(Microsoft PowerPoint - CRC-GP_Prager_20151007 [Schreibgesch
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Das Kolorektal-Karzinom Gerald Prager, M.D. Department of Medicine I Rückläufige Inzidenz und Mortalität, graphisch dargestellt Inzidenz Tumorstadium (TNM-Klassifikation) Stadium I T1 N0 M0 T2 N0 M0 Stadium II T3 N0 M0 T4 N0 M0 Stadium III T1-4 N 1-3 M0 (Lymphknotenbefall) Stadium IV T1-4 N 0-3 M1 (Organmetastasen) Kolorektalkarzinom Ätiologie EXOGENE RISIKOFAKTOREN Lebensalter > 50 Jahre Ernährungsgewohnheiten (rotes Fleisch⇑, Fisch⇓, Vit.D3 ⇓, Alkohol) Adipositas (CRC-Risiko bei BMI 30-35: x1.47, bei BMI >35: x1.84) Totale Kalorieneinnahme Körperliche Inaktivität Sozioökonomischer Status NSAR ⇓ ENDOGENE/ERWORBENE RISIKOFAKTOREN Adenome Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Z.n.Dickdarmkarzinom Mammakarzinom & gynäkologische Tumorerkrankungen Familienanamnese Genetische Prädisposition (HNPCC 5 %, FAP 1%, Li-Fraumeni) Kolorektalkarzinom Möglichkeiten der Primärprävention Risikofaktor Konsequenz Lebensalter >50 Jahre Ernährungsgewohnheiten Lebensgewohnheiten Spezielle Risikogruppen: Zeitgerechter Beginn mit Vorsorgeuntersuchungen Positive Familienanamnese Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Vorangegangenes Dickdarm-Adenom oder Karzinom Erbliche PolyposisSyndrome Fleisch- und fettarme Ernährung, Fisch, Folat, Vit. D3 Körperliche Bewegung und Vermeidung von Übergewicht Frühere und intensivere Vorsorgeuntersuchungen bei spezieller Risikokonstellation Kolorektalkarzinom Diagnostik Primum-Diagnostik Colonoskopie Weiterführende Staginguntersuchungen Thoraxröntgen Sonographie bzw. CT Abdomen MRT des Beckens Endosonographie beim Rektumkarzinom Ideale ergänzende Untersuchung Intraoperative Lebersonographie Szenario 1 Polyp gefunden und entfernt Kolorektalkarzinom Nachsorgeuntersuchung Prof.Dr. Gerald PRAGER Lübbers, Heiko; Mahlke, Reiner; Lankisch, Paul Georg; Stolte, Manfred Kontrollendoskopie in der Gastroenterologie: Sinnvoll oder Ballast? Dtsch Arztebl Int 2010; 107(3): 30-6; DOI: 10.3238/aerztebl.2010.0030 Szenario 2 Kolonkarzinom operiert, Stadium II oder III Patienten <70 Jahre, potentiell kurative OP & guter AZ Stadium III Hochrisikofaktoren wie T4, G3, V/L+, Rx, <12 LK, Perforation Stadium II Adjuvante Chemotherapie Reine Nachsorge Adjuvante Chemotherapie MSI Status ?! Oxaliplatin-based (XELOX/FOLFOX) Capecitabine (5-FU/LV) Keine Hochrisikofaktoren Additive Gabe von Biologika nicht indiziert ! Capecitabine (5-FU/LV) ± Oxali Therapiefortschritte im Stadium III CC Studie Monotherapie Moertel keine Therapie IMPACT Therapie 3-Jahres DFS Observation 52% Observation 44% IMPACT 5FU/LV 62% Punt 5FU/LV 65% Fields 5FU/LV 67% André 5FU/LV 61% MOSAIC 5FU/LV 65% X-ACT Capecitabine 64% MOSAIC FOLFOX4 FLOX XELOX 72% 72% 71% KombiNSABP C-07 Therapie XELOXA XELOXA-Studie: Therapeutischer Benefit im DFS 1.0 3-Jahres DFS 70.9% 66.5% XELOX 5-FU/LV 4-Jahres DFS 68.4% 62.3% 5-Jahres DFS 