leber.pdf?__blob=publicationFile. 2. Greten et al. British
J. of Cancer. 2005;92:1862–8. 3. Kirchner et al. Int J Clin Exp Med 2010;3:169–79. 4. Weinmann et al. J Clin Gastroenterol 2014;48:279–289.
Die neuen DAAs haben die HCV-Therapie revolutioniert
SVR24 or 12 (% patients)
100
80
95–98*
*Patienten ohne HCV-Vortherapie; ‡beinhaltet Patienten mit und
ohne HCV-Vortherapie; §ABT-450/r, dasabuvir und ombitasvir;
¶daclatasvir und sofosbuvir; sofosbuvir und ledipasvir.
89–100‡
67–79
54–63
60
38–43
45–47
31–35
40
13–19
20
6
0
IFN 24 wks IFN 48 wks IFN/RBV
3 times/wk 24 wks
(daily)
GT-1–6
19921
GT-1–6
GT-1–6
IFN-α/RBV IFN-α/RBV
48 wks
48 wks
GT-1–6
GT-1–6
2001–2013 1–3
pIFN-α/ pIFN-α/RBV 3 DAAs§ 2 DAAs¶
+ BOC or
RBV
+ RBV
± RBV
TVR
48 wks
12 wks4 12/24 wks5–7
48 wks
GT-1–6
GT-1 only
GT-1 only
GT-1–3
2015
Die Erfolgswahrscheinlichkeit der HCV Therapie hat sich in den letzten Jahren drastisch nach oben
entwickelt bei sehr günstigem Nebenwirkungsprofil.
BOC, boceprevir; DAA, direct-acting antiviral; GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; IFN, interferon; RBV, ribavirin; TVR, telapravir.
1. Adapted from Manns et al. Gut 2006;55:1350–9. 2. Tran. Am J Manag Care 2012;18:S340–9. 3. Goralczyk et al. BMC Gastroenterol
2013;13:148. 4. Feld et al. N Engl J Med 2014;370:1594–603. 5. Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:211–21. 6. Afdhal et al. N Engl J Med
2014;370:1889–98. 7. Afdhal et al. N Engl J Med 2014;370:1483–93.
HCV Genotyp 3 ist immer noch eine Herausforderung
Die Therapieentscheidung hängt von vielen Faktoren ab Die vorherige Klärung ist notwendig
Zugabe von
Ribavirin?
Therapiedauer?
Regime für
GT-3?
Optimales
Therapie-Regime?
TOUGH
DECISIONS
AHEAD
Opiat-substituierte
Patienten?
Fortgeschrittene
Lebererkrankung?
Behandlungsbeginn?
Wechselwirkungsprofil
und HAART?
Eingeschränkte
Nierenfunktion?
Viruslast?
(HCV RNA positiv?)
Resistenzentwicklung?
Wer soll wie behandelt werden?
Relevante Leitlinien zur HCV-Therapie
AASLD
Guidelines
EASL Guidelines
04/2015
DGS
Empfehlungen
DGVS
S3 KonsensusLeitlinie
Addendum 02/2015
bng
Empfehlungen
HCV Therapie-Indikation gemäß Leitlinie:
Bestehende chronische HCV-Infektion seit mindestens 6 Monaten
DGVS Leitlinie
EASL Leitlinie
Die chronische Hepatitis C aber auch
extrahepatische Manifestationen stellen eine
Indikation zur antiviralen Therapie dar. Patienten
mit einer fortgeschrittenen Lebererkrankung
und Patienten mit einer Leberzirrhose, deren
Diagnose auf klinischen, laborchemischen,
apparativen oder histologischen Parametern
beruhen
kann,
haben
eine
dringliche
Therapieindikation […] Auch der Patientenwunsch sollte berücksichtigt werden.
All treatment-naive and treatment experienced
patients with compensated or decompensated
chronic liver disease related to HCV, who are
willing to be treated and who have no
contraindications to treatment, should be
considered for therapy.
Empfohlene Priorisierung:
Insbesondere Patienten mit Risiko der weiteren HCV Transmission (zB IVDU), einer
HIV/HCV- oder HBV/HCV-Koinfektion, fortgeschrittener Lebererkrankung (F3, F4) oder
klin. signifikanten extrahepatischen Manifestationen (z.B. Depression, Fatigue-Syndrom)
sollten für eine Therapie in Betracht gezogen werden.
