Entwicklung neuer Antibiotika (MurA-Inhibitoren)

Ihr Partner für
Auftragsforschung
und -synthese
Übersicht Unternehmen
Standort:
Science Park 2, Campus der Universität des
Saarlandes in Saarbrücken
Gründung 1999
Labor: 250 m² Laborfläche
Personal: 6 Chemiker, 3 Laboranten
Geschäftstätigkeit (laufendes Geschäft):
Auftragsforschung und –synthesen für Kunden der
forschenden Pharma- und Agro-Industrie
Eigene Forschungsprojekte:
Infektions- und Herzkrankheiten
(kofinanziert von BMWi und der EU-Kommission)
Auftragsforschung und -synthesen
Chemische Synthesen von Wirkstoffen, Zwischenverbindungen und
Reagenzien für die biochemische Testung potentieller Arzneistoffe
und Agrochemikalien
Design, Synthese und Charakterisierung von diversifizierten und
fokussierten Substanzbibliotheken zur Wirkstofffindung und zur
Leitstrukturoptimierung
Fluoreszenzfarbstoffe für die Assay-Entwicklung
Naturstoffchemie (Vitamin D-Derivate, Steroide etc.)
Kataloggeschäft:
ca. 1000 Einzelsubstanzen in hoher Reinheit aus
eigener Herstellung (incl. ADMET-Profil) kurzfristig erhältlich
Charakterisierung von Substanzen
Eindeutige Strukturbestimmung:
1H/13C-NMR,
LC-MS, Röntgenstrukturanalyse
Pharmakodynamische Konformität:
Evaluierung bezüglich Bindungseigenschaften (Enzym, Rezeptor,
Ionenkanal, Protein-Protein-Wechselwirkungen), Ausschließen reaktiver
funktionaler Gruppen oder potentiell toxischer Substanzen
Pharmakokinetische Konformität:
Voraussage der Bioverfügbarkeit gem. Lipinski-Regeln: Molekulargewicht,
Ionisierungskonstante, Lipophilie, polar surface area (PSA),
Anzahl von H-Brücken-Donatoren und –Akzeptoren etc.
Pharmazeutische Konformität:
Schmelzpunkt, Wasserlöslichkeit, chemische und physikalische Stabilität
Kommerzielle Konformität:
neu (proprietär, patentierbar), machbare Synthese
Leitstrukturoptimierung
O
O
R
N
H2N
R'NCX
N
N
NH2
H2N
N
N
X
R'
R
N
N
H
N
X = O,S
Repräsentatives Projekt:
~ 30 Einzelsubstanzen
Reinheit >95%
Keine Verunreinigung >2%
Routine-Analyse durch 1H and 13C-NMR (LC-MS auf Wunsch)
N
R
Wirkstoffsynthesen im 50g-Maßstab
O
O
OH
HO
O
HO
O
HO
Drospirenone
OH
HO
Calcitriol
OH
OH
HO
25-Hydroxyvitamin D2
Ausgewählte Produktgruppen
Indane
Aminozucker
Vitamin D Derivate
Thiazole
Fluoreszezfarbstoffe
Thiophene
Combretastatine
Ausgewählte Produktgruppen
Unnatürliche Aminosäuren,
Chirale Synthesbausteine
Chinoline
Coenzym A Ester
Piperidine
Steroide
Morpholine
Methoden
CO2Et
X
R
+
R
Pd(0)
PhB(OH)2
Pd(II)
X
CO2Et + R
R
Heck-Reaktionen
X
TMS
R
SonogashiraKupplungen
R
+
SuzukiKupplungen
TMS
Einige Kunden
Forschungsprojekte
Therapeutika gegen Dengue-Fieber (Eigenfinanzierung)
Das Dengue-Virus (DENV) infiziert jährlich ca. 50-100 Millionen Menschen, 20.000 sterben
daran, ca. 40% der weltweiten Bevölkerung sind infektionsgefährdet
Kooperation mit Prof. Dr. Ch. Klein der Universität Heidelberg. Ziel: Entwicklung eines
niedermolekularen Hemmstoffes der NS3-Protease, einem lebenswichtigen Enzym des
Dengue-Virus
Endotherm stellt aussichtsreiche Screeningsubstanzen zur Verfügung, welche in einem in
Heidelberg entwickelten biochemischen und einem zellbasierten Testverfahren hinsichtlich
deren Eignung als NS3-Protease Hemmstoff getestet werden. Endotherm optimiert die
Leitstruktur
Bisheriger Erfolg: Ein erster Wirkstoff, der alle Voraussetzungen zur Weiterentwicklung als
Arzneistoff erfüllt, wurde gefunden (Patentanmeldung in Vorbereitung)
Entwicklung neuer Antibiotika (BMWi)
Infektionskrankheiten haben in den letzten Jahren dramatisch zugenommen, bedingt durch
Antibiotika-Resistenzen, die globale Erwärmung und intensiven globalen Reiseverkehr
Ziel: Entwicklung von Inhibitoren des Enzyms MurA, welches für den Aufbau der bakteriellen
Zellwand essentiell ist.