66.1% 59.8% 0.8 ∆ nach 3 Jahren: 4.5% 0.6 ∆ 4 Jahre: 6.1% 0.4 ∆ 5 Jahre: 6.3% 0.2 0.0 0 ITT Population 1 2 3 4 5 6 Jahre Haller D et al., J Clin Oncol 29:1465-71, 2011 Empfehlungen zur Nachbehandlung nach Darmkrebs im Stadium III Im Stadium III (Lymphknotenbefall) ist eine postoperative Nachbehandlung (=adjuvante Chemotherapie) für 6 Monate „Goldstandard“: FOLFOX oder XELOX für 6 Monate : Oxaliplatin und LV/5-FU-Dauerinf., Tag 1+2; alle 14 Tage Oder Capecitabine Capecitabine (Xeloda® Tabletten) für 6 Monate Capecitabine Tabletten für 14 Tage, alle 3 Wochen Patienten <70 Jahre, potentiell kurative OP & guter AZ Stadium III Hochrisikofaktoren wie T4, G3, V/L+, Rx, <12 LK, Perforation Stadium II Adjuvante Chemotherapie Reine Nachsorge Adjuvante Chemotherapie MSI Status ?! Oxaliplatin-based (XELOX/FOLFOX) Capecitabine (5-FU/LV) Keine Hochrisikofaktoren Additive Gabe von Biologika nicht indiziert ! Capecitabine (5-FU/LV) ± Oxali Empfehlungen zur Nachbehandlung nach Darmkrebs im Stadium II Hochrisiko-Patienten mit Lymphknoten-negativenTumoren (Stadium II) wird eine Nachbehandlung angeboten: Darmverschluss oder Darmdurchbruch T4-Tumor (Tumor wächst in Nachbarorgan z.B. Harnblase ein) aggressiver Tumor (Tumorzellen völlig undifferenziert) Gefäßeinbruch durch Tumor nicht ausreichend Lymphknoten entfernt oder begutachtet Empfehlungen zur Vor- und Nachbehandlung bei Mastdarmkrebs • Strahlentherapie • Erfolgt in der Regel vor der Operation je nach Stadium • 5 Tage lang, Operation in der Regel unmittelbar im Anschluss • oder • 5 Wochen lang in Kombination mit Chemotherapie • Im Einzelfall nach der Operation mit Chemotherapie • Chemotherapie • Parallel zur Strahlentherapie in reduzierter Dosis • Im Anschluss an Operation je nach Stadium noch für weitere 4-6 Monate • Therapieschema wie bei Darmkrebs Wie kann die Langzeitprognose des Kolorektalkarzinoms verbessert werden ? Adjuvante Therapie bei fortgeschrittenen Tumorstadien Postoperative Nachsorge zur Früherkennung von Rezidiven Nachsorgeempfehlungen 1.-3. Jahr 4.+5. Jahr Arztgespräch & Untersuchung 3 Monate 6 Monate Tumormarker (CEA) 3 Monate 6 Monate 6-12 Monate 12 Monate Im 1. Jahr (alle 6 Monate) Im 3. -5. Jahr Computertomographie Thorax/Abdomen Darmspiegelung (bei Enddarm-CA Szenario 3 Kolonkarzinom fortgeschritten, Stadium IV Kolonkarzinom Präoperatives Staging Keine Fernmetastasen Fernmetastasen Stadium I Stadium II Stadium III Operation OP ??? günstige ungünstige* Prognose Prognose Nachsorge operabel CT nicht operabel palliative CT Nachsorge OP optional: CT? adjuvante CT** CT * T4-Stadium, G3, neuronale oder Gefäßinvasion, Perforation, Obstruktion, weniger als 12 histologisch untersuchte Lymphknoten ** Xeloda oder Folfox oder Xelox für 6 Monate Timeline of Treatment in CRC 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2015 5-FU Concepts: Palliative Chemotherapy Neoadjuvant Chemotherapy Adjuvant Chemotherapy Cape/UFT+LV Irinotecan Oxaliplatin Cetuximab, Panitumumab