Die Behandlung wird nicht empfohlen für Patienten mit stark eingeschränkter
Lebenserwartung aufgrund nicht-Leberassoziierter Komorbiditäten.
HCV, hepatitis C virus.
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol 2015;doi:10.1016/j.jhep.2015.03.025 (Epub ahead of print). Aktuelle
Empfehlung zur Therapie der chronischen Hepatitis C, S3 guideline hepatitis C addendum. Z Gastroenterol 2015; 53(04): 320-334. DOI: 10.1055/s0034-1399322.
Primäre Therapieziele der HCV-Behandlung gemäß EASL Leitlinie
•
Eradikation der HCV-Infektion zur Vorbeugung von Leberzirrhose,
Dekompensation der Lebererkrankung, HCC und Tod
•
Therapie-Endpunkt ist die nicht detektierbare HCV RNA in einem
Testverfahren mit einer Nachweisgrenze von <15 IU/mL 12 Wochen (SVR12)
und 24 Wochen (SVR24) nach Therapieende
•
Bei Patienten mit Fibrosestadium F3 und Zirrhose reduziert die Eradizierung
von HCV die Dekompensationsrate und wird das HCC-Risiko reduzieren,
wenn auch nicht völlig aufheben
HCC, Hepatocelluläres Karzinom; HCV, Hepatitis C Virus; SVR, sustained virologic response (anhaltendes virologisches Ansprechen). Modifiziert
nach EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol 2015;doi:10.1016/j.jhep.2015.03.025 (Epub ahead of print).
Eine erfolgreiche HCV-Therapie (SVR) reduziert das Risiko der
Dekompensation der Lebererkrankung oder der Entwicklung eines
Leberzellkarzinoms (HCC)
5-year risk of death (all-cause) by SVR
SVR
No SVR
11.3
12
10.5
10
10
8
6
4.5
3.6
4
1.3
2
0
13.9
14
Patients after 5 years (%)
Patients after 5 years (%)
14
5-year risk of HCC by SVR
SVR
No SVR
12
10
9.3
10
8
5.3
6
4
2.9
2
0.9
0
General
General:
18 studies
n = 29,269
AVG. FU =
4.6 years
Cirrhotic
Coinfected
Cirrhotic:
9 studies
n = 2,734
AVG. FU =
6.6 years
HIV/HCV:
5 studies
n = 2,560
AVG. FU =
5.1 years
General
General:
21 studies
n = 12,496
AVG. FU =
6.1 years
Cirrhotic
Coinfected
Cirrhotic:
18 studies
n = 4,987
AVG. FU =
6.6 years
HIV/HCV:
3 studies
n = 2,085
AVG. FU =
4.7 years
Prospektive Langzeit-Studien zur Untersuchung des Nutzens nach Behandlung mit all-oral Therapieregimen
sind im Gange.
Das Risiko ist minimierbar mit einer frühzeitigen HCV-Behandlung. Dadurch lassen sich Komplikationen
(keine Zirrhose, kein HCC, etc.) vermeiden.
FU, follow up; HCC, hepatocellular carcinoma; SVR, sustained virologic response.Hill et al. AASLD 2014, abstract 44
Laut Leitlinien ist eine Interferon-basierte Therapie
nicht mehr empfohlen!
DGVS Leitlinie
EASL Leitlinie
Durch die Zulassung der direkt antiviral
wirksamen Medikamente gegen verschiedene
Proteine der Hepatitis C Virus (HCV) wurde die
Möglichkeit einer hoch effektiven, nebenwirkungsarmen Interferon-freien Kombinationstherapie mit
relativ kurzer Therapiedauer für praktisch alle
Patienten mit einer chronischen Hepatitis C Virus
(HCV) Infektion eröffnet.
• Notwithstanding the respective costs of these
options, IFN-free regimens are the best
options when available because of their
virological efficacy, ease of use and tolerability
in HCV monoinfected and HIV co-infected
patients
Vor diesem Hintergrund kann eine Interferonbasierte Therapie nicht mehr als Standardtherapie empfohlen werden.