Kooperation mit Prof. Dr. Ch. Klein der Universität Heidelberg: Endotherm stellt
aussichtsreiche Screeningsubstanzen zur Verfügung, welche in einem in Heidelberg
entwickelten biochemischen Testverfahren hinsichtlich deren Eignung als Antibiotikum
getestet werden.
Forschungsprojekte
Entwicklung neuer Antibiotika (MurA-Inhibitoren)
Quervernetzung, Aufbau der Mureinstruktur
Zellwand
C55Carrier
Membran
OH
Cytoplasma
HO
H3C O
H
UNAG + C55
UDP-N-Acetylmuraminsäurepentapeptid
O
NH
O UDP
O
O
MurC-F
L-Ala D-Glu L-Lys D-Ala D-Ala
O3PO
COO
PEP
OH
O
HO
HO
NH O UDP
O
UDP-N-Acetylglucosamin
(UNAG)
O
HO
MurA
NADPH+H+
OH
O
COOH
NH
O UDP
O
Enolpyruvyl-UNAG
(EP-UNAG)
MurB
NADP+
OH
HO
H3C O
H
O
COOH
O
NH
O UDP
UDP-N-Acetylmuraminsäure (UNAM)
Forschungsprojekte
Entwicklung neuer Antibiotika (MurA-Inhibitoren)
Röntgenstruktur MurA-Cnicin-Komplex
H
H
OP
O
O
HO
Fosfomycin
O
OH
OH
O
O
HO
O
Cnicin
Forschungsprojekte
Entwicklung neuer Antibiotika (MurA-Inhibitoren)
H
H
HO
H
HO
O
H
O
HO
H
H3C
O
O
H
O
NH
H
O
H
H2C
O
CO2H
P
HO
H
O
NH
H
UDP
O
O
CO2H
UDP
O
O
Produkt
Übergangszustand
H
Ph
H
O
Ph
H O
O
HO
Funktionalisierung
OBn
H
H O
O
R2
OBn
O
H
NH
H
A
O
H
NH
H
H
R1
O
O
H
Ph
H
O
R2
H O
HO
H O
O
OBn
O
H
NH
H
Entschützen
R2
HO
OBn
O
H
NH
H
R1
H
O
H
R1
O
H
Ph
R2
H
O
H O
HO
H
O
O
OBn
O
H
H
NH
Dehydrierung
R2
HO
OH
O
H
H
R1
H
O
NH
H
R1
O
Forschungsprojekte
Entwicklung neuer Antibiotika (MurA-Inhibitoren)
Syntheseschema
H
Ph
H
O
Ph
H
O
H
O
O
O
O
OBn
HO
H
H
OH
O
H
NH
R
H
A
NH
H
H
O
O
H
H
Ph
HO
H
O
O
H
H
O
Ph
O
HO
H
OBn
O
H
R
NH
R
H
H
O
OBn
O
H
O
O
NH
O
O
H
H
NH
R
H
H
O
H
O
O
H
H
HO
H
HO
O
HO
H
O
HO
OH
O
H
R
H
O
O
NH
H
R
H
O
H
I
II
NH
H
O
Forschungsprojekte
Entwicklung neuer Antibiotika (MurA-Inhibitoren)
Assay
Forschungsprojekte
Entwicklung neuer Antibiotika
(MurA-Inhibitoren): Testergebnisse
H
HO
H
O
Verbindung
E. coli MurA WT
Testkonz. 50µM
Hemmung [%]
Antibakterielle
Testung
E. coli BL21DE3Zellen bei 200µM
Hemmung [%]
PI002
6
45.4%
PI003
7
44.7%
PI004
7
31.0%
PI022
11
70%
PI023
16
31%
PI025
6
19%
Endotherm
Substanzbibliothek
bis zu 62
bis zu 82
HO
OBn
O
H
BnO2C
NH
H
PI002
H
O
H
H
Ph
HO
H
H
O
O
O
HO
HO2C
O
OH
O
H
OBn
O
H
NH
H
NH
H
H
H
CO2tBu
O
PI003
H
Ph
H
O
H
H
Ph
O
O
O
H
Ph
O
O
H
O
OBn
O
H
H
6
O
PI004
OBn
O