Bevacizumab Aflibercept Regorafenib TAS-102 (USA, Japan) 1991: A classical case of mCRC 4 months 5-FU/LV 3 months preterminal phase OS 11 months 2 months C.I. FU Disease progression (PD) 2 months treatment break 2015: A classical case of mCRC 3 months preterminal phase 5 months first-line induction 3 months salvage therapy 3 months third line OS 36 months 6 months maintenance 3 months break 4 months second line 3 months reintroduction 5- agestandardised relative survival for adult patients with cancer, diagnosed 2000–07 De Angelis-R, et al. Lancet Oncology 2014; 15: 23-34 Ziele einer palliativen Chemotherapie Szenarien Therapieziele Lokalisiertes, jedoch nichtresektables CRC Disseminiertes mCRC mit signifikanten Tumorbedingten Symptomen ± infauster Prognose Disseminiertes mCRC, oligosymptomatisch mit einem indolenten Krankheitsverlauf Tumorverkleinerung Überlebensverlängerung Verbesserung bzw. Erhaltung der Lebensqualität Therapie sollte effektiv, tolerabel & praktikabel sein und über einen möglichst optimalen Zeitraum erfolgen TT Personalisierte Therapie: Antikörper Der EGF-Rezeptor (EGF = epidermaler Wachstumsfaktor) Membran Krebszelle Zellvermehrung X Tumorgefässe Zelltod Metastasierung Zellkern Blockade des EGF-Rezeptors (EGF = epidermaler Wachstumsfaktor) Membran Krebszelle X Zellvermehrung Zelltod X Metastasierung X Tumorgefässe Zellkern X Nebenwirkung: Akneiformer Hautausschlag Grad 3 akneiformer Hautausschlag (Panitumumab) Benutzt mit Einverständnis S. Segaert, Leuven, Belgium Explorative Analyse: Gesamtüberleben nach Schwere der Hautreaktionen bei Patienten unter Panitumumab Überlebenswahrscheinlichkeit 1.0 0.9 Grad 2-4 Grad 1 0.8 0.7 Hazard Ratio =0.59 (95%KI: 0.42, 0.85) 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Zeit bis zur Randomisierung (Monate) 22 24 2 0 0 0 Risikopatienten: Grad 2-4 Grad 1 149 138 118 50 44 30 96 21 Van Cutsem E et al. J Clin Oncol. 2007;25:1658-64 69 13 47 7 34 3 21 2 8 1 3 1 3 1 26 Individualisierte Therapie Patienten die schlecht/nicht Ansprechen werden Patienten mit hoher Wahrscheinlichkeit schwerer Nebenwirkungen Patienten, die gut Ansprechen werden Antikörper gegen EGFR wirken NICHT bei RAS Mutationen Stratifizierung der Therapie: Anti-EGFR mAbs funktionieren bei RAS Mutationen NICHT NRAS mut Tumoren sind gegen EGFR mAbs resistent KRAS mut Tumoren sind gegen EGFR mAbs resistent NRAS mt KRAS mt RAS wt EGFR mAbs möglich Ca. 45 % der Kolorektal-Karzinome haben KEINE RAS Mutation Hemmung der Tumor-Gefäßbildung Antikörper gegen die Blutversorgung eines Tumors „Aushungern“ des Tumors 1.0 overall survival 1.0 progression free survival 15.6 vs 20.3 month 6.2 vs 10.6 month 0.8 0.8 Probability of survival Probability of being progression free Phase-III-Studie IFL ± Bevacizumab als Erstlinien- Therapie des mCRC: The Hurwitz Trial 0.6 0.4 0.2 0.6 0.4 0.2 HR=0.66 p<0.001 HR=0.54 p<0.0001 0 0 10 20 30 Month 0 0 10 20 30 Month IFL + Bevacizumab (n = 402) Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350: 2335–42 IFL + Placebo (n = 411) 40 Typische Nebenwirkungen der Antikörper Bevacizumab oder Aflibercept (gegen Blutgefäßwachstum) Bluthochdruck, Wundheilungsstörungen, Eiweißverlust Achtung wenn Herzinfarkt oder Schlaganfall als Vorerkrankung bekannt ist Achtung bei Entzündungen im Magen-Darmbereich Nasenbluten Cetuximab, Panitumumab (gegen EGFR) Akne, trockene Haut, Nagelveränderungen Unverträglichkeitsreaktion (Cetuximab) Prof.Dr. Gerald PRAGER Immuntherapie beim Kolonkarzinom 41 Progression Free Survival Immuntherapie beim mCRC funktioniert nur bei Mikrosatelliten-Instabilität (ca. 15%). Le DT et al. N Engl J Med 2015;372:2509-2520. Le DT et al. N Engl J Med 2015;372:2509-2520. Overall Survival Progression Free Survival Immuntherapie beim mCRC funktioniert nur bei Mikrosatelliten-Instabilität (ca. 15%). Nebenwirkungen der Immuntherapie Le DT et al. N Engl J Med 2015;372:2509-2520. Dankeschön! Szenario 5 Kolonkarzinom metastasiert, Stadium IV, jedoch OPERABEL Neoadjuvante CRC Therapie im Falle potenziell resektabler Lebermetastasen R a n d o m iz e FOLFOX 3 Monate OP FOLFOX 3 Monate OP N=364 Primärer Endpunkt: PFS Sekundäre: OS, Resektabilität, RR, Safety EORTC Studie 40983 Nordlinger B et al, Lancet 2008;371:1007-16 Neoadjuvante CRC Therapie im Falle potenziell resektabler Lebermetastasen „Daher wird die perioperative FOLFOX-Therapie bei potentiell resektablen Lebermetastasen heute -mit Ausnahme der meisten Chirurgen in Deutschland- als der neue Standard angesehen6.“ 100 90 80 70 Perioperative CT +9.2% at 3 years 60 50 42.4% 40 Upfront - OP 30 33.2% 20 HR= 0.73; CI: 0.55-0.97, p=0.025 (years) 10 0 0 1 2 3 4 5 6 Schmoll et al: Interdisziplinärer Expertenworkshop GI Tumore. Onkologie 2011, 34: 11-14 Nordlinger et al: Recommendations of an expert panel. Ann Oncol 2009, 20:985-92 Konsensuskonferenz der ESMO, Lugano 2010; Ann Oncol 2011 (in press) Neoadjuvante CRC Therapie im Falle potenziell resektabler Lebermetastasen HR (95% CI) P-Wert Serum CEA (ng/ml) ≤5 5.1-30 > 30 1.09 (0.67-1.76) 0.58 (0.37-0.90) 0.52 (0.32-0.85) 0.725 0.017 0.010 Performance Status 0 1 0.59 (0.44-0.81) 1.16 (0.64-2.09) 0.001 0.63 Geschlecht (m/w) n.s. Meta-Grösse (≤3/>3 cm) n.s Meta-Anzahl (1 vs 2-4) n.s. Adj. Chemotherapie (y/n) n.s. Bei Patienten mit PS = O & erhöhtem Serum-CEA betrug der absolute Benefit im 3-Jahres PFS 16% pro perioperativer Chemotherapie (35%) vs alleiniger OP (19%). Sorbye H et al., Ann Surgery 2011 (in press) Neoadjuvante CRC Therapie im Falle nicht-resektabler Lebermetastasen Regimen Pat.zahl >50%▼des DM Erfolgreiche Operation Referenz FOLFOX 42 50% 33% Alberts 2005 FOLFIRI 40 48% 33% Pozzo 2004 FOLFOXIRI 22 64% 41% Camara 2004 FOLFOXIRI 34 71% 38% Quenet 2004 Therapeutisches Potenzial von Bevacizumab im neoadjuvanten Setting bei mCRC Lebermetastasen Studien Pat.Zahl Therapie R0-Resektionen 417 FOLFOX/XELOX ± Beva 17.1 vs. 12.6% pro Beva (2-Jahres ÜZ/R0: 92.3 vs. 