• With decompensated (Child–Pugh B or C)
cirrhosis
• Without cirrhosis
• With compensated (Child–Pugh A) cirrhosis
• Only in settings where none of the new
options is available, triple combination of
PegIFNα, ribavirin and either telaprevir or
boceprevir remains acceptable (genotype 1)
• Only in settings where none of the new
options is available, the combination of
PegIFNα and ribavirin remains acceptable
(genotypes 2–6)
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol 2015;doi:10.1016/j.jhep.2015.03.025 (Epub ahead of print). Aktuelle
Empfehlung zur Therapie der chronischen Hepatitis C, S3 guideline hepatitis C addendum. Z Gastroenterol 2015; 53(04): 320-334. DOI:
10.1055/s-0034-1399322.
HCV Behandlungsoptionen 2015 auf Basis der EASL Leitlinie
IFN-freie Regime
Genotyp
Sofosbuvir + RBV
2, 3
Ledipasvir / sofosbuvir (± RBV)
1, 4, 5, 6
Ombitasvir / paritaprevir / ritonavir + dasabuvir (± RBV)
1
Sofosbuvir + simeprevir (± RBV)
1, 4
Sofosbuvir + daclatasvir (± RBV)
All
Ombitasvir / paritaprevir / ritonavir (± RBV)
4
IFN-haltige Regime
PegIFNα + RBV + sofosbuvir
All
PegIFNα + RBV + simeprevir
1, 4
IFN, Interferon; RBV, Ribavirin; PegIFNα, pegyliertes Interferon alpha.
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol 2015;doi:10.1016/j.jhep.2015.03.025 (Epub ahead of print).
EASL Empfehlungen zur HCV-Therapie bei Suchtpatienten
EASL Leitlinie
• Pre-therapeutic assessment should include an
evaluation of housing, education, cultural
issues, social functioning and support, finances,
nutrition and drug and alcohol use. PWIDs
should be linked into social support services
and peer support, if available (A1)
• PWIDs on opioid substitution therapy should
receive an IFN-free regimen (B1)
• The anti-HCV regimens that can be used in
PWIDs are the same as in non-PWIDs. They do
not
require
specific
methadone
and
buprenorphine dose adjustment, but monitoring
for signs of opioid toxicity or withdrawal should
be undertaken. More data is needed with
daclatasvir (B1)
•
•
•
Substitution ist keine Kontraindikation für die HCV Therapie
Substituierte Patienten benötigen eine spezielle Evaluation vor der Therapie
EASL: Insbesondere bei Suchtpatienten Regime ohne IFN wählen!
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol 2015;doi:10.1016/j.jhep.2015.03.025 (Epub ahead of print).
Was muss bei der Auswahl der HCV-Therapie beachtet werden?
MedikamentenWechselwirkungen:
Fachinformation /
www.hepdruginteractions.org
Begleiterkrankungen:
HIV/HBV/HCV
Koinfektion,
Nierenerkrankung,
psychosozialer
Status
•
•
Kontraindikationen,
INF-/RBVIntoleranz
Auswahl
Therapieregime
Vorbehandlung: Non
Response/
Relapse
HCV Genotyp:
Zulassung gemäß
Fachinformation
beachten / Leitlinie
Fortschritt der
Lebererkrankung:
Leberstatus,
extrahepatische
Manifestationen,
Einsatz von RBV
Therapieentscheidung: Regime, Therapiedauer und evtl. Einsatz von RBV
Begleitung des Patienten durch die Therapie und Follow-up nach der Therapie
DDIs, drug-drug interactions; HCV, hepatitis C virus; PK, pharmacokinetic.
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol 2015;doi:10.1016/j.jhep.2015.03.025 (Epub ahead of print). Aktuelle
Empfehlung zur Therapie der chronischen Hepatitis C, S3 guideline hepatitis C addendum. Z Gastroenterol 2015; 53(04): 320-334. DOI: 10.1055/s0034-1399322.
Der HCV Genotyp ist entscheidend für die Auswahl der Therapie
SOFOSBUVIR and RIBAVIRIN (HCV TARGET)
GT-2
GT-3
Proportion of Patients (%)
100
Empfehlungen zu Behandlungsregimen
und-dauer
8
0
6
0
4
0
Bitte Anklicken
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81
%
2
0
39
%
21
26
10
26
Sofosbuvir/Ribavirin effektiv für GT-2,
aber suboptimal für GT-3
Die Bestimmung des HCV Genotyps ist essentiell für die
Auswahl der Therapie: Beispiel GT-3
Zurück 
HCV-monoinfected or HCV/HIV coinfected patients with chronic HCV without cirrhosisa
aTreatment-naïve
patients and patients who failed a treatment based on PEG-IFNα +RBV
GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; PegIFN-α, pegylated interferon alfa; RBV, ribavirin.
