Bad Drugs no/new drugs
Werbung
2. Adventssymposium Notfallund Intensivmedizin Bad bugs – no/new Drugs? Update Antiinfektiva 2011 Dr. med. Béatrice Grabein Klinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene am KUM Aktuelle Situation Resistenzentwicklung Antibiotika-Entwicklung 1999 2011 Zeit (Jahre) © B. Grabein Neuere Antibiotika § Was steht vor der Tür? – Telavancin – Ceftarolin – Fidaxomicin § Was könnte kommen? – Plazomicin – Avibactam – Weiterentwicklungen vorhandener Klassen © B. Grabein Telavancin • Lipoglykopeptid • Schnelle Bakterizidie • Dualer Wirkmechanismus • Hemmung der Peptidoglykansynthese • Hemmung des Crosslinkings • Membrandepolarisation • Aktivität gegenüber grampositiven Erregern, auch MRE • In USA zugelassen zur Therapie von cSSSI Saraf AJ et al.: Inf Drug Res 2011;4:87-95 Saravolatz LD et al.: Clin Inf Dis 2009;49:1908-14 Telavancin • • • • Intravenöse Applikation Dosierung 10mg/kg KG pro 24 Stunden Infusionsdauer 1 Stunde(!) Lineare Pharmakokinetik, hohe Plasmaeiweißbindung, HWZ ca. 8h • Gute Gewebepenetration • Renale Elimination • Dosisanpassung bei Nierenfunktionseinschränkung • Beeinflussung von Gerinnungstests • INR, Prothrombin-Zeit, aktivierte PTT, Faktor Xa Saraf AJ et al.: Inf Drug Res 2011;4:87-95 Saravolatz LD et al.: Clin Inf Dis 2009;49:1908-14 Telavancin zur Therapie der HAP § Zwei identische Zulassungsstudien, ATTAIN 1 und 2 bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie durch grampositive Erreger, vor allem MRSA § Telavancin 10mg/kg KG 1xpro Tag, Vancomycin 2x1g/Tag für 7-21 Tage § Primärer Endpunkt: Klinischer Erfolg bei TOC Visite Rubinstein E et al.: Clin Inf Dis 2011;52:31-40 Telavancin zur Therapie der HAP § 2005 bis 2007: 1532 Patienten an 274 Studienzentren in 38 Ländern randomisiert, 767 T, 765 V § Klinisch evaluierbare Population n=654 (312 T, 342 V) § Mikrobiologisch evaluierbare Population n= 480 (243 T, 237 V) § Hoher Anteil von S.aureus (ca 90%), davon 60% MRSA Rubinstein E et al.: Clin Inf Dis 2011;52:31-40 Telavancin zur Therapie der HAP § Heilungsraten in beiden Studiengruppen gleich hoch (AT: 58,9% T, 59,5% V, CE: 82,4% T, 80,7% V) § In der Gruppe der Patienten mit einer monomikrobiellen SA-Infektion (MSSA und MRSA) war Telavancin wirksamer als Vancomycin (84,2% versus 74,3%) § Telavancin war bei Vancomycin MHK ≥1mg/l besser wirksam als Vancomycin § Nephrotoxizität etwas höher als bei Vancomycin Rubinstein E et al.: Clin Inf Dis 2011;52:31-40 Ceftarolin § Neues Cephalosporin Gruppe 5 § Bindung bevorzugt an PBP2a – MRSAWirksamkeit(!) § In vitro aktiv gegenüber grampositiven und gramnegativen Erregern § Keine Aktivität gegenüber ESBL-Bildnern, P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii, E. faecium Zhanel GG et al.: Drugs 2009;69:809-831 Bazan AJ et al.: Med Clin N Am 2011;95:743-760 Ceftarolin § Kurze HWZ (2,6h), Niedrige Plasmaeiweißbindung (20%), renale Elimination § Nur intravenöse Formulierung § Vorgesehene Dosierung: 2x600mg pro Tag (!) Zhanel GG et al.: Drugs 2009;69:809-831 Bazan AJ et al.: Med Clin N Am 2011;95:743-760 Ceftarolin § Jeweils zwei identisch designte Studien zu cSSSI und CAP § cSSSI: Ceftarolin versus Vancomycin/ Aztreonam § CAP: Ceftarolin versus Ceftriaxon § Wirksamkeit gleich, UAWs ähnlich § Zulassung in den USA für cSSSI und CAP § In Europa inzwischen auch zugelassen Zhanel GG et al.: Drugs 2009;69:809-831 Bazan AJ et al.: Med Clin N Am 2011;95:743-760 Fidaxomicin § Makrozyklisches Antibiotikum, Fermentationsprodukt von Dactylosporangium aurantiacum § Bakterizid wirksam durch Hemmung der RNAPolymerase § Schmales Wirkspektrum – C.difficile – Andere Clostridien § Fäkale Wirkspiegel bis etwa 4000 x MHK90 bei Probanden und Patienten Fidaxomicin § Phase 3 Studie, prospektiv, randomisiert, doppel-blind, multizentrisch (USA, Kanada) § Vergleich von Fidaxomicin 2x200mg/d und Vancomycin 4x125mg/d jeweils oral für 10 Tage § Primärer Endpunkt: Klinische Heilung zwei Tage nach EOT § Sekundäre Endpunkte: rekurrierende Infektion und Heilung 4 Wochen nach EOT Louie TJ et al., NEJM, 2011,364:422-31 Fidaxomicin • 629 Patienten eingeschlossen, 548 in PP-Gruppe Louie TJ et al., NEJM, 2011,364:422-31 Fidaxomicin Randomisierte Doppelblindstudie § Fidaxomicin (FDX) versus Vancomycin (VAN) § 162 Patienten mit 1. CDAD-Rezidiv § Endpunkt: Prävention eines 2. Rezidivs Ergebnisse § 2. Rezidiv § FDX 13/66 (20%) vs. VAN 22/62 (36%); p = 0,045 § Frühes 2. Rezidiv (binnen 14 d) § FDX 5/66 (8%) vs. VAN 17/62 (27%); p = 0,003 Cornely O et al., ICAAC 2010, Poster L1-1305 Monoklonaler Antikörper • Humanisierter AK gegen Toxin A und B adjuvant zur AB-Therapie, 1x je 10mg/kg KG • Deutliche Reduktion der Rezidivrate • Kein Einfluss auf Schwere der Erkrankung oder HospitalisationsDauer Lowy I et al., NEJM, 2010,362:197 Was ist noch in der Pipeline? Alte Klassen § Neue Polymyxin-Analoga (CB-182,804) § Neue Cephalosporine (CXA-101) (hohe Pseudomonas-Aktivität) (plus Tazobactam) § Neue Betalaktamaseinhibitoren (MK-7655) § Neue Tetracycline § Neue Ketolide § Neue Oxazolidinone § Neue Chinolone In klinischer Entwicklung Jabes D: Curr Op Microbiol 2011;14:564-69 Was ist noch in der Pipeline? Neue Klassen § Aminoacyl-t-RNA-Synthetase-Inhibitoren – enthalten Bor-Atome – in vitro-Daten und Tiermodelle § Synthetische Monocyclische Betalaktame – Monosulfactame, Monocarbame – Aktivität gegen Carbapenem-resistente Stämme – potentieller Synergismus mit Meropenem – Aktivität gegenüber CTX-M-Bildnern – in vitro-Daten und Tiermodelle Avibactam (NXL-104) § Betalaktamaseinhibitor § Inhibiert ESBL und KPC, aber nicht Metallobetalaktamasen § Derzeit Studien in Kombination mit Ceftazidim (cUTI versus Imipenem, cIAI plus Metronidazol versus Meropenem) laufend, in Kombination mit Ceftarolin geplant § In vitro auch Studien zu Aztreonam plus Avibactam Plazomicin (ACHN-490) § Neoglykosid § Hohe Aktivität gegenüber gramnegativen Erregern, einschließlich Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii § Aber: Organismen mit rRNA Methyltransferase sind resistent (NDM-1!) § Phase 2-Studie bei cUTI laufend (versus Levofloxacin) Danke für Ihre Aufmerksamkeit! © B. Grabein © B. Grabein