79%) First BEAT Trial 704 Komb.Chemother. + Beva 12.1% ETNA Cohort Study 347 Irino-based Chemo + Beva 19% NO16966 Trial (Subgruppe liver only) Phase II Studien Patienten Therapie RR R0-Resektionen Grünberger et al. 56 pot.resektabel (high-risk) XELOX2 + Beva 73% 93% Wong et al. (BOXER) 30 nicht-, 15 pot. resektabel XELOX + Beva 78% 33% bzw. 56% ITT Masi et al 57 mCRC (53% liver only) FOLFOXIRI + B. 77% 32% ITT bzw. 40% Sekundäre Leberresektionen im Falle einer Beva-Komb.Therapie realisierbar, sicher & effektiv Keine Zunahme chirurgischer Komplikationsraten bei adäquatem timing Keine Hepatotoxizität Therapeutisches Potenzial von Cetuximab im neoadjuvanten Setting bei mCRC Lebermets (KRAS wt) FOLFIRI, ITT CRYSTAL + Cmab, ITT + Cmab, LLD (n=256) ORR (%) 39,7 57,3 69,6 R0-Resection (%) 2,0 5,1 13,0 Median PFS (mos) 8,4 9,9 11,8 Median OS (mos) 20,0 23,5 27,8 FOLFOX, ITT OPUS (n=134) + Cmab, ITT + Cmab, LLD ORR (%) 34,0 57,3 76,0 R0-Resection (%) 3,1 7,3 16,0 Median PFS (mos) 7,2 8,3 11,9 Median OS (mos) 18,5 22,8 26,3 Phase II Studien Pat Therapie ORR R0-Resektionen CELIM 114 FOLFOX/FOLFIRI + Cmab 70% 33% POCHER 43 Chronomodul. IFLO 79% 60% (Van Cutsem E et al. N Engl J Med 2009;360:1408-17; Van Cutsem E et al. GI ASCO 2011; Abstr. 472; Bokemeyer C et al. J Clin Oncol 2009;27:663–71) Will KRAS status influence our mCRC treatment decision ? (Anti-EGFR vs. Anti-VGFR): Cross study comparision Was ist nun die optimale neoadjuvante Therapie beim wt KRAS mCRC ? CRYSTALmit selektiver Lebermetastasierung OPUS AVF2107g ERBITUX + FOLFIRI (A) ERBITUX + FOLFOX (A) Avastin + IFL (A) vs vs vs AIO Phase II (n=240): FOLFOX FOLFOX (B) + beva FOLFIRI (B) KRAS status PFS (mos) p-value New BOS (n=300): wtFOLFOX mt wt mt CELIM-2 (n=232): FOLFOX + beva Wt: FOLFOX + Cmab A B A+ panitumumab B A B A + Cmab B FOLFOX FOLFOXIRI 9.9 7.6 0.02 RR (%) 59 p-value 8.7 8.1 7.7 0.75 43 0.0025 36 0.46 Mt: FOLFOXIRI + beva FOLFOXIRI 7.2 5.5 0.011 40 IFL (B) FOLFOXIRI + beva 61 0.11 37 0.01 8.6 33 mt A B A B 13.5 7.4 9.3 5.5 0.0001 49 0.11 wt 60 37 0.0055 0.008 43 41 0.86 Van Cutsem E, et al. ESMO 2008 (A-031); Schuch G, et al. ESMO 2008 (A-032); Rosen O, et al. ESMO 2008 (A-035) Welcher/-m Patientin/-en verschreiben Sie eine Chemotherapie plus Bevacizumab (anti-VEGF)? A. PatientIn nach Entfernung eines Stadium I CRC B. PatientIn nach Entfernung eines Stadium II CRC mit high risk C. PatientIn nach Entfernung eines Stadium III CRC D. PatientIn vor Lebermetastasenresektion mit kras mutiert! E. PatienIn nach Lebermetastasenresektion mit rezenter PE! Keine Antikörper im adjuvanten Setting! Do we have promising new targets in mCRC ? Stadienabhängiges 5-Jahresüberleben 5-year survival (%) 100 93.2% 84.7% 80 83.4% 72.2% 64.1% 60 44.3% 40 20 8.1% 0 I IIA IIB IIIA IIIB IIIC IV Tumour stage O’Connell et al. J Natl Cancer Inst 2004 Fluorouracil • 1957, Heidelberger et al. (Nature. 1957, 30;179(4561):663-6): Fluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds