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol. 2015. doi:10.1016/j.jhep.2015.03.025.
Die Diagnose einer Leberzirrhose entscheidet über die
Therapiedauer
SVR12 in GT-2 Patients (N=48)
100
87
Patients, %
Patients,
Patients, %
100
80
60
40
20
SVR12 in GT-3 Patients (N=544)
13/15
17/17
99/
124
29/
57
0
SOF + RBV 16W
SOF + RBV 24W
Die Therapiedauer beeinflusst den Therapieerfolg,
besonders bei zirrhotischen Patienten
GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; P/R, pegylated interferon/ ribavirin; RBV, ribavirin; SAE, serious adverse event; SOF, sofosbuvir; SVR12,
sustained virologic response at posttreatment week 12; TE, treatment-experienced.
Foster G et al. EASL 2015. Abstract L05.
Die Diagnose einer Leberzirrhose entscheidet über die
Therapiedauer
Empfohlene(s) Kombinationsarzneimittel und Behandlungsdauer für die
Wirkstoffkombination OPR** nach Patientenpopulation
Wirkstoffkombination OPR** +
Dasabuvir
Wirkstoffkombination OPR** +
Dasabuvir + Ribavirin
Wirkstoffkombination OPR** +
Dasabuvir + Ribavirin*
Wirkstoffkombination OPR** +
Dasabuvir + Ribavirin*
Wirkstoffkombination OPR** +
Ribavirin
Wirkstoffkombination OPR** +
Ribavirin
* Hinweis: bei Patienten mit unbekanntem Genotyp-1-Subtyp oder einer gemischten Genotyp-1-Infektion
sind die Dosierungsempfehlungen für Genotyp 1a zu befolgen.
** Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir
Modifiziert nach Fachinformation Viekirax®, Stand Juli 2015
Ally-3 Studie: Gute Ansprechraten bei GT-3 Patienten
ohne Zirrhose mit DCV + SOF über 12 Wochen
Overall
100
97
96
Treatment-experienced
94
69
58
63
80
SVR12, %a
Treatment-naive
60
40
20
0
105
109
20
32
Absent Present
73
75
11
19
Absent Present
32
34
9
13
Absent Present
Cirrhosis b,c
•
•
Genotyp 3 schreitet schneller voran
Patienten behandeln, bevor eine Zirrhose vorhanden ist, da besonders bei zirrhotischen
GT-3 Patienten die SVR-Raten sinken.
Among patients with cirrhosis, 34% (11/32) had baseline platelet counts < 100,000/mm3
a HCV RNA <LLOQ (25 IU/mL), detectable or undetectable; error bars reflect 95% Confidence Intervals (CI).
bCirrhosis status determined in 141 patients by liver biopsy (METAVIR F4), FibroScan (> 14.6 kPa), or FibroTest score ≥ 0.75 and APRI (aspartate
aminotransferase to platelet ratio index) > 2.
c Cirrhosis status for 11 patients was missing or inconclusive (FibroTest score > 0.48 to < 0.75 or APRI > 1 to ≤ 2).
DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SVR12, sustained virologic response at posttreatment week 12.
Härtefallprogramm Compassionate Use Programm (CUP)
Beschreibung
• Das Härtefallprogramm (Compassionate Use Programm) von Daclatasvir wurde
in Deutschland im April 2014 durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte (BfARM) genehmigt, um Patienten vor Marktzulassung von
Zugang zu Daclatasvir zu ermöglichen.1
• Der sogenannte „Compassionate Use“ schloss nur Patienten mit chronischer
HCV-Infektion und hohem Dekompensations- oder Mortalitätsrisiko innerhalb
von 12 Monaten ein.
Methode
• Es handelt sich bei den aufgeführten Daten aus dem Härtefallprogramm um
eine deskriptive Analyse.
• Patienten erhielten open-label Daclatasvir 60 mg kombiniert mit Sofosbuvir 400
mg 1 x täglich über 24 Wochen.