NH
H
H
O
H
Cl
O
OBn
O
NH
H
H
PI023
NH
H
O
PI022
O
O
O
PI025
H
O
Forschungsprojekte
EUGeneHeart (EU-FP6)
Herzinfarkt weltweit Todesursache Nummer eins (nach WHO)
Ziel: Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten zur Behandlung von Herzinfarktpatienten durch
die Aufklärung und das gezielte Eingreifen in genetisch gesteuerte Signalübertragungswege in
der Herzmuskelzelle
Koordinierung durch die Abteilung Kardiologie und Pneumologie des Herzzentrums der
Universitätsmedizin Göttingen (Prof. G. Hasenfuß), 23 wissenschaftliche
Forschungseinrichtungen und 3 KMU´s aus 10 Ländern beteiligt
Endotherm stellt aussichtsreiche Substanzen für neue Targets her, welche bei Projektpartnern
(Universität Hamburg, Universität Paris, Universität Göttingen) biochemisch evaluiert werden
EUTrigTreat (EU-FP7)
Herz-Rhythmusstörungen sind eine wesentliche Ursache von Herzkrankheiten
und können zu plötzlichem Herztod führen
Ziel: Entwicklung neuer Diagnose- und Therapiemöglichkeiten zur Behandlung von
Herz-Rhythmusstörungen
Koordinierung durch das Herzzentrum der Universität Göttingen (Prof. Lehnart),
12 wissenschaftliche Einrichtungen und 3 KMU´s aus 9 Ländern beteiligt
a. Endotherm stellt aussichtsreiche Substanzen für relevante Targets des Konsortiums her
b. Endotherm baut eigene Assays zur Evaluierung der intern hergestellten Substanzen auf
Forschungsprojekte
Diagnose und Therapie von Herzkrankheiten (FP7)
(Herz-Rhythmusstörungen: EUTrigTreat)
Knollmann Nature 2008
Forschungsprojekte
Diagnose und Therapie von Herzkrankheiten (FP7)
(Herz-Rhythmusstörungen: EUTrigTreat)
Der Ryanodin-Rezeptor Typ 2 Komplex RyR2
Lehnart Curr Opin Pharmacol 2006
Forschungsprojekte
Diagnose und Therapie von Herzkrankheiten (FP7)
(Herz-Rhythmusstörungen: EUTrigTreat)
Selektive und kombinierte Modulatoren der relevanten Ionenkanäle
Referenzverbindung
Struktur
RyR2
NCX
ICa, L-Typ
INa
Me
MeO
N
S107
+
S
O
MeO
N
N
JTV519
+
+
S
F
O
SEA0400
O
+
+
F
O
NH2
F
Flunarizin
N
F
N
+
+
Auszeichnungen
Endotherm GmbH
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
Lars Kattner, Ph.D., CEO
Endotherm GmbH
Science Park II
D-66123 Saarbrücken
Tel.: 0681-3946-7570
Fax: 0681-3946-7571
E-Mail: [email protected]
www.endotherm-lsm.com