1.Referenzen (mod. nach): Härtefallprogramm/Compassionate Use, http://www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/zul/klinPr/compUse/_node.html;
Zugriff 13.4.15
Härtefallprogramm Population und statistische Analyse
All Treated
Patients
N = 485
Excluded from this interim analysis, N = 20a
• Did not reach posttreatment Week 12, n = 7
• Missing data (not caused by death or treatment
discontinuation due to AE), n = 13
•
Safety Population
N = 102
All Treated
GT 3-Infected Patients
N = 102
Efficacy Population
N = 82
Primary Efficacy Analysis (mITT):
Patients with missing data who died, discontinued treatment due to AEs, or had virologic breakthrough/relapse before
posttreatment Week 12 were classified as failures
•
Safety Analysis:
Clinical (AEs, serious AEs, AEs leading to discontinuation, and deaths) and laboratory abnormalities
a
All patients had HCV RNA < LLOQ, TD or TND, at EOT (Week 24) or at the last available assessment.
1. Pol S, et al. Liver Intl 2014;34:(18–23); 2. Nelson D, et al. Hepatology; 2015;61(4):1127–1135; 3. EU CUP, AI444-237; ClinicalTrials.gov
identifier NCT02097966.
Härtefallprogramm Patienten Baseline Charakteristika
Parameter
DCV + SOF
N = 62
DCV + SOF + RBV
N = 40
All Patients
N = 102
Age, median (range) yr
54.5 (33–75)
55 (31–62)
55 (31–75)
Male, n (%)
41 (66)
28 (70)
69 (68)
White, n (%)
56 (90)
34 (85)
90 (88)
5.4 (0–6.9)
6.0 (0–7.1)
5.6 (0–7.1)
8 (13)
13 (33)
21 (21)
51 (82)
36 (90)
87 (85)
A
23 (45)
18 (50)
41 (47)
B
18 (35)
16 (44)
34 (39)
9 (18)
2 (6)
11 (13)
10.0 (6–20)
11.0 (6–22)
10.0 (6–22)
6 (12)
3 (8)
9 (10)
HCV RNA log10 IU/mL, median (range)a
HCV RNA ≥ 2,000,000 IU/mL, n
Cirrhosis, n
(%)a
(%)b
Child-Pugh class, n
(%)a,c
C
MELD score median
(range)a
MELD score > 15, n
(%)a,c
ALT, median (range) IU/La
52 (15–372)
59 (19–211)
56 (15–372)
Total bilirubin, median (range) mmol/L
21 (5–99)
26 (7–74)
22 (5–99)
Albumin, median (range) g/La
35 (18–50)
34 (22–50)
34 (18–50)
Platelet count, median (range) × 109/La
86 (23–378)
75 (32–273)
75 (23–378)
Prior HCV therapy, n (%)
34 (55)
26 (65)
60 (59)
4 (6)
4 (10)
8 (8)
9 (15)
6 (15)
15 (15)
4 (6)
1 (3)
5 (5)
Liver transplant recipient, n (%)
HIV coinfection, n
(%)a
HBV coinfection, n
a
(%)a
Excludes patients with missing data; b Cirrhosis diagnosed by liver biopsy (Metavir > F3, Ishak > 4, or the equivalent), n=9;
FibroScan (> 14.6 kPa), n=48; or FIB-4 score (> 3.25), n=30. Cirrhosis status indeterminate/not reported, n=8: DCV + SOF, n=5;
DCV + SOF + RBV, n=3; c Percentages based on cirrhotic patients.
1. Pol S, et al. Liver Intl 2014;34:(18–23); 2. Nelson D, et al. Hepatology; 2015;61(4):1127–1135; 3. EU CUPAI444-237; ClinicalTrials.gov identifier NCT02097966.
Therapieverlängerung auf 24 Wochen erhöht die SVR Raten
auch bei GT-3 Zirrhose (Compassionate Use Programm)
88
86
87
80
DCV + SOF
% ± 95% CI
HCV RNA < LLOQ, TD or TND
100
60
DCV + SOF + RBV
40
All Patients
20
42
49
29
33
71
82
0
Not Achieving SVR12
7
4
11
Breakthrough
1
0
1
Relapse
3
3
6
Discontinuation (AE)
0
1
1
Deatha
3
0
3
Breakthrough: confirmed on-treatment HCV RNA ≥ 1 log10 IU/mL over nadir, or ≥ LLOQ if previously < LLOQ, TD or TND;
Relapse: confirmed HCV RNA ≥ LLOQ during any posttreatment visit following HCV RNA < LLOQ, TD or TND,
at end-of-treatment; a Includes 1 patient who died during follow-up period; HCV RNA < LLOQ at post-treatment Week 10.
1. Pol S, et al. Liver Intl 2014;34:(18–23); 2. Nelson D, et al. Hepatology; 2015;61(4):1127–1135; 3. EU CUP, AI444-237; ClinicalTrials.gov identifier NCT02097966.
Genotyp und Zirrhose entscheiden über die Zugabe von
Ribavirin
•
Alle Patienten mit kompensierter oder dekompensierter Zirrhose sowie Patienten nach
Lebertransplantation ohne Ribavirin-Kontraindikationen sollten unabhängig vom verwendeten INFfreien Therapie-Regimen mit Ribavirin behandelt werden
•
Bei Patienten mit Ribavirin-Kontraindikationen oder Ribavirin-Unverträglichkeit sollte die
Behandlungsdauer ohne Zugabe von Ribavirin verdoppelt werden (maximale Behandlungsdauer 24
Wochen)
Empfohlene(s) Kombinationsarzneimittel und Behandlungsdauer für
Wirkstoffkombination OPR** nach Patientenpopulation
Wirkstoffkombination OPR +
Dasabuvir
Wirkstoffkombination OPR +
Dasabuvir + Ribavirin
Wirkstoffkombination OPR +
Dasabuvir + Ribavirin*
Wirkstoffkombination OPR +
Ribavirin*
Wirkstoffkombination OPR +
Ribavirin
Wirkstoffkombination OPR +
Ribavirin
* Hinweis: bei Patienten mit
unbekanntem Genotyp-1Subtyp oder einer
gemischten Genotyp-1Infektion
sind die
Dosierungsempfehlungen
für Genotyp 1a zu befolgen.
** Ombitasvir + Paritaprevir
+ Ritonavir
HCV, hepatitis C virus; IFN, interferon; SVR, sustained virological response.
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol 2015;doi:10.1016/j.jhep.2015.03.025 (Epub ahead of print)
Modifiziert nach Fachinformation Viekirax®, Stand Juli 2015
Was ist bei Begleiterkrankungen und Begleitmedikation zu
beachten?
•
Die neuen DAA Regime haben insgesamt sehr gute Wechselwirkungsprofile,
mögliche Interaktionen mit Begleitmedikationen sollten aber trotzdem
abgeklärt werden (siehe Fachinformationen, EASL Guidline,
www.hep-druginteractions.org)
•
Vorsicht bei Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min). Hier liegen für die meisten
Präparate keine ausreichenden Daten vor.
Medikamenten-Wechselwirkungen am Beispiel Daclatasvir
Komedikation
Effekt von DCV auf
die PK der
Komedikation
Effekt auf die
DCV PK
Klinische Konsequenz
HIV-Therapie (HAART)
TDF
Keine
ATV/r
Keine
EFV
Keine
Keine
• Keine klinisch relevanten Wechselwirkungen
• DCV Dosisreduktion auf 30 mg 1 x tgl.
• DCV Dosiserhöhung auf 90 mg 1 x tgl.
Omeprazol
Keine
Keine
Keine klinisch relevanten Wechselwirkungen
Orale Kontrazeptiva
Keine
Keine
Keine klinisch relevanten Wechselwirkungen
Immunsuppressiva
Keine
Keine
Keine klinisch relevanten Wechselwirkungen
ASV
Keine
Keine
SOF
Keine
Keine
Keine klinisch relevanten Wechselwirkungen
Keine klinisch relevanten Wechselwirkungen
Keine
Keine
Keine klinisch relevanten Wechselwirkungen
Andere DAAs
Methadon/
Buprenorphin/Naloxon
Amiodaron
Wechselwirkungen
nicht untersucht
Wechselwirkungen
nicht untersucht
Nur anwenden, wenn keine alternative Behandlung
verfugbar ist. Bei gleichzeitiger Anwendung dieses
Arzneimittels mit Daklinza in Kombination mit
Sofosbuvir wird eine engmaschige Uberwachung
empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Die Dosis von Daclatasvir sollte auf 30mg 1x täglich reduziert werden bei gleichzeitiger Gabe von starken CYP3A4-Inhibitoren.
Die Dosis von Daclatasvir sollte auf 90mg 1x täglich erhöht werden bei gleichzeitiger Gabe von mäßigen CYP3A4-Induktoren.
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die starke Induktoren für CYP3A4 und P-gp sind, ist kontraindiziert.
DAKLINZA® Fachinformation, Stand September 2015
Wechselwirkungen der DAAs mit Drogen und
Anti-Depressiva/-Psychotika sollten vor der Therapie abgeklärt werden
Drug-drug interaction between HCV/DAAs & illicit
recreational drugs
Drug-drug interaction between HCV/DAAs &
central nerv. system drugs
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol 2015 ;doi:10.1016/j.jhep.2015.03.025 (Epub ahead of print).
Empfehlungen zur Behandlung von koinfizierten Patienten
DGVS Leitlinie
HIV/HCV Koninfektion Genotyp 1-6:
•
Die antivirale Therapie sollte analog zu den
Empfehlungen bei HCV monoinfizierten
Patienten durchgeführt werden
(Evidenzgrad IIb)
EASL Leitlinie
HIV/HCV coinfection:
•
Indications for HCV treatment in HCV/HIV
coinfected persons are identical to those in
patients with HCV monoinfection
•
Potential drug–drug interactions with
antiretroviral drugs should be taken into
account
•
Treatment should be prioritized in patients
with HIV/HCV co-infection
HBV/HCV coinfection:
•
Patients should be treated with the same
regimens, following the same rules as HCV
monoinfected patients (B1)
•
If HBV replicates at significant levels before,
during or after HCV clearance, concurrent
HBV nucleoside/nucleotide analogue therapy
is indicated (B1)
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol 2015;doi:10.1016/j.jhep.2015.03.025 (Epub ahead of print). Aktuelle
Empfehlung zur Therapie der chronischen Hepatitis C, S3 guideline hepatitis C addendum. Z Gastroenterol 2015; 53(04): 320-334. DOI: 10.1055/s0034-1399322.
Medikamenteninteraktionen bei HIV/HCV-Koinfektion
Beispiel: Interaktionen von DAAs mit HIV Therapeutika (www.hep-druginteractions.org)
DAAs
HCV drugs
ATV/r
DRV/c
DRV/r
LPV/r
EFV
ETV
NVP
RPV
MVC
DTG
daclatasvir
↑110%
↑
↑ 40%
↑ 15%
↓32%
↓
↓
↔
↔
↔
ombitasvir/
paritaprevir/
dasabuvir
↑94%
↑
D
↑
vii
↓E?
↓E?
E
E
E38%
ombitasvir/
paritaprevir/
↑
↑
↑
↑
vii
↓E?
↓E?
E
E
simeprevir
↑
↑
↑
↑
↓71%
↓
↓
↑6%
E12%
↔
sofosbuvir/
ledipasvir
↑8/
113%
↑E
↑34/
39%
↔
↓-/34%
↔
↔
↔
sofosbuvir/
↔
↑
↑34%
↔
↓6%D4
%
↔
↔
↑9%
E6%
EVG/c
↑
RAL
↔
↑
E134%
↑
E20%
↔
↑
↓11%
E8%
E?
↔
↑36/
78E
D≈20%
↔
↔
↔
↓5%
D27%
↔
• Severe episodes of arythmia1
• Alert issued in 1st semester of 2015
• Cases of severe arythmia and heart block reported to the PRAC (pharmacovigilance risk assessment committee)
in Europe
• Patients on SOF-based regimen (+RBV, +LDV, +DCV)
• Interaction with amiodarone?
• Risk of renal dysfunction:
• DDI between LDV and TDF with potentiation by ritonavir: risk of TDF accumulation and renal dysfunction
Wichtig: Vor jeder HCV-Therapie aktuelle DDI-Profile auf www.hep-druginteractoins.org nachsehen!
EACS Treatment Guidelines Version 7.1 November 2014 Available from: http://www.eacsociety.org/files/guidelines-7.1-english.pdf. Accessed Sep
2015. Renet S et al. Gastroenterology. 2015 [Epub ahead of print].
Empfehlungen für die Behandlung nach Relapse auf eine
DAA-basierte Vortherapie
DGVS Leitlinie
Versagen auf eine DAA-basierte Therapie:
Patienten mit einem Therapieversagen auf eine
DAA-basierte Therapie (SOF + PEGIFN/Ribavirin, SOF + Ribavirin, SOF/SMV ±
Ribavirin, SOF/DCV ± Ribavirin, SOF/LDV ±
Ribavirin, PTV/r/ OMV/DSV ± Ribavirin) wurden
bisher nicht systematisch untersucht, sodass hier
keine Empfehlung zur Retherapie gegeben
werden kann. Im Einzelfall sollte bei dringender
Therapieindikation eine erneute Behandlung unter
Berücksichtigung der antiviralen Aktivität der
verschiedenen direkt antiviralen Substanzen, von
viralen Resistenzen bzw. unter Wechsel der
Substanzklassen, Hinzunahme von Ribavirin und
ggf. Therapieverlängerung auf 24 Wochen
erwogen werden.
Für die Retherapie von DAA- Relapsern gibt es noch keine validen
Empfehlungen, da Studiendaten fehlen. Diese Patienten sollten bei
erfahrenen HCV-Behandlern vorgestellt werden
EASL Leitlinie: Monitoring der IFN-freien HCV-Behandlung
Treatment
Treatment
Adherence
Baseline
0
RVR
2
4
SVR12
or EOT
EOT
6
12
18
Weeks
24
SVR12
or SVR24
30
36
SVR12 genügt als Nachweis des Behandlungserfolgs, SVR24 muss nicht mehr sein.
HCV-RNA Messungen unter Therapie sind nicht mehr nötig, können aber unter dem
Aspekt der Motivation des Patienten oder der Kontrolle der Adhärenz weiterhin
interessant sein.
EOT, end of treatment; IFN, interferon; RVR rapid virologic response; SVR12, sustained virologic response at 12 weeks posttreatment; SVR24,
sustained virologic response at 24 weeks posttreatment
Modifiziert nach EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol 2015;doi:10.1016/j.jhep.2015.03.025 (Epub ahead of print).
EASL Leitlinie:
Follow-up nach erfolgreicher Behandlung (SVR)
• Patienten ohne Zirrhose
– Untersuchung von ALT und HCV-RNA 48 Wochen nach Absetzen der
Behandlung
– Wenn diese Untersuchungen unauffällig sind, sollte der Patient
entlassen werden
• Patienten mit F3 und F4 Fibrosestatus
– HCC-Ultraschallkontrolle alle 6 Monate
• Patienten mit andauerndem Risikoverhalten
– Information des Patienten mit dem Ziel, das Risikoverhalten positiv zu
beeinflussen
– Jährliche HCV-RNA Untersuchung
ALT, alanine aminotransferase; HCC, hepatocellular carcinoma; HCV, hepatitis C virus; SVR, sustained virological response.
Modifiziert nach EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol 2015;doi:10.1016/j.jhep.2015.03.025 (Epub ahead of print).
Zusammenfassung
•
Eine frühzeitige HCV-Diagnose mit Bestimmung der Viruslast und des Genotyps ist der
erste Schritt zur Verhinderung einer Zirrhose
•
Eine chronische HCV-Infektion (länger als 6 Monate diagnostiziert) ist ausreichend als
Therapie-Indikation (HCV-RNA positiv, nicht nur Antikörper positiv)
•
Identifikation von GT-3 infizierten Patienten durch umfassendes Screening aller HCVInfizierten mit anschließender HCV-Behandlung ist wichtig aufgrund der raschen
Krankheitsprogression bei GT-3
•
Auch mit den neuen DAAs ist eine vollständige Heilung der HCV-Infektion möglich
•
Gute Verträglichkeit und das meist gute Wechselwirkungsprofil der neuen DAAs
erlauben auch die einfache Behandlung von Opioid-substituierten Patienten
•
HIV/HCV Koinfizierte wie auch Patienten mit extrahepatischen Manifestationen (z.B.
Fatigue-Syndrom, Depression) sollten möglichst bald behandelt werden
Praktische Tipps für den Start einer HCV-Therapie
•
Gute Dokumentation der Patientencharakteristika und Begründung der
Therapieauswahl sind wichtig (z.B. Therapiecheckliste, die alle wichtigen
Punkte abfragt)
•
Beratung mit erfahrenen Kollegen sichert Therapieentscheidung ab
•
Plattform zur Einholung einer Zweitmeinung:
http://www.hepdata.de/
•
Plattform zur Abklärung von Medikamenteninteraktionen:
http://www.hep-druginteractions.org/